JP2008540458A - 治療活性を有するダイヤモンドイド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、治療活性を示すダイヤモンドイド誘導体に関する。特に、ここでのダイヤモンドイド誘導体は、神経障害の治療の治療的効果を示す。被験者の神経障害の治療、予防、及び抑制の方法も提供されている。

Description

本発明は、治療活性を示すダイヤモンドイド(diamondoid)誘導体に関する。特にここでのダイヤモンドイド誘導体は、神経障害の治療で治療効果を示す。必要に応じ、被験者(subject)の神経障害を治療、予防、及び抑制する方法も与える。
本願は、２００５年５月６日に出願された米国特許仮出願Ｎｏ．６０／６７８，１６９及び２００６年３月１５日に出願された米国特許仮出願Ｎｏ．６０／７８２，２６５（これらの両方共参照することにより全体がここに組み込まれる）による優先権を主張するものである。
神経障害は、臨床医学で最も一般的なものの中に入る。神経障害は、知覚、記憶、認知機能、他人との応対行動に影響を与え、言語障害を起こし、脳、脊髄、神経、及び筋肉に影響を与える症状を起こすことがある。神経障害が更に重症になると、発作、昏睡、運動不全、慢性痛を起こし、死さえも起こす。例えば、西洋の国々では、発作は三番目に多い一般的死因であり、アルツハイマー病後の神経能力障害の二番目に多い一般的原因になっている。神経障害は、大人の独立不能に対する医療機関設置の理由のトップに依然としてなっている。「ハリソンの内科学原理」(Harrison's Principles of Internal Medicine)、イゼルバッヘル(Isselbacher)編集、第１３版（１９９４）、ニューヨーク：マクグロウ・ヒル社(McGraw-Hill Inc.)：２２０３−２２０４。
ダイヤモンドイドは、ダイヤモンド結晶格子の小さな断片に類似した堅い構造を有する籠型炭化水素分子である。フォルト(Fort)Ｊｒ．その他による「アダマンタン：ダイヤモンドイド構造の帰結」(Adamantane: Consequences of the Diamondoid Structure)、Chem. Rev., 64: 277-300 (1964)参照。アダマンタンは、ダイヤモンドイド系列の中で最も小さなものであり、一つのダイヤモンド結晶構成単位(subunit)からなる。ジアマンタン(diamantane)は二つのダイヤモンド構成単位を含み、トリアマンタン(triamantane)は三つの構成単位を含む、等々である。
現在市販されているアダマンタンは、熱力学的安定性及び官能性化のみならず、アダマンタン含有物質の性質に関して広範に研究されている。アダマンタンを含有する誘導体は、坑ウイルス性、遮断薬及び生化学的合成での保護基としての使用を含めたある医薬的用途を有することが判明している。例えば、α−メチル−１−アダマンタンメチルアミン塩酸塩〔フルマジン(Flumadine)（登録商標名）、レマンチジン(remantidine)、フォレスト・ファーマシューティカルズ社(Forest Pharmaceuticals, Inc.)〕、及び１−アミノアダマンタン塩酸塩〔シンメトレル(Symmetrel)（登録商標名）、アマンタジン(amantadine)、エンド・ラボラトリーズ社(Endo Laboratories, Inc.)〕は、インフルエンザを治療するのに用いることができる。アダマンタンはパーキンソン病の治療にも有用である。
しかし、研究はアダマンタン誘導体の用途に向けられていたが、他の二つの低級ダイヤモンドイド（ジアマンタン又はトリアマンタン）の誘導体についての研究は、非常に限定されている。米国特許第５，５７６，３５５号明細書には、坑ウイルス性を有するアダマンタン及びジアマンタンアルコール、ケトン、ケトン誘導体、アダマンチルアミノ酸、それらの第四級塩又は組合せの製造が記載されている。米国特許第４，６００，７８２号明細書には、坑炎症剤として有用な置換スピロ［オキサゾリジン−５，２′−アダマンタン］化合物の製造が記載されている。米国特許第３，６５７，２７３号明細書には、抗菌性、坑真菌性、坑藻性、坑原虫性、及び坑炎症性を有するのみならず、鎮痛性及び坑高血圧性を有する抗生物質アダマンタン−１，３−ジカルボキサミドの製造が記載されている。
膨大な証拠から、神経伝達物質グルタメート(glutamate)が、脳の正常な機能（例えば、運動、学習、及び記憶）と、病理学的損傷（例えば、それぞれ、アルツハイマー痴呆及び発作後の細胞死滅のような慢性及び急性の神経毒性）の両方に含まれる重要な媒体であることが示されてきている。アダマンタン誘導体メマンチン(memantine)のようなグルタミン物質様(gltaminergic)ＮＭＤＡレセプターのイオンチャネル孔(ion channel pore)をブロックする低親和性で非競合性の抑制剤は、種々の神経障害を治療するのに効力を示してきた。しかし、病理学的に過剰のグルタメートレセプター活性の抑制と、正常なグルタミン物質様機能の妨害との間の治療濃度域は狭い。神経障害を抑制し、治療する新規な薬剤及び組成物、及び単独で又は他の薬剤と組合せて用いることができるそれら薬剤及び組成物を使用する方法が必要とされている。
グルタメートレセプターの構造、機能、及び薬理学
ニューロン間のシナプス伝達を媒介する多くの化学物質の中で、グルタメートは主要な興奮性神経伝達物質としての地位を確立してきた。グルタメートレセプターの構造、機能、及び薬理学についての研究により、それらが、多くの型の調節相互作用を受ける大きなマルチサブユニット膜貫通蛋白質であることが示されてきた。それらは、イオノトロフィック(ionotrophic)及びメタボトロフィック(metabotrophic)という二つの主要な系列に分けることができる。イオノトロフィック系列は、ＡＭＰＡレセプター（４遺伝子：ＧｌｕＲ１−４）、カイニン酸(kainate)レセプター（５遺伝子：ＧｌｕＲ５−７、ＫＡ１及びＫＡ２）、ＮＭＤＡレセプター（７遺伝子：ＮＲ１、ＮＲ２Ａ−Ｄ、ＮＲ３Ａ、及びＮＲ３Ｂ）として知られているリガンド依存性(ligand-gated)イオンチャネルの三つの主要な薬理学的及び遺伝子的に定義されたサブ系列から構成されている。ＮＭＤＡレセプター（ＮＲ）は、イオンチャネルを開け、Ｃａ２＋イオンを流入させるのに二つの必須のコアゴニスト(co-agonist)であるグルタメート（ＮＲ２に結合）及びグリシン（ＮＲ１に結合）を必要とする点で特異である。チャネル開放、又は開閉は、数多くのアロステリック調節物質の結合、すなわちＺｎ２＋（ＮＲ２Ａ）による高親和性阻害、低濃度のスペルミン（ＮＲ１）のようなポリアミンによる電流増大により影響を受ける。これらの効果の両方共、ｐＨ依存性である（Ｈ＋イオン効果）〔メイヤー(Mayer)Ｍ．Ｌ．及びＮ．アームストロング(Armstrong)（２００４）、「グルタメートレセプターイオンチャネルの構造及び機能」(Structure and function of glutamate receptor ion channels)、Annu Rev Physiol 66: 161-81；ヘリン(Herin)Ｇ．Ａ．及びＥ．アイゼンマン(Aizenman)（２００４）「ＮＭＤＡレセプター機能のアミノ末端領域調節」(Amino terminal domain regulation of NMDA receptor function)、Eur J Pharmacol 500(1-3): 101-11；メイヤーＭ．Ｌ．（２００５）「グルタメートレセプターイオンチャネル」(Glutamate receptor ion channels)、Curr Opin Neurobiol 15(3): 282-8；キュー(Kew)Ｊ．Ｎ．及びＪ．Ａ．ケンプ(Kemp)（２００５）、「イオノトロピック及びメタボトロピックグルタメートレセプターの構造及び薬理学」(Ionotropic and metabotrpic glutamate receptor structure and pharmacology)、Psychopharmacology (Berl) 179(1): 4-29；ワトキンス(Watkins)Ｊ．Ｃ．及びＤ．Ｅ．ジェン(Jane）（２００６）、「グルタメートの経歴」(The glutamate story)、Br J Pharmacol 147 Soppl 1; S100-8〕。更に、チャネル孔中での内因性Ｍｇ２＋結合による静止ＮＲの阻害は、Ｃａ２＋イオン流の特徴的電圧依存性を与えるが、その機構の詳細は、依然として論争の的になっている〔マクドナルド(MacDonald)２００６；キアン(Qian)２００５；バルガス(Vargas)・カバレロ(Caballero)２００４に概説されている〕。
現在、チャネルを開放し、イオンの通過を起こすリガンド結合の最初の概念は簡単過ぎることを示唆する証拠がある。むしろ複数のリガンドとエフェクターとの併合効果は、異なった構造を有する種々の部分的に、から完全に活性化したレセプターを生じ、異なったＣａ２＋チャネル特性をもたらし、それらは全て速度論的に相互に変換できる。証拠には、薬理学的薬剤とアゴニスト側（グリシン及びグルタメート）のどちらにも特定蛋白質突然変異を有する組換え型レセプターとを併合する、結合分析及び機能分析の組合せ〔カルポー(Kalbaugh)Ｔ．Ｌ．、Ｈ．Ｍ．ファンドンジェン(VanDongen)、その他、（２００４）「リガンド結合残基は、ＮＭＤＡレセプター中の親和性及び効力を統合する」(Lignd-binding rsidues integrate affinity and efficacy in the NMDA receptor)、Mol Pharmacol 66(2): 209-19；チェン(Chen)Ｐ．Ｅ．及びＤ．Ｊ．ウィリー(Wyllie)（２００６）、「イオノトロピックグルタメートレセプターの構造・機能研究から得られた薬理学的洞察」(Pharmacological insights obtained from structure-function studies of ionotropic glutamate receptor)、Br J Pharmacol. 147: 839〕、又は一つの通路記録技術の使用〔ギブ(Gibb)Ａ．Ｊ．（２００４）、「明らかにされたＮＭＤＡレセプターサブユニットゲート開閉」(NMDA receptor subunit gating-uncovered)、Trends Neurosci 27(1): 7-10；discussion 10；マグルビー(Magleby)Ｋ．Ｌ．（２００４）、「ＮＭＤＡレセプターのゲート開閉様式」(Modal gating of NMDA receptors)、Trends Neurosci 27(5): 231-3に概説されている〕が含まれている。
脳の中のグルタメートレセプターのＮＲサブ系列（中枢神経系、ＣＮＳ）は、正常な認知機能を維持するのに極めて重要である。これらには、ａ）視覚認識又は空間学習からの記憶を強固にすることを含めた供述記憶（自伝的出来事又は事実の意識的回想）；ｂ）食欲及び嫌悪感の条件付け又は消滅（特定の仕事又は応答の学習に伴われる強化因子、例えば、食物又はショックが取り消されるとき）を習得すること（記号化／整理統合）を含むが、既に確立した行為の維持は含まない連想調整（水迷路逃避課題における空間学習のような）；及び、ｃ）回復（作動記憶）及び識別学習のような実行可能な機能；が含まれる〔ロビンス(Robbins)及びマーフィ(Murphy)２００６]。
重要な興奮性神経伝達物質としてのグルタメートの役割が発見されつつあった時期と同じ頃に、その「興奮性毒性(exitotoxicity)」も規定されつつあった。この現像の最初の実験的実証は、１９５７年ルカス(Lucas)及びニューハウス(Newhouse)により行われた。彼らは、動物にグルタメートを皮下注射し、網膜の神経節細胞に特別な損傷を見出したが、「興奮性毒性」と言う用語は１０年以上後にオルネイ(Olney)によるまで、展開されては来なかった。それ以来、急性頭部外傷及び発作からアルツハイマー病及びパーキンソン病のような慢性進行性痴呆までの種々の脳の損傷は、グルタメートの過剰の細胞外蓄積及びそれによるグルタメートレセプターの過剰の刺激及びＣａ２＋の過剰蓄積による神経細胞の死滅を含むことが知られてきた。このように、この概念は、興奮性毒性を制限し、ニューロン機能を持続させるため、グルタメートレセプターに拮抗することができる薬剤の性質として神経保護を提起した。これらの基本的研究に基づいて種々の治療用途がグルタメートレセプターのアンタゴニスト、特にＮＲについて探求されつつある〔概説：ダニズ(Danysz)Ｗ及びパーソンズ(Parsons)ＣＧ、２００２、「イオノトロフィックグルタメートレセプターアンタゴニストの神経保護潜在能力」(Neuroptotective potential of ionotrophic glutamate receptor antagonists)、Neurotox Res 4: 119；リプトン(Lipton)ＳＡ、２００４、「ＮＭＤＡレセプター拮抗剤の失敗と成功」(Failures and success of NMDA receptor antagonists)、NeuroRx 1: 101；リプトンＳＡ、２００６、「ＮＭＤＡレセプター遮断による神経保護への典型的移行：メマンチン以上」(Pradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: Memantine and beyond)、Nat Rev Drug Disc 5: 160；参照〕。
グルタメートがニューロンに出入りするＣａ２＋イオン流を調節する仕方の生化学的及び薬理学的複雑性にも拘わらず、ＮＲによる神経伝達制御が、多くの神経障害を治療する重要な潜在的手段として広く認識されている。恐らく、今日までＮＲ通路活性の最も成果のある薬理学的調節は、チャネル孔と直接相互作用する薬剤から得られている。１２を越えるそのような薬剤（下の表参照）が、臨床試験を受けているか、又は種々の適応症のため市販されている〔ブライヒ(Bleich)Ｓ．、Ｋ．ローマー（Romer)、その他、（２００３）、「グルタメート及びグルタメートレセプター系：薬剤作用の標的」(Glutamate and the glutamate receptor system: a target for drug action)、Int J Geriatr Psychiatry 18(Suppl 1): S33-40；タリオット(Tariot)ＰＮ、ファーロー(Farlow)ＭＲ、その他、２００４、「既にドネペジルを受けている中等度から重度のアルツハイマー病患者のメマンチン治療：無作為対照試験」(Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial)、JAMA. Jan 21; 291(3): 317-24；フォスター(Foster)Ａ．Ｃ．及びＪ．Ａ．ケンプ(Kemp)（２００６）、「グルタメート及びＧＡＢＡに基づくＣＮＳ治療」(Glutamate- and GABA-based CNS therapeutics)、Curr Opin Pharmacol 6(1): 7-17；ムーア(Muir)Ｋ．Ｗ．（２００６）、「グルタメートに基づく治療法研究：ＮＭＤＡ拮抗剤を用いた臨床試験」(Glutamate-based therapeutic approaches: clinical trials with NMDA antagonists)、Curr Opin Pharmacol 6(1): 53-60；レパイントレ(Lepeintre)ＪＦ、その他、２００５，「ガサイクリジンの神経保護効果。急性外傷脳傷害をもつ患者の多施設二重盲検パイロット試験」(Neuroprotective effect of gacyclidine. A multicenter double-blind piot trial in patients with acute traumatic brain injury)、Neurochirurgie 50:83〕。他の臨床研究は、グリシン又はグルタメート共同活性化部位に競合的又は非競合的に結合を示す高親和性選択的グルタメートレセプターアンタゴニストのみならず、ポリアミド部位に結合するアンタゴニスト及びサブユニット選択的薬剤を含んでいた。阻害様式には無関係に、殆どの場合、それらの結果は、不適切な治療用途及び／又は認知（幻覚、精神錯乱、精神病、又は昏睡）と、身体的（吐き気、嘔吐、又は眼振）との両方の過度の有害効果を示していた〔ロガウスキー(Rogawski)Ｍ．Ａ．（２０００）、「治療薬としての低親和性チャネル遮断（非競合性）ＮＭＤＡレセプター拮抗剤--それらの好ましい許容性を理解するために」(Low affinity channel blocking (uncompetitive) NMDA receptor antagonists as therapeutic agents -- toward an understanding of their favorable tolerability)、Amino Acids 19(1): 133-49；カラブレシ(Calabresi)Ｐ．、Ｄ．セントンゼ(Centonze)、その他、（２００３）、「イオノトロピックグルタメートレセプターズ：依然として、脳虚血での神経保護の標的か？インビトロ研究からの洞察」(Ionotropic glutamate receptor: still a target for neuroprotection in brain ischemia? Insights from in vitro studies)、Neurobiol Dis 12(1): 82-8；ホイテ(Hoyte)Ｌ．、Ｐ．Ａ．バーバー(Barber)、その他、（２００４）、「虚血発作のためのＮＭＤＡ拮抗剤の盛衰」(The rise and fall of NMDA antagonists for ischemic stroke)、Curr Mol Med 4(2): 131-6；ジョンソン(Johnson)Ｊ．Ｗ．及びＳ．Ｅ．コテルマンスキー(Kotermanski)（２００６）、「メマンチンの作用の機構」(Mechanism of action of mementine)、Curr Opin Phamacol 6(1):61-7；リプトン(Lipton)Ｓ．Ａ．（２００６）、「ＮＭＤＡレセプター遮断による神経保護の典型的移行：メマンチン以上」(Pradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: Memantine and beyond)、Nat Rev Drug Discoy 5(2): 160-70；〕。最も良い臨床プロファイルを有する抑制剤は、低親和性非競合性チャネル遮断剤であることが最も頻繁に判明していた。下の表では、これらは、メマンチン、レマセミド(remacemide)、バジピン(budipine)、アマンタジン(amantadine)、ＡＲ−Ｒ１５８９６ＡＲ、ガサイクリジン(gacyclidine)、ＭＲＺ２／５７９、ケタミン(Ketamine)、デキストロメトルファン(dextromethorphan)、及びＡＤＣＩである。
これらの進歩にも拘わらず、問題が依然として存続している。例えば、痴呆の幾つかの形態についての臨床研究のメタ(meta)分析〔アレオサ(Areosa)ＳＡ、シェリフ(Sherriff)Ｆ．マクシェイン(McShane)Ｒ．、２００５、「痴呆のためのメマンチン」(Memantine for dementia)、Cochrane Database Syst Rev. Jul 20;(3)：ＣＤ００３１５４〕は、僅かな又は一時的に有利な効果しか見出していない。特発性パーキンソン病の処置で、アマンタジン、アマンタジン誘導体の安全性及び効力についての同様なメタ研究で見出された証拠は不充分である。〔クロスビー(Crosby)Ｎ、ディーン(Deane)ＫＨ、クラーケ(CLarke)ＣＥ、２００３、「パーキンソン病におけるアマンタジン」(Amantadine in Parkinson's Disease)、Cochrane Database Syst Rev.；(1)：ＣＤ００３４６８〕。オピオイド又は局部麻酔剤の使用を減少するのに、ケタミン及びデキストロメトルファンについて幾らかの成功が見出されているが、デキストロメトルファン代謝を減少し、それにより投与量を減少するために共働薬を添加するという新規な方法を含めて、他の研究ではこれらの薬剤について一貫した効果は見られていない〔レッゲ(Legge)Ｊ、その他、２００６、「ホスピス鎮痛におけるケタミンの潜在的役割：文献概説」(The potential role of ketamine in hospice analgesia: a literature review)、Consult Pharm 21: 51-7；イェー(Yeh)ＣＣ、その他、２００５、「胸部硬膜外麻酔及び鎮痛と組合せた切開前デキストロメトルファンは、結腸外科手術を受けた患者の手術後痛及び腸機能を改善する」(Preincisional dextromethorphan combined with thoracic epidural anesthesia and analgesia improves postoperative pain and bowel function in patients undergoing colonic sugery)、Anesth Analg 100: 1384-9；ウー(Wu)ＣＴ、その他、２００５、「腹腔鏡胆嚢摘出後の痛み軽減及び腸機能の回復に対するデキストロメトルファンと静脈内リドカインを用いた周術期同時処置の相互作用効果」(The interaction effect of perioperative cotreatment with dextromethorphan and intravenous lidocaine on pain relief and recovery of bowel function after laparoscopic and cholecystectomy)、Anesth Analg 100: 448-53；ワインブロウム(Weinbroum)ＡＡ及びベン・アブラハム(Ben-Abraham)Ｒ、２００１、「デキストロメトルファン及びデクスメデトミジン：周術期の疼痛抑制のための新規な薬剤」(Dextromethorphan and dexmedetomidine: new agents for the control of perioperative pain)、Eur J Surg. 167: 563-9；デューダール(Duedahl)ＴＨ、その他、２００６、「手術後痛に対する周術期のデキストロメトルファンについての定性的系統的再検討」(A qualitaive systematic review of perioperative dextromethorphan in post-operative pain)、Acta Anaesthesiol Scand 50: 1-13；ヘンペンストール(Hempenstall)Ｋ、２００５、「ヘルペス後の神経痛の鎮痛治療：定量的系統的再検討」(Analgesic therapy in postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review)、PLoS Med 2；ガラー(Galer) ＢＳ、その他、２００５、「慢性痛の治療におけるモルフィデックス（硫酸モルフィン／デキストロメトルファン臭化水素酸塩併用）：３回の多施設無作為化二重盲検管理下臨床試験は、オピオイド無痛覚症の向上又は許容量の減少を実証できない」(MorphiDex (morphine sulfate/dextromethorphan hydrobromide combination) in the treatment of chronic pain: three multicenter, randomized, double-blind, controlled clinical trials fail to demonstrate enhanced opioid analgesia or reduction in tolerance)、Pain 115:284-95；（別の）２００５、「デキストロメトルファン／キニジン：ＡＶＰ９２３、デキストロメトルファン／シトクロームＰ４５０−２Ｄ６阻害剤、キニジン／デキストロメトルファン」(Dextromethorphan/quinidine: AVP 923, dextromethorphan/cytochrome P450-2D6 inhibitor, quinidine/dextromethorphan)、Drugs RD. 6(3): 174-7〕。神経剤誘発発作を模倣したモデルで、神経保護の証拠は、多くは戦時中又はテロリスト攻撃で起きることがあるように、動物モデルでメマンチン、ＭＫ−８０１、ケタミン、ガサイクリジン（ＧＫ１１）、及びＨＵ−２１１について得られているが、ＭＫ−８０１の投与量が多くなると、ある脳領域にニューロン退化を誘発している〔フィルバート(Filbert)Ｊ、その他、２００５、Med Chem Biol Radiol Def、http://jmedhchemdef.org オンライン〕。
従って、神経障害を抑制及び治療する、単独又は他の薬剤と組合せて用いることができる、改良された薬剤、組成物、及びそれら薬剤及び組成物の使用方法が依然として必要である。
本発明は、神経障害の治療、抑制、及び予防で医薬活性を示すダイヤモンドイド誘導体を与える。特に本発明は、ジアマンタン及びトリアマンタンの誘導体に関し、それらは、神経障害の治療、抑制、及び予防で用いることができる。その組成物の態様では、本発明の範囲に入るジアマンタン誘導体には、式Ｉ及びIIの化合物が含まれ、本発明の範囲内のトリアマンタン誘導体には、式IIIの化合物が含まれる。
本発明は、その組成物の態様の一つとして、式Ｉ：
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロ、シクロアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、アシル、アミノアシル、及びアミノカルボニルオキシからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は水素であり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも二つは水素ではないものとし；そして
Ｒ５及びＲ１２、又はＲ１及びＲ８の両方は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、及びＲ１６の残りが水素である場合、同じではないものとする）
の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩に関する。
式Ｉの化合物の一つの態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも三つは水素ではない。式Ｉの化合物の別の態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも四つは水素ではない。式Ｉの化合物の更に別の態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の五つが水素ではない。
式Ｉの化合物の一つの好ましい態様として、Ｒ１及びＲ５がアミノアシルであり、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が水素又は低級アルキルである。式Ｉの化合物の別の好ましい態様として、Ｒ５がアミノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ１５の二つが低級アルキル、好ましくはメチルである。式Ｉの化合物の更に別の態様として、Ｒ５がアミノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ１５の二つが低級アルキルである。好ましい態様として、Ｒ１及びＲ８はメチルであり、別の好ましい態様として、Ｒ１及びＲ１５がメチルである。
式Ｉの化合物の更に別の態様として、Ｒ９又はＲ１５はアミノであり、Ｒ１がメチルである。式Ｉの化合物の別の態様として、Ｒ２又はＲ１６はアミノであり、Ｒ１及びＲ８がメチルである。
式Ｉの化合物の別の態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つは、独立に、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの少なくとも一つは低級アルキルである。好ましい態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの少なくとも二つは低級アルキルである。別の好ましい態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの三つが低級アルキルである。
式Ｉの化合物の一つの態様として、Ｒ５及びＲ１２の少なくとも一つが、独立に、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが低級アルキルである。好ましい態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも二つが低級アルキルである。別の好ましい態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、及びＲ１６の三つが低級アルキルである。
式Ｉの化合物の一つの態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが置換低級アルキルである。好ましい態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の二つが置換低級アルキルである。
式Ｉの化合物の別の態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが置換低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの少なくとも一つが、独立に、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択される。
本発明は、その組成物の別の態様として、式II：
（式中、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３５、及びＲ３６は、独立に、水素又は置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、及びＲ４０は水素であり、
但し、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３５、及びＲ３６の少なくとも一つが置換低級アルキルであるものとする。）
の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩に関する。
式IIの化合物の好ましい態様として、置換低級アルキル基は、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロソ、ニトロ、カルボキシ、アシルオキシ、アシル、アミノアシル、及びアミノカルボニルオキシからなる群から選択された一つの置換基で置換されている。式IIの化合物の一層好ましい態様として、置換低級アルキル基は、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択された一つの置換基で置換されている。
式IIの化合物の一つの態様として、Ｒ２５が置換低級アルキル基であり、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３５及びＲ３６が水素である。
式IIの化合物の別の態様として、Ｒ２５及びＲ３２が置換低級アルキル基である。
式IIの化合物の更に別の態様として、Ｒ２１が置換低級アルキル基であり、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３５、及びＲ３６が水素である。
式IIの化合物の一つの態様として、Ｒ２５及びＲ２１が置換低級アルキル基である。
式IIの化合物の別の態様として、Ｒ３２及びＲ２１が置換低級アルキル基である。
本発明は、その組成物の更に別の態様として、式III：
（式中、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８は、独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロ、シクロアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、アシル、アミノアシル、及びアミノカルボニルオキシからなる群から選択され；
Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、及びＲ６４は、水素であり、
但し、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８の少なくとも１つは水素ではないものとする）
の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩に関する。
式IIIの化合物の一つの態様として、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８の少なくとも二つは水素ではない。式IIIの化合物の別の態様として、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８の少なくとも三つは水素ではない。
式IIIの化合物の一つの態様として、Ｒ５０は、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択され、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８の少なくとも一つは低級アルキルである。好ましい態様として、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８の少なくとも二つは低級アルキルである。
本発明は、別の態様として、式Ｉａ：
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロ、シクロアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、アシル、アミノアシル、及びアミノカルボニルオキシからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は水素であり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つは水素ではないものとする）
の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩を治療に有効な量投与することを含む、被験者の神経障害をその必要に応じ治療する方法を与える。
式Ｉａの化合物の一つの態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも二つは水素ではない。式Ｉａの化合物の別の態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも三つは水素ではない。式Ｉの化合物の別の態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも四つは水素ではない。式Ｉの化合物の更に別の態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の五つが水素ではない。
式Ｉａの化合物の別の態様として、Ｒ１及びＲ５がアミノアシルであり、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が水素又は低級アルキルである。式Ｉａの化合物の別の好ましい態様として、Ｒ５がアミノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ１５の二つが低級アルキル好ましくはメチルである。式Ｉａの化合物の更に別の態様として、Ｒ５がアミノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ１５の二つが低級アルキルである。式Ｉａの化合物の別の態様として、Ｒ９又はＲ１５がアミノであり、Ｒ１がメチルである。式Ｉａの化合物の別の態様として、Ｒ２がアミノであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ８又はＲ１５がメチルである。
式Ｉａの化合物の別の態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つは、独立に、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの少なくとも一つは低級アルキルである。好ましい態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの少なくとも二つは低級アルキルである。別の好ましい態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの三つが低級アルキルである。
式Ｉａの化合物の一つの態様として、Ｒ５及びＲ１２の少なくとも一つが、独立に、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが低級アルキルである。好ましい態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも二つが低級アルキルである。別の好ましい態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、及びＲ１６の三つが低級アルキルである。
式Ｉａの化合物の一つの態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが置換低級アルキルである。好ましい態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の二つが置換低級アルキルである。別の好ましい態様として、Ｒ５が置換低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が水素である。更に別の好ましい態様として、Ｒ５及びＲ１２が置換低級アルキルである。別の好ましい態様として、Ｒ１が置換低級アルキルであり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が水素である。更に別の好ましい態様として、Ｒ５及びＲ１が置換低級アルキルである。別の態様として、Ｒ１２及びＲ１が置換低級アルキルである。
式Ｉａの化合物の一つの態様として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが置換低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの少なくとも一つが、独立に、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択される。
式Ｉａの化合物の好ましい態様として、置換低級アルキル基は、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロソ、ニトロ、カルボキシ、アシルオキシ、アシル、アミノアシル、及びアミノカルボニルオキシからなる群から選択された一つの置換基で置換されている。一層好ましい態様として、置換低級アルキル基は、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択された一つの置換基で置換されている。
更に別の態様として、本発明は、上で定義した式IIIの化合物を治療に有効な量投与することを含む、被験者の神経障害をその必要に応じ治療する方法を与える。
好ましい態様として、神経障害は、癲癇、睡眠発作、神経退化障害、疼痛、及び精神障害である。好ましくは、神経退化障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、発作、ＡＩＤＳ関連痴呆、外傷脳傷害（ＴＢＩ）及びハンチントン病を含む。好ましくは、精神障害は物質乱用である。
本発明は、別の態様として、医薬的に許容可能なキャリヤー及びここに定義する化合物を治療に有効な量で含む医薬組成物を与える。
更に別の態様として、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、II、及びIIIの化合物の製造方法を与える。
本発明の詳細な説明
上に記載したように、本発明は、神経状態の治療、抑制及び／又は予防に有用な医薬活性を示すダイヤモンドイド誘導体に関する。しかし、更に詳細に本発明を記載する前に、次の用語を先ず定義する。
定義
この詳細な説明に従って、次の省略記号及び定義を適用する。ここで用いられている単数形（“a”、“an”、及び“the”）は、内容が別のことを明確に示さない限り、複数の対象物も含むことに注意しなければならない。例えば、「化合物」と言う表現はそのような化合物の複数も含み、「投与量」と言う表現は一つ以上の投与量及び当業者には既知のそれと同等のものへの言及も含む、等々である。
ここで論ずる公報は、単にそれらの開示が本願の出願日より前であると言うことから与えられている。先行発明の故に、本発明がそのような公報に先んずる資格はないことの承認と解釈されるべきものはここには無い。更に、与えられている公報日は、実際の公報日とは違っているかも知れないので、それは個々に確認される必要があるであろう。
別のことが述べられていない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いられている次の用語の意味を、下に与える：
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を意味する。
「ニトロソ」とは、−ＮＯ基を意味する。
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。
「カルボキシ」とは、−ＣＯＯＨ基を意味する。
「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する一価アルキル基を指し、それには直鎖及び分岐鎖アルキル基が含まれる。この用語は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、等のような基によって例示される。
「置換低級アルキル」とは、一つ以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するアルキル基を意味し、ここで置換基は、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アシル、アミノアシル、及びアミノカルボニルオキシからなる群から選択される。「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖一価不飽和炭化水素ラジカル、又は３〜８個の炭素原子を有し、少なくとも一つの二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含む分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。アルケニル基の例には、アリル、ビニル、２−ブテニル、等が含まれるが、それらに限定されるものではない。
「置換低級アルケニル」とは、一つ以上のの置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するアルケニル基を意味し、ここで置換基は、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アシルオキシ、アシル、アミノアシル、及びアミノカルボニルオキシからなる群から選択される。
用語「シクロアルキル」とは、一つの環を有する３〜６個の炭素原子を有する環式アルキル基を指し、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
「アルコキシ」とは、例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，２−ジメチルブトキシ、等が含まれる「低級アルキル−Ｏ−」基を指す。
「アミノ」とは、基、ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、独立に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、及びシクロアルキルから選択される）を指す。
「アシルオキシ」とは、基、Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、及びシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここで低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、及びシクロアルキルは、ここに定義してある通りである。
「アシル」とは、基、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、及びシクロアルキルは、ここに定義してある通りである。
「アミノアシル」とは、基、−ＮＲＣ（Ｏ）低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）低級アルケニル、及び−ＮＲＣ（Ｏ）置換低級アルケニルを指し、式中、Ｒは、水素又は低級アルキルであり、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、及びシクロアルキルは、ここに定義してある通りである。
「アミノカルボニルオキシ」とは、基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換低級アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換低級アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、式中、Ｒは、水素、又は低級アルキルであり、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、及びシクロアルキルは、ここに定義してある通りである。
「医薬的に許容可能なキャリヤー」とは、一般に安全で非毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい医薬組成物を製造するのに有用なキャリヤーを意味し、人間の医薬用と同様、獣医学用にも許容可能なキャリヤーが含まれる。本明細書及び特許請求の範囲中で用いられている「医薬的に許容可能なキャリヤー」には、一種類及び二種類以上のそのようなキャリヤーが含まれる。
「神経障害」又は「神経学的障害」とは、中枢神経系、脳、神経、及び筋肉に影響を与えるか、又はそれらに関係するどのような状態、病気、及び／又は障害でも意味する。これらの障害には、中枢神経系障害、脳の障害、神経及び筋肉の障害、精神障害、慢性疲労障害、及びアルコール及び／又は薬依存症が含まれるが、それらに限定されるものではない。
病気の「治療」又は「治療する」には、次のことが含まれる：
（１） 病気の予防、即ち、病気に曝されているか又は病気に罹り易いが、まだ病気を経験していないか又は病気の症状を示していない哺乳類で、病気の臨床症状が出ないようにすること、
（２） 病気の抑制、即ち、病気又はその臨床症状が出るのを停止又は減少すること、又は
（３） 病気の軽減、即ち、病気又はその臨床症状の減少を起こさせること。
「治療に有効な量」とは、哺乳動物に病気を治療するため投与した時、その病気のためのそのような治療を行うのに充分な化合物量を意味する。「治療に有効な量」は、化合物、病気及びそのひどさ、処置される哺乳動物の年齢、体重、等によって変化するであろう。
「医薬的に許容可能な塩」とは、式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩を意味し、その塩は、当分野でよく知られた種々の有機及び無機対イオンから誘導され、単なる例としてであるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、等が含まれ、分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸、臭化水素酸、酒石酸、メシル酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、等のような有機酸又は無機酸の塩が含まれる。医薬的に許容可能な塩は、好ましくは塩酸塩のような無機酸塩である。
「場合による」又は「場合により」とは、その後に記載される事項又は状況が起きるかも知れないが、その必要はなくてもよく、その記述が起きる場合とそれが起きない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で一又は二置換されたアリール基」とは、アルキル基が存在していてもよいが、その必要はなくてもよく、その記述は、アリール基がアルキル基で一又は二置換されている場合と、アリール基がアルキル基で置換されていない場合を含むことを意味する。
用語「哺乳動物」とは、人間、家畜、及び同伴動物を含めた全ての哺乳動物を意味する。
本発明の化合物は、一般にＩＵＰＡＣ又はＣＡＳ命名法に従って名前が付けられている。当業者によく知られている省略記号（例えば、フェニルは「Ｐｈ」、メチルは「Ｍｅ」、エチルは「Ｅｔ」、時間（単数又は複数）は「ｈ」、室温は「ｒｔ」を用いてもよい。
本発明の化合物を命名するのに、ジアマンタン環状系（Ｃ１４Ｈ２０）に使われている数字の付け方は、次ぎの通りである：
位置、１、２、４、６、７、９、１１、及び１２は、橋頭位置であり、これらの位置の置換基は、式Ｉ、Ｉａ、及びIIの化合物について定義されている通りである。上記位置に基づく命名で、それら化合物は、鏡像異性体（例えば、鏡像異性体、１，６−ジメチル−２−アミノジアマンタンと１，６−ジメチル−１２−アミノジアマンタン、及び鏡像異性体、１−メチル−７−アミノジアマンタンと１−メチル−１１−アミノジアマンタン）のラセミ混合物でもよいことは、理解すべきである。
本発明の化合物の命名で、トリアマンタン環状系（Ｃ１８Ｈ２４）に使われている数字の付け方は、次ぎの通りである：
位置、１、２、３、４、６、７、９、１１、１２、１３、及び１５は、橋頭位置であり、これらの位置の置換基は、式IIIの化合物について定義されている通りである。
式Ｉ、Ｉａ、及びIIのものを含めた本発明の範囲内のジアマンタン誘導体には、次ぎのような表Ｉに記載したものが含まれる。１、２、４、６、７、９、１１、及び１２の位置の置換基を、その表で規定する。位置、３、５、８、１０、１３、及び１４の置換基は、全て水素である。
式Ｉ、Ｉａ、及びIIのものを含めた本発明の範囲内のジアマンタン誘導体は、次のものが含まれる：
式中、Ｒは、独立に、アミノ（アミノである場合、好ましくは−ＮＨ２）、ニトロソ、ニトロ、又はアミノアシル（アミノアシルである場合、好ましくはアセトアミノ）である。好ましくは、Ｒは、アミノ又はアミノアシルである。
本発明の範囲内の特定の化合物には、例えば、次ぎの化合物が含まれる：４−アミノジアマンタン；１−アミノジアマンタン；１，６−ジアミノジアマンタン；４，９−ジアミノジアマンタン；１−メチル−７−アミノジアマンタン；１−メチル−１１−アミノジアマンタン；１，６−ジメチル−２−アミノジアマンタン；１，６−ジメチル−１２−アミノジアマンタン；１，６−ジメチル−４−アミノジアマンタン；１，６−ジメチル−２，４−ジアミノジアマンタン；１，７−ジメチル−４−アミノジアマンタン；４−アセトアミノジアマンタン；１−アセトアミノジアマンタン；１，６−ジアセトアミノジアマンタン；及び１，４−ジアセトアミノジアマンタン；及びそれらの医薬的に許容可能な塩。好ましいそれらの医薬的に許容可能な塩には、塩酸塩が含まれる。
本発明の範囲に入るトリアマンタン誘導体には、下に例示するものが含まれる。５、８、１０、１４、１６、１７、及び１８の位置の置換基は、全て水素である。
式中、Ｒは、独立に、アミノ（アミノである場合、好ましくは−ＮＨ２）、ニトロソ、ニトロ、又はアミノアシル（アミノアシルである場合、好ましくはアセトアミノ）である。
一般式合成方式
非置換ジアマンタン及びトリアマンタンは、当業者によく知られている方法により合成することができる。例えば、ジアマンタンは、Organic Syntheses, Vol 53, 30-34 (1973)；Tetrahedron Letters, No. 44, 3877-3880 (1970)；及びJournal of the American Chemical Society, 87: 4,917-918 (1965)に記載されているようにして合成することができる。トリアマンタンは、Journal of the American Chemical Society, 88: 16,3862-3863 (1966)に記載されているようにして合成することができる。
更に、非置換又はアルキル化ジアマンタン及びトリアマンタンは、当業者によく知られている方法及び手順を用いて容易に入手できる供給原料から回収することができる。例えば、非置換又はアルキル化ジアマンタン及びトリアマンタンは、米国特許第５，４１４，１８９号明細書（これは参考のため全体的にここに入れてある）に記載されている方法により適当な供給原料組成物から分離することができる。更に、非置換又はアルキル化ジアマンタン及びトリアマンタンは、米国特許第６，８６１，５６９号明細書（これは参考のため全体的にここに入れてある）に高級ダイヤモンドイドについて記載されている方法により適当な供給原料組成物から分離することができる。典型的又は好ましい工程条件（即ち、反応温度、時間、溶媒、圧力等）が与えられていれば、別に述べられていない限り、他の工程条件を用いることもできることは認められるであろう。最適反応条件は供給原料と共に変化するであろうが、そのような条件は、当業者により日常的な最適化手順により決定することができる。適当な供給原料は、その供給原料が、ジアマンタン、トリアマンタン、及びそれらの混合物からなる群から選択された非置換ダイヤモンドイドを回収可能な量で含むように選択する。好ましい供給原料には、例えば、天然ガス凝縮物及び製油所流が含まれ、そのような製油所流には、クラッキング工程、蒸留、コークス化等から回収できる炭化水素質流が含まれる。好ましい供給原料には、メキシコ湾にあるノルフレット・フォーメーション(Norphlet Formation)、及びカナダのルダック・フォーメーション(LeDuc Formation)から回収された凝縮物留分が含まれる。
上に記載したように分離されたジアマンタンは、本発明による式Ｉ、Ｉａ、又はIIの化合物を与えるように、図１に例示し、次の例で更に詳述するような合成経路により誘導体化することができる。
誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタンの代表的例は、図２−１６に例示した合成経路によりジアマンタン及びトリアマンタンから製造し、上に記載したように分離することができる。図中、Ｄは、ジアマンタン、トリアマンタン、及びそれらのアルキル化類似体を表す。
式Ｉ、Ｉａ、II、及びIIIの化合物を製造するのに用いられる反応剤は、トロント・リサーチ・ケミカルズ(Toronto Research Chemicals)（カナダ、オンタリオ、ノースヨーク）、アルドリッチ・ケミカル社(Aldrich Chemical Co.)（米国、ウィスコンシン州ミルウォーキー）、バッケム(Bachem)（米国、カリフォルニア州トランス）、エムカ・ケミー(Emka-Chemie)、又はシグマ(米国、ミズーリ州セントルイス)のような商業的供給業者から入手できるか、又は「有機合成のためのフィーザー及びフィーザーの反応剤」(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis)、第１〜１５巻（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(John Wily and Sons)、１９９１）、「ロッズの炭素化合物の化学」(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds)、第１〜５巻及び補遺（エルセビア・サイエンス出版社(Elsevier Science Publishers)、１９８９）、「有機反応」(Organic Reaction)、第１〜４０巻（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、１９９１）、「マーチの最新有機化学」(March's Advanced Organic Chemistry)（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、第４版）、及び「ラロックの総合有機変換」(Larock's Comprehensive Organic Transformations)（ＶＣＨ出版社(VCH Publishers Inc.)１９８９）のような文献に記載されている手順に従った、当業者に知られている方法により製造される。これらの方式は、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の単なる例示であり、これらの方式に種々の修正を加えることができ、この開示を参照した当業者には示唆されるであろう。
ある官能基が、望ましくない反応を受けないように、慣用的保護基が必要になることがあることは、当業者には明らかであろう。特別な官能基を保護し、それを解除するための適当な条件と同様、種々の官能基のための適当な保護基は、当分野でよく知られている。例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン及びＧ．Ｍ．ウッツ(Wuts)「有機合成における保護基」(Protecting Groups in Organic Synthesis)第２版、ウィリー、ニューヨーク、１９９１、及びそこに引用されている文献に数多くの保護基が記載されている。
出発材料及び反応の中間体は、分離し、もし望むならば、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、等（それらに限定されるものではない）を含めた慣用的技術を用いて精製してもよい。そのような材料は、物理的定数及びスペクトルデーターを含めた慣用的手段を用いて特徴付けることができる。
図２は、ダイヤモンドイドの幾つかの代表的一次誘導体及び対応する反応を示している。図２で示したように、一般に、ダイヤモンドイドを誘導体化するための三つの主な反応が次の機構により分類されている：求核（ＳＮ１−型）及び求電子（ＳＥ２−型）置換反応、及び遊離ラジカル反応（そのような反応及びそれらのアダマンタンとの使用についての詳細は、例えば「アダマンタンの化学」(Chemistry of Adamantanes)と題する本の一節にあるＲ．Ｃ．ビンガム(Bingham)及びＰ．ｖ．Ｒ．シュレイヤー(Schleyer)による「アダマンタン及び関連多環炭化水素の最近の発展」(Recent developments in the adamantane and related polycyclic hydrocarbons)(Springer-Verlag、ベルリン ハイデルベルグ、ニューヨーク、１９７１年）及びRussian Chemical Review, 68(12), 1001-1020 (1999)で刊行されたＩ．Ｋ．モイシーブ(Moiseev)、Ｎ．Ｖ．マカローバ(Makarova)、Ｍ．Ｎ．ゼムツォーバ(Zemtsova)による「求電子媒体中でのアダマンタンの反応」(Reactions of adamantanes in electrophilic media)；「籠型炭化水素」(Cage hydrocarbons)〔ジョージＡ．オラー(George A. Olah)編修、ジョン・ウィリー・アンド・サン社(John Wiley & Son, Inc.)、ニューヨーク、１９９０年〕に示されている。
ＳＮ１反応は、ダイヤモンドイドカルボカチオンの発生を含み（ダイヤモンドイドカルボカチオンを発生させる幾つかの異なった方法が存在し、例えば、図３に示したように、カルボカチオンは、親ジアマンタン又はトリアマンタン、ヒドロキシル化ジアマンタン又はトリアマンタン、又はハロゲン化ジアマンタン又はトリアマンタンから発生する）、それらは次に種々の求核物質と反応する。幾つかの代表的例が図４に示されている。そのような求核物質には、例えば、次のものが含まれる：水（ヒドロキシル化ジアマンタン又はトリアマンタンを与える）；ハロゲン化物イオン（ハロゲン化ジアマンタン又はトリアマンタンを与える）；アンモニア（アミン化ジアマンタン又はトリアマンタンを与える）；アジド（アジジル化ジアマンタン又はトリアマンタンを与える）；ニトリル（リッター反応、加水分解後、アミン化ジアマンタン又はトリアマンタンを与える）；一酸化炭素（コッホ・ハーフ反応、加水分解後、カルボキシル化ジアマンタン又はトリアマンタンを与える）；オレフィン（脱プロトン化後、アルケニル化ジアマンタン又はトリアマンタンを与える）；及び芳香族試薬（脱プロトン化後、アリール化ジアマンタン又はトリアマンタンを与える）。その反応は、開放鎖状アルキル系、例えばｔ−ブチル、ｔ−クミル、及びシクロアルキル系のものと同様に行われる。ダイヤモンドイドの第三級（橋頭）炭素は、ＳＮ１反応条件下では、第二級炭素よりもかなり一層反応性なので、第三級炭素での置換が行わ易い。
ＳＥ２−型反応（即ち、５配位カルボカチオン中間体を経るＣ−Ｈ結合の求電子置換）には、例えば、次の反応：重水素化超強酸（例えば、ＤＦ−ＳｂＦ５又はＤＳＯ３Ｆ−ＳｂＦ５）を用いた処理による水素−重水素交換；超強酸（例えば、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）を存在下での、ニトロニウム塩、例えば、ＮＯ２ ＋ＢＦ４ −又はＮＯ２ ＋ＰＦ６ −を用いた処理によるニトロ化；例えば、Ｃｌ２＋ＡｇＳｂＦ６との反応によるハロゲン化；フリーデル−クラフツ条件下での橋頭炭素のアルキル化（即ち、ＳＥ２−型σアルキル化）；コッホ反応条件下でのカルボキシル化；及びＳＥ２−型σヒドロキシル化条件（例えば、それぞれＨ３Ｏ２ ＋又はＨＯ３ ＋を含む超強酸触媒を用いた過酸化水素又はオゾン）による酸素化、が含まれる。幾つかの代表的ＳＥ２型反応が図５に示されている。
それらのＳＮ１及びＳＥ２反応の中で、ＳＮ１−型反応が、ダイヤモンドイドの誘導体化に最も頻繁に用いられている。しかし、そのような反応は、主に第三級炭素の所で置換された誘導体を生ずる。ダイヤモンドイドの第二級炭素の所での置換は、カルボニウムイオン法では容易ではない。なぜなら、第二級炭素は、イオン法での橋頭位置（第三級炭素）よりもかなり反応性が低いからである。遊離ラジカル反応は、イオン法によって得られると思われる数よりも、与えられたダイヤモンドイドの一層大きな数の可能な異性体を製造する方法を与える。しかし、得られる複雑な生成物混合物及び／又は異性体は、一般に分離しにくい。
図６は、臭素化ジアマンタン又はトリアマンタン誘導体を製造するための幾つかの代表的経路を示している。モノ及びマルチ臭素化ジアマンタンは、ダイヤモンドイドの誘導体化学で最も多様性のある中間体の幾つかである。これらの中間体は、例えば、コッホ・ハーフ、リッター、及びフリーデル・クラフツ、アルキル化／アリール化反応で用いられている。臭素化ダイヤモンドイドは、二つの異なった一般的経路により製造される。一つは、ルイス酸（例えば、ＢＢｒ３−ＡｌＢｒ３）触媒を存在させて、又は存在させずに、元素状臭素によるジアマンタン又はトリアマンタンの直接臭素化を含んでいる。他方は、臭化水素酸と、ヒドロキシル化ジアマンタン又はトリアマンタンとの置換反応を含んでいる。
ジアマンタン又はトリアマンタンの直接臭素化は極めて選択性であり、橋頭（第三級）炭素の所での置換をもたらす。触媒及び条件の適当な選択により、全て橋頭位置で、分子中に１、２、３、４、又はそれ以上の臭素を順次導入することができる。触媒がないと、モノブロモ誘導体が主な生成物であり、少量の一層高度の臭素化生成物が形成される。しかし、適当な触媒を用いる（例えば、臭化ホウ素と臭化アルミニウムとの触媒混合物を、異なったモル比で臭素反応混合物中へ添加する）ことにより、その臭素化でジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−、及びそれ以上の臭素化誘導体が主要生成物として分離される。密閉管中での一層高い温度では、テトラブロモ以上の高級ブロモ化誘導体が合成されるのが典型的である。
ダイヤモンドイドの臭素化反応は、通常反応混合物を氷又は氷水に注ぎ、適当な量のクロロホルム又はエチルエーテル又は四塩化炭素をその氷混合物へ添加することにより行われる。真空蒸留し、固体二硫化ナトリウム又は硫化水素ナトリウムを添加することにより、過剰の臭素を除去する。有機層を分離し、水性層を、クロロホルム又はエチルエーテル又は四塩化炭素で更に２・３回抽出する。次に有機層を一緒にし、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、最後に乾燥する。
臭素化誘導体を分離するため、真空中で溶媒を除去する。典型的には、反応混合物を、標準溶離条件を用いてアルミナ又はシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけることにより精製する（例えば、軽質石油エーテル、ｎ−ヘキサン、又はシクロヘキサン、又はそれらのエチルエーテルとの混合物を用いて溶離する）。通常のカラムクロマトグラフィーが困難であるか、且つ／又は反応が極めて少量の材料について行われる場合、分取ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）又は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分離を用いる。
臭素化反応と同様に、ジアマンタン及びトリアマンタンを塩素化又は光塩素化して種々のモノ−、ジ−、トリ−、又はそれ以上に高級塩素化されたダイヤモンドイド誘導体を与える。図７は、塩素化ダイヤモンドイド誘導体を合成するための幾つかの代表的経路を示している。
図８は、ヒドロキシル化ジアマンタン又はトリアマンタンを合成するための幾つかの代表的経路を示している。Ｎ−ヒドロキシフタルイミド及び二成分共触媒による酢酸中での処理によりジアマンタン又はトリアマンタンに直接ヒドロキシル化も行われる。ヒドロキシル化は、ダイヤモンドイド核を活性化して更に誘導体化するのに非常に重要な方法であり、例えば、酸性条件下でダイヤモンドイドカルボカチオンを発生させると、それはＳＮ１反応を受けて種々のダイヤモンドイド誘導体を与える。更に、水素化誘導体は、非常に重要な求核剤であり、それにより種々のダイヤモンドイド誘導体が製造される。例えば、ヒドロキシル化誘導体を、活性化酸誘導体との反応などにより、標準条件下でエステル化する。エーテルを製造するためのアルキル化は、適当なアルキルハロゲン化物による求核置換により、ヒドロキシル化誘導体で行われる。
上で述べたように供給原料から直接分離された親ダイヤモンドイド又は置換ダイヤモンドイドの外に、上記３種類のコア誘導体（ヒドロキシル化ダイヤモンドイド及びハロゲン化、特に臭素化及び塩素化ダイヤモンドイド）は、ジアマンタン又はトリアマンタンの一層の誘導体化のために最も頻繁に用いられており、例えば、第三級炭素の所でヒドロキシル化及びハロゲン化された誘導体は、ダイヤモンドイドカルボカチオンを発生させるための非常に重要な前駆物質であり、それらカチオンはＳＮ１反応を受けて、臭素化物又は塩素化物又はアルコールの第三級としての性質及び後の反応で骨格の再配列を起こすことはないことにより、種々のダイヤモンドイド誘導体を与える。それらの例を下に与える。
図９は、ヒドロキシル化又は臭素化ジアマンタン又はトリアマンタンから出発して、コッホ・ハーフ反応のような、カルボキシル化ダイヤモンドイドを合成するための幾つかの代表的経路を示している。殆どの場合、ヒドロキシル化前駆物質を用いることが、臭素化ジアマンタン又はトリアマンタンを用いるよりも一層よい収率を与えることに言及すべきである。例えば、カルボキシル化誘導体が、ヒドロキシル化誘導体と蟻酸との反応から、加水分解後に得られる。カルボキシル化誘導体は、活性化（例えば、酸塩化物へ転化）し、次に適当なアルコールに露出することより更にエステル化される。これらのエステルを還元すると、対応するヒドロキシメチルジアマンタン又はトリアマンタン（ジアマンタン又はトリアマンタン置換メチルアルコール、Ｄ−ＣＨ２ＯＨ）を与える。カルボキシル化誘導体の活性化及び適当なアミンとの反応により、アミドの形成も行われる。ダイヤモンドイドカルボキサミドの還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）による還元は、対応するアミノメチルダイヤモンドイド（ジアマンタン又はトリアマンタン置換メチルアミン、Ｄ−ＣＨ２ＮＨ２）を与える。
図１０は、ヒドロキシル化又は臭素化ダイヤモンドイドから出発して、リッター反応のようなアシルアミン化ダイヤモンドイドを合成するための幾つかの代表的経路を示している。コッホ・ハーフ反応と同様に、殆どの場合臭素化ダイヤモンドイドを用いるよりも、ヒドロキシル化前駆物質を用いることにより一層よい収率が得られる。アシルアミン化ダイヤモンドイドは、アルカリ性加水分解後にアミノ誘導体へ転化される。アミノダイヤモンドイドは、殆どの場合精製することなく、アミン化誘導体溶液中へ塩化水素ガスを導入することによりアミノダイヤモンドイド塩酸塩へ更に転化される。アミノダイヤモンドイドは、非常に重要な前駆物質の幾つかである。それらは、ニトロ化化合物の還元によっても製造される。図１１は、ニトロダイヤモンドイド誘導体を合成するための幾つかの代表的経路を示している。ダイヤモンドイドは、高い温度及び圧力で、氷酢酸を存在させて濃硝酸によりニトロ化される。ニトロ化ダイヤモンドイドは還元すると、対応するアミノ誘導体を与える。ある場合には、それらアミノダイヤモンドイドは、もし必要ならば、今度は酸化して対応するニトロ誘導体にする。アミノ誘導体は、臭素化誘導体をホルムアミドを存在させて加熱し、次に得られたアミドを加水分解することにより、その臭素化誘導体からも合成される。
ヒドロキシル化化合物と同様に、アミノダイヤモンドイドをアシル化又はアルキル化する。例えば、アミノダイヤモンドイドと活性化酸誘導体との反応は、対応するアミドを生ずる。アルキル化は、典型的には、アミンと適当なカルボニル含有化合物とを還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）を存在させて反応させることにより行われる。アミノダイヤモンドイドは、適当に置換されたエチルＮ−アリールスルホニルカルバメートのようなカルバメートとの縮合反応を熱トルエン中で受け、例えば、Ｎ−アリールスルホニル−Ｎ′−ダイヤモンドイドイル尿素を与える。
図１２は、フリーデル・クラフツ反応のような、アルキル化、アルケニル化、アルキニル化、及びアリール化ダイヤモンドイドを合成するための幾つかの代表的経路を与えている。エテニル化ダイヤモンドイド誘導体は、ＡｌＢｒ３存在下で臭素化ダイヤモンドイドをエチレンと反応させ、次に水酸化カリウム（又は同様なもの）による脱臭化水素を行うことにより合成する。エテニル化化合物は、標準的反応条件（例えば、３−クロロ過安息香酸）で、対応するエポキシドへ転化する。エテニル化ダイヤモンドイドの酸化開裂（例えば、オゾノリシス）は関連するアルデヒドを与える。エテニル化ダイヤモンドイド誘導体は、臭素化ダイヤモンドイドをＡｌＢｒ３の存在下で臭化ビニルで処理することにより得られる。得られた生成物をＫＯＨ又はカリウムｔ−ブトキシドを用いて脱臭化水素することにより希望の化合物を与える。
ダイヤモンドイドを官能性化するのに用いることができる方法について、更に多くの反応が例示されている。例えば、ダイヤモンドイドのフッ素化は、そのダイヤモンドイドをポリ（フッ化水素）及びピリジン（３０％のピリジン、７０％のＨＦ）の混合物と、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム存在下で反応させることにより行う。四フッ化硫黄は、ダイヤモンドイドと一塩化硫黄の存在下で反応してモノ−、ジ−、トリ−、及びそれ以上高級にフッ素化されたダイヤモンドイドの混合物を与える。クロロ、ブロモ、又はヒドロキシルダイヤモンドイドの置換ヨウ素化によりヨードダイヤモンドイドが得られる。
臭素化誘導体と塩酸とのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中での反応は、それら化合物を対応するヒドロキシル化誘導体へ転化する。臭素化又はヨウ素化ダイヤモンドイドは、例えば、チオ酢酸と反応させ、ダイヤモンドイドチオ酢酸塩を形成し、次に塩基性条件で酢酸基を除去することによりチオール化ダイヤモンドイドへ転化される。臭化ダイヤモンドイド、例えばＤ−Ｂｒは、過剰（１０倍）のヒドロキシアルキルアミン、例えば、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２と共に塩基、例えば、トリエチルアミンを存在させて還流加熱することにより、ダイヤモンドイドイルオキシアルキルアミン、例えば、Ｄ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２が得られる。無水酢酸及びピリジンによるそのアミンのアセチル化で、種々のＮ−アセチル誘導体が得られる。臭素化ダイヤモンドイド、例えばＤ−Ｂｒとナトリウムアジドとの双極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ中での直接置換反応により、アジドダイヤモンドイド、例えば、Ｄ−Ｎ３を与える。
ダイヤモンドイドカルボン酸ヒドラジドは、塩化チオニルによりダイヤモンドイドカルボン酸をクロロ無水物へ転化し、イソニコチン又はニコチン酸ヒドラジドとの縮合により製造される（図１３）。
ダイヤモンドイドオン(diamondoidone)又は「ダイヤモンドイド酸化物」は、過酢酸存在下でダイヤモンドイドを光酸化し、次にクロム酸・硫酸混合物で処理することにより合成される。ダイヤモンドイドオンは、例えば、ＬｉＡｌＨ４により還元されて、第二級炭素でヒドロキシル化されたダイヤモンドイドオール(diamondoidol)になる。ダイヤモンドイドオンは、塩化水素存在下で、例えば過剰のフェノール又はアニリンとの酸触媒（ＨＣｌ触媒）縮合反応を受け、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ダイヤモンドイド、又は２，２−ビス（４−アミノフェニル）ダイヤモンドイドを形成する。
ダイヤモンドイドオン（例えば、Ｄ＝Ｏ）を、ＲＣＮ（Ｒ＝水素、アルキル、アリール、等）で処理し、ＬｉＡｌＨ４で還元して対応するＣ−２−アミノメチル−Ｃ−２−Ｄ−ＯＨを与え、それをトルエン中ＣＯＣｌ２又はＣＳＣｌ２と共に加熱して、式IV（ここでＺ＝Ｏ又はＳ）で示される次の誘導体を与える：
ダイヤモンドイドオンは、適当な溶媒中で適当な第一級アミンと反応して対応したイミンを形成する。触媒としてＰｄ／Ｃを用い、約５０℃でエタノール中でイミンを水素化することにより、対応する第二級アミンを与える。一般的手順に従ってその第二級アミンをメチル化することにより〔例えば、Ｈ．Ｗ．ゲラック(Geluk)及びＶ．Ｇ．カイゼル(Keiser)、Organic Synthesis, 53:8 (1973)参照〕、対応する第三級アミンを与える。第三級アミンの四級化は、例えば、そのアミンのエタノール溶液中に約３５℃でＣＨ３Ｉ（過剰）をゆっくり滴下することにより行い、対応する第四級アミンを形成する。
ダイヤモンドイドのＣ−２誘導体、Ｃ−２Ｄ−Ｒ′（Ｒ′＝アルキル、アルコキシ、ハロ、ＯＨ、Ｐｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＦ３ＣＯＯＨ）は、酸触媒を存在させて０〜８０℃の溶液としてダイヤモンドイド−Ｃ−２−スピロ−Ｃ−３−ジアジリンを求核置換することにより製造される。
Ｎ−スルフィニルダイヤモンドイド［Ｄ−（ＮＳＯ)ｎ、ｎ＝１、２、３、４、…］は、ベンゼン中ＳＯＣｌ２と共にダイヤモンドイドＨＣｌを半時間〜数時間還流させることにより、モノ−、ジ、トリ−、又はそれ以上の高級のＮ−スルフィニルダイヤモンドイド誘導体を与えることにより製造する。
Ｄ−Ｂｒ及び／又はＤ−ＣｌをＨＣＯＮＨ２で（重量比１：２以下）１９５℃より低い温度で処理し、次に２０％未満のＨＣｌで１１０℃より低い温度でホルミルアミノダイヤモンドイド、Ｄ−ＮＨＣＨＯを加水分解することにより、アミノダイヤモンドイド塩酸塩、Ｄ−ＮＨ２ＨＣｌを与える。
ダイヤモンドイドジカルボキサミドは、ダイヤモンドイドジカルボニルクロリド又はダイヤモンドイドジアセチルクロリドと、アミノアルキルアミンとの反応により製造される。例えば、Ｄ−（ＣＯＣｌ)２〔ＳＯＣｌ２及び対応するジカルボン酸Ｄ−（ＣＯＯＨ)２から〕をＣ５Ｈ５Ｎ−Ｃ６Ｈ６中で（ＣＨ３)２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２で処理することにより、Ｎ，Ｎ′−ビス（ジメチルアミノプロピル）ダイヤモンドイドジカルボキサミドを与える。
アミノエトキシアセチルアミノダイヤモンドイドは、クロロアセチルアミノダイヤモンドイド及びＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ′Ｒ″から製造される。即ち、例えば、ベンゼン中、アミノダイヤモンドイド、Ｄ−ＮＨ２、及びＣｌＣＨ２ＣＯＣｌを、キシレン中の（ＣＨ３)２ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＮａへ添加し、約１０時間還流させてアミノエトキシアセチルアミノダイヤモンドイド（Ｒ′＝Ｒ″＝ＣＨ３）を与える。
Ｃ−３Ｄ−ＯＨとＨＣＮとのリッター反応はＤ−ＮＨ２を与え；ダイヤモンドイドとＨＣＮとからＤ−ＮＨＣＨＯが製造され；ダイヤモンドイドとニトリルとの反応は、Ｄ−ＮＨＣＨＯ及びＤ−ＮＨ２を与え；ニトリルと、不飽和ＯＨ基及びＳＨ基を含む化合物とからアザダイヤモンドイドが製造される；等々である。
ヒドロキシル化ダイヤモンドイド、例えば、Ｄ−ＯＨは、ＣＯＣｌ２又はＣＳＣｌ２と反応してダイヤモンドイドイルオキシカルボニル誘導体、例えば、Ｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ又はＤ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｃｌを与え、前者は生化学的合成で重要なブロッキンググループである。
図１４は、Ｄ−ＮＨ２及びＤ−ＣＯＮＨ２から出発した代表的反応及び対応する誘導体を示している。
図１５は、Ｄ−ＰＯＣｌ２から出発した代表的反応及び対応する誘導体を示している。
図１６は、Ｄ−ＳＨ又はＤ−ＳＯＣｌから出発した代表的反応及び対応する誘導体を示している。
ここに記載した誘導体の多くは単なる例であり、当業者には、本発明による式Ｉ、Ｉａ、II、及びIIIのジアマンタン及びトリアマンタン誘導体を合成する指針を与えることに注意する。
用途
本発明のジアマンタン及びトリアマンタン誘導体は、神経障害の治療、抑制、及び／又は予防で有用な医薬的活性を示す。
本発明のジアマンタン及びトリアマンタン類似体は、神経障害に対する活性を示す。ジアマンタン及びトリアマンタンはアダマンタンより大きいので、ジアマンタン、トリアマンタン、及びそれらの誘導体の拡散性は、アダマンタン及びその対応する誘導体のそれよりも低いであろう。このことは、イオンチャネルからの遮断剤の放出を一層遅くすることになるであろう。
更に、ジアマンタン構造に一つのアミノ基ではなく二つのアミノ基を置換すると水に対する溶解度を増大し、脂質に対する溶解度を減少し、そのことが分子の生体内利用性を改善するであろう。ジアマンタン及びトリアマンタンは固い構造を有するので、それらは優れた生体内利用性のみならず、血液脳関門を通過する能力を示す。
本発明の化合物の作用の一つの機構は、グルタメートの調節を含む。グルタメートは脳の主要な神経伝達物質である。グルタメート様物質の過剰刺激は、ニューロン損傷及び興奮性毒性と呼ばれる状態をもたらす。興奮性毒性は、ニューロンカルシウム過剰導入を起こし、アルツハイマー病のような神経退化障害に関与している。グルタメートは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターを含めた多くのレセプターを刺激する。ＮＭＤＡレセプターは、グルタメートの濃縮により活性化される。過剰の流入を防ぐため、イオンチャネルは、静止状態でＭｇ２＋により遮断される。
グルタメートによるＮＭＤＡレセプターの過剰刺激は、学習及び記憶を伴う神経経路でグルタメートが重要な役割を果たすかのように、アルツハイマー病に影響し、多くの神経障害に関与するか、又はそれにより影響を受け易いと思われる。過剰量のグルタメートにより生ずる興奮性毒性は、アルツハイマー病で観察されるニューロン細胞の死滅に寄与するものと思われる。本発明の化合物は、正常な細胞機能の発揮を持続させるのに充分なグルタメート活性を可能にしながら、グルタメートの過剰伝達に伴われる興奮性毒性効果を選択的にブロックするのに有用である。
例えば、最近、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン〔ナメンダ(Namenda)（商標名）（メマンチン）、フォレスト・ファーマシューティカルズ社〕がひどいアルツハイマー病に対する穏やかな治療に有効であることが発見された。血管痴呆を持つ患者への顕著な改善及び運動機能、認識及び社会的挙動についての有意な改善を含めたメマンチン治療の効果性を多くの研究が実証している。しかし、アマンタジン及びリマンタジンのようなアダマンタンは、ＮＭＤＡチャネル遮断剤としての大きな効力を示さないが、本発明のジアマンタン及びトリアマンタン誘導体は、これに関して、特にＣａ２＋流入を調節することに関して改善を示す。
メマンチンは、同様な低い親和性、非競合的抑制様式を分け持つ新規な化学的物質を求める臨床前研究での基本的比較物質である。メマンチンは１９６０年代に合成されたが、その主な作用方式は、１９８０年代後半までＮＲ阻止剤としては認識されていなかった。この時期に、メマンチンが最小限の副作用で幾らかの効能を有することを膨大な臨床の歴史が示している〔ロガウスキー(Rogawski)Ｍ．Ａ．（２０００）、「治療薬としての低親和性通路遮断（非競合性）ＮＭＤＡレセプター拮抗剤--それらの好ましい許容性を理解するために」(Low affinity channel blocking (uncompetitive) ＮＭＤＡ receptor antagonists as therapeutic agents -- toward an understanding of their favorable tolerability)、Amino Acids 19(1): 133-49；リプトン(Lipton)Ｓ．Ａ．（２００６）、「ＮＭＤＡレセプター遮断による神経保護の典型的移行：メマンチン以上」(Pradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: Memantine and beyond)、Nat Rev Drug Discoy 5(2): 160-70；〕。薬剤発見に対するこの比較研究方法は、パーキンソン病を治療するのに臨床で遂行されている神経障害の広範な症状に対して適切な前臨床の化合物の有用性を実証してきている〔ダニズ(Danysz)Ｗ、Ｃ．Ｇ．パーソンズ(Parsons)、その他、（１９９７）、「ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト及び抗パーキンソン剤としてのアミノアダマンタン--前臨床研究」(Aminoadamantanes as NMDA receptor antagonists and antiparkinsonian agents -- preclinical studies)、Neurosci Biobehav Rev 21(4): 455-68〕、アルツハイマー病〔リプトン(Lipton)Ｓ．Ａ．（２００５）、「アルツハイマー病及び他の神経障害におけるメマンチン作用の分子的基礎：低親和性非競合性拮抗現象」(The molecular basis of memantine action in Alzheimer's disease and other neurologic disorders: low-affinity, uncompettive antagonism)、Curr Alzheimer Res 2(2): 155-65〕、ロガウスキー(Rogawski)Ｍ．Ａ．及びＧ．Ｌ．ウェンク(Wenk)（２００３）、「アルツハイマー病の治療でメマンチンを使用することについての神経薬理学的根拠」(The neuropharmacological basis for the use of memantine in the tretment of Alzheimer's disease)、CNS Drug Rev 9(3): 275-308〕、種々の急性及び慢性神経損傷〔リプトン(Lipton)Ｓ．Ａ．（２００４）、「ＮＭＤＡレセプター拮抗剤の失敗と成功：急性及び慢性神経損傷の処置でメマンチン様の開放チャネル遮断剤の使用についての分子的根拠」(Failures and success of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults)、NeuroRx 1(1): 101-10〕、ＨＩＶ付随痴呆又はＨＡＤ〔アンダーソン(Anderson)ＥＲ（２００４）、「メマンチンは、マウス(muringe)人間免疫不全ウイルスＩ型睡眠性脳炎の海馬ニューロン機能を保護する」(Memantine protects hippocampal neuronal function in muringe human immunodeficiency virus type I encephalitis)、J Neurosci 24: 7194；アリスキー(Alisky)Ｊ．Ｍ．（２００５）、「コリンエステラーゼ抑制剤及びメマンチンは、ＨＩＶ痴呆を軽減できるだろうか？」(Could cholinesterase inhibitors and memantine alleviate HIV demantia?）、J Acquir Immune Defic Syndr 38(1): 113-4；カウル(Kaul)Ｍ．、Ｊ．ゼング(Zheng)、その他、（２００５）、「ＨＩＶ−１感染及びＡＩＤＳ：中枢神経系統についての結果」(HIV-1 infection and AIDS: consequences for the central nervous system)、Cell Death Dffer 12 Suppl 1: 878-92〕、神経病疼痛〔パーソンズ(Parsons)Ｃ．Ｇ．（２００１）、「神経病疼痛での薬剤作用の標的としてのＮＭＤＡレセプター」(NMDA receptors as targets for drug action in neuropathic pain)、Eur J Pharmacol 429(1-3): 71-8〕、及び物質乱用〔ダニズ(Danysz)Ｗ、Ｃ．Ｇ．パーソンズ(Parsons)、その他、（２００２）、「新規な種類の非競合性ＮＭＤＡレセプター拮抗剤としてのアミノ−アルキル−シクロヘキサン」(Amino-alkyl-cyclohexanes as novel class of uncompetitive NMDA receptor antagonists)、Curr Pharm Des 8(10): 835-43〕。興味ぶかいことに、この研究戦略はアダマンタン誘導体を用いて追求されてきたが〔ロシ(Losi)Ｇ（２００６）、「ＣＲ３３９４の機能的インビトロ特性：新規な電圧依存性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプター拮抗剤」(Functional in vitro characterization of CR 3394: A novel voltage dependent N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists)、Neuropharmacol 50: 277〕、殆どの研究はアダマンタン核を欠いた種々の化学的構造体を与える結果になった〔パーソンズ(Parsons)（２００１）、「神経病疼痛での薬剤作用の標的としてのＮＭＤＡレセプター」(NMDA receptors as targets for drug action in neuropathic pain)、Eur J Pharmacol 429: 71；ダニズ(Danysz)Ｗ．及びパーソンズ(Parsons)ＣＧ、（２００２）、「イオノトロフィックグルタメートレセプター拮抗剤の神経保護性潜在力」(Neuroprotective potential of ionotrophic glutamate receptor antagonists)、Neurotox Res 4; 119；プラネルズ(Planells)−ケイシズ(Cases)Ｒ、その他、（２００２）「インビボ神経保護活性を有する新規なＮ−メチル−Ｄ−アスパルテートレセプター開口チャネル遮断剤」(A novel N-methyl-D-aspartate receptor open channel blocker with in vitro neuroprotectant activity)、J Pharmacol Exp Thera 302: 163；ブライヒ(Bleich)Ｓ、その他、（２００３）、「グルタメート及びグルタメートレセプター系：薬剤作用の標的」(Glutamate and the glutamate receptor system: a target for drug action)、Int J Geriatr Psychiatry 18: S33；ムーア(Muir)ＫＷ（２００６）、「グルタメートに基づく治療法研究：ＮＭＤＡ拮抗剤を用いた臨床試験」(Glutamate-based therapeutic approaches: clinical trials with NMDA antagonists)、Curr Opin Pharmacol 6: 53〕。
なぜ低親和性非競合的ＮＲアンタゴニストが好ましい臨床候補物質であるかについての機構的理解は、多くの実験及び議論の主題になっている。最近の再検討では８つ以上の機構が論じられている〔ジョンソン(Johnson)ＪＷ及びコテルマンスキー(Kotermanski)ＳＥ（２００６）「メマンチン作用の機構」(Mechanism of action of memantine)、Curr Opin Pharmacol 6: 61〕。
１． 開口チャネルに唯一（又は優先的に）結合する能力；
２． 高アゴニスト濃度で、一層速いか又は一層高い親和性を有する抑制傾向；
３． 抑制の比較的低い親和性；
４． 比較的速い非遮断反応速度；
５． 比較的強い電位依存性；
６． 全部ではないが幾らかのレセプターにトラップされる能力；
７． 二つの異なった部位で抑制する能力；及び
８． ＮＭＤＡＲ従属型特異性、又はその欠如。
現在の実験は、ＮＲ孔の内面を覆う特定のアミノ酸残基が、チャネル結合阻止剤により影響を受ける重要な機能、ゲート開閉及び脱感作用について果たす役割を規定することである〔チェン(Chen)Ｎ、その他、（２００４）「Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートレセプター孔内部位が通路ゲート開閉を調節する」(Site within N-methyl-D-aspartate receptor pore modulates channel gating)；Mol Pharmacol 65: 157；ユアン(Yuan)Ｈ、その他、（２００５）「膜貫通ドメインＭ３によるＮ−メチル−ｄ−アスパルテートレセプターのゲート開閉の保存構造的及び機能的制御」(Conserved structural and functional control of N-methyl-D-aspartate receptor gating by transmembrane domain M3)、J Bio Chem 280: 29708；トーマス(Thomas)ＣＧ、その他、（２００６）「システイン置換近接法によるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテートレセプター脱感作用の検出」(Probing N-methyl-D-aspartate receptor desensitization with the substituted-cysteine accessibility method)、Mol Pharmacol 2006 Apr; 69(4): 1296-303〕。ＮＲ孔には二つの結合部位、一つは前庭又は孔入口近くにあり、第二のものは選択フィルター近くの孔内に深く存在するという証拠、及び阻害剤が異なった親和性及び機能的結果をそれぞれ有するものと結合することがある証拠も増加している〔ソボレブスキー(Sobolevsky)Ａ及びコシェレフ(Koshelev)、（１９９８）「開放Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテートチャネル中のアミノアダマンタン誘導体の二つの遮断部位」(Two blocking sites of amino-adamantane derivatives in open N-methyl-D-aspartate channels)、Biophysical J 74: 1305；カシワギＫ、その他（２００２）「Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートレセプターで働くチャネル遮断剤：前庭及びイオンチャネル孔での変化の異なった効果」(Channel blockers acting at N-methyl-D-aspartate receptors: Dfferential effects of mutation in the vestibule and ion channel pore)、Mol Pharmacol 61: 533；チェン(Chen)Ｈ−Ｓ及びリプトン(Lipton)ＳＡ、（２００５）「メマンチンと、Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテートゲートチャネルとの相互作用の二つの明確な機構の薬理学的意味」(Pharmacological implications of two distinct mechanism of interaction of mementine with N-methyl-d-aspartate-gated channels)、J Pharmacol Exp Thera 314: 961；ボルシャコフ(Bolshakov)ＫＶ、その他、（２００５）「ＮＭＤＡ及びＡＭＰＡレセプターのためのアンタゴニストの設計」(Design of antagonists for NMDA and AMPA receptors)、NeuroPharmacol 42: 144〕。
本発明の化合物は、ＮＭＤＡレセプターの過剰活性に伴うものを含めた神経障害を治療、管理、及び予防するのに用いることができる。もしＮＭＤＡレセプターをグルタメートにより連続的に活性化すると、カルシウムの流入が増大し、それがノイズの増大を起こす。このノイズは、レセプターが、関連する信号が到達した時にそれを認識する機会を著しく減少し、認識及びニューロン機能を低下する。次の神経病及び状況は、ＮＭＤＡレセプターの過剰刺激に関係し、従って、本発明の化合物により治療することができる。
用語「神経障害」は、一群の病気及び状態を包含し、それぞれの型が数多くの部分集合からなる。、ここに記載したトリアマンタン及びジアマンタン誘導体で治療し、抑制し、且つ／又は予防するのに好ましい神経障害には、癲癇、睡眠発作、神経退化障害、疼痛、及び精神障害が含まれるが、それらに限定されるものではない。
疼痛には、急性疼痛及び慢性疼痛の両方が含まれる。急性疼痛は、短時間、典型的には、１カ月未満しか続かないか、又は続かないと予想される疼痛である。慢性疼痛は、急性組織傷害の解消を越えて一月より長く持続する疼痛、３カ月より長く持続するか又は再発する疼痛、又は持続すると予想される組織傷害を伴なった疼痛である。疼痛には、急性疼痛を含めた神経病的疼痛が含まれていてもよく、この場合、本発明の化合物は、単独で投与されるのと同様、他の鎮痛性薬剤に対する助剤として用いることもできる。
神経退化障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、発作、ＡＩＤＳ関連痴呆、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、及びハンチントン病が含まれていてもよい。
脳の一部に供給される血液が急に中断されるか、又は脳の血管が破裂して、血液が脳細胞を取り巻く空間内に流れ込んだ時に発作が起きる。脳細胞は、血液から酸素及び栄養をもはや受けられなくなるか、又は脳の中又はその周辺に急に溢流した時に死滅する。発作の症状には、急な痺れ感又は衰弱、急な混乱、或は話し方又は話の理解の乱れ；片方又は両方の目の急な視力障害；急な歩行障害、めまい、又はバランス又は体勢の失調；又は原因の分からない急なひどい頭痛；が含まれる。一般に、発作に対し三つの治療段階が存在する：発作直後の治療を含めた予防及び発作後のリハビリテーションである。発作を予防又は処置するのに用いられている最も一般的な種類の薬剤は抗血栓性剤（血小板凝集抑制剤及び抗凝血剤）及び血栓溶解剤である。発作の再発は屡々あり、最初の発作から回復した人の約２５％が５年以内に別の発作を起こすであろう。
ＴＢＩは、頭への打撃又は動揺又は頭部傷害の侵入により起こされることを特徴とし、それは脳の正常な機能を崩壊する。ＴＢＩの重症度はわずかであっても、精神状態又は意識のほんの僅かな変化でもひどくなることがあり、記憶喪失及び意識消失又は傷害後の記憶喪失を含めた拡大した結果をもたらすことがある。脳の傷害に続きひどい神経退化が起きることがあり、最初の機械的損傷と、次の進行性二次的壊死からなる二段階の仕方で起きると考えられる。外傷性脳傷害の症状には、思考、感覚、言語、及び／又は感情に影響を与える機能的変化が含まれる。精神障害には、物質乱用が含まれるであろう。物質乱用には、薬物乱用及び／又はアルコール乱用が含まれるであろう。
癲癇は脳機能の再発性発作性障害であり、脳ニューロンの過度の放電により起こされる意識変化、運動活発性変化、知覚現象変化、又は不適切な挙動の急激な短い発症を特徴とする。
睡眠発作は、通常２５％より多くが絶対睡眠時間の病理学的増大を特徴とする再発性障害である。例えば、クッシー(Xie)その他による「マウス視床下部におけるハイポクレチン(hypocretin)／オレクシン(orexin)ニューロンのＧＡＢＡＢレセプター媒介調節」(GABAB receptor-mediated modulation of hypocretin/orexin neurones in mouse hypothalamus)、J Physiol, 2006参照。これは、ＮＭＤＡ反応性細胞が睡眠発作で関与していることを示している。睡眠発作は、最初の症状が現れた後、１０〜１５年まで殆どの患者では明確には診断されない。睡眠発作の治療法はない。
これらの病気は二つのグループに分けることができる。一つのグループでは、病気がその全経過に亙って進行するならば、その過程で必然的に痴呆を生ずる；これらはアルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン・痴呆合併症のような主に又は排他的に脳に影響を与えると考えられる状態である。他の病気は、脳がどの程度影響を受けるか否かにより痴呆を生ずることも、生じないこともある。例として、門脈下脳障害、代謝障害、例えば、甲状腺機能低下、又は感染性障害、例えば、梅毒又は後天性免疫不全症候群を伴う肝臓病である。痴呆、臨床症候群は、脳に影響を与える数多くの病理学的状態により生ずることがある。これらの病理学的状態は、アルツハイマー病のような主に脳に起きると思われるものと、脳の外部にあって、二次的に脳に影響を与えるものとに分けることができる。
人間の免疫不全ウィルスのような或る慢性ウィルス病は、大きな頻度で痴呆を生ずることが知られている。サイアミン欠乏症は、ウェルニッケ・コルサコフ脳障害を生じ、それはコルサコフの痴呆を起こすことがある。サイアミン欠乏症は、アルコール症、妊娠の悪性嘔吐、鬱病、又はこの欠乏が中で起きている他のどんな状態に関連しても見られる予防可能な栄養欠乏症である。
背景にある状態の管理は心臓血管を原因とする痴呆を停止し、時々逆行させることがある。高血圧、特に重症の高血圧は、痴呆の最も頻繁な原因の一つである。他の原因は、アテローム性動脈硬化症及び高血圧を伴わない動脈硬化症、血管炎、及び心臓又は血管系統のどこかからの血栓症である。心臓病も心臓機能の急性又は間欠的障害により脳虚血及び低酸素の１回又は反復発症により痴呆を生ずる。
アルツハイマー病は全ての痴呆を起こす病気の中で最も一般的なものである。他の痴呆を起こす病気には、脳幹神経節（例えば、パーキンソン病及びハンチントン病）、小脳（小脳及び脊髄小脳退化、及びオリーブ橋小脳萎縮退化）、及び運動ニューロン（筋委縮性側索硬化症）のものが含まれる。
医薬配合物
一般に、本発明の化合物は、それらの化合物について許容される投与方式のいずれかにより、治療的に有効な量で投与されるであろう。それら化合物は、経口、非経口（例えば、投与の、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下、腹腔内、脳内、動脈内、又は病巣内の経路）、局所的、鼻腔内、局在化（例えば、外科的適用、又は外科的座薬）、直腸、及び肺（例えば、エアロゾル、吸入、又は粉末）を含めた種々の経路により投与することができるが、それらに限定されるものではない。従って、これらの化合物は注射可能組成物及び経口組成物の両方として有効である。それらの化合物は、経口ルートで投与するのが好ましい。それらの化合物は、非経口的ルートにより投与するのも好ましい。それら化合物は、点滴又はボーラス注射により連続的に投与することができる。一層好ましくは、それら化合物は静脈内ルートで投与する。そのような組成物は、製薬技術でよく知られているやり方で製造される。
本発明の化合物の実際の量、即ち、活性成分は、病気の重症度、即ち、処置すべき状態又は病気、患者の年齢及び相対的健康度、用いる化合物の効力、投与の経路及び形態、及び他の因子のような数多くの因子に依存するであろう。
そのような化合物の毒性及び治療効能は、例えば、ＬＤ５０（個体数の５０％に対し致命的な投与量）及びＥＤ５０（個体数の５０％に治療的に効果的な投与量）を決定するために、細胞培養又は実験動物に対する標準的製薬手順により決定することができる。毒性効果と治療効果との間の投与量の比は、治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０によって表すことができる。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。
細胞培養分析及び動物研究から得られたデーターを、病人及び病気の他の動物に使用する投与量範囲を式化するのに用いることができる。そのような化合物の投与量は、殆ど又は全く毒性をもたないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に入るのが好ましい。投与量は、この範囲内で、用いる投与形態及び用いる投与経路によって変るであろう。本発明の方法で用いられるどの化合物についても、治療的に効果のある投与量は、細胞培養分析から最初見積もることができる。動物モデルで、細胞培養で決定されるＩＣ５０（即ち、症状の最大の半分の抑制を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成する投与量を式化することができる。そのような情報は、人間で有用な投与量を一層正確に決定するのに用いることができる。血漿内のレベルは、例えば高性能液体クロマトグラフィーにより測定することができる。本発明の化合物の有効血液内濃度は４０ｎｇ／ｍｌに等しいか又はそれより大きいのが好ましい。
患者に投与される医薬組成物の量は、何に投与されるか、投与の目的、例えば、予防か治療か、患者の状態、投与の仕方、等によって変わるであろう。治療用途の場合、組成物は、既に病気に罹っている患者には、その病気の症状及びその複雑性を直すか又は少なくとも部分的に阻止するのに充分な量で投与される。これを達成するのに適切な量は、「治療に有効な投与量」として定義する。この使用に有効な量は、処置される病気の状態に依存するのみならず、炎症の重症度、患者の年齢、体重、全体的状態、等のような因子に依存して、応対する臨床医の判断によるであろう。
患者に投与される組成物は、上に記載した医薬組成物の形態になっている。これらの組成物は、慣用的殺菌技術により殺菌するか、又は殺菌濾過してもよい。得られる水性溶液は、そのまま使用する為に包装してもよく、凍結乾燥してもよく、或は凍結乾燥した製剤を投与前に殺菌水性キャリヤーと一緒にしてもよい。調合製剤のｐＨは、典型的には３〜１１であり、一層好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。前記賦形剤、キャリヤー、又は安定化剤のあるものを使用することにより、医薬塩の形成を与える結果になることは、分かるであろう。
活性化合物は、広い投与量範囲に亙って有効であり、一般的に医薬的に又は治療的に有効な量で投与される。本発明の化合物の治療的投与量は、例えば、治療を行うための特別な用途、化合物の投与の仕方、患者の健康及び状態、及び処方を与える医師の判断によって変化するであろう。例えば、経口投与の場合、投与量は、典型的には約５ｍｇ〜約３００ｍｇ／日、好ましくは約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ／日であろう。静脈内投与では、投与量は、典型的には、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ〜約２０ｍｇであろう。有効投与量は、生体外又は動物モデルの試験系から導かれた投与量−反応曲線から外挿することができる。典型的には、臨床医が希望する効果が達成される投与量に到達するまで、その化合物を投与するであろう。
本発明の化合物は、医薬として用いられた場合、通常医薬組成物の形で投与される。本発明は、活性成分として本発明の化合物の一種類以上を、医薬的に許容可能な一種類以上のキャリヤー又は賦形剤と共に含有する医薬組成物も含む。用いられる賦形剤は、典型的には、人の被検者又は他の哺乳類に投与するのに適したものである。本発明の組成物を製造する場合、通常活性成分を賦形剤と混合し、賦形剤で希釈するか、又はカプセル、パック、紙、又は他の容器の形にすることができるキャリヤー内に包む。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは固体、半固体、又は液体物質にすることができ、それは、活性成分のためのビヒクル、キャリヤー、又は媒体として働く。このように、組成物は、錠剤、丸薬、粉末、菱形錠剤、パック、服用カプセル、エリキシール、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として又は液体媒体に入れて）、例えば、活性化合物を１０重量％まで含有する軟膏、軟質及び硬質カプセル、座薬、殺菌注射液、及び殺菌包装紙の形にすることができる。
配合物を調製する場合、他の成分と一緒にする前に適当な粒径を与えるため活性化合物を粉砕することが必要なことがある。活性化合物が実質的に不溶性であるならば、通常それを２００メッシュより小さい粒径に粉砕する。活性化合物が実質的に水溶性であるならば、通常、配合物中に実質的に均一な分布を与えるように例えば、約４０メッシュに粉砕することにより、粒径を調節する。
適当な賦形剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、ガムアカシア、燐酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、殺菌水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。配合物は、更に、次のものを含むことができる：タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油のような潤滑剤；湿潤剤；乳化及び懸濁剤；メチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエートのような保存剤；甘味剤；及び芳香剤。本発明の組成物は、当分野で既知の手順を用いることにより、患者に投与後、活性成分が迅速に、又は持続して、又は遅れて放出されるように配合することができる。
医薬組成物中の活性化合物の量及びその投与量単位形態は、特定の用途、導入の仕方、特定の化合物の効力、及び希望の濃度により広く変化し、又は調節することができる。用語「投与量単位形態(unit dosage form)」とは、人間の被検者及び他の哺乳類のために単一の投与量として適切な物理的に個々の単位を指し、それぞれの単位が、適当な医薬賦形剤を伴って希望の治療効果を生ずるように計算した予め定められた活性物質の量を含む。治療的に活性の化合物の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜５００ｇ／ｍｌで変化するであろう。
好ましくは、殺菌生理食塩水のような適当な不活性キャリヤー中に入れて非経口投与用に配合することができる。例えば、キャリヤー容器中の化合物の濃度は、典型的には、約１〜１００ｍｇ／ｍｌである。投与される投与量は、投与経路によって決定されるであろう。好ましい投与経路には、非経口又は静脈内投与が含まれる。治療に有効な投与量は、顕著なステロイド漸減(tapering)を生ずるのに有効な投与量である。その量は、被検者に統計的に有意のステロイド漸減量を生ずるのに充分であるのが好ましい。
例として、錠剤のような固体組成物を製造するためには、主要な活性成分を医薬的賦形剤と混合し、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体前配合組成物を形成する。これらの前配合組成物を均質として言及する場合、それは、活性成分がその組成物全体に亙り均一に分散し、従って、その組成物を錠剤、丸薬、及びカプセルのような等しく効果的な単位投与量形態に容易に分割することができることを意味する。この固体前配合物を、次に、例えば、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含有する上記型の単位投与量形態に分割する。
本発明の錠剤又は丸薬は、長期作用の利点を可能にする投与形態を与えるように被覆するか、さもなければ調合してもよい。例えば、錠剤又は丸薬は内部投与成分及び外部投与成分を含み、後者が前者の回りを包む形態になっていてもよい。二つの成分は、胃での分解を起こしにくくし、内部成分をそのまま十二指腸へ送るか、又は放出を遅延させることができる腸溶性層によって分離することができる。そのような腸溶性層又は被覆には種々の材料を用いることができ、そのような材料には、多数の重合体酸及びシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料と重合体酸との混合物が含まれる。
本発明の新規な組成物を経口又は注射により投与できるように配合される液体形態には、水溶液、適当に芳香を付けたシロップ、水性又は油性懸濁物、コーン油、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、又はピーナッツ油のような食用油との芳香付きエマルジョンのみならず、エリキシール及び同様な医薬ビヒクルが含まれる。シロップが好ましい。
吸入又は吹き込みのための組成物には、医薬的に許容可能な水性又は有機性溶媒、又はそれらの混合物中に入れた溶液及び懸濁物、及び粉末が含まれる。液体又は固体組成物は、上に記載したように、適当な医薬的に許容可能な賦形剤を含んでいてもよい。それら組成物は、局所的効果又は総合的効果のために経口又は鼻呼吸経路により投与することができる。好ましくは医薬的に許容可能な溶媒中に入れた組成物は、不活性ガスを使用することにより噴霧することができる。噴霧溶液は、噴霧装置から直接吸入することができ、或は噴霧装置を顔密閉マスクに取付けてもよく、或は間欠的に加圧される呼吸機に取付けてもよい。溶液、懸濁物、又は粉末組成物は、好ましくは適当なやり方で配合物を送る装置から経口又は鼻を通って投与することができる。
本発明の化合物は、持続放出形態で投与することができる。持続放出製剤の適当なな例には、蛋白質を含む固体疎水性重合体の半透性マトリックスが含まれ、そのマトリックスが成形された物品、例えば、フイルム、又はマイクロカプセルの形をしている。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル〔例えば、ランガー(Langer)、その他、J. Biomed. Mater. Res. 15: 167-277 (1981)、及びランガー、Chem. Tech. 12: 98-105 (1982)によって記載されているようなポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール）〕、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとの共重合体〔シドマン(Sidman)、その他、Biopolymers 22: 547-556 (1983)〕、分解しないエチレン・酢酸ビニル（上記、ランガー、その他）、ルプロン・デポー(LUPRON DEPOT)（商標名）（即ち、乳酸・グリコール酸共重合体及び酢酸ロイプロライドから構成された注射可能な微小球）のような分解可能な乳酸・グリコール酸共重合体、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ １３３，９８８）が含まれる。
本発明の化合物は、持続放出形態、例えば、デポー(depot)注射、埋め込み製剤、又は浸透圧ポンプとして投与することができ、それらは活性成分の持続放出を可能にするような仕方で配合することができる。持続放出配合物のための埋め込みは、当分野でよく知られている。埋め込みは、生物分解性又は非生物分解性重合体を用いた微小球、スラブとして配合することができるが、それらに限定されるものではない。例えば、乳酸及び／又はグリコール酸の重合体は、ホストにより充分許容される浸食性重合体を形成する。埋め込みは、蛋白質沈着物の部位（例えば、神経退化障害に伴われるアミロイド沈着物形成部位）に近接して行われ、その結果活性剤の局所濃度は、身体のほかの所に比較してその部位では増大する。
次の配合例は、本発明の医薬組成物を例示している。
配合例１
次の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを製造する：
成分 量（Ｍｇ／カプセル）
活性成分 30.0
澱粉 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記成分を混合し、３４０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセル内に充填した。
配合例２
下の成分を用いて錠剤配合物を調製する：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 25.0
セルロース、微結晶質 200.0
コロイド二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
成分を混合し、圧搾してそれぞれ２４０ｍｇの重量の錠剤を形成した。
配合例３
次の成分を含む乾燥粉末吸入配合物を調製する：
成分 重量％
活性成分 5
ラクトース 95
活性混合物をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入装置へ入れる。
配合例４
夫々３０ｍｇの活性成分を含む錠剤を次のように調製した：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 30.0ｍｇ
澱粉 45.0ｍｇ
微結晶質セルロース 35.0ｍｇ
ポリビニルピロリドン 4.0ｍｇ
（１０％水溶液として）
カルボキシメチルスターチナトリウム 4.5ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム 0.5ｍｇ
タルク 1.0ｍｇ
合計 120ｍｇ
活性成分、澱粉、及びセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュ米国篩に通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合し、それを次に１６メッシュの米国篩に通す。そのようにして製造された粒子を５０〜６０℃で乾燥し、１６メッシュの米国篩に通す。カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを予めＮｏ．３０メッシュ米国篩に通し、次に粒子に添加し、それを混合した後、錠剤機械で圧搾し、それぞれ１５０ｍｇ重量の錠剤を生成させる。
配合例５
それぞれ４０ｍｇの薬剤の入ったカプセルを次ぎのようにして作る：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 40.0ｍｇ
澱粉 109.0ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム 1.0ｍｇ
合計 150.0ｍｇ
活性成分、セルロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュ米国篩に通し、硬質ゼラチンカプセル中に１５０ｍｇの量で充填する。
配合例６
それぞれ２５ｍｇの活性成分の入った座薬を次のようにして作る：
成分 量
活性成分 25ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド 2,000ｍｇになるまで
活性成分をＮｏ．６０メッシュ米国篩に通し、最小限に必要な熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドの中に懸濁する。その混合物を次に名目上２．０ｇの容量の座薬型中に注入し、冷却する。
配合例７
それぞれ５．０ｍｌ投与量当たり５０ｍｇの薬剤を含む懸濁物を次のようにして作る：
成分 量
活性成分 50.0ｍｇ
キサンタンガム 4.0ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶質セルロース（８９％） 50.0ｍｇ
スクロース 1.75ｇ
安息香酸ナトリウム 10.0ｍｇ
香料及び着色剤 q.v.
精製水 5.0ｍｌになるまで
薬剤、スクロース、及びキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュ米国篩に通し、次に、微結晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムを水に入れて予め作っておいた溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料、及び着色剤を幾らかの水で希釈し、撹拌しながら添加する。次に必要な体積にするために充分な水を添加する。
配合例８
それぞれ１５ｍｇの活性成分の入った硬質ゼラチン錠剤を次のようにして作る：
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 15.0ｍｇ
澱粉 407.0ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム 3.0ｍｇ
合計 425.0ｍｇ
活性成分、セルロース、澱粉、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュ米国篩に通し、硬質ゼラチンカプセル中に５６０ｍｇの量で充填する。
配合例９
静脈内配合物を次のようにして調製することができる：
成分 量
活性成分 250.0ｍｇ
等張性塩水 1000ｍｌ
治療化合物組成物は、一般に滅菌接続口を有する容器、例えば、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針又は同様な鋭い器具により突き刺すことができるストッパーを有する薬瓶の中に入れる。
配合例１０
局所配合物を次のようにして調製することができる：
成分 量
活性成分 1〜10ｇ
乳化用ワックス 30ｇ
液体パラフィン 20ｇ
白色軟質パラフィン 100ｇまで
白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱する。液体パラフィンと乳化用ワックスとを配合し、溶解するまで撹拌する。活性成分を添加し、分散するまで撹拌を続ける。その混合物を次に固体になるまで冷却する。
配合例１１
エアロゾル配合物を次のようにして調製することができる：
０．５％炭酸水素ナトリウム／塩水（ｗ／ｖ）中に３０．０ｍｇ／ｍｌの濃度で候補化合物を入れた溶液を、次の手順を用いて調製する：
手順：
１． ０．５ｇの炭酸水素ナトリウムを１００ｍｌ容積のフラスコへ入れる。
２． 約９０．０ｍｌの生理食塩水を添加し、溶解するまで超音波にかける。
３． 生理食塩水で１００．０ｍｌにするのに充分な量を加え、完全に混合する。
手順
１． ０．３００ｇの候補化合物を１０．０ｍｌ容積のフラスコへ入れる。
２． ０．５％炭酸水素ナトリウム／生理食塩水ストック溶液を約９．７ｍｌ添加する。
３． 候補化合物が完全に溶解するまで超音波にかける。
４． ０．５％炭酸水素ナトリウム／生理食塩水ストック溶液を１０．０ｍｌにするのに充分な量加え、完全に混合する。
本発明の方法で用いられる別の好ましい配合物は、皮膚透過送達デバイス(transdermal delivery device)（パッチ）を用いる。そのような皮膚透過パッチは、本発明の化合物を制御された量で連続的又は不連続的に注入するのに用いることができる。医薬を送達するための皮膚透過パッチの構成及び使用は当分野でよく知られている。例えば、全ての目的について参考のため全体的にここに入れる、１９９１年６月１１日に公告された米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい。そのようなパッチは、医薬を連続的、脈動的に、又は要求に応じ送達するために構成することができる。
直接又は間接的配置技術を、脳に医薬組成物を導入することが望ましいか又は必要な場合に用いることができる。直接法は、通常、血液脳関門を迂回するためホストの脳室系中に医薬送達カテーテルを配置することを含んでいる。身体の特定の解剖学的領域へ生物学的因子を輸送するために用いられる一つのそのような埋め込み可能な送達システムは、米国特許第５，０１１，４７２号明細書（これは全ての目的のため参考のため全体的にここに入れてある）に記載されている。
一般に好ましい間接的方法は、通常、親水性薬剤を脂質可溶性薬剤へ転化することにより薬剤潜在化を与えるように組成物を配合することを含んでいる。潜在化は、一般に薬剤に存在するヒドロキシ、カルボニル、サルフェート、及び第一級アミン基をブロックすることにより薬剤を一層脂質可溶性にし、血液脳関門を通って輸送し易くすることにより達成される。別法として、親水性薬剤の送達は、一時的に血液脳関門を開くことができる高張性溶液の動脈内注入により向上させることができる。
本発明の一つの態様に従い、化合物は単独で投与してもよく、化合物の組合せとして、又は抗α−４抗体と組合せて投与してもよい。本発明の化合物は、免疫抑制剤と組合せて投与してもよく、その場合、その免疫抑制剤はステロイドではなく、抗ＴＮＦ組成物、５−ＡＳＡ組成物、及びそれらの組合せではなく、ここで、免疫抑制剤、抗ＴＮＦ組成物、及び５−ＡＳＡ組成物は、本発明の化合物が投与される状態又は病気を処置するのに典型的に用いられている。免疫抑制剤はアザチオプリン(azathioprine)、６−メルカプトプリン、メトトレキセート(methotrexate)、又はマイコフェノレート(mycophenolate)でもよい。抗ＴＮＦ組成物はインフリキシマブ(infliximab)でもよい。５−ＡＳＡ剤はメサラジン(mesalazine)又はオサラジン(osalazine)でもよい。
組合せて投与する場合、少量の化合物を、他の化合物又は組成物と同じ配合物として投与するか、又は別々の配合物として投与してもよい。組合せて投与する場合、他の化合物及び組成物より前に、又はその後で、又は同時にステロイド制限(sparing)剤を投与してもよい。
本発明の医薬組成物は、種々の薬剤送達システムで用いるのに適している。本発明で用いるのに適した配合物は、「レミントンの医薬サイエンス」(Remington's Pharmaceutical Sciences)、メース出版社(Mace Publishing Company)、ペンシルバニア州フィラデルフィア、第１７版（１９８５）に見出される。
血清半減期を増大するため、化合物をカプセル化し、コロイドとして調製したリポソームの内腔内に導入するか、化合物の血清半減期を長くする他の慣用的技術を用いてもよい。例えば、スゾカ(Szoka)その他による米国特許第４，２３５，８７１号、第４，５０１，７２８号、及び第４，８３７，０２３号明細書（それらの各々は、全ての目的のため参考のため全体的にここに入れてある）に記載されているように、リポソームを調製するのに種々の方法を使用することができる。
次の合成及び生物学的例は、本発明を例示するために提供されており、本発明の範囲をどのような仕方にしろ限定するものと解釈すべきではない。
例１
ジアマンタンのヒドロキシ、アミノ、及びアミノアシル誘導体の製造
実験
第Ｉ部 ＧＣ−ＭＳ装置及び分析法
ダイヤモンドイド及びそれらの誘導体の殆どは、ガスクロマトグラフィー・質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）により便利に検出され、分析し、ダイヤモンドイド化合物の存在のみならず、その純度も確認することができる。適当なＧＣ−ＭＳシステムには、ＨＰ５９７３シリーズＭＳＤ（質量選択的検出器）に接続されたＨＰ５８９０シリーズIIクロマトグラフィーが含まれる。
ダイヤモンドイド誘導体を分析するための詳細なＧＣ−ＭＳ法
１． カラムの詳細及び形状
カラム：ＨＰ−５ｍｓ ３０Ｍ×０．２５ｍｍ内径、及び０．２５μｍのフイルム厚さ。更に、我々は、ＤＢ−１カラム（０．１μｍのフイルム厚さを有する１５Ｍ×０．２５ｍｍ内径）も用い、我々は、ＡＴ−１ＨＴ １５Ｍ×０．２５ｍｍ内径、フイルム厚さ０．１μｍのものの方が、ＤＢ−１カラムよりも一層よく作動することを見出した。
２． 注入器温度、注入体積、及びスプリット比
注入器温度：３２０℃；注入体積：０．２μｌ；スプリット又はスプリット無し
３． キャリヤーガス流量
流量：１．２ｍｌ／分。
４． オーブンプログラム
１５０℃に１分維持し、次に１０℃／分で３２０℃へ上昇し、３２０℃で１５分間保持する。
５． 検出器温度（分析がＦＩＤ検出を用いて行われた場合）
３２０℃移行温度。
６． ＭＳ条件
分析方式：ＥＩモード；５０〜５５０の質量範囲でフルスキャン。ＳＩＭは用いなかった。
７． 試料調製条件
非常に僅かな化合物を適当な溶媒中に溶解する。
第II部 反応及び生成物分析

スキーム１．ジアマンタンアルコールの合成
一般的手順
機械的撹拌器、還流凝縮器、温度計、及びガス導入口を具えた４リットルの多口反応器に、ジアマンタン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＮＨＰＩ）、Ｃｏ（ａｃａｃ)２（コバルト(II)アセチルアセトネート）、及び酢酸を上の表に示した量で導入した。全てのジアマンタンが溶解するまで酸素雰囲気を気泡として通しながら混合物を約２３時間７５〜１００℃で撹拌し、フラスコの中に目に見える固体が全くない透明な赤色溶液が得られた。反応中、ＮＨＰＩ及びＣｏ（ａｃａｃ)２の追加部分（２回〜３回）を前と同様に添加した。反応混合物をＧＣＭＳ分析し、混合物中にかなりの割合でジアマンタンモノアルコール、ジアルコール（ジオール）、及びトリアルコール（トリオール）が示され、希望の収率が達成されるか、又はＧＣＭＳ分析が希望の生成物の割合で増大が達成されなくなったことが示されるまで、ＧＣＭＳがアルコールの収率増大を示す間反応を継続した。次に反応を停止し、反応混合物を室温へ冷却した。得られた反応混合物のＧＣＭＳ分析は、得られた反応混合物の全イオンクロマトグラム（ＴＩＣ）を示し、混合物中にヒドロキシジアマンタンが存在することが確認された。これを図１７に示す。
反応混合物を室温（２０℃）へ冷却した後、沈澱した未反応ジアマンタンを濾過により除去し（もしあったとしても非常に僅か）、赤色反応混合物をロータリーエバポレーター〔ロトバップ(rotovap)〕により濃縮し、暗赤色の油状液体を与えた。暗赤色油状液体をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した。反応混合物のＤＣＭ溶液を、先ず水で３回抽出した。一緒にした水性層を、次にＤＣＭで３回抽出し直し、ＤＣＭ層を一緒にした。一緒にしたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて暗褐色の油を与え、それを精製してカラムクロマトグラフィーにより、下に記載するように、一連のジアマンタンジオール及び低極性生成物に分離した。
水性抽出物をロトバップで濃縮し、濃い赤色油を与えた。次にこの物質をエタノールに溶解し、脱色用木炭を添加し、室温で４時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ストリップして乾固し、無色の油状液体を与えた。次にこの物質をＤＣＭ／ＴＨＦ（２：１）に溶解し、シリカの大きな乾燥カラムの上に置いた。そのカラムを同じ溶媒混合物で溶離し、僅かな低極性成分を除去し、次にＴＨＦ／エタノール（４：１）で溶離し、トリオールを収集した。ＧＣ／ＭＳ：２１８，２００，２３６（Ｍ＋）。
ＤＣＭ抽出からの上記粗製油状混合物の一部分をＤＣＭに溶解し、２倍の重量のシリカに吸着させた後、大きなシリカゲル乾燥カラムの上に置いた（この場合、２００ｇの粗製物を４００ｇのシリカと混合し、カラムには１．２Ｋｇのシリカが入っていた）。カラムを先ずＤＣＭ（２リットル）でフラッシュし、次にＤＣＭ中に５〜１５％のＴＨＦを入れた溶液で溶離し、それによりジアマンタノン、モノアルコール、及びモノケトアルコールを含む低極性成分が、幾らかの他の同定されない生成物の中で迅速に一緒に溶離される結果になった。次にジアルコールの溶離を２０〜５０％のＴＨＦを用いて達成した。１，７−ジアルコールが最初に溶離し、次に１，４−／２，４−ジアルコール混合物が溶離した。
１，７−ジアルコールの一層の精製を次のようにして行なった：純度の低い１，７−ジアルコールの６ｇの試料をシリカに吸着させ、シリカゲルカラムに通して精製し、先ずＤＣＭ（１リットル）で溶離し、次にＤＣＭ中に１〜５％のＭｅＯＨを入れた溶液で勾配溶離を行なった。一層高いか低いＲｆスポットの不純物を除去し、主に純粋生成物スポットを含むフラクションを一緒にし、蒸発乾固した。
二種類の密接に関連したジオール（１，４−及び２，４−）の２ｇの分離を更に試み、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、１０〜２０％ＴＨＦ／ＤＣＭを用いて溶離することにより行なった。二つの異性体の部分的分離が観察され、主に上方及び下方スポットを含むフラクションを別々に一緒にし、蒸発乾固することができた。一番上のジオールは１，４−異性体で、下方スポットは２，４−異性体であると考えられた。更に非常に注意深いカラムクロマトグラフィーにより非常に僅かな量の非常に純粋な１，４−ジオールが得られた。ＧＣ／ＭＳ：２０２，２２０（Ｍ＋）。この分離は極めて困難な性質を持つため、低純度の１，４−及び２，４−異性体を収集し、特徴付けた。
ケト、モノアルコール、モノケトアルコールを含む低極性混合物の一層の精製を次のようにして行なった：その低極性の混合物５０ｇをシリカに吸着させ、大きなシリカゲルカラムの頂部に置いた。カラムをＤＣＭ（１００％）からＤＣＭ／ＴＨＦ（８５／１５）を用いて勾配溶離により溶離した。一連の分離した試料をこのカラムから単離し、収集し、ジアマンタノン、１−ヒドロキシルジアマンタン、４−ヒドロキシルジアマンタンを含むフラクションを同定した。あるいは、低極性成分を含む粗製混合物の一部分のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを、ヘキサン中に入れた０〜１０％のＭＴＢＥ溶液を用いて勾配溶離し、純粋なジアマンタノンの試料を与えた。
粗製混合物から収集される次の同定可能な試料は、１位置に置換基を有するモノアルコール、即ち、ジアマンタン−１−オールであった。粗製混合物から試みた他の精製により、１−オールを含む粗製滞留物のシリカカラム精製を、ヘキサン中に入れた１〜２０％のＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）を用いて勾配溶離により行なった。１０〜１５％のＭＴＢＥで希望の化合物が溶離した。全ての純粋フラクションを蒸発させ、白色の固体として１−オールを与えた。
粗製混合物から収集される次の同定可能な試料は、４位置に置換基を有するモノアルコール、即ち、ジアマンタン−４−オールであった。前のカラムからの粗製４−オール（６．５ｇ）を含む幾つかのバッチを一緒にし、シリカ（１５ｇ）に吸着させ、シリカゲルカラム上に置いた。ヘキサン中に入れた２〜１０％のＭＴＢＥ溶液による勾配溶離を用いて、一層高いＲｆ物質をフラッシュ除去した。次に希望の４−オールを含むフラクションを収集し、蒸発乾固した。試料のＧＣ−ＭＳ及びＮＭＲ分析は、ＴＬＣでは見ることができなかったかなりのレベルの不純物が依然として存在することを示していた。ＤＣＭ中に入れた０〜１％のＭｅＯＨ溶液による勾配溶離を用いて更にシリカカラム精製を行なった。全ての純粋フラクションを一緒にし、蒸発乾固し、白色の固体として４−オールを与えた。プロトンＮＭＲスペクトルには依然として幾らかの不純物が観察されたが、溶媒系では、目標のアルコールからこれらを分離することは未だできないことが判明した。
ジアマンタン−４−オールの後、ケトアルコール異性体混合物を含むと考えられる一連の近接した溶離スポットが存在していた。最初のカラムからのケトアルコール含有フラクションを一緒にし、シリカに吸着させ、ヘキサン中に入れたＭＴＢＥ溶液による勾配溶離を用いて精製した。勾配は、希望の化合物が溶離し始めるまで、２０％のＭＴＢＥまで増大した。極性は徐々に５０：５０まで増大した。得られた生成物は、主にケトアルコールの混合物で、他の未溶解の不純物を含むものであった。一緒にしたケトアルコール生成物含有フラクションを、ＤＣＭ中に入れたＭｅＯＨ（０〜２％）溶液による勾配溶離を用いて更に精製にかけた。前よりも純度の高い二つの試料を分離した。少ない方の試料は主にケトアルコールを含み、多い方は、ＧＣ−ＭＳで別の一層低いＲｆ不純物が存在するケトアルコールを含んでいた。重力によるカラムクロマトグラフィーにより種々のケトアルコール異性体を分離することは不可能である。

スキーム２．アセトアミン化ジアマンタンの合成
７ｇのヒドロキシル化ジアマンタン（モノ−及びジ−ヒドロキシル混合物）を２５ｍｌのアセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）に、室温で撹拌しながら溶解し、その混合物に２５ｍｌの濃硫酸をゆっくり添加し、それにより混合物が反応により加熱された（注：もしＨ２ＳＯ４を余りにも速く添加すると、ＣＨ３ＣＮは沸騰するであろう）。混合物の色は、反応が進行するに従って、次第に深く変化した。混合物を２０時間撹拌した（混合物は多量の固体が沈澱した褐色を帯びたものになった）後、混合物を２００ｍｌの氷の上に注いだ。真空室中で真空吸引により水性混合物を濾過し、白色から灰色がかった固体を与え、それを水で２回洗浄し、次に空気乾燥し、３ｇの白色固体を与えた。ＧＣ−ＭＳは、ＭＷが２４５の高純度１−及び４−アセトアミノジアマンタン異性体混合物を示していた。ＧＣ／ＭＳ：２４５（Ｍ＋）；ＧＣ／ＭＳ：２４５（Ｍ＋）。
上記水溶液（４００ｍｌ）を、酢酸エチルで３回（３×２００ｍｌ）抽出し、三つの抽出物を一緒にして淡黄色透明溶液を与え、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥した。Ｎａ２ＳＯ４・ｘＨ２Ｏを濾過して除去した後、淡黄色の酢酸エチル溶液をロトバップで真空で濃縮し、乾固し、３ｇの油及び固体混合生成物を与えた。粗製生成物のＧＣ−ＭＳ分析は、少量のモノアセトアミノジアマンタン及び他の不純物を含む主にジアセトアミノジアマンタンであることを示しており、それを更にアセトンで洗浄することにより精製することができた。前記水溶液の別の部分（１２０ｍｌ）に１００ｍｌの水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回（３×１００ｍｌ）抽出した。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、次に水で３回（３×１００ｍｌ）抽出し直し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、ＣＨ２Ｃｌ２溶液をロトバップで濃縮し、乾固し、灰色がかった固体を与え、ＧＣ−ＭＳによりそれがジアセトアミノジアマンタンであることが確認された。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で３回（３×１００ｍｌ）抽出した。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ロトバップで溶媒を除去し、１．５ｇの褐色の液体を与えた。その液体に１０ｍｌのアセトンを添加し、多量の固体を沈澱させた。その固体を濾過して収集し、アセトンで３回（３×５ｍｌ）洗浄し（注：濾過後、６７０ｍｇの灰色がかった白色の固体を収集した。その固体のＧＣ−ＭＳ分析はジアセトアミノジアマンタンであることを示し、それを更にメタノール及びアセトンで洗浄することにより精製し）、空気乾燥し、白色の固体を与え、それは純粋のジアセトアミノジアマンタンとして特徴付けられた。ＧＣ／ＭＳ：３０２（Ｍ＋）；ＧＣ／ＭＳ：３０２（Ｍ＋）。

スキーム３．アミン化ジアマンタンの合成
３ｇの１−及び４−アセトアミンジアマンタン異性体混合生成物に、２３ｇのジエチレングリコール（沸点２４５℃）及び２ｇのＮａＯＨ固体（２０〜４０メッシュのビーズ）を添加した。その混合物を２００℃に加熱し、５時間撹拌した（反応が進行し、温度が上昇するに従って、混合物の色は深い暗赤色になった）。次に反応混合物を１００ｍｌの水中に注入した。濾過を行い、水不溶性固体を収集し、多量の水で洗浄し、空気中で乾燥し、４００ｍｇの固体生成物を与えた。ＧＣ−ＭＳ分析は、幾らかの未反応モノアセトアミノジアマンタンと共に１−及び４−アミノジアマンタンの形成を示していた。それは、反応が、完結するまで長い時間を必要とすることを示していた。ＧＣ／ＭＳ：２０３（Ｍ＋）：ＧＣ／ＭＳ：２０３（Ｍ＋）、１８６。
同様に、１−アセトアミノジアマンタン又は１，６−ジアセトアミノジアマンタンを用いて出発し、１−アミノジアマンタン又は１，６−ジアミノジアマンタンを与えた。それぞれ、ＧＣ／ＭＳ：２０３（Ｍ＋）；ＧＣ／ＭＳ：２１８（Ｍ＋）。
例２
トリクロロアミン試薬を用いた４−アミノジアマンタンの製造
ジアマンタンの４−アミノ誘導体を、カヒル(Cahill)（１）の方法により製造し、この場合、塩化アルミニウム−ＮＣｌ３付加物が、ジアマンタンの４位置を直接攻撃する。

スキーム４．４−アミノジアマンタンの合成
この方法は、コバシック(Kovacic)（２、３）により開発されたトリクロロアミン試薬を用い、それは前に１−アミノジアマンタン（３、４）及び４−アミノジアマンタン（１）を製造するのに用いられている。
材料
（別に認めない限り、シグマ・アルドリッチから取り寄せた）
ジアマンタン（９９．９％）、ＦＷ１８８．３１４、シェブロン・テキサコ(Chevron Texaco)シェンガオ・リウ(Shenggao Liu)により分離されたもの。
ジクロロメタン（ＨＰＬＣ級）、フィッシャー：サイエンティフィック(Fischer Scientific)から。
１，２−ジクロロエタン［１０７−０６−２］、カタログ番号２７，０５７−１
三塩化アルミニウム、ＦＷ１３３．３４［７４４６−７０−０］、カタログ番号２９，４７１−３
ＮａＯＨ（水中５０％）、［１３１０−７３−２］、カタログ番号４１，５４１−３
ＨＣｌ ３７％［７６４７−０１−０］、カタログ番号３３，９２５−３
無水Ｎａ２ＳＯ４、粒状、［７７５７−８２−６］、２３，９３１−３
トリクロロアミン（ＮＣｌ３）試薬を製造するために用いた材料
次亜塩素酸カルシウム、Ｃａ（ＯＣｌ）２、ＦＷ１４２．９９［７７７８−５４−３］、カタログ番号２１，１３８−９
塩化アンモニウム、ＮＨ４Ｃｌ、ＦＷ５３．４９［１２１２５−０２−９］、カタログ番号２１，３３３−０
塩酸（濃）上記参照
ＨＰＬＣ水−フィッシャー・サイエンティフィック
試薬のＮＣｌ ３ 含有量を測定するための試薬
ヨウ化ナトリウム、９５．５％［７６８１−８２−５］、カタログ番号３８，３１１−２
チオ硫化ナトリウム、０．１Ｎ溶液［１０１０２−１７−７］、カタログ番号３１，９５４−６
トリクロロアミン試薬を製造するのに用いた手順〔参考文献（２）から修正〕：
１． 凝縮器、冷却滴下漏斗、１４／２０アダプタ内の温度計、及び磁気撹拌棒を具えた２５０ｍｌ三口丸底フラスコ（１４／２０粉砕ガラスジョイント）〔コンテス・アーティクル(Kontes Article)Ｎｏ．６３３０７０−００５０〕中で、１０ｇ（０．０７モル）のＣａ（ＯＣｌ）２を２０ｍｌのＨＰＬＣ等級の水中に懸濁した。
２． そのフラスコを氷浴温度（〜４℃）まで冷却し、３０ｍｌの冷たいＣＨ２Ｃｌ２を添加した。そのフラスコ及び滴下漏斗を用いて、〜４℃で、５ｍｌの濃ＨＣｌ中に入れた２．２ｇ（０．０４モル）のＮＨ４Ｃｌの溶液及び１５ｍｌのＨＰＬＣ等級の水をフラスコに３０分かけてゆっくり添加した（添加速度＝６滴／分）。フラスコ中の温度計の読みは、反応を行う間４０°Ｆであった。明るい黄色が現れた。
３． 添加が完了した時、反応混合物を更に１５分撹拌し、次にフラスコの内容物を１２５ｍｌの分離ロート中に注入した。底の明るい黄色有機層を分離し、ＨＰＬＣ水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。（この試薬は使用するまで氷浴温度で貯蔵した）。
トリクロロアミンを滴定するための手順：
１． ８０％の酢酸５０ｍｌ中に入れた２ｇのヨウ化ナトリウムに、１．００ｍｌのＮＣｌ３溶液を添加した。
２． この溶液５．００ｍｌを０．１００Ｎのチオ硫酸ナトリウム溶液で滴定し、遊離ヨウ素をヨウ化物へ還元した。２回の滴定を行なった：＃１は５．２５ｍｌの０．１００Ｎチオ硫酸ナトリウムを必要とし、＃２：＃１は５．３０ｍｌの０．１００Ｎのチオ硫酸ナトリウムを必要とした。
４−アミノジアマンタンを製造するための手順〔参考文献（１）から修正〕：
１． １．００ｇ（５．３２ｍＭ）のジアマンタンを６０ｍｌの乾燥１，２−ジクロロエタン中に溶解し、凝縮器、冷却滴下漏斗（ｏ−キシレン／ドライアイス、−２９℃）、Ｎ２パージ管／温度計アダプタ、及び磁気撹拌棒を具えた２５０ｍｌの三口丸底フラスコ（１４／２０粉砕ガラスジョイント）中に入れ、全体をｏ−キシレン／ドライアイス（−２９℃）の入ったジュアー低温浴内部に入れ、シールドで覆った。
２． 低温（−２９℃）のフラスコを用いて、Ｎ２でゆっくりパージしながら、０．７５ｇ（５．５ｍＭ）の三塩化アルミニウムを添加した。
３． ２５ｍｌの低温（−２９℃）ＣＨ２Ｃｌ２を、５．３２ｍｌの低温ＮＣｌ３試薬（−２９℃）ＣＨ２Ｃｌ２へ添加し、冷却（−２９℃）滴下漏斗中に入れた。この低温ＮＣｌ３−ＣＨ２Ｃｌ２溶液を２時間に亙りフラスコにゆっくり添加した。
４． 反応混合物を−１０℃（エチレングリコール／ドライアイス、−１０．５℃）へ持っていき、この温度で１時間撹拌した。
５． 次に迅速にＮ２でパージしながら（形成されたＣｌ２を除去するため）、８０ｍｌの低温（氷浴温度）の１８％ＨＣｌを迅速に添加することにより反応を急冷した。
６． 水性層を収集し、６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２及び６０ｍｌのジエチルエーテルを用いて１回洗浄した。
７． その水溶液を、５０％のＮａＯＨを添加することによりｐＨを９にし、それぞれ４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、その抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。
８． ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、生成物（白色固体）を光及び酸素を存在させないようにして低温貯蔵した。生成物の収量は１３０ｍｇであった。
９． ＧＣＭＳ分析は、生成物が７９％の４−アミノジアマンタン〔４−アミノジアマンタン（１）のＭＳ特性〕、８％の１−アミノジアマンタン、及び１３％のアミノクロロジアマンタンであることを示していた。特に、反応生成物についてのＧＣＭＳデーターは、５．３２、５．４１、及び７．３５分の所にＧＣピークを示す全イオンクロマトグラムを与え、５．３２分で溶離した成分（７９％）の質量スペクトルは、それが４−アミノジアマンタン（Ｍ＋＝２０３ｍ／ｚ）であることを示していた。
例３
１，６−ジメチル−４−アミノジメチルの合成
１，６−ジメチル−４−アミノジアマンタンの合成について二つの合成経路が設計され、方式５として下に示す：

スキーム５．１，６−ジメチル−４−アミノジアマンタンの合成
経路Ａにより進行させると、ジアマンタンの中間位置Ｃ−１及びＣ−６の所の選択的二臭素化は、経路Ｂと比較して、一層制御し易く、通常大きな収率を与える。しかし、経路Ｂによる目的生成物の合成を最初試みた。なぜなら、経路Ａでの１，６−ジメチルジアマンタンのアピカル位のＣ−４位の選択的一臭素化は制御しにくく、収率は、以前の４−ブロモジアマンタンを合成するためのアピカル位のＣ−４位のジアマンタンの選択的一臭素化の経験に基づき、充分なものではないであろうと予測されたからである。従って、経路Ｂにより進行させ、１０ｇの４−ブロモジアマンタンを生成し、次に１０ｇの４−アジドジアマンタンを生成した。しかし、第三の反応段階（スキーム１の工程Ｂ３）では、予測しなかった問題が起きた。４−アジドジアマンタンを単成分(neat)臭素と反応させた時、最適であると考えられた条件で臭素化反応を行う間にアジド基が除去された。従って、経路Ａによる合成が行われた。目的生成物は五段階経路Ａによって合成するのに成功したが、経路Ａの中間体１，６−ジメチルジアマンタンの分離及び精製は、カップリング反応（メチル化）と、１，６−ジブロモジアマンタンの二つの臭素の除去との競争により困難である。一層詳細な点を下に記述する。
激しく撹拌しながら、温度計及びＮａ２ＣＯ３溶液に通ずるガス出口を具えた１００ｍｌの三口フラスコ中でジアマンタン（１０．０ｇ、０．０５３モル）に、臭素（２５．０ｍｌ）を滴下し、氷浴で冷却した。約３０分で添加が完了した後、氷浴を除去した。反応混合物を更に６時間約２０℃で撹拌した。次に混合物を２４時間加熱還流させた。室温へ冷却した後、その混合物を冷凍亜硫酸水素ナトリウム水溶液上に注いだ。ＣＨＣｌ３（４０．０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。その水溶液をＣＨＣｌ３（３×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にしたＣＨＣｌ３溶液を水で洗浄し、無水ＣａＣｌ２で乾燥した。減圧下で蒸発し、粗製生成物（２１．２４ｇ）を与えた。ＣＨＣｌ３による分別再結晶化により無色の結晶（８．３０ｇ、０．０２４モル）を与えた。母液を濃縮し、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶媒：石油エーテル）により分離し、更に０．３５ｇの１，６−ジブロモジアマンタンを得た。生成物１，６−ジブロモジアマンタンの全収率は４７．４％であった。ｍ．ｐ．２７２℃。ＩＲ（ｃｍ−１）：２９００（ｖｓ）、２８５４（ｓ）、１４４１（ｍ）、１２８６（ｍ）、１０６８（ｍ）、９７２、８７７（ｍ）、７９５（ｍ）、７１５（ｍ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：２．４８（ｍ、８Ｈ）、２．３６（ｓ、４Ｈ）、１．９５（ｔ、２Ｈ）、１．６９（ｄ、４Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：５２．０８、４８．９１、３４．１５、３０．４４。原子に番号を付けた１，６−ジブロモジアマンタンの結晶構造を図１８に示す。
グリニャール試薬を、一般的方法により新しく調製した。Ｍｇ（１０ｇ、０．４モル）及びＣＨ３Ｉ（１３ｍｌ、０．２モル）をエチルエーテル（２００ｍｌ）中で撹拌した。次に減圧下で蒸発によりエチルエーテルを除去した。
窒素雰囲気中で１，６−ジブロモジアマンタン（１０ｇ、０．０２９モル）及び新しく調製したグリニャール試薬（３３ｇ、０．２モル）を１００ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２に添加した。約４８時間還流した後、混合物を氷上に注ぐことにより反応を急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し、濃縮した。次に混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶媒：石油エーテル）にかけたが、殆ど同じ時間に全てのメチル化ジアマンタンが溶離し、カラムクロマトグラフィーによる分離は良くないことを示していた。従って、１，６−ジメチルジアマンタンを含む混合物（５．３０ｇ）だけが得られた。Ｒｆ＝０．９８（石油エーテル）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．０７（ｄ、Ｊ＝１３．００Ｈｚ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：４７．５９、４２．９１、３３．７８、３３．２４、２８．１３、２６．１５。
１，６−ジメチルジアマンタンは、１，６−ジブロモジアマンタンとグリニャール試薬とを反応させることにより合成に成功した。１Ｈ−ＮＭＲは、メチル基（０．９１ｐｐｍ、ｓ、６Ｈ）が、籠型ジアマンタンに結合するのに成功したことを示していた。混合物は、１，６−ジメチルジアマンタン、１−メチルジアマンタン、１−メチル−６−ブロモジアマンタン、及びジアマンタンを含むはずである。なぜなら、原理的に１，６−ジブロモジアマンタンをグリニャール試薬と反応させると、少なくとも４つの可能な生成物（下記参照）が存在するはずだからである。３つの生成物（１，６−ジメチルジアマンタン、１−メチルジアマンタン、及びジアマンタン）は、同様な非極性化合物であり、従って、カラムクロマトグラフィーではそれらを分離することは困難である。従って、次の臭素化反応にはメチルジアマンタン混合物を更に精製することなく進むことに決定した。
工程２からの１，６−ジメチルジアマンタンを含む混合物（５．０ｇ、０．０２３モル）を、５０ｍｌの無水シクロヘキサン中に溶解した。ｔ−ＢｕＢｒ（４ｇ、０．０３モル）を次にその溶液に添加した。アルゴン雰囲気中でＡｌＢｒ３（０．１ｇ）を混合物に添加し、約６時間約０□で撹拌した。次にＡｌＢｒ３触媒（０．１ｇ）の第二バッチを添加した。更に２時間撹拌した後、反応混合物を氷水中に注ぐことにより反応を急冷し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出した。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥し、濃縮した。生成物１，６−ジメチル−２，４−ジブロモジアマンタン（２．５ｇ、０．００７モル）を母液から晶出した。Ｒｆ＝０．３２（石油エーテル）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．６３（ｄ、Ｊ＝１２．８３Ｈｚ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、５Ｈ）、２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．０５（ｍ、６Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６３．７０、６３．３８、５６．７７、５６．１３、４９．０７、４８．４４、４５．０９、４４．２８、４３．８１、４３．７５、４０．５２、３９．３５、３７．７６、３７．３０、２５．９２、２５．５７。ＥＩ＋：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，６−ジメチル−２，４−ジブロモジアマンタンを濾過して収集した後、母液を更に減圧下で回転蒸発により濃縮した。濃縮した母液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶媒：石油エーテル）にかけ、１，６−ジメチル−２−ブロモジアマンタン及び１，６−ジメチル−４−ブロモジアマンタンと、他のモノメチル化ジアマンタン臭化物との混合物（２．０ｇ）を与える結果になり、それらをカラムクロマトグラフィーで分離することは困難である。従って、メチルジアマンタン臭化物混合物は、更に精製せずに、直接次の反応工程で用い、メチルアジドジアマンタンの各々を分離することを希望して種々の化合物を生成させた。
１，６−ジメチル−２，４−ジブロモジアマンタン（１．０ｇ、０．００３モル）を２０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次にその溶液にＴＭＳＡ（１．８ｇ、０．０１５モル）及び無水ＳｎＣｌ４（１ｍｌ）を添加した。アルゴン雰囲気中で、反応溶液を約５時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に注入することによりそれを急冷し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、１，６−ジメチル−２，４−ジアジド−ジアマンタンを収集した。ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−１）：２９２３（ｍ）、２９７１（ｍ）、２０９５（ｓ、−Ｎ３）。２０９５ｃｍ−１での強い吸収は、アジド基の存在を示している。それを精製することなくジアミンへ直接還元した。
工程５．１，６−ジメチル−２，４−ジアミノジアマンタンの合成
上記１，６−ジメチル−２，４−ジアジドジアマンタン混合物を２０ｍｌのメタノール中に溶解し、次に還元剤としてＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気中で約１２時間撹拌し、次に減圧下で回転蒸発により濃縮し、白色固体として１，６−ジメチル−２，４−ジアミノジアマンタン（２００ｍｇ、０．０００８モル）を精製することなく与えた。Ｒｆ＝０．１７（ＭｅＯＨ：ＥＡ＝１：３）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｓ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、６Ｈ）、０．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝１０．０３Ｈｚ、８Ｈ）、１．３８（ｍ、６Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、７５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：５４．６８、５４．１５、４８．５５、４７．４６、４６．２７、４５．６６、４４．８２、４３．８２、４０．９９、４０．８２、４０．３９、３９．０６、３６．０８、３５．６５、２７．０４、２６．６９。ＥＩ＋：２４６［Ｍ］＋。この生成物は化合物の混合物であり、ＭＤＴ−９の記号を付けた。図１９はＭＤＴ−９の最終的粗製合成生成物についてのＧＣ−ＭＳ全イオンクロマトグラム（ＴＩＣ）を示している。
工程６．１，６−ジメチル−４−アジドジアマンタン混合物の合成
１，６−ジメチル−４−ブロモジアマンタン及び１，６−ジメチル−２−ブロモジアマンタンと、それらのモノメチル化類似物との混合物を、上の工程４で記載した１，６−ジメチル−２，４−ジブロモジアマンタンと同じやり方で反応させた。従って、１，６−ジメチル−２−アジドジアマンタン及び１，６−ジメチル−４−アジドジアマンタンを含む更に混合されたジメチル又はモノメチルアジドジアマンタン誘導体が得られた。１，６−ジメチル−２，４−ジブロモジアマンタンを除去した後の１，６−ジメチルジアマンタン混合物の臭素化からの混合物は、主に１，６−ジメチル−４−ブロモジアマンタン、１，６−ジメチル−２−ブロモジアマンタン及びそれらのモノメチル臭化物を含んでいた。それを更に精製することなくＴＭＳＡと直接反応させた。ＴＭＳＡとの反応後、反応混合物から４種類の化合物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより分離し、それらの全てがＩＲ分析によりアジド基を有することが特徴付けられ、その分析は約２０９５ｃｍ−１にアジド基の強い吸収特性を示していた。ＴＬＣは、各フラクションについて唯一つのスポットを示していたが、１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルはそれぞれのフラクションが依然として混合物であると考えられるほど複雑であった。予備的１３Ｃ−ＮＭＲ分析に基づき、四つのフラクションは、１，６−ジメチル−４−アジドジアマンタン、１，６−ジメチル−２−アジドジアマンタン、１，６−ジメチル−モノ−アジドジアマンタン、及び１，６−又は１，７−ジメチル−モノ−アジドジアマンタンとして指定された。これらの四つのフラクションは更に精製されなかった。
工程７．１，６−ジメチル−２−アミノジアマンタン混合物の合成
１，６−ジメチル−２−アジドジアマンタンとして指定した上記アジドジアマンタン混合物を、工程５で記載したように、Ｈ２雰囲気中でＰｄ／Ｃにより還元し、対応するアミノ化合物混合物を生成させた。質量スペクトルは、それが１，６−ジメチル−モノ−アミノジアマンタンであることを示していた。ＴＬＣは、一つの明瞭なスポットだけを示していたが、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは生成物が依然として１−メチル−２−アミノジアマンタンのような化合物を含む混合物であると考えられるほど複雑であった。ＥＩ＋：２３１［Ｍ］＋。この生成物は、ＭＤＴ−６の記号を付けた。図２０は、ＭＤＴ−６の最終的粗製合成生成物についてのＧＣ−ＭＳ全イオンクロマトグラム（ＴＩＣ）を示している。
工程８．１，６−ジメチル−モノ−アミノジアマンタン混合物の合成
工程５に記載したように、１，６−ジメチル−モノ−アジドジアマンタンとして指定した上記アジドジアマンタン混合物をＨ２雰囲気中でＰｄ／Ｃにより還元し、対応するアミノ化合物混合物を生成させた。質量スペクトルは、それがジメチル−モノ−アミノジアマンタンであることを示していた。ＴＬＣは唯一つの明瞭なスポットを示していたが、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは生成物が依然として混合物であると考えられるほど複雑であった。ＥＩ＋：２３１［Ｍ］＋。
工程９．１，６−又は１，７−ジメチル−モノ−アミノジアマンタン混合物の合成
工程５に記載したように、１，６−又は１，７−ジメチル−モノ−アジドジアマンタンとして指定した上記アジドジアマンタン混合物をＨ２雰囲気中でＰｄ／Ｃにより還元し、対応するアミノ化合物混合物を生成させた。質量スペクトルは２３１でｍ／ｚを示していた。ＴＬＣは唯一つの明瞭なスポットを示していたが、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは生成物が依然として混合物であると考えられるほど複雑であった。ＥＩ＋：２３１［Ｍ］＋。多段階反応中、メチル基が異なった位置へ再配列することがあることが観察された。従って、メチルジアマンタン混合物は、出発前駆物質が１，６−ジブロモジアマンタンであった場合でも１，７−ジメチルジアマンタン誘導体を含むことがある。
工程１０．１，６−ジメチル−４−アミノジアマンタン混合物の合成
１，６−ジメチル−４−アジドジアマンタンとして指定した上記アジドジアマンタンを、工程５に記載したように、Ｈ２雰囲気中でＰｄ／Ｃにより還元し、対応するアミノ化合物混合物を生成させた。ＴＬＣは、唯一つの明瞭なスポットを示していたが、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは生成物が依然として混合物であると考えられるほど複雑であった。この粗製合成生成物を、ここではＭＤＴ−７として言及する。質量スペクトル（ｍ／ｚ：２３１、２１７、以下）は、それがｍ／ｚが２３１であるジメチル−モノ−アミノジアマンタンを含むことを示していた。更に、質量スペクトルは、２１７のｍ／ｚで強いピークを示し、それはモノ−メチル−モノ−アミノジアマンタンを表していた。
例４
ＭＤＴ−２１、ＭＤＴ−２２、及びＭＤＴ−２３の精製及び構造
装置／設備
ガスクロマトグラフィー質量スペクトル（ＧＣ−ＭＳ）分析を、アジレント(Agilent)型７６８３自動試料採取機及びアジレント型５９７３ネットワーク質量選択的検出器(Agilent model 5973 Network Mass Selective Detector)を具えたアジレント型６８９０ガスクロマトグラフで行なった。ＧＣは、１．２ｍｌ／分の流量で（一定流量方式で）ヘリウムキャリヤーガス及び１６ｐｓｉの導入圧力を用いて、アジレントＨＰ−ＭＳ５カラム（３０ｍ×０．２５ｍｍ内径、０．２５μ相厚さ）でスプリットレス方式で行なった。ＧＣ−ＭＳ分析中、ＧＣオーブンは、１５０℃で１．０分の初期保持時間を持ち、次に１０℃／分で３２０℃へ上昇させ、１５分の最終的保持時間を持つようにオーブンをプログラムした。ＧＣ−ＭＳ移動線温度は３２０℃に維持した。２．５分の溶媒遅延を、ＧＣ−ＭＳデーター蓄積のために適用した。アミンのトリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテル誘導体を、標準的手順、〔Ｎ．Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミド ピアス(Pierce)（ＢＳＴＦＡ）、イリノイ州ロックフォードのピアス・ケミカル社(Pierce Chemical Company)〕を用いて調製した。
マイクロマス(Micromass)ＧＣＴ ＴＯＦＭＳ（飛行時間型質量分析計）で測定した高分解能質量スペクトル
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：このＨＰＬＣシステムは、５μ粒径のハイパーカーブ(Hypercarb)パッキングの入ったインラインハイパーカーブ、１０ｍｍ内径×２５０ｍｍ長さのＨＰＬＣカラム〔ペンシルバニア州ベルフォンテのサーモエレクトロン社(ThermoElectron Corporation)〕中へ試料を注入するのに用いられる、５０μｌ注入ループを具えたレオダイン(Rheodyne)型７１２５試料注入バルブ〔カリフォルニア州コタチのレオダイン(Rheodyne)ＬＬＣ〕とインラインになっているウォーターズ・プレプ(Waters Prep)ＬＣ４０００溶媒ポンプ送出システム〔マサチューセッツ州ミルフォードのウォーターズ社(Waters Corporation)〕からなっていた。ＨＰＬＣ検出器はウォーターズ型２４１０示差屈折率検出器であり、ＨＰＬＣクロマトグラムは、ヒューレットパッカード(Hewlett-Packard)ケミステーション(Chemstation)データーシステム〔ヒューレット・パッカード・ベクトラ(Vectra)コンピューターで作動するケミステーションＲｅｖ．Ａ．０５．０２［２７３］ソフトウェアー〕を用いて収集した。フラクションは手動でフィッシャー、１０ｍｍ×１５０ｍｍ管中に収集し、上記ＧＣＭＳシステムを用いて分析した。分離のために展開した移動相は、ここでは９５／５／１の体積比でメタノール、水、及びトリエチルアミンの混合物からなっていた。無機塩を用いずに調製した塩基性移動相は、乾燥窒素流中での簡単な溶媒除去により分離メチルジアマンタンアミンを回収させることができた。フィッシャー溶媒〔イリノイ州シカゴのフィッシャー・サイエンティフィック(Fisher Scientific)〕を、この用途のために一貫して用いた。アミンの逆相ＨＰＬＣ分離では、疎水性ＨＰＬＣカラムパッキングとの効果的な相互作用が起きるように、アミンが確実に非プロトン化（非帯電）のままになっているように、移動相に高ｐＨ物質（この場合にはトリエチルアミン）を用いるのが望ましい。極性水含有移動相は、メチル化アミノジアマンタンを、疎水性固定相と相互作用させ、それにより分離を行わせる。密接に関連した異性体混合物の分離を与えるのに特に効果的であるからであるので、ハイパーカーブＨＰＬＣカラムを用いた。
ＭＤＴ−２２及びＭＤＴ−２３について、炭素−１３（１３Ｃ）及び水素−１（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを記録した。ＮＭＲスペクトルは、１３Ｃ核については１２５．７５３７ＭＨｚで、１Ｈ核については５００．１１５ＭＨｚで作動するブルッカー(Bruker)ＡＶＡＮＣＥ５００スペクトロメーターで室温で記録した。両方のスペクトルは、溶媒として重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を、基準としてＴＭＳを用いて得られた。
分離及び精製
例３の工程１０からの最終的粗合成生成物は、ジアマンタン化合物の混合物であり、他の化合物の中でジメチル−モノ−アミノジアマンタン及びモノ−メチル−モノ−アミノジアマンタンを含むと考えられる混合物であった。この生成物は、ＭＤＴ−７としてもここでは指定する。ＭＤＴ−７を更に精製にかけ、ＭＤＴ−２１、ＭＤＴ−２２、及びＭＤＴ−２３として指定するフラクションを与え、それらの詳細を下に記載する。
反応生成物ＭＤＴ−７のガスクロマトグラフィー質量スペクトル（ＧＣＭＳ）分析は、三つの主な成分と、非メチル化、モノメチル−、ジメチル−、トリメチル−、テトラメチル−、ペンタメチル−、及びヘキサメチル−モノアミノジアマンタンを含めた幾つかの少量の成分を示していた。図２１は、ＭＤＴ−７の最終的粗合成生成物についてのＧＣ−ＭＳ全イオンクロマトグラム（ＴＩＣ）を示している。ＭＤＴ−２２及びＭＤＴ−２３に相当するＴＩＣピークは、図２１に示してある。この粗合成生成物を次に上に記載した方法を用いてＨＰＬＣにより精製した。
１．５ｍｌ／分の移動相流量でＨＰＬＣ分離を行なった。図２２は、粗生成物（即ち、ＭＤＴ−７）のＨＰＬＣクロマトグラムを示している。図２２では、３０１は、ＭＤＴ−２２の溶離時間に対応するＨＰＬＣピークを示し、３０７は、ＭＤＴ−２３の溶離時間に対応するＨＰＬＣピークを示している。
分取ＨＰＬＣ操作で粗生成物４３ｍｇの試料多量導入を用いて、ＭＤＴ−２１、ＭＤＴ−２２、及びＭＤＴ−２３の分取ＨＰＬＣ分離を行なった。図２２の３０２、３０３、３０４、３０５、及び３０６で示した溶離時間でフラクションを取る五つのＨＰＬＣ操作を行なった。種々のＨＰＬＣ操作から図２２の３０２に相当するフラクションを一緒にしてＭＤＴ−２１の一つの試料（１５．１ｍｇ）にした。このＭＤＴ−２１試料を塩酸塩に転化し、生物学的試験に提出した。図２３は、ＭＤＴ−２１の最終的粗合成生成物についてのＧＣ−ＭＳ全イオンクロマトグラム（ＴＩＣ）を示す。
一連の分取操作から図２２の分離３０３に相当する第二のＨＰＬＣフラクションを収集し、一緒にして合計２１ｍｇのＭＤＴ−２２に富む生成物を与えた。この生成物を同じＨＰＬＣシステムを用いて更に精製したが、一層低い試料導入（１回の操作当たり〜３．５ｍｇ）で改良された分離を与えた。図２２のピーク３０１に相当する溶離時間では狭いフラクションを取った。５回の別々のＨＰＬＣ操作を行なった。ＭＤＴ−２２に富む早く溶離するフラクションを一緒にし、一つのＭＤＴ−２２試料を与えた（遅くに溶離するフラクションは、ＭＤＴ−２３の試料を調製するのに用いるため保留した）。ＭＤＴ−２２のこの試料を塩酸塩に転化し、生物学的試験に提供した。
５回の、それぞれ一連の分取操作から図２２の分離３０６に相当する第三ＨＰＬＣフラクションを収集し、一緒にしてＭＤＴ−２３の試料（４．７ｍｇ）を与えた。この試料を塩酸塩に転化し、生物学的試験に提供した。図２４は、生物学的試験で用いたＭＤＴ−２３のＧＣ−ＭＳ全イオンクロマトグラム（ＴＩＣ）を示している。フラクション３０４及び３０５、及びＭＤＴ−２２を精製するのに用いた最終的一連のＨＰＬＣ操作で保留した遅く溶離するフラクションは、ＭＤＴ−２３を含んでいた。これらのフラクションを、更に同じＨＰＬＣシステムを用いて精製したが、一層少ない試料導入で改良された分離を与えた。図２２のピーク３０７に相当する溶離時間で狭いフラクションを取った。ＭＤＴ−２３に最も富んでいるフラクションを、ＧＣ−ＭＳ分析で同定し、一緒にして一つのＭＤＴ−２３試料を与え、それを構造分析のために提供した。
ＭＤＴ−２２及びＭＤＴ−２３の構造決定
図２５及び２６は、それぞれＭＤＴ−２２のＧＣ−ＭＳ ＴＩＣトレース及び質量スペクトルを示している。ＭＤＴ−２２に相当するピークが、図２５ＴＩＣに示されている。図２６は、ｍ／ｚ２１７での分子イオン及びｍ／ｚ１２０での基本ピークを有するＭＤＴ−２２の質量スペクトルを示している。高分解能質量スペクトル分析は、ＭＤＴ−２２の分子イオンが、２１７．１９００の質量（Ｃ１５Ｈ２３Ｎについての計算値２１７．１８３０）を有することを示していた。ＭＤＴ−２２の試料を誘導体化し、トリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテルを形成した。ＴＭＳ生成物のＧＣ−ＭＳ分析は、図２５に示したＭＤＴ−２２遊離アミンのＧＣ−ＭＳ ＴＩＣに匹敵する純度を示していた。主たるＴＭＳエーテル生成物の質量スペクトルは、ｍ／ｚ２８９の分子イオンを示し、ＴＭＳ部分により７２質量単位だけ遊離アミンよりも増大しており、更にＭＤＴ−２２にはアミン基が存在することを実証していた。
ＭＤＴ−２３のＧＣＭＳ ＴＩＣが図２７に示されており、対応する質量スペクトルが図２８に示されている。ＭＤＴ−２３に相当するピークが図２７ＴＩＣに示されている。図２８はｍ／ｚ２３１の分子イオン及びｍ／ｚ１２０での基本ピークを有するＭＤＴ−２３の質量スペクトルを示している。高解像力質量スペクトル分析は、ＭＤＴ−２３の分子イオンが、２３１．２０３６の質量（Ｃ１６Ｈ２５Ｎについての計算値２３１．１９８７）を有することを示していた。ＭＤＴ−２３の試料を誘導体化し、トリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテルを形成した。ＴＭＳ生成物のＧＣ−ＭＳ分析は、図２７に示したＭＤＴ−２３遊離アミンのＧＣ−ＭＳ ＴＩＣに匹敵する純度を示していた。主たる生成物の質量スペクトルは、ｍ／ｚ３０３の分子イオンを示し、ＴＭＳ部分により７２質量単位だけ増大しており、ＭＤＴ−２３にはアミン基が存在することを実証していた。
ＮＭＲ指定：
ＭＤＴ−２２：１−メチル−７−アミノジアマンタン
ＭＤＴ−２２の１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、それぞれ図２９及び３０に示されている。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２９８Ｋ）δ、ｐｐｍ；０．９６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ ａ）、１．９２（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２ ｂ）、２．０７（ｄ、２Ｈ、Ｈ１３、Ｊ１３−９＝１２．３Ｈｚ）、付加的信号：１．２９（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、８Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、僅かな水の不純物の信号が１．５６ｐｐｍの所で重複している。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２９８Ｋ）δ、ｐｐｍ；２５．８８（１−ＣＨ３）、５５．３５（７−ＮＨ２）、付加的信号：２６．４０、３２．５４、３６．３７、３８．１６、４０．１９、４０．８９、４６．６３。
ＭＤＴ−２３：１，６−ジメチル−２−アミノジアマンタン
図３１及び３２は、それぞれＭＤＴ−２３の１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲを示している。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２９８Ｋ）δ、ｐｐｍ；０．９３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ ｃ）、０．９６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ ａ）、１．８２（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２ ｂ）、１．９６（ｄ、２Ｈ、Ｈ１３、Ｊ１３−９＝１２．３Ｈｚ）、２．０８（ｄ、２Ｈ、Ｈ５、Ｊ５−４＝１２．３Ｈｚ）、付加的信号：１．２７（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｓ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、僅かな水の不純物の信号が１．５６ｐｐｍの所で重複している。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２９８Ｋ）δ、ｐｐｍ；２６．０５（１−ＣＨ３）、２５．８８（６−ＣＨ３）、５５．８３（２−ＮＨ２）、付加的信号：２７．８７、３２．５３、４１．６７、４４．６３、４５．８８、４６．７０、４７．６２。
遊離アミンからの塩酸塩の製造
試験するために、ＭＤＴ−２１、ＭＤＴ−２２、及びＭＤＴ−２３を、更に水溶性塩酸塩に転化した。遊離アミンを乾燥ジエチルエーテル中に溶解し、蓋をして氷浴中に入れて冷却した。ジエチルエーテル中に入れた１ＭのＨＣｌも蓋をして氷浴中に入れて冷却した。ジエチルエーテル中に入れた１ＭのＨＣｌを、遊離アミンの溶液に等モル添加し、アミンの組成物及びエーテル中のその濃度により種々の速度で白色沈澱物が形成された。アミンの量が〜１０ｍｇより多い場合、沈澱物を含む溶液をミリポアー(Millipore)フィルター（０．５μのテフロン（登録商標））中に注入してもよい。濾過した沈澱物を、次に過剰の乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、フィルター上で乾燥し、気密な蓋付きガラス瓶に移した。〜１０ｍｇより少ない量の場合、ミリポアーフィルターから沈澱物を回収することは困難な場合がある。それらの場合、沈澱物は濾過せず、凝固させ、それが形成された蓋付き管の底に沈降させた。次にＨＣｌ−含有エーテルを注意深く傾瀉し、沈澱物を乾燥エーテル中に再び懸濁した。この方法を、エーテル溶液を乾燥窒素流中でゆっくり蒸発させた場合に、放出された蒸気中に酸が検出されなくなるまで（ｐＨ紙を用いて）繰り返した。酸がもはや検出されなくなった時、残留エーテルを周囲温度で乾燥空気の穏やかな流れの中で蒸発させることにより除去し、明るい白色の粉末状固体を生成させた。
例５
ダイヤモンドイド化合物の結合分析
ＮＭＤＡレセプター（ＮＭＤＡＲＳ）
ＮＭＤＡＲは、カイニン酸及びキスカル酸レセプターと共に、グルタメートレセプターの三つのサブタイプの一つである。ＮＭＤＡＲは、活性化がグルタメート及びグリシン、又は恐らくＤ−セリンによる同時活性化に依存する点で特異であるように見える〔ディングレジン(Dingledine)その他、１９９０、モセット(Mothet)、その他、２０００〕。これらのレセプターは、ＣＮＳでシナプス機能の調節で重要な役割を果たすイオンチャネル内臓型受容体である。この調節役割は、レセプター活性化でＣａ２＋に対する透過性が大きくなることに起因する。ＮＭＤＡＲ媒介カルシウムイオン流入の調節不全は、発作、癲癇、ハンチントン病、アルツハイマー病、及びＡＩＤＳ関連痴呆のような多くの脳障害で示唆されている。これらの病気の各々で一般的特徴は、グルタメートレセプター、特にＮＭＤＡサブタイプの過剰刺激によって起こされるニューロン傷害で、グルタメートレセプター、特にＮＭＤＡレセプターの過剰刺激で起こされる。ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、従って、幾つかの神経障害の治療に使用することができるであろう。正常な機能をそのままにしておきながら、ＮＭＤＡＲの過剰活性化をブロックする化合物だけが、それらは望ましくない副作用を起こさないであろうから、臨床で有用である。この理由から、非競合性解放チャネル遮断剤は、脳の正常な生理学的活性性を、病気状態の場合でも、維持する有効な方法になるであろう。
高親和性選択的ＰＣＰ類似体［３Ｈ］ＭＫ−８０１は、ＮＭＤＡレセプターのアロステリック部位に結合する〔ロッジ(Lodge)及びアニス(Anis)１９８２〕。その高親和性の故に、ＭＫ−８０１は、更に別のＮＭＤＡＲアンタゴニストでの研究で結合研究のための広く用いられてきた。
モルモット脳でのＮＭＤＡレセプター
ハートレイ(Hartley)モルモットを犠牲にし、その脳の迅速に取り出し、秤量した。それらの脳を、次に５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝溶液、ｐＨ７．７の中で、ポリトロン(Polytron)ホモジナイザーを用いて均質にした。そのホモジネートを４０，０００×ｇで１５分間遠心にかけ、再び均質化し、再び遠心にかけた。最終ペレットをトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．７中で元の組織湿潤重量として６．６７ｍｇ／ｍｌの最終濃度で再び懸濁した。結合分析のために用いた放射性リガンドは、［３Ｈ］ＭＫ−８０１（１ｎＭ）であった。モルモット脳膜懸濁物（０．８ｍｌ）を１０−３〜１０−８Ｍの範囲の濃度で１００μｌの放射性リガンド及び１００μｌの試験化合物を用いて、５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．７中で、２５℃で１時間培養した。「コールド」の非標識ＮＫ−８０４を１μＭ存在させて培養することにより、非特性結合を決定した。次にそれら試料をトムテク(Tomtec)セルハーベスター上でガラス繊維フィルターを通して濾過した。フィルターを３ｍｌの低温緩衝液で３回洗浄した。フィルターを一晩乾燥し、翌日ワラックベータープレートリーダー(Wallac Betaplate Reader)上で集計した。
この結合実験は、次のようにして行なった。標準及び試験化合物を用いた競合曲線は、少なくとも六つの濃度を含み、少なくとも四つの濃度は２０％より大きいが８０％よりは少ない抑制を与えた。それぞれの化合物についてその化合物で得られた個々の競合曲線を含むグラフを作った。プログラムプリズムを用いて、ＩＣ５０値及びヒル係数を計算した。Ｋｉ値は、チャング・プルソフ(Chang Prusoff)変換を用いて計算した：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
（式中、Ｌは放射性リガンド濃度であり、Ｋｄは、予め飽和分析により決定した放射性リガンドの結合親和力である）。
これらの化合物についての実験は、もし１００μＭより小さいＩＣ５０値を持つことが判明した場合には繰り返した。それぞれの実験で一つの標準化合物は同時にそれぞれ９６欠プレートで操作した。もし標準化合物がその化合物についての確立された平均値に近い（最大３倍の差）ＩＣ５０値を持たなかった場合には、全実験を廃棄した。
結果
このアッセイを確立するため、モルモット脳膜で飽和実験を行い、それは予めラット脳膜について得られていた値と良好な相関関係を与えた（表６参照）。標準ＭＫ−８０１の親和性は、両方の系で非常に近接していた（ラットで２．８４ｎＭ、モルモットで１．４５ｎＭ）。
この情報がいったん得られたならば、我々はこれらのアッセイについて選択した他の標準を試験することに進むことができた。結果を表７に列挙する。全ての標準化合物は、ＭＫ−８０１を除き、ＮＭＤＡＲに対する低い親和性を示していた。これらの値の各々は、文献に報告されている結合親和性と良い相関関係を持っている。
アッセイ確立に続き、試験化合物を結合親和力について試験した。実験のために選択した濃度は、我々のアッセイでメマンチンについて見出されたことに従って選択された。第一の仕事は、化合物を溶解し、更に実験するための１０ｍＭのストック溶液を作ることであった。塩形態にしたこれらの化合物は、脱イオン水に溶解し易かったが、他の化合物は溶液にするのに困難であった。幾つかの「アッセイに都合の良い」溶媒、例えば、モレキュゾル(molecusol)、酢酸、プロピレングリコールを試み、次にそのガラス瓶を熱水中に入れた。幾つかの化合物（即ち、ＭＤＴ−１０、ＭＤＴ−１１、ＭＤＴ−１２、ＭＤＴ−１３、ＭＤＴ−１４、及びＭＤＴ−１５）は、この方法を用いて溶液になったが、幾つかは（即ち、ＭＤＴ−１７、ＭＤＴ−１９、及びＭＤＴ−２０）は溶液にならないか、又は時間と共に姿を現した。
表８は試験した種々のダイヤモンドイド化合物を記載し、表９は、結合実験の結果を列挙している。
可溶化することができた化合物は全て［３Ｈ］ＭＫ−８０１をある程度抑制した。ＭＤＴ−２２は最も高い親和性を有し、それにＭＤＴ−２３、ＭＤＴ−６、及びＭＤＴ−１が密接に続いていた。ＭＤＴ−２２は、メマンチンのほぼ1/4の結合親和性を有し、ＭＤＴ−２３はメマンチンの約1/6結合親和性を持っており、言及した他の化合物は、メマンチンよりもほぼ一桁低い親和性を持っていた。
試験したダイヤモンドイドは、それぞれＮＭＤＡＲに対し幾らかの測定可能な親和性を持っていた。最もよい化合物、ＭＤＴ−２２は、臨床的に有用な化合物であるメマンチンに近い親和性を持っていた。他の化合物は、メマンチンの桁数以内の親和性を持っていた。これらの結果は、ＭＤＴ−２２、ＭＤＴ−２３、ＭＤＴ−６、ＭＤＴ−１、及び他のダイヤモンドイド化合物が神経保護剤として働くことができることを示している。
文献
ディングレディン(Dingledine)Ｒ．、Ｎ．Ｗ．クレックナー(Kleckner)、及びＣ．Ｊ．マクベイン(McBain)、１９９０。ＮＭＤＡレセプターのグリシンコアゴニスト部位(The glycine coagonist site of the NMDA receptor)、Adv. Exp. Med. Biol. 268: 17-26。
ロッジ(Lodge)Ｄ．及びＮ．Ａ．アニス(Anis)、１９８２。猫のせき髄介在ニューロンの興奮性アミノ酸活性化に対するフェンサイクレリジンの効果(Effects of Phencyclidine on excitatory amino acid activation of spinal interneurones in the cat)、Eur. J. Pharmacol. 77: 203-204。
モセット(Mothet)Ｊ．Ｐ．、Ａ．Ｔ．パレント(Parent)、Ｈ．ウォロスカー(Wolosker)、Ｒ．Ｏ．ブラディー(Brady)、Ｄ．Ｊ．リンデン(Linden)、Ｃ．Ｄ．フェリス(Ferris)、Ｍ．Ａ．ロガウスキー(Rgawski)、及びＳ．Ｈ．スナイダー(Snyder)２０００。Ｄ−セリンは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートレセプターのグリシン部位に対する内因性リガンドである(D-serine is an endogenous ligand for the glycine site of the N-methyl-D aspartate receptor)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 4926-4931。
例６
全細胞膜電位固定記録(whole-cell voltage clamp recordings)を用いた哺乳動物細胞中のＮＭＤＡ誘発電流のダイヤモンドイド化合物調節
認識不能は、最も一般的な神経退化病、即ち、アルツハイマー（ＡＤ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病を特徴付けるものであり［１−５］、精神分裂症、鬱病、不安、及び慢性睡眠病のような神経精神病の際立った要素である。現在の薬物治療は、認識を改善するのには比較的効果がない［１、６］。更に、殆どの治療は病気を変更するものではない。臨床試験で試験される神経保護薬、特にＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート感受性グルタメートレセプター（ＮＭＤＡＲ）をブロックする薬剤は、少なくとも一部は許容できない副作用のため失敗している。しかし、メマンチンは、最近ＥＵ及びＵＳＦＤＡにより、その臨床的に許容される作用機構の発見に従い、痴呆の治療のために容認された。メマンチンの作用機構は、正常な活性を崩壊させることなく、過剰のＮＭＤＡレセプター活性を優先的にブロックすることが示されてきている。
メマンチンの化学的構造は、ダイヤモンドイドの低分子である。本願は神経障害を治療するための更に別のダイヤモンドイド化合物を記載している。これらの分子の少なくとも幾つかは、ＮＭＤＡレセプター誘発電流を調節することができ、ＮＭＤＡレセプター媒介活性の調節により潜在的に神経保護性になることができるであろう。下の実験では、ダイヤモンドイド化合物の効果を研究し、ＭＫ−８０１及びメマンチンと比較するために視床下部脳スライスで見出されたマウスヒポクレチン(Hcrt)ニューロン、睡眠発作の興奮毒性により失われると思われる細胞からの標準全細胞膜電位固定記録を記述している。
方法
スライス調製
我々は、前に記載したように[８]、２１〜２６日Ｈｃｒｔ−ＥＧＦＰ（増強緑色蛍光蛋白質）マウスから視床下部の切片を調製した。人のプレプロオレキシンプロモーターがＥＧＦＰの発現を促進する、雄及び雌Ｈｃｒｔ／ＥＧＦＰマウスを実験に用いた。簡単に述べると、マウスを断頭前にイソフルレンで麻酔させた。視床下部を含む組織のブロックを切り裂き、次に氷冷スクロース溶液（ｍＭで、２２０のスクロース、２．５のＫＣｌ、１．２５のＮａＨ２ＰＯ４、６のＭｇＣｌ２、１のＣａＣｌ２、及び２６のＮａＨＣＯ３を含有する）中に入れたビブラトーム(vibratome)〔ＶＴ−１０００Ｓ、ライカ・インストルメンツ(Leica Instruments)〕を用いて前頭面でスライスした（２５０μｍ）。それらスライスを、人口脳脊髄液（ＣＳＦ、ｍＭで：１２６のＮａＣｌ、２．５のＫＣｌ、１．２のＮａＨ２ＰＯ４、１．２のＭｇＣｌ２、２．４のＣａＣｌ２、２１．４のＮａＨＣＯ３、及び１１．１のグルコース）の入った保持チャンバーへ移し、室温で少なくとも１時間回復させた。それらスライスを次に記録チャンバーへそれぞれ移し、ＭｇＣｌ２を含まない記録溶液（ｍＭで：１２６のＮａＣｌ、２．５のＫＣｌ、２．４のＣａＣｌ２、１．２のＮａＨ２ＰＯ４、２１．４のＮａＨＣＯ３、及び１１のグルコースを含有する）で２ｍｌ／分の速度でかん流した。ＭｇＣｌ２を含まない溶液は、１０μＭグリシン及び５００ｎＭ ＴＴＸ〔テトロドトキシン(tetrodotoxin)〕を含んでもいた。全ての溶液が、２９０〜３００ｍＯｓｍの浸透圧を持ち、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２でバブリングされた。
全細胞パッチクランプ記録
蛍光顕微鏡及び赤外線照明の両方を用いて直立顕微鏡〔ライカＤＭ ＬＦＳＡ、ライカ・インストルメンツ(Leica Instruments)〕を用いて細胞を目で見えるようにした。記録ピペット（８〜１０ＭΩ）は、ｍＭで：１４５のＫＣｌ、１０のＨＥＰＥＳ、１．１のＥＧＴＡ、１のＭｇＣｌ２、２のＭｇＡＴＰ、０．５のＮａ２ＧＴＰを含み、ｐＨ７．２〜７．４、２８０〜２９０ｍＯｓｍであった。記録ピペットを圧力をかけてスライス中の個々の蛍光細胞の方へ前進させ、接触した時にピペットと細胞膜との間の気密な密封（１ＧΩ）を負圧により形成した。次に膜パッチを吸引により破壊し、アクソパッチ(Axopatch)１Ｄ増幅器〔モレキュラー・デバイシス(Molecular Devices)、以前はアクソン・インストルメンツ(Axon Instruments)〕を用いて膜電流をモニターした。ニューロンは−６０ｍＶで電位クランプされた。
局所ＮＭＤＡ適用
ＮＭＤＡ誘発電流は、８チャネル局所潅流システム〔ＢＳＰ−８、ＡＬＡサイエンティフィック(ALA-Scientific)〕を用いて誘発された。局所潅流針を、記録する細胞の近くの組織の直ぐ上に置いた。３００μＭのＮＭＤＡの８０〜１８０ｍｓ適用により個々の電流を発生させ、直後にＭｇＣｌ２を含まない記録溶液の５４０ｍｓ適用が続いた。ＮＭＤＡ発生電流を、２０〜３０秒毎に導き出した。ＮＭＤＡ含有溶液を、ＭｇＣｌ２を含まない記録溶液中で３００μＭまで希釈した１０ｍＭストック溶液から作った。上で述べたようにＭｇＣｌ２を含まない溶液は、１０μＭのグリシン及び５００ｎＭのＴＴＸも含んでいた。
アンタゴニストのバス適用(bath application)
ＭＫ−８０１、メマンチン、ＭＤＴ−９、ＭＤＴ−３、ＭＤＴ−２３、及びＭＤＴ−２２（ダイヤモンドイド化合物を記述するための上記表８参照）を含む試験アンタゴニストは全てｄｄＨ２Ｏ中に入れた１０ｍＭストック溶液として調製した。次にストック溶液を希釈して、ＭｇＣｌ２を含まない記録溶液としてそれらの最終濃度に希釈した。安定なベースライン（少なくとも五つの一貫した連続的ＮＭＤＡ発生電流）を確立した後、アンタゴニストを、２〜３ｍｌ／分の速度で４バレル重力潅流システム（ＡＬＡサイエンティフィック）を用いてバスによりスライスへ適用した。
分析
ＮＭＤＡ発生電流を、１〜２ｋＨｚで濾波し、１０ｋＨｚでデジタル化し、ｐクランプ(pClamp)９．０ソフトウエアー〔モレキュラー・デバイシス(Molecular devices)〕を用いて蓄積した。ピーク振幅値を、ｐクランプフィット(pClampfit)ソフトウエアー９．０（モレキュラー・デバイシス）を用いて決定した。アンタゴニストにより生じた抑制％をＮＭＤＡ発生電流ピーク振幅のベースラインからの変化として計算した。全ての値を平均±ＳＥＭとして表す。統計的意味は、片側スチューデントｔ−検定を用いて判定した。
結果
このアッセイを確立するため、我々は、先ずＮＭＤＡの局所適用が、ＭｇＣｌ２を含まない溶液中の６０ｍＶ電位クランプ下で、視床下部のヒポクレチンニューロンにおいて内部電流を生ずることができることを実証した。更に、これらの電流はＮＭＤＡの適用に特異的なものであることを実証した。なぜなら、ＮＭＤＡの代わりの対照のＣＳＦの局所適用は、これらのニューロンにおいて、内部電流を生じなかったからである。
これらの最初の研究は、ＮＭＤＡの発生電流の振幅及び速度（形）は、記録される細胞への局所潅流針の近接性に依存することを実証した。このように実験によって応答にかなりの差があった。しかし、後の実験では、幾つかのＮＭＤＡレセプターアンタゴニストによって引き起こされるＮＭＤＡ発生電流の抑制％は、それら細胞では同様であることが実証された。
次に、既知のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの効果を、ＮＭＤＡの局所適用によりヒポクレチンニューロンにおいて誘発された内部電流について試験した。ＭＫ−８０１及びメマンチンの両方のバス適用は、ＮＭＤＡ発生電流を著しく抑制した。実験のパラメーターは、応答の反応速度の電位依存性又は変化に基づいて、対照化合物に差は与えなかったが、我々はそれら化合物をそれらの効力に基づいて区別することができた。ＭＫ−８０１（１００ｎＭ）は、ＮＭＤＡ発生電流のピーク振幅のかなりの抑制、５８±９．４％（平均±ＳＥＭ、ｎ＝３）を生じた。メマンチンはＮＭＤＡ発生電流の濃度存性及び可逆性抑制を生じ、１０μＭでは４１．３±１０％（ｎ＝３）の抑制を生じ、３０μＭでは５２．７±７．４（ｎ＝３）の抑制を生じた。従って、文献と一致して、それら二つの対照化合物の効力にはかなりの差があり、ＭＫ−８０１が最も効力があった。
次に、ＭＤＴ−３、ＭＤＴ−９、ＭＤＴ−２２、及びＭＤＴ−２３を試験し、それらがＮＭＤＡ発生電流を抑制するか否かを決定した。それぞれの化合物の二種類の濃度（１０及び１００μＭ）のＮＭＤＡ電流のピーク振幅に与える影響を調べた。
ＭＤＴ−３（１０及び１００μＭ）のバス適用は、ＮＭＤＡ発生電流の抑制を生じなかった。
１０μＭのＭＤＴ−９のバス適用は、ＮＭＤＡ発生電流に対し僅かで、統計的に有意でない抑制を生じた（１３．２±９％、ｎ＝３）。１００μＭでは、ＭＤＴ−９は、まだ僅かではあったが、これらの電流の有意な抑制を生じた（１５．２±４．８％、ｎ＝３）。
対照的に、ＭＤＴ−２２のバス適用は、試験した両方のバス濃度でＮＭＤＡ発生電流のピーク振幅の統計的に有意な抑制を生じた。その効果は濃度依存性であり、１０μＭでは１９±３．１％の抑制（ｎ＝４）を生じ、１００μＭでは４５±１２．１％の抑制（ｎ＝２）を生じた。この効果は化合物の洗い出しで可逆的であった。
１０μＭのＭＤＴ−２３のバス適用は、ＮＭＤＡ発生電流を有意には抑制しなかった（１１．６±４．３％、ｎ＝３）。対照的に、試験したＭＤＴ−２３の最も高い濃度（１００μＭ）では、ＮＭＤＡ電流の振幅を有意に抑制した（２２．９±９．３％、ｎ＝４）。しかし、この抑制は可逆性ではなかった。ＮＭＤＡ電流は、この化合物を洗い出してもベースラインに戻らなかった。
二種類の対照化合物（ＭＫ−８０１及びメマンチン）及び４種類の試験化合物（ＭＤＴ−３、ＭＤＴ−９、ＭＤＴ−２２、及びＭＤＴ−２３）により生じた抑制％を、図３３に要約する。図３３は、試験したすべの化合物により生じたＮＭＤＡ発生電流のピーク振幅の抑制％を実証する要約棒グラフである。それぞれの化合物について用いた濃度を、対応するバーの下に列挙してある。アスタリスクは、その化合物が有意の抑制ｐ≦０．０５を生じたことを示している。ＭＤＴ−３を除き、全ての場合で、試験した細胞の数は各化合物について３〜４であった。ＭＤＴ−３の場合、ｎ＝１であった。
試験した四つの試験化合物の中で、ＭＤＴ−２２が、ヒポクレチンニューロン中のＮＭＤＡ発生電流の実質的で有意な抑制を生じた。これらの電流の調節はＭＤＴ−２２の適用に特異的なものであった。なぜなら、それはその化合物の洗い出しにより可逆的になっていたからである。更に、ＭＤＴ−２２によって誘発されるＮＭＤＡ発生電流の抑制は濃度依存性であった。更に、この化合物の１００μＭ濃度により生ずる抑制％は、対照アンタゴニストＭＫ−８０１及びメマンチンにより生ずる抑制％と同様であった。ＭＤＴ−２２は、ＮＭＤＡレセプター誘発電流を調節することができ、ＮＭＤＡレセプター媒介活性の調節により潜在的な神経保護性になることができるであろう。ＭＤＴ−２３及びＭＤＴ−９もＮＭＤＡ発生電流を抑制し、従って、これに関しても潜在的に有用である。
文献
１． エバンス(Evans)Ｊ．Ｇ．、Ｇ．ウィルコック(Wilcock)、及びＪ．バークス(Birks)、証拠に基づくアルツハイマー病の薬物治療(Evidence-based pharmacotherapy of Alzheimer's disease)、Int J Neuropsychopharmacol, 2004. 7(3): p. 351-69。
２． マハント(Mahant)Ｎ．、その他、ハンチントン病：機能不全及び悪化の臨床的関係(Huntington's disease: clinical corrlates of disability and progression)、Neurology, 2003. 61(8): p. 1085-92。
３． ヘンリー(Henry)Ｊ．Ｄ．及びＪ．Ｒ．クロウフォード(Crawford)、パーキンソン病の言語流暢性欠落：メタ分析(Verbal fluency deficits in Parkinson's disease: a meta-analysis)、J Int Neuropsychol Soc, 2004. 10(4): p. 608-22。
４． ダウネス((Downes)Ｊ．Ｊ．、その他、薬物、非薬物パーキンソン病での障害特別広域移行性能：特に留意すべき機能不全についての証拠(Impaired extra-dimensional shift performance in medicated and unmedicated Parkinson's disease: evidence for a specific attentional dysfunction)、Neuropsycholgia, 1989. 27(11-12): p. 1329-43。
５． ローレンス(Lawrence)Ａ．Ｄ．、その他、ハンチントン病での視覚対象及び視覚空間認識：皮質線状回路での情報処理についての示唆(Visual object and visuospatial cognition in Huntington's disease: implications for information processing in corticostriatal circuits)、Brain, 2000. 123(Pt7): p. 1349-64。
６． ファーロウ(Farlow)Ｍ．Ｒ．、ＮＭＤＡレセプター拮抗剤。アルツハイマー病についての新規な治療研究法(A new therapeutic approach for Alzheimer's disease)、Geriatrics, 2004. 59(6): p. 22-7。
７． リプトン(Lipton)ＳＡ．、ＮＭＤＡレセプター遮断による神経保護における典型的移行(Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond)、Nat Rev Drug Discov. 2006 Feb; 5(2): 160-70. Review.。
８． クシー(Xie)Ｘ．、クロウダー(Crowder)Ｔ．Ｌ．、ヤマナカ(Yamanaka)Ａ．、モライアティー(Morairty)Ｓ．Ｒ．、レウインター(LeWinter)Ｒ．Ｄ．、サクライ(Sakurai)Ｔ．、及びＴ．Ｓ．リルダフ(Lilduff)、マウス視床下部でのヒポクレチン／オレキシンニューロンのＧＡＢＡＢレセプター媒介調節(GABAB receptor-mediated modulation of hypocretin/orxin neurones in mouse hypothalamus)、J Physiol, 2006, online DOI: 10.1113/jphysiol.2006.108266。
例７
ニューロン細胞機能及び死滅についてのアッセイ
本発明のダイヤモンドイド誘導体をそれらの神経毒性を防ぐ能力について試験するため、ニューロン細胞死滅を次のように検定してもよいであろう。
一般的麻酔で蛍光染料青色粒子〔マクロモレキュレール・ケミン、ウムシュタット(Mackromolecular Chemin, Umstadt)、ＦＲＧ〕を、生理食塩水中にほぼ２％（ｗ／ｖ）入れた懸濁物として、４日〜６日齢のロングエバンスラット(Long-Evans rats)〔マサチューセッツ州ウィルミントンのチャールス・リバー・ラボラトリー(Charles River Laboratory)〕の上丘中に注射してもよい。２〜６日後、その動物を断頭により犠牲にし、摘出し、網膜を迅速に取り出してもよい。網膜は酵素パペインで穏やかに処理することにより解離し、リプトン(Lipton)その他、J. Physiol. 385: 361 (1987)に記載してあるように、０．７％（ｗ／ｖ）メチルセルロース、０．３％（ｗ／ｖ）グルコース、２ｍＭグルタミン、１ｍｕ．ｇ／ｍｌのゲンタマイシン、及び５％（ｖ／ｖ）ラット血清を補充したイーグル最小限必須媒体(Eagle's minimum essential medium)〔ＭＥＭ、ニューヨーク州グランドアイランドのギブコ(Gibco)、カタログ＃１０９０〕で培養してもよい。それら細胞を３５ｍｍ組織培養皿中のポリ−Ｌ−リシンで被覆した７５ｍｍ、ｓｕｐ．２カバーガラスの上に置く。候補ダイヤモンドイド誘導体を、ＮＭＤＡレセプター操作通路錯体を活性化する化合物を入れて、又は入れずに高カルシウム、低マグネシウム媒体（１０ｍＭのＣａＣｌ２、５０ｍｕＭのＭｇＣｌ２）中に添加し（例えば、１ｎＭ〜１ｍＭの範囲の一連の濃度で）、この製剤でＮＭＤＡレセプター神経毒性を増大する〔ホーン(Hahn)その他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 6556 (1988)；レビー(Levy)その他、Neurology 40: 852 (1990)；レビーその他、Neurosci. Lett. 110: 291 (1990)〕。生存度〔これらのイオン条件で、又は外因性ＮＭＤＡ（２００μＭ）を用いて〕、通常の媒体（１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．８ｍＭのＭｇＣｌ２）中に入れた場合と比較する。その媒体はこの調剤でＮＭＤＡレセプター媒介傷害を最小限にする（上で引用したホーンその他）。培養は、５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気中で３７℃で１６〜２４時間継続する。網膜神経節細胞のフルオレセインジアセテートを取り込み、フルオレセインへ開裂する能力を、ホーンその他〔(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 6556 (1988)〕に詳細に記載されているようにそれらの生存能力の指標として用いる。染料取り込み及び開裂は、一般にパッチ電極を用いて検定された正常な電気生理学的性質を持つことと良い相関関係を持っている。
生存能力試験を行うため、細胞培養媒体を、０．０００５％のフルオレセインジアセテートを含む生理食塩水に１５〜４５秒間交換し、次にそれら細胞を生理食塩水中ですすいでもよい。フルオレセイン染料を含まない（従って、生きていない）網膜神経節細胞ニューロンは、相コントラスト及びＵＶ蛍光光学系の両方で見ることができる状態に屡々なっており、後者は、マーカー青色染料粒子の存在が継続しているためである。他の死滅網膜神経節細胞は分解し、細胞の残骸だけが残っている。対照的に生きている網膜神経節細胞は、ＵＶ光中で青色を示すのみならず、フルオレセインのための適当なフィルターを通して黄緑色の蛍光も示す。従って、２組の交換可能な蛍光フィルターを用いることにより、培養中の生きた神経節細胞を迅速に決定することができる。神経節細胞は、小さなクラスターとして他の細胞の中に存在するニューロンと同様、単独のニューロンとして屡々見出される。
ダイヤモンドイドジアマンタン、又はトリアマンタン誘導体は、中枢神経系統からのどのような種類のニューロン細胞でも、その細胞が慣用的技術によりそのまま分離できる限り、その細胞を用いて本発明の方法の有用性について試験することができる。上に記載した網膜培養の外に、海馬及び皮質ニューロンを用いてもよいが、ＮＭＤＡレセプターを有するどのようなニューロンでも（例えば、脳の別の領域からのニューロン）を用いてもよい。そのようなニューロンは出産前又は出産後でもよく、それらは人間、げっ歯動物、又は他の哺乳類からのものでもよい。一例として、網膜培養は、出産後哺乳動物から行なってもよい。なぜなら、それらは充分特徴付けられており、蛍光標識で特異的に同定することができる中枢神経（網膜神経節細胞）を含むからである。培養中の網膜神経節細胞の実質的部分は、両方の機能的シナプス活性を示し、完全な中枢神経系統中に見出される神経伝達物質レセプターの、全部ではないとしても、その多くを有する。
細胞内Ｃａ２＋の測定
細胞内遊離Ｃａ２＋の濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）は、Ｃａ２＋感受性蛍光染料フラ(fura)２を用いたデジタル画像顕微鏡により新生児皮質ニューロンで次のように測定することができる。上に記載したのと同じ皮質ニューロン培養を用いる。Ｃａ２＋測定中、別に述べない限り、ニューロンを浸す流体は、ハンクス平衡塩：１３７．６ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．３４ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．４４ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、５．３６ｍＭのＫＣｌ、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｍＭのＭｇＳＯ４、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのヘペス(Hepes)ＮａＯＨ、２２．２ｍＭのグルコース、及び時々フェノールレッド指示薬（０．００１％ｖ／ｖ）；ｐＨ７．２、からなっている。ＮＭＤＡ（Ｍｇ２＋が存在しないもの）、グルタメート、及び他の物質を、この浴溶液中で希釈した後、加圧注射によりニューロンへ適用することができる。ニューロン［Ｃａ２＋］ｉは、２−アセトキシ−メチルエステル（ＡＭ）を用いて分析する〔グリンキーウィツ(Grynkiewicz)、その他、J. Biol. Chem. 260: 3440 (1985)；ウィリアムズ(Williams)その他、Nature 318: 558 (1985)；コナー(Connor)、その他、J. Neurosci. 7: 1384 (1987)；コナー、その他、Science 240: 649 (1988)；コーハン(Cohan)、その他、J. Neurosci. 7: 3588 (1987)；マトソン(Mattson)、その他、上記、9: 3728 (1989)〕。１０μＭのフラ２−ＡＭを含むイーグル最低限必須媒体をニューロンに添加した後、５％ＣＯ２／９５％空気の湿潤した室内で３７℃で培養を開始し、次に濯ぐ。染料を導入し、トラップし、安定な蛍光比率により決定して、１時間以内で脱エステル化され、Ｃａ２＋イオノフォアイオノマイシン(ionophore ionomycin)の［Ｃａ２＋］ｉに与える影響を測定する。Ｃａ２＋画像形成中、ハンクス平衡塩を用いたヘペス緩衝生理食塩水の溶液中で細胞を培養することができる。［Ｃａ２＋］ｉは、ザイス・アクシオバート(Zeiss Axiovert)３５顕微鏡に取付けたＤＡＧＥ ＭＴＩ６６ＳＩＴ、又はＱＵＡＮＴＥＸ ＱＸ−１００補力ＣＣＤカメラで、３５０及び３８０ｎｍで励起した蛍光を５００ｎｍで測定することにより得られる比率画像から計算することができる。各画像についての露出時間は５００ｍ秒である。分析は、クアンテックス(Quantex)（カリフォルニア州のサニーベール）ＱＸ７−２１０イメージ処理装置で行うことができる。データー収集（一般的１細胞当たり合計２０秒より短い）時間だけ紫外線に細胞を露出し、フラ２の白化を最小限にする。遅延ＮＭＤＡレセプター媒介神経毒性は、細胞内Ｃａ２＋濃度の早い増大に伴われることが示されている。
チャネル遮断と抗痙攣作用との相関関係
試験したダイヤモンドイド誘導体のＮＭＤＡレセプターチャネル（インビトロ）での作用と、抗痙攣効果（インビボ）との相関関係を試験した。この目的で両方の試験パラメーターのｘｙ座標をプロットすることができる。ＮＭＤＡレセプターチャネルの遮断と、式（Ｉ）、（II）、又は（III)のダイヤモンドイドの抗痙攣作用との間には相関関係が存在することを示している。
脳虚血に対する保護
両方の頸動脈をラットで１０分間閉塞した。同時に血圧を、血液を抜くことにより６０〜８０ｍｇＨｇに低下させる〔スミス(Smith)、その他、１９８４、Acta Neurol. Scand. 69: 385, 401〕。虚血は、頸動脈を開き、抜いた血を元に流入させることにより終わらせる。７日後、試験動物の脳を、海馬のＣＡ１−ＣＡ４領域での細胞変化について組織学的に調べ、破壊されたニューロンの％を決定する。候補ダイヤモンドイド誘導体の作用を、虚血前に１時間５ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇの１回投与の後決定する。
例８
アルツハイマー病の治療
この例の患者は８０歳の女性患者であり、アルツハイマー病を示している。評価により、１日に２回１００ｍｇの投与量でジアマンタン誘導体の錠剤を彼女に投与する。投与の約２週間後、彼女の記憶は改善し、彼女は補助が無くても家事の機能を果たすことができる。
例９
発作の処置
この例の患者は５０歳の男性患者で、病院で彼の体の左側の痺れ感及び脱力感、視力障害、及びひどい頭痛を含めた発作を示す症状を与えている。彼にはトリアマンタン誘導体を非経口的に投与する。２日後、発作の症状は弱まり、患者は大きな回復を示し、トリアマンタン誘導体を与えられなかった場合よりも運動の自由性を示す。
文献
（１） Ｐ．Ａ．カヒル(Cahill)、Tetra. Lett. 31(38), pp. 5417-5420 (1990)。
（２） Ｐ．コバシク(Kovacic)、Ｃ．Ｔ．ゴラルスキー(Goralski)、Ｊ．Ｊ．ヒラー(Hiller)、Ｊ．Ａ．レビスキー(Levisky)、Ｒ．Ｍ．ランゲ(Lange)、J. Amer. Chem. Soc. 87(6), pp. 1262-1266 (1965)。
（３） Ｐ．コバシク(Kovacic)、Ｐ．Ｄ．ロスコス(Roskos)、J. Amer. Chem. Soc. 91(23), pp. 6457-6460 (1969)。
（４） Ｐ．コバシク、Ｐ．Ｄ．ロスコス、Tetra. Lett. (56) pp. 5833-5835 (1968)。
本発明を特定の態様に関連して記述してきたが、本願は、添付の特許請求の範囲の本質及び範囲から離れることなく当業者によって行うことができる種々の変化及び置き換えを包含するものである。
図１は、本発明による化合物を与えるように、ジアマンタンを誘導体化することができる合成経路を例示する図である。 図２は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図３は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図４は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図５は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図６は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図７は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図８は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図９は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図１０は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図１１は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図１２は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図１３は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図１４は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図１５は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図１６は、誘導体化ジアマンタン及びトリアマンタン化合物をジアマンタン及びトリアマンタンから製造することができる合成経路を例示する図である。 図１７は、例に対応するＧＣＭＳ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図１８は、１，６−ジブロモジアマンタンの結晶構造を示す図である。 図１９は、例に対応するＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図２０は、例に対応するＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図２１は、例に対応するＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図２２は、例に対応するＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図２３は、例に対応するＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図２４は、例に対応するＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図２５は、例に対応するＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図２６は、例に対応するＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図２７は、例に対応するＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図２８は、例に対応するＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図２９は、例に対応するＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図３０は、例に対応するＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図３１は、例に対応するＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図３２は、例に対応するＧＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、又は１３Ｃ−ＮＭＲデーターを示す図である。 図３３は、ＮＭＤＡ発生電流に対するジアマンタン化合物の影響を示す図である。

Claims (84)

  1. 式Ｉ：

    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロ、シクロアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、アシル、アミノアシル、及びアミノカルボニルオキシからなる群から選択され；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は水素であり、
    但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも二つは水素ではないものとし；そして
    Ｒ５及びＲ１２、又はＲ１及びＲ８の両方は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、及びＲ１６の残りが水素である場合、同じではないものとする。）
    の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも三つは水素ではない、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも四つは水素ではない、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の五つが水素ではない、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１及びＲ５がアミノアシルであり、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が水素又は低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ５がアミノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ１５の二つが低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１及びＲ８がメチルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１及びＲ１５がメチルである、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒ９又はＲ１５がアミノであり、Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ２又はＲ１６がアミノであり、Ｒ１及びＲ８がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが、独立に、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの少なくとも一つが低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの少なくとも二つが低級アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの三つが低級アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ５及びＲ１２の少なくとも一つが、独立に、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが低級アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
  15. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも二つが低級アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、及びＲ１６の三つが低級アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  17. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが置換低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の二つが置換低級アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが置換低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの少なくとも一つが、独立に、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択されている、請求項１に記載の化合物。
  20. 式II：

    （式中、
    Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３５、及びＲ３６は、独立に、水素又は置換低級アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、及びＲ４０は水素であり、
    但し、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３５、及びＲ３６が置換低級アルキルであるものとする。）
    の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩。
  21. Ｒ２５が置換低級アルキル基であり、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３５、及びＲ３６が水素である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ２５及びＲ３２が置換低級アルキル基である、請求項２０に記載の化合物。
  23. Ｒ２１が置換低級アルキル基であり、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３２、Ｒ３５、及びＲ３６が水素である、請求項２０に記載の化合物。
  24. Ｒ２５及びＲ２１が置換低級アルキル基である、請求項２０に記載の化合物。
  25. Ｒ３２及びＲ２１が置換低級アルキル基である、請求項２０に記載の化合物。
  26. 置換低級アルキル基が、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロソ、ニトロ、カルボキシ、アシルオキシ、アシル、アミノアシル、及びアミノカルボニルオキシからなる群から選択された一つの置換基で置換されている、請求項２０に記載の化合物。
  27. 置換低級アルキル基が、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択された一つの置換基で置換されている、請求項２６に記載の化合物。
  28. １，６−ジアミノジアマンタン；４，９−ジアミノジアマンタン；１−メチル−７−アミノジアマンタン；１−メチル−１１−アミノジアマンタン；１，６−ジメチル−２−アミノジアマンタン；１，６−ジメチル−１２−アミノジアマンタン；１，６−ジメチル−４−アミノジアマンタン；１，６−ジメチル−２，４−ジアミノジアマンタン；１，７−ジメチル−４−アミノジアマンタン；４−アセトアミノジアマンタン；１−アセトアミノジアマンタン；１，６−ジアセトアミノジアマンタン；及び１，４−ジアセトアミノジアマンタン；及びそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択された化合物。
  29. 式III：

    （式中、
    Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８は、独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロ、シクロアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、アシル、アミノアシル、及びアミノカルボニルオキシからなる群から選択され；
    Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、及びＲ６４は、水素であり、
    但し、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８は水素ではないものとする。）
    の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩。
  30. Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８の少なくとも二つは水素ではない、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８の少なくとも三つは水素ではない、請求項２９に記載の化合物。
  32. Ｒ５０が、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択され、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８の少なくとも一つが低級アルキルである、請求項２９に記載の化合物。
  33. Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８の少なくとも二つが低級アルキルである、請求項３２に記載の化合物。
  34. 式Ｉａ：

    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロ、シクロアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、アシル、アミノアシル、及びアミノカルボニルオキシからなる群から選択され；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は水素であり、
    但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つは水素ではないものとする。）
    の化合物を治療に有効な量投与することを含む、患者の神経障害をその必要に応じ治療する方法。
  35. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも二つは水素ではない、請求項３４に記載の方法。
  36. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも三つは水素ではない、請求項３４に記載の方法。
  37. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の四つが水素ではない、請求項３４に記載の方法。
  38. Ｒ１及びＲ５がアミノアシルであり、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が水素又は低級アルキルである、請求項３４に記載の方法。
  39. Ｒ５がアミノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ１５のうちの二つが低級アルキルである、請求項３４に記載の方法。
  40. Ｒ１及びＲ８がメチルである、請求項３９に記載の方法。
  41. Ｒ１及びＲ１５がメチルである、請求項３９に記載の方法。
  42. Ｒ９又はＲ１５がアミノであり、Ｒ１がメチルである、請求項３４に記載の方法。
  43. Ｒ２がアミノであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ８又はＲ１５がメチルである、請求項３４に記載の方法。
  44. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが、独立に、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの少なくとも一つが低級アルキルである、請求項３４に記載の方法。
  45. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの少なくとも二つが低級アルキルである、請求項４４に記載の方法。
  46. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの三つが低級アルキルである、請求項４４に記載の方法。
  47. Ｒ５及びＲ１２の少なくとも一つが、独立に、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが低級アルキルである、請求項４４に記載の方法。
  48. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも二つが低級アルキルである、請求項４７に記載の方法。
  49. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１５、及びＲ１６の三つが低級アルキルである、請求項４７に記載の方法。
  50. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが置換低級アルキルである、請求項３４に記載の方法。
  51. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の二つが置換低級アルキルである、請求項５０に記載の方法。
  52. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが置換低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の残りの少なくとも一つが、独立に、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択されている、請求項３４に記載の方法。
  53. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６の少なくとも一つが置換低級アルキルである、請求項３４に記載の方法。
  54. Ｒ５が置換低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が水素である、請求項５３に記載の方法。
  55. Ｒ５及びＲ１２が置換低級アルキルである、請求項５３に記載の方法。
  56. Ｒ１が置換低級アルキルであり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が水素である、請求項５３に記載の方法。
  57. Ｒ５及びＲ１が置換低級アルキルである、請求項５３に記載の方法。
  58. Ｒ１２及びＲ１が置換低級アルキルである、請求項５３に記載の方法。
  59. 置換低級アルキル基が、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロソ、ニトロ、カルボキシ、アシルオキシ、アシル、アミノアシル、及びアミノカルボニルオキシからなる群から選択された一つの置換基で置換されている、請求項５３に記載の方法。
  60. 置換低級アルキル基が、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択された一つの置換基で置換されている、請求項５３に記載の方法。
  61. 式Ｉａの化合物が、４−アミノジアマンタン；１−アミノジアマンタン；１，６−ジアミノジアマンタン；４，９−ジアミノジアマンタン；１−メチル−７−アミノジアマンタン；１−メチル−１１−アミノジアマンタン； １，６−ジメチル−２−アミノジアマンタン；１，６−ジメチル−１２−アミノジアマンタン；１，６−ジメチル−４−アミノジアマンタン；１，６−ジメチル−２，４−ジアミノジアマンタン；１，７−ジメチル−４−アミノジアマンタン；４−アセトアミノジアマンタン；１−アセトアミノジアマンタン；１，６−ジアセトアミノジアマンタン；及び１，４−ジアセトアミノジアマンタン；及びそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されている、請求項３４に記載の方法。
  62. 神経障害が、疼痛、神経退化状態、精神病状態、癲癇、及び睡眠発作からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法
  63. 疼痛が、神経障害疼痛である、請求項６２に記載の方法。
  64. 神経退化状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、発作、ＡＩＤＳ関連痴呆、外傷脳傷害（ＴＢＩ）及びハンチントン病からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
  65. 精神病状態が、物質乱用である、請求項６２に記載の方法。
  66. 物質乱用が、アルコール乱用又は薬剤乱用である、請求項６５に記載の方法。
  67. 被験者が、哺乳類である、請求項３４に記載の方法。
  68. 哺乳類が、人間である、請求項６７に記載の方法。
  69. 化合物が、非経口的に投与される、請求項３４に記載の方法。
  70. 請求項３４に記載の化合物の治療に有効な量及び一種類以上の医薬的に許容可能な賦形剤又はキャリヤーを含む、神経障害を処置するための医薬組成物。
  71. 式III：

    （式中、
    Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８は、独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロ、シクロアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、アシル、アミノアシル、及びアミノカルボニルオキシからなる群から選択され；
    Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、及びＲ６４は、水素であり、
    但し、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８は水素ではないものとする。）
    の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩を、治療に有効な量投与することを含む、被験者の神経障害を、その必要に応じ処置する方法。
  72. Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８の少なくとも二つが水素ではない、請求項７１に記載の方法。
  73. Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８の少なくとも三つが水素ではない、請求項７１に記載の方法。
  74. Ｒ５０が、アミノ、ニトロソ、ニトロ、及びアミノアシルからなる群から選択され、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８の少なくとも一つが低級アルキルである、請求項７１に記載の方法。
  75. Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、及びＲ５８の少なくとも二つが低級アルキルである、請求項７１に記載の方法。
  76. 神経障害が、疼痛、神経退化状態、精神病状態、癲癇、及び睡眠発作からなる群から選択される、請求項７１に記載の方法
  77. 疼痛が、神経障害疼痛である、請求項７６に記載の方法。
  78. 神経退化状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、発作、ＡＩＤＳ関連痴呆、外傷脳傷害（ＴＢＩ）及びハンチントン病からなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。
  79. 精神病状態が、物質乱用である、請求項７６に記載の方法。
  80. 物質乱用が、アルコール乱用又は薬剤乱用である、請求項７９に記載の方法。
  81. 被験者が、哺乳類である、請求項７１に記載の方法。
  82. 哺乳類が、人間である、請求項８１に記載の方法。
  83. 化合物が、非経口的に投与される、請求項７１に記載の方法。
  84. 請求項７１に記載の化合物の治療に有効な量及び一種類以上の医薬的に許容可能な賦形剤又はキャリヤーを含む、神経障害を処置するための医薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080009546A1 (en) * 2005-05-06 2008-01-10 Chevron U.S.A. Inc. Diamondoid derivatives possessing therapeutic activity in the treatment of neurologic disorders
EP1994927A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-26 Chevron USA, Inc. Diamondoid derivatives possessing therapeutic activity in the treatment of viral disorders
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Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657273A (en) * 1970-05-01 1972-04-18 Searle & Co Adamantane-1 3-dicarboxamides
US4600782A (en) * 1984-06-15 1986-07-15 Pennwalt Corporation Substituted spiro[oxazolidine-5,2'-adamantane] compounds
US5019660A (en) * 1990-01-30 1991-05-28 Mobil Oil Corporation Diamondoid polymeric compositions
US5614560A (en) * 1991-04-04 1997-03-25 Children's Medical Center Corporation Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage
US5414189A (en) * 1992-08-24 1995-05-09 Mobil Oil Corporation Isolation of high purity diamondoid fractions and components
US5922773A (en) * 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
US5576355A (en) * 1993-06-04 1996-11-19 Mobil Oil Corp. Diamondoid derivatives for pharmaceutical use
US5400427A (en) * 1993-10-18 1995-03-21 Mobil Oil Corporation Fiber optic cable and viscous filler material
US5634618A (en) * 1995-02-10 1997-06-03 Robert Fee, III Supports for mounting a planar object between opposed surfaces without substantially altering the mounting surface
US6444702B1 (en) * 2000-02-22 2002-09-03 Neuromolecular, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents
US20040122090A1 (en) * 2001-12-07 2004-06-24 Lipton Stuart A. Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists
US6861569B2 (en) * 2001-01-19 2005-03-01 Chevron U.S.A. Inc. Processes for the purification of higher diamondoids and compositions comprising such diamondoids
CN1527813A (zh) * 2001-04-02 2004-09-08 О 作为治疗剂的抗氧化剂硝基氧和亚硝氮碳基
US20050065219A1 (en) * 2003-03-27 2005-03-24 Lipton Stuart A. Treatment of demyelinating conditions
WO2005019166A2 (en) * 2003-06-11 2005-03-03 Neuromolecular, Inc. Method of targeting a therapeutic agent

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