MX2007013844A - Derivados diamantoides que poseen actividad terapeutica. - Google Patents

Derivados diamantoides que poseen actividad terapeutica.

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Abstract

Esta invencio se refiere a derivados diamantoides que exhiben actividad terapeutica. Especificamente, los derivados diamantoides en la presente exhiben efectos terapeuticos en el tratamiento de trastornos neurologicos. Tambien se proporcionan metodos de tratamiento, prevencion e inhibicion de trastornos neurologicos en un sujeto en necesidad.

Description

DERIVADOS DIAMANTOIDES QUE POSEEN ACTIVIDAD TERAPÉUTICA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados diamantoides que exhiben actividad terapéutica. De manera específica, los derivados diamantoides en la presente exhiben efectos terapéuticos en el tratamiento de trastornos neurológicos.
También se proporcionan métodos de tratamiento, prevención e inhibición de trastornos neurológicos en un sujeto en necesidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los trastornos neurológicos están entre lo más común en la medicina clínica. Los trastornos neurológicos afectan la percepción, memoria, función cognitiva, interacción con otros, provocan perturbaciones en el lenguaje, y provocan síntomas que afectan el cerebro, médula espinal, nervios y músculos. Los trastornos neurológicos más serios provocan ataques, coma, pérdida de movilidad, dolor crónico, e incluso la muerte. Por ejemplo, en los países occidentales, el ataque es la tercera causa más común de muerte y la segunda causa más común de incapacidad neurológica después de la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad neurológica permanece como la principal causa de colocación institucional para la pérdida de independencia entre adultos. HARRISON'S PRINCIPLES OF REF. : 187566 INTERNAL MEDICINE, Isselbacher ed. 13th Ed. (1994) Nueva York: McGraw-Hill, Inc.: 2203-2204. Los diamantoides son moléculas de hidrocarburo en forma de jaula que poseen estructuras rígidas, que se asemejan a fragmentos delgados de una retícula cristalina de diamante. Ver Fort, Jr., et al., Adamantane : Coneequencee of the Diamondoid Structure, Chem. Rev., 64:277-300 (1964). El adamantano es el miembro más pequeño de la serie diamantoide y consiste de una subunidad cristalina de diamante. El diamantano contiene dos subunidades de diamante, el trimantano contiene tres, y así sucesivamente. El adamantano, que actualmente está comercialmente disponible, se ha estudiado extensivamente con respecto a la estabilidad termodinámica y funcionalización, así como con respecto a las propiedades de materiales que contienen adamantano . Se ha encontrado que los derivados que contienen adamantano tienen ciertos usos farmacéuticos, incluyendo propiedades antivirales y usos como agentes bloqueadores y grupos protectores en síntesis bioquímica. Por ejemplo, el clorhidrato de alfa-metil-1-adamantanometilamina (Flumadine"11 (remantidina) Forest Pharmaceuticals, Inc.) y clorhidrato de 1-aminoadamantano (Symmetrel1111 (amantadine) Endo Laboratories, Inc.) se pueden usar para tratar influenza. Los adamantanos también son útiles en el tratamiento de enfermedades de Parkinson.
Sin embargo, aunque la investigación ha afrontado la aplicación de derivados de adamantano, son muy limitados los estudios en derivados de los otros dos diamantoides inferiores (diamantano o triamantano) . La patente de los Estados Unidos número 5,576,355 describe la preparación de adamantano y alcohol de diamantano, cetona, derivados de cetona, aminoácido de adamantilo, sal cuaternaria o combinaciones de los mismos que tienen propiedades antivirales. La patente de los Estados Unidos número 4,600,782 describe la preparación de compuestos de espiro [oxazolidina-5, 2 ' -adamantano] sustituidos útiles como agentes anti-inflamatorios. La patente de los Estados Unidos número 3,657,273 describe la preparación de adamantano-1, 3-dicarboxamidas antibióticas que tienen propiedades antibacterianas, antifungales, antialgales, antiprotozoarias, y anti-inflamatorias, así como que tienen propiedades analgésicas y antihipertensivas . Un gran cuerpo d.e evidencia ha mostrado que el neurotranmisor glutamato es un mediador clave comprendido tanto en funciones normales del cerebro (por ejemplo, movimiento, aprendizaje y memoria) y en el daño patológico (por ejemplo, neurotoxicidad crónica y aguda, tal como muerte celular después de demencia de Alzheimer y ataque, respectivamente) . Los inhibidores no competitivos de baja afinidad que bloquean el poro de canal iónico de los receptores de NMDA glutaminérgicos, tal como el derivado de adamantano, memantina, han mostrado eficacia en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos. Sin embargo, la ventaja terapéutica entre la inhibición de la actividad del receptor de glutamato en exceso patológica y la interferencia con la función glutaminérgica normal es estrecha. Se necesitan nuevos agentes, composiciones y métodos para usar estos agentes y composiciones que inhiben y tratan trastornos neurológicos, que se puedan usar solos o en combinación con otros agentes .
Estructura, Función y Farmacología de Receptores de Glutamato Entre los muchos compuestos químicos que median la transmisión sináptica entre neuronas, el glutamato tiene asegurado un lugar como el principal neurotransmisor excitativo. Los estudios de la estructura, función y farmacología de receptores de glutamato han mostrado que son proteínas transmembranas de múltiples subunidades, grandes, que se someten a múltiples tipos interactuantes de regulación. Se pueden dividir en dos familias principales: ionotrófica y metabotrófica. La familia ionotrófica se compone de tres subfamilias principales farmacológica y genéticamente definidas de los canales iónicos accionados con ligando conocidos como receptores de AMPA (4 genes: GluRl-4) , receptores de cainato (5 genes: GluR5-7, KAl y KA2) y receptores de NMDA (7 genes: NR1, NR2A-D, NR3A y NR3B) . Los receptores de NMDA (NR) son únicos en la regulación de dos co-agonis as obligatorios, el glutamato (se une a NR2) y la glicina (se une a NRl) , a fin de abrir el canal iónico y permitir un influjo de iones Ca++. La abertura del canal, o la activación, se afecta por la unión de varios moduladores alostéricos: la inhibición de alta afinidad por Zn++ (NR2A) , el mejoramiento actual por bajas concentraciones de poliaminas tal como espermita (NRl) . Ambos de estos afectos son dependientes de pH (efecto del ion H+) [revisado en Mayer, M. L. y N. Armstrong (2004) . "Structure and function of glutamate receptor ion channels". Annu Rev Physiol 66: 161-81; Herin, <3. A. y E. Aizenman (2004). "Amino terminal domain regulation o,f NMDA receptor function" . "Eur J Pharmacol 500(1-3): 101-11; Mayer, M. L. (2005). "€-lutamate receptor ion channels". Curr Opin Neurobiol 15(3): 282-8; Kew, J. N. y J. A. Kemp (2005) . "Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacoloy" . Psychopharmacology (Berl) 179(1): 4-29; atkins, J. C. y D. E. Jane (2006). "The glutamate story" . Br J Pharmacol 147 Suppl 1: S100-8.]. Adicionalmente, la inhibición de los NR en reposo por Mg++ endógeno que se une en el canal de poro proporciona la dependencia de voltaje característica del flujo de iones Ca++, aunque los detalles mecanísticos aún son controversiales [MacDonald 2006; Qian 2005; Vargas-Caballero 2004] . La evidencia ahora sugiere que el concepto original de unión a ligando que conduce a la abertura del canal y el paso iónico es demasiado simplista. Más bien, el efecto combinado de múltiples ligandos y efectores produce una variedad de receptores parcial a completamente activados con diferentes conformaciones que dan por resultado diferentes características del canal de Ca++, todos los cuales son cinéticamente interconvertibles . La evidencia incluye una combinación de ensayos de unión y funcionales que combinan agentes farmacológicos y receptores recombinantes con ya sea mutaciones específicas de proteína en los sitios agonistas (glicina y glutamato) [Kalbaugh, T. L., H. M. VanDongen, et al. (2004). "Ligand-binding residues intégrate affinity and efficacy in the NMDA receptor". Mol Pharmacol 66(2): 209-19; Chen, P. E. y D. J. Wyllie (2006) . "Pharmacological insights obtained from structure-function studies of ionotropic glutamate receptors". Br J Pharmacol . 147: 839.] o el uso de técnicas de registro de canal individual [revisado por C-ibb, A. J. (2004). "NMDA receptor subunit gating-uncovered" . Trends Neurosci 27(1): 7-10; discussion 10.; Magleby, K. L. (2004). "Modal gating of NMDA receptors". Trends Neurosci 27(5) : 231-3.] . La subfamilia de NR de los receptores de glutamato en el cerebro (sistema nervioso central, CNS) es crucial en el mantenimiento de las funciones cognitivas normales. Éstas incluyen a) memoria declarativa (recolección concisa de eventos o hechos autobiográficos), que incluyen consolidación de memoria a partir de reconocimiento visual o aprendizaje espacial; b) acondicionamiento asociativo (tal como aprendizaje espacial en una tarea de escape de laberinto de agua) , que incluye adquisición (codificación/consolidación) del acondicionamiento o extinción apetecible y repugnante (cuando se refina el reposador, por ejemplo, el alimento o choque, asociado con el aprendizaje de una tarea o respuesta particular) , pero no el mantenimiento de una tarea ya establecida, y; c) funciones ejecutivas, tal como retiro (memoria de trabajo) y aprendizaje discriminativo [Robbins & Murphy 2006] . Durante el mismo periodo de tiempo en que se estuvo descubriendo el papel del glutamato como un neurotransmisor excitativo clave, también se estuvo definiendo su papel en la "excitotoxicidad" . La primera demostración experimental del fenómeno fue en 1957 por Lucas y Newhouse quienes inyectaron subcutáneamente glutamato en animales y encontraron daño específico a células del ganglio retinal, aunque no se desarrolló el término "excitotoxicidad" hasta más de 10 años después por Olney. Desde entonces, se ha visto que una variedad de agravios al cerebro, desde trauma cerebral agudo y ataque a demencias progresivas crónicas tal como enfermedad de Alzheimer y Parkinson, comprenden acumulación extracelular excesiva de glutamato y de esta manera la estimulación excesiva de receptores de glutamato y muerte células neuronales por acumulación excesiva de Ca++. De esta manera, surge el concepto de neuroprotección como una propiedad de los fármacos que pueden antagonizar los receptores de glutamato a fin de limitar la excitotoxicidad y conservar la función neuronal. En base a estos estudios fundamentales, una variedad de aplicaciones terapéuticas están demandando antagonistas de receptores de glutamato, y en particular NR [ver revisiones: Danysz W y Parsons CG, 2002 "Neuroprotective potencial of ionotrophic glutamate receptor antagonists Neurotox Res 4: 119; Lipton SA, 2004 "Failures and successes of NMDA receptor antagonists" NeuroRx 1: 101; Lipton SA 2006 "Paradig shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: Memantine and beyond" Nat Rev Drug Disc 5:160] . A pesar de las comple idades bioquímicas y farmacológicas de cómo el glutamato regula el flujo de iones Ca++ hacia dentro y hacia fuera de las neuronas, el control de la neurotransmisión por NR está ampliamente reconocido como un medio potencial importante para tratar muchos trastornos neurológicos. Quizás la regulación farmacológica más fructífera de la actividad del canal de NR a la fecha ha venido de fármacos que interactúan directamente con el poro del canal. Más de una docena de estos fármacos (ver tabla más adelante) están ya sea bajo ensayos clínicos o se comercializan para una variedad de indicaciones [Bleich, S., K. Romer, et al. (2003). "Glutamate and the glutamate receptor system: a target for drug action" . Int J Geriatr Phychiatry 18 (Suppl 1): S33-40; Tariot PN, Farlow MR, et al. 2004 Memantine treatment in patients with modérate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial JAMA. Jan 21; 291 (3) :317-24; Foster, A. C. y J. A. Kemp (2006) . "Glutamate- and GABA-based CNS therapeutics" . Curr Opin Pharmacol 6(1): 7-17; Muir, K. W. (2006). "Glutamate-based therapeutic approaches: clinical triáis with NMDA antagonists". Curr Opin Pharmacol 6(1): 53-60; Lepeintre JF, et al. 2005 "Neuroprotective effect of gacyclidine. A multicenter double-blind pilot trial in patients with acute traumatic brain injury" Neurochirurgie 50:83.]. Otros estudios clínicos han comprendido antagonistas de receptor de glutamato, selectivos de alta afinidad que muestran unión ya sea competitiva o no competitiva a los sitios de co-activación de glicina o glutamato, así como antagonistas que se unen a los fármacos selectivos de la subunidad y sitio de poliamina. A pesar del modo de inhibición, en la mayoría de los casos, los resultados han mostrado utilidad terapéutica inadecuada y/o eventos adversos excesivos, tanto cognitivos (alucinaciones, delirio, psicosis o coma) y físicos (náuseas, vómito o nistagmo) [Rogawski, M. A. (2000) . "Low affinity channel blocking (uncompetitive) NMDA receptor antagonists as therapeutic agents-toward an understanding of ther favorable tolerability" . Amino Acids 19(1): 133-49; Calabresi, P., D. Centonze, et al. (2003). "Ionotropic glutamate receptors: still a target for neuroprotection in brain ischemia? Insights from in vitro studies". Neurobiol Dis 12(1): 82-8.; Hoyte, L., P. A. Barber, et al. (2004). "The rise and fall of NMDA antagonists for ischemic stroke" . Curr Mol Med 4(2): 131-6; Johnson, J. W. y S. E. Kotermanski (2006) . "Mechanism of action of memantine". Curr Opin Pharmacol 6(1): 61-7; Lipton, S. A. (2006) . "Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond" . Nat Rev Drug Discov 5(2): 160-70.]. Más frecuentemente los inhibidores con los mejores perfiles clínicos se encontraron que son bloqueadores de canal no competitivos de baja afinidad. En la tabla a continuación, estos son memantina, remacemida, budipina, amantadita, AR-R15896AR, gaciclidina, MRZ 2/579, cetamina, dextrornetorfano y ADCI. Tabla A pesar de estos avances, aún persisten los roblemas. Por ejemplo, un meta-análisis de los estudios clínicos para varias formas de demencia [Areosa SA, Sheriff F, McShane R. 2005 Memantine for dementia. Cochrane Datábase Syst Rev. Julio 20; (3 ) :CD003154. ] encuentra sólo un efecto benéfico transitorio o pequeño. Un meta-estudio similar encontró evidencia insuficiente para la seguridad y eficacia de amantadita, un derivado de adamantano, en el tratamiento de enfermedad idiomática de Parkinson [Crosby N, Deane KH, Clarke CE. 2003 Amantadine in Parkinson' s disease Cochrane Datábase Syst Rev.; (1): CD003468.]. Aunque se ha encontrado algún éxito para cetamina y dextrometorfano al disminuir el uso de opioides o anestésicos locales, incluyendo el nuevo planteamiento de adicionar un co-fármaco para disminuir el metabolismo de dextrometorfano y disminuir de esta manera la dosis, otros estudios no encontraron efecto consistente con estos agentes. [Legge J et. al. 2006 "The potential role of ketamine in hospice analgesia: a literature review" Consult Pharm 21: 51-7; Yeh CC, et al. 2005, "Preincisional dextromethorphan combined with thoracic epidural anesthesia and analgesia improves postoperative pain and bowel function in patients undergoing colonic surgery" Anesth Analg 100: 1384-9; Wu CT, et al. 2005, "The interaction effect of perioperative cotreatment with dextromethorphan and intravenous lidocaine on pain relief and recovery of bowel function after laparoscopic cholecystectomy" Anesth Analg 100: 448-53. Weinbroum AA y Ben-Abraham R, 2001 "Dextromethorphan and exmedetomidine : new agents for the control of perioperative pain" Eur J Surg. 167: 563-9; Duedahl, T H et al. 2006 "A qualitative systematic review of peri-operative dextromethorphan in post-operative pain" . 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La evidencia de neuroprotección en modelos que imitan los ataques inducidos por agentes nerviosos, como puede presentarse en tiempos de guerra o de ataque terrorista, se han obtenido para memantina, MK-801, cetamina, gaciclidina (GKll) y HU-211 en modelos de animales, pero mayores dosis de MK-801 indujeron degeneración neuronal en algunas áreas del cerebro [Filbert J et. al. 2005 Med Chem Biol Radiol Def online at http://jmedhchemdef.org] . De esta manera, permanece la necesidad de agentes mejorados, composiciones y métodos para usar estos agentes y composiciones que inhiben y tratan trastornos neurológicos, que se pueden usar solos o en unión con otros agentes BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados diamantoides que exhiben actividad farmacéutica en el tratamiento, inhibición y prevención de trastornos neurológicos. En particular, la presente invención se refiere a derivados de diamantano y triamantano, que se pueden usar en el tratamiento, inhibición y prevención de trastornos neurológicos. En sus aspectos de composición, los derivados de diamantano dentro del alcance de la presente invención incluyen compuestos de la Fórmula I y II y derivados de triamantano dentro del alcance de la presente invención incluyen compuestos de la Fórmula III. En uno de sus aspectos de composición, esta invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I: I en donde: R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alcoxi, amino, nitroso, nitro, halo, cicloalquilo, carboxi, aciloxi, acilo, aminoacilo, y aminocarboniloxi ; R3, R4, R6, R7, R10, R11, R13, R14, R17, R18, R19 y R20 son hidrógeno; Con la condición que al menos dos de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no son hidrógeno; y que tanto R5 como R12 ó R1 y R8 no son idénticos cuando el resto de R1, R2, R8, R9, R15 y R16 son hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula I, al menos tres de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no son hidrógeno. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I, al menos cuatro de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no son hidrógeno. En aún otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I, cinco de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no son hidrógeno. En una modalidad preferida de los compuestos de la Fórmula I, R1 y R5 son aminoacilo y R2, R8, R9, R12, R15 y R16 son hidrógeno o alquilo inferior. En otra modalidad preferida de los compuestos de la Fórmula I, R5 es amino y dos de R1, R2, R8 y R15 son alquilo inferior, de manera preferente metilo. En aún otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I, R5 es amino y dos de R1, R2, R8 y R15 son alquilo inferior. En una modalidad preferida, R1 y R8 son metilo y en otra modalidad preferida R1 y R15 son metilo. En una modalidad adicional de los compuestos de la Fórmula I, R9 o R15 es amino y R1 es metilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I, R2 o R16 es amino y R1 y R8 son metilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I, al menos uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro y aminoacilo y al menos uno del resto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 son alquilo inferior. En una modalidad preferida, al menos dos del resto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 son alquilo inferior. En otra modalidad preferida, tres del resto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 son alquilo inferior. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula I, al menos uno de R5 y R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro y aminoacilo y al menos uno de R1, R2, R8, R9, R15 y R16 es alquilo inferior. En una modalidad preferida, al menos dos de R1, R2, R8, R9, R15 y R16 son alquilo inferior. En otra modalidad preferida, tres de R1, R2, R8, R9, R15 y R16 son alquilo inferior. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula I, al menos uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 es alquilo inferior sustituido. En una modalidad preferida, dos de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 son alquilo inferior sustituido. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I, al menos uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 es alquilo inferior sustituido y al menos uno del resto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro y aminoacilo. En otro de sus aspectos de composición, esta invención se refiere a un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II en donde: R21, R22, R25, R28, R29, R32, R35, y R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo inferior sustituido; R23, R24, R26, R27, R30, R31, R33, R34, R37, R38, R39, y R40 son hidrógeno; Con la condición que al menos uno de R21, R22, R25, R28, R29, R32, R35, y R36 es alquilo inferior sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En una modalidad preferida de los compuestos de la Fórmula II, el grupo alquilo inferior sustituido está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, hidroxi, halo, nitroso, nitro, carboxi, aciloxi, acilo, aminoacilo, y aminocarboniloxi. En una modalidad más preferida de los compuestos de la Fórmula II, el grupo alquilo inferior sustituido está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro y aminoacilo. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula II, R25 es alquilo inferior sustituido y R21, R22, R28, R29, R32, R35, y R36 son hidrógeno. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, R25 y R23 son alquilo inferior sustituido. En aún otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, R21 es alquilo inferior sustituido y R22, R25, R28, R29, R32, R35, y R36 son hidrógeno. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula II, R25 y R21 son alquilo inferior sustituido. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, R32 y R21 son alquilo inferior sustituido. En aún otro de sus aspectos de composición, esta invención se refiere a un compuesto de la Fórmula III: en donde R41 , R42 , R43 , R46 , R47 , R50 , R53 , R54 , R55 , y R58 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alcoxi, amino, nitroso, nitro, halo, cicloalquilo, carboxi, aciloxi, acilo, aminoacilo y aminocarboniloxi ; p44 R45 p48 D49 p51 n 52 p56 R57 p59 R60 p61 p62 R63 y R64 son hidrógeno; Con la condición que al menos uno de R41, R42, R43, R46, R47, R50, R53, R54, R55, y R58 no sea hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En una modalidad de los compuestos de la Fórmula III, al menos dos de R41, R42, R43, R46, R47, R50, R53, R54, R55, y R58 no son hidrógeno. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula III, al menos tres de R41, R42, R43, R46, R47, R50, R53, R54, R55, y R58 no son hidrógeno. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula III, R50 se selecciona del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro y aminoacilo y al menos uno de R41, R42, R43, R4\ R 547, R ,5b0?, R >53J, R ,5544, R ,M55, y R 5b8B es alquilo inferior En una modalidad preferida, al menos dos de R41, R42, R43, R46, R47, R50, R53, R54, R55, y R58 son alquilo inferior. En otro aspecto, esta invención proporciona un método para tratar un trastorno neurológico en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula la: en donde R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alcoxi, amino, nitroso, nitro, halo, cicloalquilo, carboxi, aciloxi, acilo, aminoacilo, y aminocarboniloxi ; R3, R4, R6, R7, R10, R11, R13, R14, R17, R18, R19 y R20 son hidrógeno; Con la condición que al menos uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no son hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula la, al menos dos de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no son hidrógeno. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula la, al menos tres de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no son hidrógeno. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I, al menos cuatro de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no son hidrógeno. En aún otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I, cinco de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no son hidrógeno . En otra modalidad preferida de los compuestos de la Fórmula la, R1 y R5 son aminoacilo y R2, R8, R9, R12, R15 y R16 son hidrógeno o alquilo inferior. En otra modalidad preferida de los compuestos de la Fórmula la, R5 es amino y dos de R1, R2, R8 y R15 son alquilo inferior, de manera preferente metilo. En aún otra modalidad de los compuestos de la Fórmula la, R5 es amino y dos de R1, R2, R8 y R15 son alquilo inferior. En una modalidad adicional de los compuestos de la Fórmula la, R9 o R15 es amino y R1 es metilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula la, R2 es amino, R1 es metilo, y R8 o R15 es metilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula la, al menos uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R,116" se selecciona independientemente del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro y aminoacilo y al menos uno del resto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 son alquilo inferior. En una modalidad preferida, al menos dos del resto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 son alquilo inferior. En otra modalidad preferida, tres del resto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 son alquilo inferior. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula la, al menos uno de R5 y R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro y aminoacilo y al menos uno de R1, R2, R8, R9, R15 y R16 es alquilo inferior. En una modalidad preferida, al menos dos de R1, R2, R8, R9, R15 y R16 son alquilo inferior. En otra modalidad preferida, tres de R1, R2, R8, R9, R15 y R16 son alquilo inferior. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula la, al menos uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 es alquilo inferior sustituido. En una modalidad preferida, dos de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 son alquilo inferior sustituido. En otra modalidad preferida, R5 es alquilo inferior sustituido y R1, R2, R8, R9, R12, R15 y R16 son hidrógeno. En aún otra modalidad preferida, R5 y R12 son alquilo inferior sustituido. En otra modalidad preferida, R1 es alquilo inferior sustituido y R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 son hidrógeno. En aún otra modalidad preferida, R5 y R1 son alquilo inferior sustituido.
En otra modalidad, R12 y R1 es alquilo inferior sustituido. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula la, al menos uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 es alquilo inferior sustituido y al menos uno del resto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro y aminoacilo. En una modalidad preferida de los compuestos de la Fórmula la, el grupo alquilo inferior sustituido está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, hidroxi, halo, nitroso, nitro, carboxi, aciloxi, acilo, aminoacilo y aminocarboniloxi. En una modalidad más preferida, el grupo alquilo inferior sustituido está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro y aminoacilo. En aún otro aspecto, esta invención proporciona un método para tratar un trastorno neurológico en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula III como se define anteriormente. En una modalidad preferida, el trastorno neurológico es epilepsia, narcolepsia, trastornos neurodegenerativos, dolor y trastornos psiquiátricos. De manera preferente, el trastorno neurodegenerativo puede incluir enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ataque, demencia relacionada a SIDA, lesión cerebral traumática (TBI) , y enfermedad de Huntington. De manera preferente, el trastorno psiquiátrico es abuso de sustancias. En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos definidos en la presente. En aún otro aspecto, la presente invención proporciona procesos para preparar compuestos de la Fórmula I, la, II, y III.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra rutas de síntesis por las cuales se puede derivatizar diamantano para proporcionar un compuesto de acuerdo a la presente invención. Las Figuras 2-16 ilustran rutas de síntesis por las cuales se pueden preparar compuestos de triamantano y diamantano derivatizados a partir de diamantano y triamantano. La Figura 17 es datos de GC MS, RMN XH o RMN 13C que corresponden a los ejemplos. La Figura 18 es la estructura cristalina de 1,6-dibromodiamantano . Las Figuras 19-32 son datos de GC MS, HPLC, RMN XH o RMN 13C que corresponden a los Ejemplos. La Figura 33 muestra el efecto de los compuestos de diamantina en corrientes evocadas de NMDA.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se describe anteriormente, esta invención se refiere a derivados de diamantoides que exhiben actividad farmacéutica, útiles para el tratamiento, inhibición y/o prevención de condiciones neurológicas. Sin embargo, antes de describir esta invención en detalle adicional, se describirán primero los siguientes términos.
Definiciones De acuerdo con esta descripción detallada, aplican las siguientes abreviaciones y definiciones. Se debe señalar que como se usa en la presente, las formas singulares "un", "una", y "el (la)" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "compuestos" incluye una pluralidad de estos compuestos y la referencia a "la dosis" incluye la referencia a una o más dosis y equivalentes de las mismas conocidas por los expertos en la técnica y así sucesivamente . Las publicaciones analizadas en la presente se proporcionan sólo para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente se va a considerar como una admisión que la presente invención no está facultada para anteceder esta publicación en virtud de una invención anterior. Adicionalmente, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas reales de publicación, lo que puede necesitar ser confirmado de forma independiente. A menos que se señale de otro modo, los siguientes términos usados en la especificación y en las reivindicaciones tienen los significados dados a continuación: "Halo" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. "Nitro" significa el grupo -N02. "Nitroso" significa el grupo -NO. "Hidroxi" significa el grupo -OH. "Carboxi" significa el grupo -COOH. "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada. Este término se ejemplifica por grupos tal como metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, seg-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares. "Alquilo inferior sustituido" significa un grupo alquilo con uno o más sustituyentes, de manera preferente uno a tres sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro, halo, hidroxi, carboxi, aciloxi, acilo, aminoacilo y aminocarboniloxi. "Alquenilo inferior" significa un radical de hidrocarburo monovalente insaturado lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a ocho átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace, (-C=C-) . Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, alilo, vinilo, 2-butenilo y similares. "Alquenilo inferior sustituido" significa un grupo alquenilo con uno o más sustituyentes, de manera preferente uno a tres sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro, halo, hidroxi, carboxi, aciloxi, acilo, aminoacilo y aminocarboniloxi. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 6 átomos de carbono que tienen una anillo cíclico individual que incluye, a manera de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. "Alcoxi" se refiere al grupo "alquilo inferior-O-" que incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ter-butoxi, seg-butoxi, n-pentoxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares. "Amino" se refiere al grupo NRaRb, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido y cicloalquilo. "Aciloxi" se refiere a los grupos H-C(0)0-, alquilo inferior-C(0)0-, alquilo inferior sustituido-C (O) O-, alquenilo inferior-C(0)0-, alquilo inferior sustituido-C (O) O- y cicloalquil-C(0)0-, en donde el alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido y cicloalquilo son como se definen en la presente. "Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquilo inferior-C (0) -, alquilo inferior sustituido-C (0) -, alquenilo inferior-C (0) -, alquenilo inferior sustituido-C (0) -, cicloalquilo-C(O) -, en donde alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido y cicloalquilo son como se definen en la presente. "Aminoacilo" se refiere a los grupos -NRC (O) -alquilo inferior, -NRC (0) -alquilo inferior sustituido, -NRC(O)-cicloalquilo, -NRC (O) -alquenilo inferior, y -NRC (O) -alquenilo inferior sustituido, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior y en donde alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido y cicloalquilo son como se definen en la presente. "Aminocarboniloxi" se refiere a los grupos -NRC (0)0-alquilo inferior, -NRC (0) O-alquilo inferior sustituido, NRC(0)0-alquenilo inferior, -NRC (O)O-alquenilo inferior sustituido, -NRC(0)0-cicloalquilo, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior y en donde alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido y cicloalquilo son como se definen en la presente. "Portador farmacéuticamente aceptable" significa un portador que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que en general es segura, no tóxica y ya sea biológica o de otro modo indeseable, e incluye un portador que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "portador farmacéuticamente aceptable" como se usa en la especificación y en las reivindicaciones incluye tanto uno como más de un portador. "Trastorno neurológico" o "trastorno neurológico" significan cualquier condición, enfermedad y/o trastorno que afecte o esté relacionado al sistema nervioso central, el cerebro, nervios y músculos. Estos trastornos incluyen, pero no se limitan a, trastornos del sistema nervioso central, trastornos del cerebro, trastornos de nervios y músculos, trastornos psiquiátricos, trastornos de fatiga crónica, y dependencia de alcohol y/o drogas. "Tratamiento" o "que trata" de una enfermedad incluye: (1) prevención de la enfermedad, es decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto a, o predispuesto a la enfermedad pero aún no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad, (2) inhibición de la enfermedad, es decir, detención o reducción del desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o (3) alivio de la enfermedad, es decir, que provoca regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar este tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del mamífero que se va a tratar. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la Fórmula I, sales que se derivan de una variedad de contra-iones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen, a manera sólo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tal como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. De manera preferente, las sales farmacéuticamente aceptables son de sales de ácidos inorgánicos, tal como clorhidrato. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancias subsiguientemente descrito puede presentarse, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos donde se presenta el evento o circunstancia y casos en los cuales no se presenta. Por ejemplo, "grupo arilo opcionalmente mono- o di-sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente, pero no necesariamente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo arilo está mono- o di-sustituido con un grupo alquilo y situaciones donde el grupo alquilo no está sustituido con el grupo alquilo. El término "mamífero" se refiere a todos los mamíferos incluyendo humanos, ganado y animales de compañía. Los compuestos de la presente invención se nombran en general de acuerdo al sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Las abreviaturas que son bien conocidas por un experto en la técnica se pueden usar (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas y rt" para temperatura ambiente) . Al nombrar los compuestos de la presente invención, el esquema de numeración usado para el sistema de anillo de diamantano (C?4H20) es como sigue: Las posiciones 1, 2, 4, 6, 7, 9, 11 y 12 son posiciones de cabecera y los sustituyentes en estas posiciones son como se definen para los compuestos de la Fórmula I, la, y II. Se va a entender que al nombrar los compuestos en base a las posiciones anteriores, los compuestos pueden ser mezclas racémicas de enantiómeros (por ejemplo, los enantiómeros 1,6-dimetil-2-amino-diamantano y 1, 6-dimetil-12-amino-diamantano y los enantiómeros l-metil-7-amino-diamantano y 1-metil-ll-amino-diamantano) . Al nombrar los compuestos de la presente invención, el esquema de numeración usado para el sistema de anillo de triamantano (C?ßH2 ) es como sigue: Las posiciones 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 11, 12, 13 y 15 son posiciones de cabecera y los sustituyentes en estas posiciones son como se definen para los compuestos de la Fórmula III . Los derivados de diamantano dentro del alcance de esta invención, incluyendo aquéllos de la Fórmula I, la y II, incluyen aquéllos expuestos en la Tabla I como sigue. Los sustituyentes en las posiciones 1, 2, 4, 6, 7, 9, 11 y 12 se definen en la tabla. Los sustituyentes en las posiciones 3, 5, 8, 10, 13 y 14 son todos, hidrógeno.
Tabla I Los derivados de diamantano dentro del alcance de esta invención, e incluyendo aquéllos de la Fórmula I, la, y II, también incluyen los siguientes: en donde R es independientemente amino, cuando amino de manera preferente -NH2, nitroso, nitro, o aminoacilo, cuando aminoacilo de manera preferente acetamino. De manera preferente, R es amino o aminoacilo. Los compuestos específicos dentro del alcance de esta invención incluyen, por ejemplo, los siguientes compuestos: 4-aminodiamantano; 1-aminodiamantano; 1,6-diaminodiamantano; 4, 9-diaminodiamantano, l-metil-7-aminodiamantano, 1-metil-11-aminodiamantano, 1, 6-dimetil-2-aminodiamantano, 1, 6-dimetil-12-aminodiamantano, 1,6-dimetil-4-aminodiamantano, 1, 6-dimetil-2, 4-diaminodiamantano, 1,7-dimetil-4-aminodiamantano, 4-acetaminodiamantano; 1-acetaminodiamantano; 1, 6-diacetaminodiamantano; y 1,4-diacetaminodiamantano; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los mismos incluyen sales de clorhidrato. Los derivados de triamantano dentro del alcance de esta invención incluyen aquéllos como se ilustra a continuación. Los sustituyentes en las posiciones 5, 8, 10, 14, 16, 17 y 18 son todos, hidrógeno. en donde R es independientemente amino, cuando amino de manera preferente -NH2, nitroso, nitro o aminoacilo, cuando aminoacilo de manera preferente acetamino.
Esquemas Generales de Síntesis Se pueden sintetizar diamantano y triamantano insustituidos por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede sintetizar diamantano como se describe en Organic Syntheses, Vol 53, 30-34 (1973); Tetrahedron Letters, No. 44, 3877-3880 (1970); y Journal of the American Chemical Society, 87:4, 917-918 (1965). Se puede sintetizar triamantano como se describe en Journal of the American Chemical Society, 88:16, 3862-3863 (1966). Adicionalmente, se pueden recuperar diamantano y triamantano insustituido o alquilado a partir de materias primas fácilmente disponibles usando métodos y procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede aislar diamantano y triamantano insustituido o alquilado a partir de composiciones de materia prima adecuadas por métodos como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,414,189, incorporada en la presente como referencia en su totalidad. Adicionalmente, se puede aislar diamantano y triamantano insustituido o alquilado a partir de composiciones de materia prima adecuadas por métodos como se describe para diamantoides superiores en la Patente de los Estados Unidos No. 6,861,569, incorporada en la presente como referencia en su totalidad. Se apreciará que donde se dan las condiciones típicas o preferidas de proceso (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, solventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se señale lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción variarán con las materias primas, pero estas condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica por procedimientos de optimización por rutina. Se seleccionan materias primas adecuadas tal que la materia prima comprenda cantidades recuperables de diamantoides insustituidos seleccionados del grupo que consiste de diamantano, triamantano y mezclas de los mismos. Las materias primas preferidas incluyen, por ejemplo, condensados de gas natural y corrientes de refinería, incluyendo corrientes hidrocarbonosas recuperables de procesos de fraccionamiento, destilaciones, cotización, y similares. Las materias primas preferidas incluyen fracciones de condensados recuperados de la Formación Norphlet en el Golfo de México y de la Formación LeDuc en Canadá . El diamantano, aislado como se describe anteriormente, se puede derivatizar para proporcionar a un compuesto de la Fórmula I, la o II de acuerdo a la presente invención por rutas sintéticas como se ilustra en la Figura 1 y como se describe en detalle adicional en los siguientes ejemplos . Los ejemplos representativos de compuestos de diamantano y triamantano derivatizados se pueden preparar a partir de diamantano y triamantano, aislados como se describe anteriormente, por rutas sintéticas como se ilustra en las Figuras 2-16, en donde D representa diamantano, triamantano y sus análogos alquilados. Los reactivos usados en la preparación de los compuestos de la Fórmula I, la, lia y III están ya sea disponibles de proveedores comerciales tal como Toronto Research Chemicals (North York, ON Canadá) , Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) , Bachem (Torrance, California, EUA), Emka-Chemie, o Sigma (St. Louis, Missouri, EUA) o se preparan por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica siguiendo procedimientos expuestos en referencias tal como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Volumes 1-5 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March' s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley y Sons, 4th Edition) , y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) . Estos esquemas son solo ilustrativos de algunos métodos por los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta invención, y se pueden hacer varias modificaciones de estos esquemas y se sugerirán a un experto en la técnica habiéndose referido a esta descripción. Como será evidente para un experto en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para impedir que ciertos grupos funcionales se sometan a reacciones indeseadas . Los grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales, así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T.W. Greene y G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, y referencias citadas en el mismo. Los materiales de inicio y los compuestos intermedios de la reacción se pueden aislar y purificar si se desea usando técnicas convencionales, que incluyen pero no se limitan a filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Estos materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, incluyendo constante físicas y datos espectrales. La Figura 2 muestra algunos derivados primarios representativos de diamantoides y las reacciones correspondientes. Como se muestra en la Figura 2, hay, en general, tres reacciones principales para la derivatización de diamantoides clasificados por mecanismos. Reacciones y sustitución nucleófila (tipo SN1) y electrófila (tipo SE2), y reacción de radicales libres (los detalles para estas reacciones y su uso con adamantano se muestran, por ejemplo en "Recent developments in the adamantane and related policyclic hydrocarbons" por R. C. Bingham y P. v. R. Schleyer como un capítulo del libro titulado " Chemistry of Adamantanee" , Springer-Verlag, Berlín Heidelberg New York, 1991 y en; nReactiones of adamantanes in electrophilic media" por L. K. Moissev, N. V. Makarova, M. N. Zemtsova published in Russian Chemical Review, 68(12), 1001-1020 (1999); n Cage hydrocarbons" editado por George A. Olah, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1990) . Las reacciones SN1 comprenden la generación de carbocationes de diamantoides (hay varias maneras diferentes para generar los carbocationes del diamantoides, por ejemplo, el carbocatión se genera de un diamantano o triamantano de origen, un diamantano o triamantano hidroxilado o un diamantano triamantano halogenado, mostrado en la Figura 3), que reacciona de manera subsiguiente con varios nucleófilos.
Algunos ejemplos representativos se muestran en la Figura 4.
Estos nucleófilos incluyen, por ejemplo, los siguientes, agua (que proporciona diamantano o triamantano hidroxilado) ; iones de haluro (que proporciona triamantano o diamantano hidrogenado) , amoniaco (que proporciona diamantano o triamantano aminado) ; azida (que proporciona diamantano o triamantano acidilado) ; nitrilos (la reacción de Ritter, que proporciona diamantano o triamantano aminado después de la hidrólisis) ; monóxido de carbono (la reacción de Koch-Haaf, que proporciona diamantano o triamantano carboxilado después del a hidrólisis) ; olefinas (que proporciona diamantano o triamantano alquenilado después de la desprotonación) ; y reactivos aromáticos (que proporciona diamantano o triamantano arilado después de la desprotonación) . Las reacciones se presentan de manera similar a aquellas de los sistemas alquilo de cadena abierta, tal como sistemas de t-butilo, t-cumilo y cicloalquilo. Por esto que los carbones terciarios (de cabecera) de los diamantoides son considerablemente más reactivos que los carbonos secundarios bajo condiciones de reacción SN1, se favorece la substitución de los carbonos terciarios . Las reacciones tipos SE2 (es decir, sustitución de electrófilo de un enlace C-H mediante un compuesto intermedio de carbocation cinco-coordinado) incluyen, por ejemplo, las siguientes reacciones: intercambio de hidrógeno-deuterio en el tratamiento con superácidos deuterados (por ejemplo, DF-SbFs ó DS03F-SbF5) ; nitración en el tratamiento con sales de nitronío, tal como N02+BF4" o N02+PF6" en la presencia de superácidos (por ejemplo, CF3S03H) ; halogenación en, por ejemplo, reacción con Cl2+AgSbF6; alquilación de los carbonos de cabecera bajo las condiciones de Friedel-Crafts (es decir, alquilación s tipo SE2); carboxilación bajo las condiciones de reacción de Koch; y oxigenación bajo condiciones de hidroxilación s tipo SE2 (por ejemplo, peróxido de hidrógeno u ozono usando catalizadores superácidos que comprenden H3?2+ o H03+ respectivamente) . En la Figura 5 se muestran algunas reacciones representativas del tipo SE2. De estas reacciones SN1 y SE2, las reacciones tipo SN1 son lo más frecuentemente usado para la derivatización de diamantoides. Sin embargo, estas reacciones producen los derivados principalmente sustituidos en los carbonos terciarios. La sustitución en los carbonos secundarios de diamantoides no es fácil en los procesos de ion de carbono puesto que los carbones secundarios son considerablemente menos reactivos que las posiciones de cabecera (carbonos terciarios) en procesos iónicos. Las reacciones radicales libres proporcionan un método para la preparación de un mayor número de los posibles isómeros de un diamantoide determinado que puede estar disponible por procesos iónicos. Las mezclas de producto complejo y/o los isómeros que resultan, sin embargo, son en general difíciles de separar. La Figura 6 muestra algunas rutas representativas para la preparación de derivados de diamantano o triamantano bromado. Los diamantoides mono- y muíti-bromados son algunos de los muchos compuestos intermedios versátiles en la química de derivados de los diamantoides. Estos compuestos intermedios se usan en, por ejemplo, las reacciones de alquilación/arilación de Koch-Haaf, Riter y Friedel-Crafts. Los diamantoides bromados se preparan por dos diferentes rutas generales. Una comprende bromación directa de diamantano o trimantano con bromo elemental en la presencia o ausencia de un catalizador de ácido de Lewis (por ejemplo, BBr3-AlBr3) . La otra comprende la reacción de sustitución del diamantano o triamantano hidroxilado con ácido bromhídrico.
La bromación directa de diamantano o triamantano es altamente selectiva dando por resultado la sustitución en los carbones de cabecera (terciario) . Por la elección apropiada del catalizador y de las condiciones, se pueden introducir secuencialmente la molécula uno, dos, tres, cuatro o más bromos, todos en las posiciones de cabecera. Sin un catalizador, el derivado de mono-bromo es el producto principal con menores cantidades de productos superiores de bromación que se forman. Por el uso de catalizadores adecuados, sin embargo, se aislan derivados de bromuro di-, tri- u tetra-, penta- y superiores como productos principales en la bromación (por ejemplo, adicionando mezcla de catalizador de bromuro de boro y bromuro de aluminio con diferentes relaciones molares en la mezcla de reacción de bromo) . Típicamente, se sintetizan derivados de tetrabromo o de bromo superior a mayores temperaturas en un tubo sellado. Las reacciones de bromación de los diamantoides se tratan usualmente al vertir la mezcla de reacción en hielo o agua con hielo y el adicionar una cantidad adecuada de cloroformo y éter dietílico o tetracloruro de carbono a la mezcla con hielo. Se remueve el exceso de bromo por destilación bajo vacío y adición de disulfuro de sólido o sulfuro ácido de sodio. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae por cloroformo o éter etílico o tetracloruro de carbono durante 2-3 veces adicionales. Las capas orgánicas entonces se combinan y se lavan con carbonato ácido de sodio acuoso y agua, y finalmente se seca. Para aislar los derivados bromados, el solvente se remueve bajo vacío. Típicamente, la mezcla de reacción se purifica al someter la cromatografía en columna en ya sea alúmina o gel de sílice usando condiciones estándar de elusión (por ejemplo, eluyendo con éter de petróleo ligero, n-hexano o ciclohexano o sus mezclas con éter etílico) . La separación por cromatografía de gas preparativa (GC) o cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) se usa donde es difícil la cromatografía normal en columna y/o la reacción se realiza en cantidades extremadamente pequeñas del material . De manera similar a las reacciones de bromación, los diamántanos y triamantanos se cloran o fotocloran para proporcionar una variedad de derivados clorados mono-, di-, tri- o aún superiores de los diamantoides. La Figura 7 muestra algunas rutas representativas para la síntesis de derivados clorados de diamantoides . La Figura 8 muestra algunas rutas representativas para la síntesis de diamantan o triamantano hidroxilado. La hidroxilación directa también se efectúa en el diamantano o triamantano en el tratamiento con N-hidroxiftali ida y su co-catalizador binario en ácido acético. La hidroxilación es una manera muy importante para activar el núcleo diamantoide para derivatizaciones adicionales, tal como la generación de carbocationes de diamantoides bajo condiciones acidas, que se someten a la reacción SN1 para proporcionar una variedad derivados de diamantoides. Además, los derivados hidroxilados son agentes nucleófilos muy importantes, por los cuales se produce una variedad de derivados de diamantoides . Por ejemplo, los derivados hidroxilados se esterifican bajo condiciones normales tal como reacción con un derivado de ácido activado. La alquilación para preparar éteres se realiza en los derivados hidroxilados a través de sustitución nucleófila en haluros de alquilo apropiados. Los derivados de tres núcleos descritos anteriormente (diamantoides hidroxilados y halogenados, especialmente diamantoides bromados y clorados) , además de los diamantoides de origen o de diamantoides sustituidos separados directamente de las materias primas como se describe anteriormente, se usa más frecuentemente para derivatizaciones adicionales de diamantano o triamantano, tal como derivados hidroxilados y halogenados en los carbonos terciarios son precursores muy importantes para la generación de carbocationes de diamantoides, que se someten a la reacción SN1 para proporcionar una variedad de derivados de diamantoides gracias a la naturaleza terciaria del bromuro o cloruro o alcohol y la ausencia de rearreglos esqueléticos en las reacciones subsiguientes. Se dan a continuación ejemplos. La Figura 9 muestra algunas rutas representativas para la síntesis de diamantoides carboxilados, tal como la reacción de Koch-Haaf iniciando de diamantano o triamantano hidroxilado o bromado. Se debe mencionar que para la mayoría de los casos, el uso de precursores hidroxilados producen mejores rendimientos que usando diamantano o triamantano bromado. Por ejemplo, se obtienen derivados carboxilados de la reacción de derivados hidroxilados con ácido fórmico después de la hidrólisis. Los derivados carboxilados se esterifican adicionalmente a través de la activación (por ejemplo, conversión a cloruro de ácido) y exposición subsiguiente a un alcohol apropiado. Estos esteres se reducen para proporcionar los diamántanos o triamantanos de hidroximetilo correspondientes (alcoholes metílicos sustituidos con diamantano o triamantano, D-CH2OH) . También se realiza la formación de amida a través de la activación del derivado carboxilado y la reacción con una amina adecuada. La reducción de la carboxamida de diamantoide con agentes reductores (por ejemplo, hidruro de aluminio y litio) proporciona los diamantoides de aminometilo correspondientes (metilamina sustituidas con diamantano o triamantano, D-CH2NH2) . La Figura 10 muestra algunas rutas representativas para la síntesis de diamantoides acilaminados, tal como la reacción de Ritter iniciando de diamantoides hidroxilados o bromados. De manera similar a la reacción de Koch-Haff, usando precursores hidroxilados se obtienen mejores rendimientos que usando diamantoides bromados en la mayoría de los casos . Los diamantoides acilaminados se convierten a derivados de amino después de la hidrólisis alcalina. Los amino-diamantoides se convierten adicionalmente a, sin purificación en la mayoría de los casos, clorhidrato de amino-diamantoide al introducir gas de clorhidrato en la solución de derivados aminados . Los amino-diamantoides son algunos de los precursores muy importantes. También se preparan de la reducción de compuestos nitrados. La Figura 11 muestra algunas rutas representativas para la síntesis de derivados de nitro-diamantoides. Los diamantoides se nitran por ácido nítrico concentrado en la presencia de ácido acético glacial bajo alta temperatura y presión. Los diamantoides nitrados se reducen para proporcionar los amino-derivados correspondientes. A su vez, para algunos casos, los amino-diamantoides se oxidan a los correspondientes nitro-derivados, si es necesario. Los amino-derivados también se sintetizan a partir de los derivados bromados al calentarlos en la presencia de formamida y al hidrolizar subsiguientemente la amida resultante. De manera similar a los compuestos hidroxilados, se acilan o alquilan los amino-diamantoides. Por ejemplo, la reacción de un amino-diamantoide con un derivado de ácido activado produce la amida correspondiente. Típicamente, se realiza alquilación al hacer reaccionar la amina con un compuesto que contiene carbonilo, adecuado en la presencia de un agente reductor (por ejemplo, hidruro de aluminio y litio) . Los amino-diamantoides se someten a reacciones de condensación con carbamatos tal como N-arilsulfonilcarbamatos de etilo apropiadamente sustituidos en tolueno caliente para proporcionar, por ejemplo, N-arilsulfonil-N' -diamantoidilureas . La Figura 12 representa algunas rutas representativas para la síntesis de diamantoides alquilados, alquenilados, alquinilados y arilados, tal como la reacción de Friedel-Crafts . Los derivados de diamantoides etenilados se sintetizan al hacer reaccionar un diamantoide bromado con etileno en la presencia de AlBr3 seguido por bromuro de deshidrogeno con hidróxido de potasio (o similar) . El compuesto etenilado se transforma en el epóxido correspondiente bajo condiciones estándar de reacción (por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico) . La escisión oxidativa {por ejemplo, ozonólisis) del diamantoide etenilado da el aldehido relacionado. Los derivados de diamantoides etinilados se obtienen al tratar un diamantoide bromado con bromuro de vinilo en la presencia de AlBr3. El producto resultante es bromuro de deshidrogeno usando KOH o t-butóxido de potasio para proporcionar el compuesto deseado. Más reacciones son ilustrativas de los métodos que se pueden usar para funcionalizar los diamantoides. Por ejemplo, la fluoración de un diamantoide se lleva a cabo al hacer reaccionar el diamantoide con una mezcla de poli (fluoruro de hidrógeno) y piridina (Py al 30 %, HF al 70 %) en la presencia de tetrafluoroborato de nitronio. El tetraflouroro de azufre reacciona con un diamantoide en la presencia de monocloruro de azufre para dar una mezcla de diamantoides fluorados mono-, di-, tri- y aún superiores. Se obtienen diamantoides de yodo por una yodación sustitutiva de diamantoides de cloro, bromo o hidroxilo. La reacción de los derivados bromados con ácido clorhídrico en dimetilformamida (DMF) convierte los compuestos a los correspondientes derivados hidroxilados. Los diamantoides bromados o yodados se convierten a diamantoides tiolados por medio de, por ejemplo, la reacción con ácido tioacético para formar tioacetatos de diamantoide seguido por remoción del grupo acetato bajo condiciones básicas. Los diamantoides bromados, por ejemplo, D-Br, se calientan bajo reflujo con un exceso (10 veces) hidroxialquilamina, por ejemplo, HO-CH2CH2-NH2, en la presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, diamantoidiloxialquilamina, por ejemplo D-0-CH2-CH2-NH2, se obtiene. En la acetilación de las aminas con anhídrido acético y piridina, se obtienen una variedad de derivados N-acetilo. La reacción de sustitución directa de diamantoides bromados, por ejemplo, D-Br, con azida sódica en solventes apróticos dipolares, por ejemplo DMF, da los diamantoides de azido, por ejemplo, D-N3.
Las hidrazidas de ácido carboxílico de diamantoides se preparan por conversión de ácido carboxílico de diamantoide en un cloroanhídrido por cloruro de tionilo y condensación con hidrazida de ácido isonicotínico o nicotínico (Figura 13 ) . Las diamantoidonas u "óxidos de diamantoides " se sintetizan por fotooxidación de diamantoides en la presencia de ácido paracético seguido por tratamiento con una mezcla de ácido cr?mico-ácido sulfúrico. Las diamantoidonas se reducen por ejemplo por LÍAIH4, a diamantoidoles hidroxilados en los carbonos secundarios . Las diamantoidonas también sufren reacción de condensación catalizada con ácido (catalizada con HCl) con, por ejemplo, exceso de fenol o anilina en la presencia de cloruro de hidrógeno para formar 2, 2 -bis ( 4-hidroxifenil) diamantoides o 2, 2-bis (4-aminof enil) -diamantoides . Las diamantoidonas (por ejemplo, D=0) se tratan con RCN (R = hidrógeno, alquilo , arilo , etc . ) y se reducen con LiAlH4 para dar el correspondiente C-2-aminometil-C-2-D-OH, que se calientan con C0C12 o CSC12 , en tolueno para dar los siguientes derivados mostrados en la Fórmula IV (donde Z = O ó S ) : IV Las diamantoidonas reaccionan con una amina primaria adecuada en un solvente apropiado para formar las iminas correspondientes. La hidrogenación de las iminas en etanol usando Pd/C como el catalizador a aproximadamente 50°C da las aminas secundarias correspondientes. La metilación de las aminas secundarias siguiendo procedimientos generales (ver, por ejemplo, H. W. Geluk y V. G. Keiser, Organic Synthesis, 53 :8 (1973)) da las aminas terciarias correspondientes. La cuaternización de las aminas terciarias por ejemplo al gotear lentamente CH3I (en exceso) en una solución de etanol de la amina a aproximadamente 35°C forma las aminas cuaternarias correspondientes . Los derivados C-2 de diamantoides, C-2-D-R' (R'=alquilo, alcoxi, halo, OH, Ph, COOH, CH2COOH, NHCOCH3, CF3COOH) se preparan por sustitución nucleófila de la diamantoide-C-2-espiro-C-3-diazirina en solución a 0-80°C en la presencia de un catalizador ácido. Los N-sulfunil-diamantoides [D-(NSO)n/ n=l, 2, 3, 4,...] se preparan al someter a reflujo el diamantoide-HCl con S0C12 en benceno durante media hora a varias horas dando los derivados de N-sulfinil-diamantoide mono-, di-, tri- o superiores . El tratamiento de D-Br y/o D-Cl con HCONH2 (relación en peso no >1:2) a <195°C seguido por hidrólisis de los formilamino-diamantoides D-NHCHO con HCl <20 % a <110°C da el clorhidrato de amino-diamantoide D-NH2HC1. Se preparan dicarboxamidas de diamantoide por la reacción de cloruro de dicarbonilo de diamantoide o cloruro de diacetilo de diamantoide con aminoalquilaminas. Por ejemplo, D-(COCH)2 [de SOCl2 y el correspondiente ácido dicarboxílico D-(COOH)2] se tratan con (CH3)2NCH2CH2CH2NH2 en C5H5N-C6H6 para dar N,N'-bis (dimetilaminopropil) -diamantoide-carboxamida. Los aminoetoxiacetilamono-diamantoides se preparan a partir de cloroacetilamino-diamantoides y HOCH2CH2NR'R" . De esta manera, por ejemplo, se aplica amino-diamantoides, D-NH2 y C1CH2C0C1 en benceno, a (CH3) 2NCH2CH2ONa en xileno y se somete a reflujo durante 10 horas para dar aminoetoxiacetilamino-diamantoides (R'=R"=CH3) . La reacción de Ritter de C-3-D-OH y HCN da D-NH2; la preparación de D-NHCHO de diamantoides y HCN; la reacción de diamantoides con nitrilos da D-NHCHO y D-NH2; la preparación de aza-diamantoides de nitrilos y compuestos que contienen grupos OH insaturados, y grupos SH, y de más. Los diamantoides hidroxilados, por ejemplo, D-OH, reacciona con COCl2 o CSC12 para dar los derivados de diamantoidiloxicarbonilo, por ejemplo, D-0-C(0)Cl o D-0-C(S)Cl este último que es el grupo bloqueador importante en síntesis bioquímicas . La Figura 14 muestra reacciones representativas iniciando de D-NH2 y D-CONH2 y los derivados correspondientes.
La Figura 15 muestra reacciones representativas iniciando de D-P0C12 y los derivados correspondientes. La Figura 16 muestra reacciones representativas iniciando de D-SH o D-S0C1 y los derivados correspondientes. Se señala que muchas de las derivatizaciones descritas en la presente son solo de ejemplo y proporcionan guía al experto para sintetizar derivados de diamantano y triamantano I, la II y III de acuerdo a la presente invención.
Utilidad Los derivados de diamantano y triamantano de la presente invención exhiben actividad farmacéutica, útil en el tratamiento, inhibición y/o prevención de trastornos neurológicos . Los análogos de diamantano y triamantano de la presente invención exhiben actividad contra trastornos neurológicos . Debido a que el diamantano y el trimantano son mayores que el adamantano, la difusividad del diamantano, triamantano y sus derivados será menor que aquella del adamantano y sus correspondientes derivados. Esto conducirá a una liberación más lenta del agente bloqueador del canal iónico. Además, al sustituir dos grupos amino en la estructura de diamantano, como lo opuesto a un grupo amino, mejora la solubilidad acuosa, y disminuye la solubilidad en lípidos, que mejorará la biodisponibilidad de la molécula. Puesto que el diamantano y el triamantano tienen estructuras rígidas, exhiben excelente biodisponibilidad, así como la capacidad para pasar a través de la barrera sanguínea del cerebro . Un mecanismo de acción de los presente compuestos incluye la regulación de glutamato. El glutamato es el principal neurotransmisor en el cerebro. La sobreestimulación glutamatérgica da por resultado daño neuronal y una condición llamada exitotoxicidad. La exitocicidad conduce a sobrecarga neuronal de calcio y se ha implicado en trastornos neurodegenerativos tal como enfermedad de Alzheimer. El glutamato estimula varios receptores, incluyendo el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) . Los receptores de NMDA se activan por concentraciones de glutamato. A fin de prevenir el influjo excesivo, el canal iónico se bloquea por Mg++ bajo condiciones de reposo. La sobreexcitación de los receptores de NMDA por glutamato puede jugar un papel en la enfermedad de Alzheimer, puesto que el glutamato juega un papel integral en las rutas neurales asociadas con aprendizaje y memoria, y claramente esta implicado o se afecte por muchos trastornos neurológicos. La excitotoxicidad producida por cantidades excesivas de glutamato se piensa que contribuye a muerte celular neuronal observada en enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la presente invención son útiles en el bloqueo selectivo de los efectos de excitotoxicidad asociados con transmisión excesiva de glutamato, en tanto que aún permiten que suficiente actividad del glutamato preserve el funcionamiento celular normal . Por ejemplo, se descubrió recientemente que 1-amino-3, 5-dimetiladamantano (Namenda^ (memantina) Forest Pharmaceuticals, Inc.) fue efectivo en el tratamiento de enfermedad moderada severa de Alzheimer. Numerosos estudios han demostrado la efectividad de la terapia de memantina que incluye mejora significativa en pacientes con demencia vascular y mejora significativa en funciones motoras, cognición y comportamiento sociales. Sin embargo, aunque los adamantanos tal como amantadina y rimantadina no han mostrado mayor eficacia como bloqueadores del canal de NMDA, los presentes derivados de diamantano y triamantano muestran mejora a este respecto, especialmente con respecto a la regulación del influjo de CA++. La memantina es un comparador prototípico en estudios pre-clínicos que buscan nuevas entidades químicas que comparten un modo no competitivo, de baja afinidad, similar, de inhibición. Se sintetizó la memantina en 1960, aunque no se reconoció su modo primario de acción como un inhibidor de NR hasta finales de 1980. Durante este tiempo, una historia clínica extensiva ha mostrado que la memantina tiene alguna eficacia con efectos secundarios mínimos [Rogawski, M. A. (2000) . "Low affinity channel blocking (uncompetitive) NMDA receptor antagonists as therapeutic agents-toward an understanding of their favorable tolerability. " Amino Acids 19(1): 133-49.; Lipton, S. A. (2006). "Paradigm Shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond." Nat Rev Drug Discov 5(2): 160-70.]. Este planteamiento comparativo al descubrimiento de fármacos ha demostrado la utilidad pre-clínica de compuestos adecuados para un amplio espectro de trastornos neurológicos que se están demandando en la clínica para tratar enfermedad de Parkinson [Danysz, W. , C. G. Parsons, et al. (1997). "Aminoadamatanes as NMDA receptor antagonists and antiparkinsonian agents-preclinical studies." Neurosci Biobehav Rev 21(4): 455-68.], enfermedad de Alzheimer [Lipton, S. A. (2005) . "The molecular basis of memantine action in Alzheimer' s disease and other neurologic disorders: low-affinity, uncompetitive antagonism." Curr Alzheimer Res 2(2): 155-65.], Rogawski, M. A. y G. L. Wenk (2003). "The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease." CNS Drug Rev 9(3): 275-308.], una variedad de ataques neurológicos agudos y crónicos [Lipton, S. A. (2004) . "Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults." NeuroRx 1(1): 101-10.], demencia asociada a VIH o HAD [Anderson ER 2004 Memantine protects hippocampal neuronal function in muringe human i munodeficiency virus type 1 encephalitis J Neurosci 24: 7194; Alisky, J. M. (2005) . "Could Cholinesterase inhibitors and memantine alleviate HIV dementia?" J acquir Immune Defic Syndr 38(1): 113-4; Kaul , M. , J. Zheng, et al. (2005). "HIV-1 infection and AIDS: consequences for central nervous system." Cell Death Differ 12 Suppl 1: 878-92.], dolor neuropático [Parsons, C. G. (2001) . "NMDA receptors as targets for drug action in neuropathic pain." Eur J. Pharmacol 429(1-3): 71-8], y abuso de sustancias [Danysz, W. C. G Parsons, et al. (2002) . "Amino-alquil-ciclohexenos as novel class of uncompetitive NMDA receptor antagonists." Curr Pharm Des 8(10): 835-43.]. De manera interesante, aunque esta estrategia de búsqueda se ha dedicado a derivados de adamantano [Losi G 2006 "Functional in vitro characterization of CR 3394: A novel voltage dependent N-metil-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist" Neuropharmacol 50: 277.], la mayoría del trabajo ha conducido una variedad de estructuras químicas que carecen del núcleo de adamantano [Parsons 2001 "NMDA receptors as targets for drug action in neuropathic pain" Eur J Pharmacol 429: 71.; Danysz W and Parsons CG, 2002 "Neuroprotective potencial of ionotrophic glutamato receptor antagonists Neurotox Res 4:119, Planells-Cases R et. al. 2002 "A novel N-metil-D-aspartate receptor open channel blocker whit in vivo neuroprotectant activity" J Pharmacol Exp Thera 302: 163. ; Bleich S et. al. 2003 "Glutamato and the glutamato receptor system: a target for drug action" Int J Geriatr Pshychiatry 18: S33. ; Muir KW 2006 "Glutamato-based therapeutic approaches: clinical triáis with NMDA antagonists" Curr Opin Pharmacol 6:53]. El entendimiento mecanicista de porque los antagonistas de NR no competitivos de baja afinidad son candidatos clínicos preferidos es un sujeto de mucha experimentación y debate. No se discuten menos de ocho mecanismos en una revisión reciente [Johnson JW y Kotermanski SE 2006 "Mechanism of action of memantine" Cur Opin Pharmacol 6:61] . 1. la capacidad para unirse solo (o de manera preferencial) a canales abiertos; 2. la tendencia para inhibir más rápido, o con mayor afinidad, a mayores concentraciones agonistas; 3. una afinidad relativamente baja de inhibición; 4. cinética de desbloqueo relativamente rápida; 5. dependencia de voltaje relativamente fuerte; 6. una capacidad para hacer atrapado en algunos pero no todos los receptores; 7. una capacidad para inhibir en dos diferentes sitios; y 8. especificidad del subtipo de NMDAR, o carencia del mismo. Los experimentos actuales están definiendo el papel que los residuos específicos de aminoácido que forran el forro de NR tienen en funciones claves afectadas por los inhibidores de unión al canal: accionamiento y de sensibilización [Chen N et. al. 2004 "Site within N-metil-D-aspartate receptor pore modulates channel gating" Mol Pharmacol 65:157; Yuan H et. al. 2005 "Conserved structural and funcional control of N-metil-d-aspartate receptor gating by transmebrane domain M3" J Biol Chem 280:29708. ; Thomas CG, et al. 2006 "Probing N-metil-D-aspartate receptor desensitzation with the subtituted-cysteine accessibility method" Mol Pharmacol. 2006 Apr; 69 (4) : 1296-303] . También hay evidencia creciente para dos sitios de unión en el poro de NR, uno cerca del vestíbulo o entrada de poro y uno segundo profundo dentro del poro cerca del filtro de selectividad, y la evidencia que inhibidores pueden unirse con cada uno con diferentes afinidades y consecuencias funcionales [Sobolevsky a y Koshelev 1998 "Two blocking sites of a ino-adamantane derivatives in open N-metil-d-aspartate channels "Biophysical J 74: 1305.; Kashiwagi K, et. al. 2002 "Channel blockers acting at N-metil-D-aspartate receptors: Differential effects of mutation in the vastibule and ion channel pore" Mol Pharmacol 61:533, Chen H-S and Lipton SA 2005 "Pharmacological implications of two distinct mechanism of internaction of memantine with N-methyl-d-aspartate-gated channels" J Pharmacol Exp Thera 314 :961;Bolshakov KV et al. 2005 "Design of antagonists for NMDA receptors" Neuropharmacol 42:144.] . Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar, manejar y prevenir trastornos neurológicos, incluyendo aquellos asociados con actividad excesiva del receptor de NMDA. Si el receptor de NMDA se activa por glutamato de forma continua, el influjo de calcio se incrementa lo que produce ruido mejorado. Este ruido reduce en su mayor parte la probabilidad de que el receptor reconozca la señal pertinente una vez que arriba, y disminuye la función neuronal y cognitiva. Las siguientes enfermedades y condiciones neurológicas se refieren a las sobreexcitación del receptor de NMDA, y de esta manera se pueden tratar por los presentes compuestos . El término trastorno neurológico abarca una colección de enfermedades y condiciones, con cada tipo que consiste de numerosos subconjuntos . Los trastornos neurológicos preferidos que se van a tratar, inhibir y/o prevenir con los derivados de triamantano y diamantano expuestos en la presente, incluyen pero no se limitan a, epilepsia, narcolepsia, trastornos neurodegenerativos, dolor y trastornos psiquiátricos. El dolor incluye tanto dolor agudo como dolor crónico. El dolor agudo es dolor que dura o se anticipa que dure un corto tiempo, típicamente menos de un mes. El dolor crónico es dolor que persiste por más de un mes más allá de la resolución de una lesión aguda de tejido, dolor que persiste o que recurre por más de tres meses, o dolor asociado con lesión de tejido que se espera que continúe. El dolor puede incluir dolor neuropático, incluyendo dolor agudo donde los presentes compuestos también se pueden usar como un adjunto a otros agentes analgésicos así como administrados solos. Los trastornos neurodegenerativos pueden incluir Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, ataque, demencia relacionada a SIDA, lesión cerebral traumática (TBI) y Enfermedad de Huntington. Un ataque se presenta cuando el suministro sanguíneo a la parte del cerebro se interrumpe súbitamente o cuando se rompe un vaso sanguíneo en el cerebro, derramando sangre en los espacios que circundan a las células cerebrales . Las células cerebrales mueren cuando no reciben por más tiempo oxígeno y nutrientes de la sangre o hay sangrado súbito en o alrededor del cerebro. Los síntomas de un ataque incluyen entumecimiento súbito o debilidad, confusión súbita o problemas para hablar o entender la voz; problemas súbito para ver en uno o ambos ojos; problemas súbito con caminar, mareos o pérdida de equilibrio o coordinación; o cefalea severa súbita sin causa conocida. En general, hay tres etapas del tratamiento para ataque: prevención, que incluye terapia inmediatamente después del ataque, y rehabilitación postataque. Las clases más populares de fármacos usados para prevenir o tratar ataques son antitrombóticos agentes antiplaquetas y anticoagulantes) y trombolíticos. El ataque recurrente es frecuente; cerca de 25 % de las personas quienes se recuperan de su primer ataque tendrán otro ataque en el espacio de cinco años . La TBI se caracteriza porque se causa por un soplido o resalto a la cabeza o una lesión penetrante en la cabeza que interrumpe la función normal del cerebro . La severidad de una TBI puede ser moderada, dando por resultado solo un breve cambio en el estado mental o conciencia a severa, con resultados extendidos que incluyen amnesia e inconciencia o amnesia después de la lesión. Puede presentarse degeneración neural severa después de una lesión cerebral, y se cree que evoluciona de una manera bifásica que consiste del ataque mecánico primario y luego una necrosis secundaria progresiva. Los síntomas de una lesión cerebral traumática incluyen cambios funcionales que afectan el pensamiento, sensación, lenguaje y/o emociones. Los trastornos Psiquiátricos pueden incluir abuso de sustancias. El abuso de sustancias puede incluir abuso de drogas y/o abuso de alcohol. La epilepsia es un trastorno paroxismal recurrente de la función cerebral caracterizado por breves ataques súbitos de conciencia alterada, actividad motriz, fenómeno sensorial, o comportamiento inapropiado provocado por descarga excesiva de las neuronas cerebrales. La narcolepsia es un trastorno recurrente caracterizado por un incremento patológico en las horas absolutas de sueño, usualmente por más de 25 %. Ver, por ejemplo, Xie et al., GABAB receptor-mediated modulation of hypocretin/orexin neurones in mouse hypothalamus . J Physiol, 2006, muestra que las células sensibles a NMDA están implicadas en la narcolepsia. La narcolepsia no se diagnóstica definitivamente en la mayoría de los pacientes hasta 10 a 15 años después de que aparece el primer síntoma. No hay cura para la narcolepsia. Estas enfermedades son dividibles en dos grupos . En un grupo, el proceso produce inevitablemente demencia si progresa a través de su curso completo; estas son las condiciones que se piensa que afectan el cerebro de manera principal o exclusiva, tal como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y complejo de demencia por Parkinson. Otras enfermedades pueden producir o no demencia, dependiendo de si o como se afecte el cerebro. Los ejemplos son enfermedad hepática con encefalopatía portacaval, trastornos metabólicos tal como hipotiroidismo, o trastornos infecciosos tal como sífilis o síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Se puede producir demencia, o síndrome clínico, por numerosos estados patológicos que afectan el cerebro. Estos estados patológicos se pueden dividir en aquellos que parecen ser primarios en el cerebro, tal como enfermedad de Alzheimer, y aquellos que están fuera del cerebro y lo afectan de manera secundaria. Ciertas enfermedades virales crónicas, tal como los virus de inmunodeficiencia humana, se conoce que producen demencia con mayor frecuencia. La deficiencia por tiamina produce encefalopatía de Wernicke-Korsakoff, que puede provocar demencia de Korsakoff. La deficiencia de tiamina es una deficiencia nutricional prevalente vista en el contexto del alcoholismo, vomito pernicioso de preñes, depresión, o cualquier otra condición en la cual se presente esta deficiencia. El manejo de los estados subyacentes pueden determinar y algunas veces invertir las demencias de origen cardiovascular. Hipertensión, especialmente hipertensión severa, es un de las causas más frecuentes de demencia. Otras causas son aterosclerosis y arteriesclerosis sin hipertensión, vasculitis, y embolia del corazón o de otro sitio en el sistema vascular. La enfermedad cardiaca también produce demencia por episodios individuales o repetidos de isquemia cerebral o hipoxia debido a trastornos agudos o intermitentes en la función cardiaca. La enfermedad de Alzheimer es lo más común de todas las enfermedades de demencia. Otras enfermedades de demencia incluyen aquellas de los ganglios, (tal como Enfermedad de Parkinson y Enfermedad de Huntington) , del cerebelo (degeneraciones cerebelares y espinocerebelares , degeneración olivopontocerebral) , y de la neurona motriz (esclerosis lateral amiotrófica) .
Formulaciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administración para estos compuestos. Los compuestos se pueden administrar por una variedad de rutas, incluyendo, pero no limitadas a, oral, parenteral (por ejemplo, rutas de administración subcutánea, subdoral, intravenosa, intramuscular, intratecal, intraperitoneal, intracerebral , intraarterial o intralesional) , tópica, intranasal, localizada (por ejemplo, aplicación quirúrgica o supositorio quirúrgica) , rectal y pulmonar (por ejemplo, aerosoles, inhalación o polvos) . Por consiguiente, estos compuestos son efectivos tanto como composiciones inyectables, orales. De manera preferente, los compuestos se administran por ruta oral. También de manera preferente, los compuestos se administran por rutas parenterales . Los compuestos se pueden administrar de manera continua por infusión o por inyección de bolo. De manera más preferente, los compueetos se administran por rutas intravenosas . Estas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. La cantidad real del compuesto de la presente invención, es decir, el ingrediente activo dependerá de varios factores , tal como la severidad de la enfermedad, es decir, la condición o enfermedad que se va a tratar, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la ruta y forma de administración, y otros factores . La toxicidad y eficacia terapéutica de estos compuestos se puede determinar por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal al 50 % de la población) y la ED50 (la dosis terpeúticamente efectiva en el 50 % de la población) . La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación LD50/ED50. Se prefieren compuestos que exhiben grandes índices terapéuticos . Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y estudios en animales se pueden usar en la formulación de un intervalo de dosis para uso en humanos y otros pacientes animales. La dosis de esos compuestos esta de manera preferente dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluye la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosis empleada y de la ruta de administración utilizada. Para cualquier compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente de ensayos de cultivo celular. Se puede formular una dosis en modelos en animal para lograr un intervalo de concentraciones de plasma en circulación que incluye la IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición media-máxima de síntomas) como se determina en el cultivo celular. Esta información se puede usar para determinar de manera más exacta dosis útiles en humanos. Se pueden medir los niveles en plasma, por ejemplo, por cromatografía líquida de alto desempeño. El nivel sanguíneo efectivo de los compuestos de la presente invención es preferentemente mayor que o igual a 40 ng/ml. La cantidad de la composición farmacéutica administrada al paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración, y similar. En aplicaciones terapéuticas, se administran composiciones a un paciente que sufre ya de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o detener al menos parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como una "dosis terapéuticamente efectiva" . Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la condición de la enfermedad que se trate así como del juicio del facultativo que atiende dependiendo de factores tal como la severidad de la inflamación, la edad, peso y condición general del paciente, y similar. Las composiciones administradas a un paciente están en la forma de composiciones farmacéuticas descritas supra . Estas composiciones se pueden esterilizar por técnicas convencionales de esterilización, o se pueden aún filtrar estériles. Las soluciones acuosas resultantes se pueden envasar para el uso como están, o liofilizar, la preparación liofilizada que se combina por un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de los compuestos estará típicamente entre 3 y 11, de manera más preferente de 5 a 9 y de manera más preferente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos excipientes, portadores o estabilizadores extraños dará por resultado la formación de sales farmacéuticas . El compuesto activo es efectivo sobre un amplio intervalo de dosis y en general se administra en una cantidad farmacéutica o terapéuticamente efectiva. La dosis terapéutica de los compuestos de la presente invención variará de acuerdo a, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del facultativo que prescribe. Por ejemplo, para administración oral, la dosis estará típicamente en el intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg por día, de manera preferente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg por día. Para administración intravenosa, la dosis estará típicamente en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal, de manera preferente de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal . Las dosis efectivas se pueden extrapolar de las curvas de respuestas a las dosis derivadas de los sistemas de prueba de modelo en animal o in vi tro . Típicamente, el facultativo administrará el compuesto hasta que se alcance una dosis que logra el efecto deseado. Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente invención usualmente se administran en la forma de composiciones farmacéuticas. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas, que contienen como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la presente invención anterior, asociados con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables . El excipiente empleado es típicamente uno adecuado para administración a sujetos humanos u otros mamíferos. Al elaborar las composiciones de esta invención, el ingrediente activo usualmente se mezcla con un excipiente, se diluye por un excipiente o se encierra dentro de un portador que puede estar en la forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sobres, cápsulas amiláceas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles. Al preparar una formulación, puede ser necesario mover el compuesto activo para proporcionar el tamaño apropiado de partículas antes de combinar con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, obligadamente se muele a otra malla de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula normalmente se ajusta por molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, mannitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacantos, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir de manera adicional: agentes lubricantes tal como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservadores tal como metil- y propilhidroci-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar liberación rápida, sostenida o retrazada del ingrediente activo después de la administración al paciente al emplear procedimientos conocidos en la técnica. La cantidad del compuesto activo en la composición farmacéutica y la forma de dosis unitaria de la misma se puede variar o ajustar ampliamente dependiendo de la aplicación particular, o la manera de introducción, la potencia del compuesto particular, y la concentración deseada. El término "formas de dosis unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. La concentración del compuesto terapéuticamente activo puede variar desde aproximadamente 0.5 mg/ml a 500 g/ml. De manera preferente, el compuesto se puede formular para administración parenteral en un portador inerte adecuado, tal como una solución salina fisiológica estéril. Por ejemplo, la concentración del compuesto en la solución portadora esta típicamente entre aproximadamente 1-100 mg/ml. La dosis administrada se determinará por la ruta de administración. Las rutas preferidas de administración incluyen administración parenteral o intravenosa. La dosis terapéuticamente efectiva es una dosis efectiva para producir una disminución gradual significante de esteroides. De manera preferente, la cantidad es suficiente para producir una cantidad estadísticamente significativa de disminución gradual de esteroides en un sujeto. A manera de ejemplo, para preparar composiciones sólidas tal como tabletas, el principal ingrediente activo se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo esta dispersado uniformemente a todo lo largo de la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosis unitarias igualmente efectivas tal como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida entonces se subdivide en formas de dosis unitarias del tipo descrito anteriormente y que contiene de, por ejemplo, 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tablas o pildoras de la presente invención se pueden revestir o componer de otro modo para proporcionar una forma de dosis que da la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender, una dosis inerte y un componente de dosis exterior, este último que esta en la forma de una envoltura sobre la anterior. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica, que sirve para resistir la degradación en el estómago y permitir que el componente interior pase intacto al duodeno o que se retrace en la liberación. Se pueden usar una variedad de materiales para estas capas o revestimientos entéricos, estos materiales que incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tal como goma shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para la administración de manera oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tal como aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos y similares. Se prefieren los jarabes.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones o suspensiones en solventes orgánicos o acuosos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables como se describe supra . Las composiciones se pueden administrar por ruta respiratoria nasal u oral para efecto local o sistémico. Las composiciones en de manera preferente solventes farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar por el uso de gases inertes. La soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede unir a una máscara facial, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. La solución, suspensión o composiciones en polvo se pueden administrar, de manera preferente de forma oral o nasal, desde dispositivos que distribuyen la formulación de una manera apropiada. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en una forma de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida, incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen la proteína, matrices que están en la forma de artículos formados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (2-hidroxietil-metacrilato) como se describe por Langer et al . , J. Biomed.
Mater. Res . 15: 167-277 (1981) y Langer, Chem. Tech . 12:98-105 (1982) o poli (alcohol vinílico)), poliláctidos (Patente de los Estados Unidos No. 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato (Sidman et al . , Biopolymers 22: 547-556, 1983), etileno-acetato de vinilo no degradable (Langer et al . , supra) , copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradable tal como el LUPRON DEPOT" (es decir, microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolido) , y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutílico (EP 133,988). Los compuestos de esta invención se pueden administrar en una forma de liberación sostenida, por ejemplo, una inyección de depósito, preparación de implante, o bomba osmótica, que se puede formular de una manera tal como para permitir una liberación sostenida del ingrediente activo. Son bien conocidos en la técnica los implantes para formulaciones de liberación sostenida. Los implantes se pueden formular como, incluyendo pero no limitado a, microesferas, trozos, con polímeros biodegradables o no biodegradables. Por ejemplo, los polímeros de ácido láctico y/o ácido glicólico forman un polímero comestible que es bien tolerado por el hospedador. El implante se coloca en proximidad al sitio de depósitos de proteína (por ejemplo, el sitio de formación de depósitos amiloides asociado con trastornos neurodegenerativos) , de modo que la concentración local del agente activo se incrementa en ese sitio con relación al resto del cuerpo. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas en la presente invención.
Ejemplo 1 de Formulación Se preparan capsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes : Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores se mezclan y rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.
Ejemplo 2 de Formulación Se prepara una formulación de tableta usando los ingredientes a continuación: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 25.0 Celulosa, microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 BO Ácido esteárico 5.0 Los componentes se mezclan y comprimen para formar tabletas, cada una que pesa 240 mg Ejemplo 3 de Formulación Se prepara una formulación de inhalador en polvo seco que contiene los siguientes ingredientes: Ingrediente Peso, % Ingrediente Activo 5 Lactosa 95 La mezcla activa se mezcla con lactosa y la mezcla se adiciona a un aparato inhalador de polvo seco.
Ejemplo 4 de Formulación Se preparan tabletas, cada una que contiene 30 mg del ingrediente activo, como sigue: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 30.0 mg almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona ( como 4 . 0 mg solución a 10 % en agua) Carboximetil-almidón sódico 4 . 5 mg Estearato de magnesio 0 . 5 mg Talco 1 . 0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz de malla No. 20 americano y se mezclan completamente. La solución de polivinil-pirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que entonces se pasan a través de un tamiz americano de malla 16. Los granulos producidos de esta manera se secan a 50° a 60°C y se pasan a través de un tamiz americano de malla 16. El carboximetil almidón sódico, estearato de magnesio y talco, anteriormente pasados a través de un tamiz americano de malla No. 30, se adicionan entonces a los granulos, que después del mezclado, se comprimen en una máquina de tabletas para producir tabletas que pesan 150 mg.
Ej emplo 5 de Formulación se hacen cápsulas , cada una que contiene 40 mg del medicamento, como sigue : Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 40 . 0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Total 150.0 mg El ingrediente activo, celulosa, almidón, un estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz americano de malla No. 20, y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidad de 150 mg.
Ejemplo 6 de Formulación Se hacen supositorios, cada uno que contiene 25 mg de ingrediente activo como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 25.0 glicéridos de ácido graso saturado a 2,000 mg El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz americano de malla No. 60 y se suspende en glicéridos de ácido graso saturados anteriormente fundidos usando el calor mínimo necesario. La mezcla entonces se vierte en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2.0 g y se dejan enfriar.
Ejemplo 7 de Formulación Se hacen suspensiones, cada uno que contienen 5.0 mg de medicamento por 5.0 ml de dosis, como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 50.0 mg Goma de Xantano 4.0 mg Carboximetilcelulosa sódica (11 %) Celulosa microcristalina (89 %) 50.0 mg Sacarosa 1.75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y Color q.v. Agua purificada a 5.0 ml El medicamento, sacarosa y gama de xantano se mezclan, se pasan a través de un tamiz americano de malla No. 10 y luego se mezclan con una solución anteriormente hecha de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica en agua. El benzoato de sodio, sabor y color se diluyen con algo del agua y se adicionan con agitación. Entonces se adiciona suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo 8 de Formulación Se hacen tabletas de gelatina dura, cada una que contiene 15 mg de ingrediente activo, como sigue: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 15.0 Almidón 407.0 Estearato de magnesio 3.0 mg Total 425.0 mg El ingrediente activo, celulosa, almidón, y estearato de magnesio, se mezclan, se pasan a través de un tamiz americano de malla No. 20 y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 560 mg.
Ejemplo 9 de Formulación Se puede preparar una formulación intravenosa como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 250.0 mg Solución salina isotónica 1000 ml Las composiciones en los compuestos terapéuticos se colocan en general en un recipiente que tiene un orificio de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa o frasco de solución intravenosa que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica o instrumento puntiagudo, similar.
Ejemplo 10 de Formulación Se puede preparar una formulación tópica como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 1-10 g Cera Emulsionante 30 g Parafina líquida 20 g Parafina Suave Blanca a 100 g La parafina suave blanca se calienta hasta fundir. La parafina líquida y la cera emulsionante se incorporan y agitan hasta disolver. El ingrediente activo se adiciona y se continua la agitación hasta que se disperse. La mezcla entonces se enfría hasta que esta sólida.
Ejemplo 11 de Formulación Se puede preparar una formulación en aerosol como sigue: Una solución del compuesto candidato en bicarbonato de sodio al 0.5 %/solución salina (p/v) a una concentración de 30.0 mg/mL se preparó usando el siguiente procedimiento: A. Preparación de Solución Madre de Bicarbonato de Sodio al 0 . 5 %/Solución Salina : 100 . 0 mL Procedimiento : 1. Adicionar 0.5 g de bicarbonato de sodio en un matraz volumétrico de 100 mL. 2. Adicionar aproximadamente 90.0 mL de solución salina y tratar con ultrasonido hasta disolver. 3. C.S. a 100.0 mL con solución salina y mezclar completamente .
B. Preparación de 30.0 mg/mL de Compuesto Candidato: 10.0 mL Ingrediente Gramo/ 10.0 mL Concentración Final Compuesto Candidato 0.300 g 30.0 mg/mL Solución Madre de Bicarbonato de c.s. adicionar c.s. adicionar Sodio al 0.5 %/Solución Salina 10. -0 mL 100% Procedimiento: 1. Adicionar 0.300 g del compuesto candidato en un matraz volumétrico de 10.0 mL. 2. Adicionar aproximadamente 9.7 mL de solución madre de bicarbonato de sodio al 0.5 %/solución salina. 3. Tratar con ultrasonido hasta que el compuesto candidato se disuelva completamente. 4. C.S. a 10.0 mL con solución madre de bicarbonato de sodio al 0.5 %/solución salina y mezclar completamente.
Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de distribución transdérmica ("parche"). Estos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas . La construcción y uso de parches transdérmicos para la distribución de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Ver, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos número 5,023,252, emitida el 11 de Junio de 1991, incorporada en la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos. Estos parches se pueden construir para distribución continua, pulsátil o a petición de los agentes farmacéuticos . Se pueden usar técnicas de colocación directa o indirecta cuando sea deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro. Las técnicas directas usualmente comprenden la colocación de un catéter de distribución de fármaco en el sistema ventricular del hospedador para derivar la barrera sanguínea del cerebro. Este sistema de distribución implantable usado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en la patente de los Estados Unidos número 5,011,472, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos.
Las técnicas indirectas, que se prefieren en general, comprenden usualmente formular las composiciones para proporcionar latencia de fármacos por la conversión de fármacos hidrófilos en fármacos solubles en lípidos. Se logra en general la latencia a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primarios presentes en el fármaco para volver al fármaco más soluble en lípidos y tratable al transporte a través de la barrera sanguínea del cerebro. De manera alternativa, la distribución de fármacos hidrófilos se puede mejorar por infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir de manera momentánea la barrera sanguínea del cerebro. De acuerdo a un aspecto de la información, el compuesto se puede administrar solo, como una combinación de compuestos, o en combinación con anticuerpos anti-alfa-4. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con un inmunosupresor, en donde el inmunosupresor no es un esteroide, una composiciones anti-TNF, una composición de 5-ASA y combinaciones de los mismos, en donde el inmunosupresor, la composición anti-TNF, y la composición de 5-ASA se usan típicamente para tratar la condición o enfermedad para la cual se está administrando el compuesto de la presente invención. El inmunosupresor puede ser azatioprina, y-mercaptopurina, metotrexato, y micofenolato. La composición anti-TNF puede ser infliximab.
El agente de 5-ASA puede ser mesalazina u osalazina. Cuando se administra en combinación, los pequeños compuestos se pueden administrar en la misma formulación como estos compuestos o composiciones diferentes, o en una formulación separada. Cuando se administran en combinaciones, los agentes escasos de esteroides se pueden administrar antes de, después de, o concurrente con los otros compuestos y composiciones . Las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para el uso en la variedad de sistemas de distribución de fármacos . Las formulaciones adecuadas para el uso en la presente invención se encuentran en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17 h ed. (1985) . A fin de mejorar la vida media en suero, los compuestos se pueden encapsular, introducir en el lumen de liposomas, preparar como un coloide, u otras técnicas convencionales se pueden emplear que proporcionan una vida media en suero extendida de los compuestos . Una variedad de métodos están disponibles para preparar liposomas, como se describe en, por ejemplo, Szoka et al . , patentes de los Estados Unidos números 4,235,871, 4,501,728 y 4,837,028, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos. Los siguientes ejemplos biológicos y de síntesis se ofrecen para ilustrar esta invención y no se van a considerar de ningún modo como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de Derivados de Hidroxi, Amino y Aminoacilo de Diamantano Parte Experimental Parte I. Instrumentación de TC-MS y Métodos Analíticos. Los diamantoides y la mayoría de sus derivados se pueden detectar y analizar de manera conveniente por cromatografía de gas-espectrometría de masa (GC-MS) para confirmar la presencia de un compuesto diamantoide así como su pureza. Los sistemas apropiados de GC-MS incluyen la cromatografía HP 5890 serie II conectada a un HP 5973 serie MSD (detector selectivo de masa) .
Métodos Detallados de GC-MS para el Análisis de Derivados Diamantoides 1. Detalles y Dimensiones de Columna Columna: HP-5ms 30M x 0.25 mm de ID y 0.25 µm de espesor de película. Además, también se usó columna DB-1 (15M x 0.25 mm de ID con espesor de película de 0.1 µm) , y se encontró que AT-1HT 15M x 0.25 mm de ID con espesor de película de 0.1 µm trabajó aún mejor que las columnas DB-1. 2. Temperatura de Inyector, Volumen de Inyección y Relación de División Temperatura de inyector: 320°C; volumen de inyección: 0.2 µL; sin división o con división. 3. Velocidad de Flujo del Gas Portador Velocidad de flujo: 1.2 mL/min. 4. Programa de Horno 150°C retenido durante 1 minuto, luego 10°C por minuto a 320°C; retener a 320°C durante 15 minutos.
. Temperatura de Detector (si el análisis se corrió usando detección de FID) Temperatura de transferencia de 320°C. 6. Condiciones de MS Modo de análisis: modo El; exploración completa con intervalo de masa de 50 a 550. No se usó SIM. 7. Condiciones de Preparación de Muestra Disolver muy poco compuesto en solventes adecuados.
Parte II. Reacciones y Análisis de Producto Reacción de Hidroxilación de Diamantano para Preparar Hidroxil-Diamántanos Esquema de reacción 1. Síntesis de alcoholes de diamantano Procedimiento General Un reactor de múltiples cuellos de 4 litros, equipado con agitador mecánico, condensador de reflujo, termómetro, y entrada de gas, se cargó con diamantano, N-hidroxiftalimida (NHPI) , Co(acac)2 (acetilacetonato de cobalto (II)) y ácido acético en cantidades indicadas en la tabla anterior. La mezcla se agitó durante aproximadamente 23 horas a 75-100°C en una atmósfera de oxígeno burbujeante hasta que se disolvió todo el diamantano y dio por resultado una solución rojo claro sin ningún sólido visible en el matraz. Durante la reacción, se adicionó una porción adicional (duplicada o triplicada) de NHPI y Co(acac)2 como antes. El análisis de GC-MS de la mezcla de reacción mostró proporción significativa de mono-alcoholes de diamantano, dialcoholes (dioles) , tri-alcoholes (trioles) y la mezcla de reacción se continuó conforme GCMS indicaba rendimientos incrementados de alcoholes hasta que se lograron los rendimientos deseados o hasta que el análisis de GCMS no indicó que se estuviera logrando incremento en la proporción de los productos deseados. Entonces, la reacción se detuvo y se dejó la mezcla de reacción enfriar a temperatura ambiente. El análisis de GCMS de la mezcla de reacción resultante mostró el cromatograma de ion total (TIC) de la mezcla de reacción resultante que confirma la presencia de hidroxis de diamantano en la mezcla, mostrado e la Figura 17. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (20°C) , se removió el diamantano sin reaccionar precipitado por filtración (muy poco, si lo hay) , y la mezcla de reacción color roja se concentró con evaporador giratorio (rotoevaporador) para dar un líquido aceitoso rojo oscuro. El líquido aceitoso rojo oscuro se disolvió en diclorometano (DCM) . La solución DCM de la mezcla de reacción se extrajo primero con agua durante tres veces . Las capas acuosas combinadas entonces se extrajeron de nuevo con DCM durante tres veces y las capas de DCM se combinaron. Las capas combinadas de DCM se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y evaporaron para dar un aceite café oscuro, que se purificó y separó en una serie de diamantano-dioles y productos menos polares como se describe más adelante por cromatografía en columna. El extracto acuoso se concentró con rotoevaporador para dar un aceite roj o espeso . El material entonces se disolvió en etanol y se adicionó carbón descolorizante , agitando durante 4 horas a temperatura ambiente . La mezcla se filtró a través de celita y se llevó a sequedad para dar un líquido aceitoso incoloro . Este material entonces se disolvió en DCM/THF ( 2 : 1 ) y se colocó en la parte superior de una gran columna seca de sílice . La columna se eluyó con la misma mezcla de solventes para remover un poco de los componentes menos polares y entonces se eluyó con THF/etanol ( 4 : 1 ) para recolectar los trioles . GC/MS : 218 , 200 , 236 (M+) . Una porción de la mezcla aceitosa cruda anterior de extracto de DCM se disolvió en DCM y se adsorbió al doble de la masa de sílice antes de la colocación en la parte superior de una gran columna seca de gel de sílice (en este caso : 200 g crudo mezclado con 400 g de sílice y la columna tiene 1 .2 Kg de sílice) . La columna se enjuagó primero con DCM ( 2 L) y luego se eluyó con THF al 5-15 % en DCM que dio por resultado los componentes menos polares que contienen diamantanona, mono-alcoholes , y mono-ceto-alcoholes , entre algunos otros productos no identificados , que se eluyen rápidamente de forma conjunta . La elusión de los di-alcoholes entonces se logró usando THF al 20-50 % . El 1, 7-dialcohol eluyó primero seguido por la mezcla de 1, 4-/2, 4 -di -alcohol . La purificación adicional del 1, 7-dialcohol se llevó a cabo como sigue: una muestra de 6 g de, 1, 7 -dialcohol menos puro sea adsorbió en sílice y se purificó a través de una columna de gel de sílice, eluyendo primero con DCM (1 L) luego corriendo un gradiente de MeOH al 1-5 % en DCM. Las impurezas de los puntos de Rf superiores e inferiores se removieron y las fracciones que contienen predominantemente los puntos de producto puro se combinaron y evaporaron a sequedad Una separación prepuesta adicional de 2 g de los dos dioles cercanamente relacionados (1,4- y 2,4-) se llevó a cabo usando una cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con THF al 10-20 %/DCM. Se observó separación parcial de los dos isómeros, permitiendo que las fracciones que contienen predominantemente los puntos superiores e inferiores se combinaran de manera separada y se evaporó a sequedad. El diol superior se cree que es el 1,4-isómero y el punto inferior es el 2, 4-isómero. Una cantidad muy pequeña de 1,4-diol muy puro se obtuvo con una cromatografía en columna adicional muy cuidadosa. GC/MS: 202, 220 (M*) . Debido a la naturaleza extremadamente difícil de esta separación, se recolectó y caracterizó 1,4- y 2,4-isómero menos puro.
Se llevó a cabo la purificación adicional de las mezclas menos polares que contienen ceto, mono-alcoholes, mono-ceto-alcoholes como sigue: se adsorbieron 50 g de las mezclas menos polares en sílice y se colocaron en la parte superior de una gran columna de gel de sílice. La columna se eluyó con una elusión con DCM (100 %) a un gradiente de DCM/THF (85/15) . Se aisló una serie de muestras separadas y se recolectaron de esta columna, identificando las fracciones que contienen diamantanona, 1-hidroxil-diamantano, 4-hidroxil- diamantano. Una cromatografía en columna de gel de sílice de una porción de la mezcla cruda que contiene componentes menos polares usando MTBE al 0-10 % en elusión gradiente de hexano, dio una muestra de diamantanona pura.
La siguiente muestra identificable que se recolecta de la mezcla cruda fue el mono-alcohol con sustitución en la posición 1, es decir, diamantano-l-ol. Una purificación en columna de sílice de los residuos puros que contienen l-ol de las otras purificaciones logradas de la mezcla cruda se llevó a cabo usando MTBE (metil-ter-butil-éter) al 1-20 % en elusión gradiente de hexano. El compuesto deseado eluyó entre MTBE al 10-15 %. Se evaporó cualquier fracción pura para dar el l-ol como un sólido blanco.
La siguiente muestra identificable que se va a recolectar de la mezcla pura fue el mono-alcohol con sustitución en la posición 4, es decir, diamantano-4-ol . Se combinaron y adsorbieron varios lotes que contiene el 4-ol crudo de las columnas anteriores (6.5 g) en sílice (15 g) y se colocaron en una columna de gel de sílice. El material de Rf superior se enjuagó usando un gradiente de MTBE al 2-10 % en hexano. Entonces se recolectaron y evaporaron a sequedad las fracciones que contienen el 4-ol deseado. Los análisis por GC-MS y RMN de la muestra indicaron que hubo niveles aún significantes de impureza presentes que no fueron visibles por TLC. Se llevó a cabo una purificación en columna de sílice adicional usando MeOH al 0-1 % en elusión gradiente de DCM. Se combinaron cualquier fracción pura y se evaporaron a sequedad para dar el 4-ol como un sólido blanco. Se observaron aún algunas impurezas en el espectro de RMN de protón pero no se puede encontrar sistema de solvente aún para separar éstas del alcohol objetivo.
Después del diamantano-4-ol, hubo una serie de puntos que eluyen de forma cercana que se cree que contiene una mezcla de isómeros de ceto-alcohol . Se combinaron las fracciones que contienen ceto-alcoholes de la columna original, se adsorbieron en sílice y se purificaron usando un gradiente de MTBE en hexano. El gradiente se incrementó a MTBE al 20 % hasta que los compuestos deseados empezaron a eluir. La polaridad se incrementó gradualmente a 50:50. Los productos obtenidos fueron predominantemente una mezcla de ceto-alcoholes con otras impurezas no resueltas . Las fracciones combinadas que contienen productos de ceto-alcohol se sometieron a purificación adicional usando una elusión gradiente de MeOH (0-2 %) en DCM. Se aislaron dos muestras que .fueron más puras que lo anterior. La muestra más pequeña contuvo principalmente ceto-alcoholes y la más grande, ceto-alcoholes con otra impureza de Rf inferior presente en GC-MS. Es imposible separar los varios isómeros de los ceto-alcoholes por cromatografía de columna de gravedad.
Acetaminación de Hidroxis de Diamantano para Preparar Diamántanos Acetaminados Esquema de reacción 2. Síntesis de diamántanos acetaminados R=NHCOCH3 Se disolvieron 7 g de diamantano hidroxilado (mezclas de mono- y di-hidroxilo) en 25 mL de acetonitrilo (grado HPLC) en tanto que se agita a temperatura ambiente, se adicionaron cuidadosamente 25 mL de ácido sulfúrico concentrado a la mezcla, por lo que la mezcla se calentó por la reacción (nota: si se adiciona demasiado rápido H2S0 , hervirá el CH3CN) . El color de la mezcla cambió a más profundo y más profundo conforme la reacción prosigue. Después de que la mezcla se agitó durante 20 horas (la mezcla llegó a ser pardusca con partes de sólidos precipitados) , la mezcla se virtió en 200 mL de hielo. La filtración de la mezcla acuosa por succión bajo un vacío interno proporcionó sólidos blancos a blanquecinos, que se lavaron dos veces con agua y luego se secaron con aire para dar 3 g de sólidos blancos. La GC-MS mostró alta pureza de mezcla de isómeros de 1- y 4-acetamino-diamantano con PM de 245. GC/MS: 245 (M+) ; GC/MS: 245 (M+) . La solución acuosa (400 mL) anterior se extrajo con acetato de etilo tres veces (3 x 200 mL) y se combinaron los tres extractos conjuntamente para dar una solución clara amarillo pálido, que se secó con Na2S04. Después de la filtración del Na2S0xH20, la solución de acetato de etilo amarillo pálido se concentró bajo vacío con rotoevaporador a sequedad para dar 3 g de un producto de mezcla de aceite y sólidos. El análisis por GC-MS del producto crudo mostró principalmente di-acetamino-diamantano con mono-acetamino-diamantano en menor cantidad y otras impurezas, que se pueden purificar por lavado con acetona. A otra porción de la solución acuosa (120 mL) se adicionaron 100 mL de agua y se extrajo con CH2C12 durante tres veces (3 x 100 L) . Los extractos combinados de CH2Cl2 entonces se extrajeron nuevamente con agua tres veces (3 x 100 mL) y entonces se secaron con NaS0. Después de la filtración, la solución de CH2C12 se concentró por rotoevaporador a sequedad para dar un sólido blanquecino, que la GC-MS confirmó que es di-acetamino-diamantano. La solución acuosa se extrajo con CH2C12 durante tres veces (3 x 100 mL) . Los extractos combinados de CH2C12 se secaron con Na2S04. La remoción del solvente por rotoevaporador dio 1.5 g de líquido café. Se adicionaron 10 mL de acetona en el líquido y se precipitó bastante sólido. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con acetona durante tres veces (3 x 5 mL. Nota: después de la filtración, se recolectaron 670 mg de sólido blanquecino. El análisis por GC-MS del sólido mostró di-acetamino-diamantano, que se purificó adicionalmente por lavado con metanol y acetona) y se secó con aire para dar un sólido blanco, que también se caracterizó como di-acetamino-diamantano puro. GC/MS: 302 (M+) ; GC/MS: 302 (M+) .
Hidroxilación de Diamántanos Acetaminados para Preparar Diamántanos Aminados Esquema de reacción 3. Síntesis de diamántanos aminados A 3 g de un producto de mezcla de isómeros de 1- y 4-acetamino-diamantano se adicionaron 23 g de dietilenglicol (p.e. 245°C) y 2 g de NaOH sólido (cuentas de malla 20-40) . La mezcla entonces se calentó a 200°C y se agitó durante 5 horas (conforme prosigue la reacción y se incrementó la temperatura, el color de la mezcla llegó a ser rojo oscuro profundo) . La mezcla de reacción entonces se vertió en 100 mL de agua. Se llevó a cabo la filtración para recolectar los sólidos insolubles en agua y se lavó con abundancia de agua y se secó en aire para dar 400 mg de producto sólido. El análisis por GC-MS mostró la formación de 1- y 4-amino-diamantano con algo de mono-acetamino-diamantano sin reaccionar. Indica que la reacción necesitó un periodo más prolongado de tiempo para llegar a la terminación. GC/MS: 203 (M+) ; GC/MS: 203 (M+) , 186. Igualmente, iniciando de 1-acetamino-diamantano o 1, 6-diacetamino-diamantano dio 1-amino-diamantano o 1,6-diamino-diamantano. GC/MS: 203 (M+) ; GC/MS: 218 (M+) , respectivamente.
Ejemplo 2: Preparación de 4-aminodiamantano Usando Reactivo de Tricloramina El derivado de 4-amino de diamantano se preparó por el método de Cahill (1) en el cual el aducto de cloruro de aluminio -NC13 ataca directo la posición 4 de diamantano.
Esquema de reacción 4. Síntesis de 4-aminodiamantano Este método usa el reactivo de tricloramina desarrollado por Kovacic (2, 3), que se usado anteriormente para preparar 1-aminoadiamantano (3, 4) así como 4-aminodiamantano (1).
Materiales (Ordenado de Sigma Aldrich, a Menos que se Señale de Otra Manera) Diamantano (99.9 %) , FW 188.314, aislado por Shenggao Liu, ChevronTexaco Diclorometano (grado HPLC) , de Fischer Scientific 1,2-dicloroetano [1O7-06-2], No. de Cat. 27,057-1 Tricloruro de aluminio, FW133.34 [7446-70-0], No. de Cat. 29,471-3 NaOH (50 % en agua, [1310-73-2], No. de Cat. 41,541- 3 HCl al 37 % [7647-01-0], No. de Cat. 33,925-3 Na2S0 anhidro, granular [7757-82-6], 23,931-3 Materiales Usados para Preparar el Reactivo de Tricloroamina (NC13) Hipoclorito de calcio, Ca(OCl)2, FW 142.99 [7778-54-3] , No. de Cat. 21,138-9 Cloruro de amonio, NHC1, FW 53.49 [12125-02-9], No. de Cat. 21,333-0 Ácido clorhídrico (concentrado).- ver anteriormente Agua de HPLC.- Fischer Scientific Reactivo para Medir Contenido de NCl3 del Reactivo Yoduro de sodio, 95.5 % [7681-82-5], No. de Cat. 38,311-2 Tiosulfato de sodio, solución 0.1N [10102-17-7], No. de Cat. 31,954-6 Procedimiento Usado para Preparar el Reactivo de Tricloramina (modificado de referencia (2)): 1. Se suspenden 10 g (0.07 mol) de Ca(OCl)2 en 20 mL de agua grado HPLC en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL (uniones de vidrio desmeriladas 14/20) con condensador, embudo de adición enfriado (Artículo Kontes número 633070-0050) , termómetro en adaptador 14/20, y barra de agitación magnética. 2. El matraz se enfrió a temperaturas de baño de hielo (aproximadamente 4°C) y se adicionaron 30 mL de CH2C12 frío. Con el matraz y el embudo de adición a aproximadamente 4°C, se adicionó lentamente una solución de 2.2 g (0.04 mol) de NH4C1 en 5 mL de HCl concentrado y 15 mL de agua grado HPLC al matraz durante 30 minutos (velocidad de adición = 6 gotas/min.). El termómetro en el matraz leyó 40°F a todo lo largo de la reacción. Apareció un color amarillo brilloso. 3. Cuando se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó 15 minutos adicionales, y luego los contenidos de matraz se vertieron en un embudo de separación de 125 mL. Se separó la fase orgánica amarilla brillosa del fondo, se lavó con agua HPLC, y se secó sobre Na2S04 anhidro. (El reactivo se almacenó a temperaturas de bajo de hielo hasta el uso) .
Procedimiento para Titular la Tricloramina: 1. Un alícuota de 1.00 mL de la solución de NC13 se adicionó a 2 g de yoduro de sodio en 50 L de ácido acético al 80 %. 2. Se titularon 5.00 mL de esta solución con solución de tiosulfato de sodio 0.100 N para reducir el yodo liberado a yoduro. Se realizaron dos titulaciones: #1 requirió 5.25 mL del tiosulfato de sodio 0.100 N, #2: #1 requirió 5.30 mL de tiosulfato de sodio 0.100 N.
Procedimiento para Preparar 4-Aminodiamantano (modificado de referencia (1) ) : 1. Se disolvió 1.00 g (5.32 mmol) de diamantano en 60 mL de 1, 2-dicloroetano seco y se colocó en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL (uniones de vidrio esmeriladas 14/20) con condensador, embudo de adición enfriado (o-xileno/hielo seco, -29°C) , línea de purga de N2/adaptador de termómetro y barra de agitación magnética, todos colocados dentro de un baño frío Dewar que contiene o-xileno/hielo seco (-29°C), detrás de un escudo. 2. Con el matraz enfriado (-29°C) , se adicionaron 0.75 g (5.5 mmol) de tricloruro de aluminio con una purga lenta de N2. 3. Se adicionaron 25 mL de CH2C12 frío (-29°C) a 5.32 mL del reactivo de NCI3 frío (-29°C) CH2C12 y se colocaron en el embudo de adición enfriado (-29°C) . Esta solución fría de NCl3-CH2Cl2 se adicionó lentamente al matraz gota a gota durante un periodo de tiempo de 2 horas . 4. La mezcla de reacción se puso a -10°C (etilenglicol/hielo seco, -10.5°C) y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. 5. La reacción entonces se extinguió por la adición rápida de 80 mL de HCl frío al 18 % (temperatura de baño de hielo) con purga rápida de N2 (para remover el Cl2 formado) . 6. La capa acuosa se recolectó y se lavó una vez usando 60 mL de CH2C12 y 60 mL de éter dietílico. 7. La solución acuosa se puso a pH 9 por la adición de NaOH al 50 %, se extrajo tres veces con 40 mL cada vez de CH2C12, y el extracto se secó usando Na2S04 anhidro. 8. El solvente se removió en un evaporador giratorio y el producto (sólido blanco) se almacenó frío en ausencia de luz y oxígeno. El rendimiento del producto fue de 130 mg. 9. El análisis por GCMS mostró que el producto es 79 % de 4-aminodiamantano (MS característico de 4-aminodiamantano (D), 8 % de 1-aminodiamantano, y 13 % de aminoclorodiamantano. Específicamente, los datos de GCMS para el producto de reacción proporcionaron un cromatograma de ion total que muestra picos de GC a 5.32, 5.41, y 7.35 min., y el espectro de masa del componente (79 %) eluyendo a 5.32 min., mostró que es 4-aminodiamantano (M+ = 203 m/z) .
Ejemplo 3: Síntesis de 1, 6-dimetil-4-aminodiamantano Se diseñaron dos rutas de síntesis para la síntesis de 1, 6-dimetil-4-amino-diamantano, mostradas en el Esquema de reacción 5 a continuación.
Esquema de reacción 5. Síntesis de 1, 6-dimetil-4-aminodiamantano Ruta A Ruta B Prosiguiendo por la Ruta A, la di-bromación selectiva en las posiciones medias C-1 y C-6 de diamantano es más fácil de controlar, y usualmente con altos rendimientos, en comparación con la Ruta B. Sin embargo, la síntesis del producto objetivo mediante la Ruta B se intentó inicialmente debido a que se esperó que la mono-bromación selectiva en la posición atípica C-4 de 1, 6-dimetildiamantano en la Ruta A sería difícil de controlar y el rendimiento no sería satisfactorio en base a la experiencia anterior de la mono-bromación selectiva de diamantano en la posición atípica C-4 para sintetizar 4-bromodiamantano. Por lo tanto, prosiguiendo por la Ruta B, se produjeron lOs de gramos de 4-bromodiamantano y entonces lOs de gramos de 4-azidodiamantano.
Sin embargo , en el tercer paso de reacción ( Paso B3 en el Esquema de reacción 1 ) , se encontró un problema inesperado . Cuando se hizo reaccionar 4-azidodiamantano hecho reaccionar con el bromo puro , el grupo azida se eliminó durante la reacción de bromación bajo condiciones que se piensa son más adecuadas . Por lo tanto , se emprendió la síntesis mediante la Ruta A. Aunque el producto obj etivo se sintetizó exitosamente a través de la Ruta A de cinco pasos , la separación y purificación del 1, 6-dimetildiamantano intermedio de la Ruta A es difícil debido a la competencia de la reacción de acoplamiento (metilación) con la eliminación de los dos bromos de 1, 6-dibrc-Ticdiamantano . Se exponen más adelante, más detalles .
Paso 1. Síntesis de 1, 6-dibromodiamantano Bajo agitación vigorosa, se adicionó gota a gota bromo (25.0 ml) a diamantano (10.0 g, 0.053 mol) en un matraz de tres cuellos de 100 ml equipado con un termómetro y una salida de gas que conduce a una solución de Na2C03 y se enfrió en un baño de hielo. El baño de hielo se removió después de que se terminó la adición en aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante otras 6 horas a aproximadamente 20°C. La mezcla entonces se calentó y se sometió a reflujo durante 24 horas. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se virtió sobre solución congelada acuosa de bisulfito ácido de sodio. Se adicionó CHC13 (40.0 ml) y se separó la capa orgánica. La solución acuosa se extrajo con CHC13 (3 x 20 ml) . La solución combinada de CHC13 se lavó con agua y se secó con CaCl2 anhidro. La evaporación bajo presión reducida dio el producto crudo (21.24 g) . La recristalización fraccional a partir de CHC13 dio cristales incoloros (8.30 g, 0.024 mol). El lílquido madre se concentró y la mezcla se separó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice; solvente: éter de petróleo), se obtuvieron 0.35 g adicionales de 1,6-dibromodiamantano . El rendimiento total del producto 1,6-dibromodiamantano fue 47.4 %, p.f. 272°C. IR (cm"1) : 2900 (vs), 2854 (s), 1441 (m) , 1286 (m) , 1068 (m) , 972, 877 (m) , 795 (m) , 715 (m) . RMN XH (CDCI3, ppm): 2.48 (m, 8H) , 2.36 (s, 4H) , 1.95 (t, 2H) , 1.69 (d, 4H) . RMN 13C (CDCI3, ppm): 52.08, 48.91, 34.15, 30.44. La estructura cristalina del 1, 6-dibromodiamantano con la numeración de átomos se muestra en la Figura 18.
Tabla 2 Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (A2 x 103) para 1, 6-dibromodiamantano. Se define U(eq) como un tercio del trazo del tensor Uij ortogonalizado .
Tabla 3 Longitudes de unión [Á] y ángulos [grados] para 1,6-dibromodiamantano Se usaron transformaciones simétricas para generar átomos equivalentes : #1 -x+1, -y+1, -z+1 Tabla 4 Parámetros de desplazamiento anisotrópico (A2 x 103) para 1, 6-dibromodiamantano. El exponente del factor de desplazamiento anisotrópico toma la forma: -2pi?2 [h?2 a*?2 Ull + ... + 2 h k a* b* U12] Tabla 5 Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico {A¿ x 103) para 1,6-dibromodiamantaño Paso 2. Síntesis de 1, 6-dimetildiamantano y otros diamántanos metilados Se preparó de forma reciente reactivo de Grignard por un método común. Se agitaron Mg (10 g, 0.4 mol) y CH3I (13 ml, 0.2 mol) en éter etílico (200 ml) . El éter etílico entonces se removió por evaporación bajo presión reducida. Bajo atmósfera de nitrógeno, se adicionaron 1,6-dibromodiamantano (10 g, 0.029 mol) y el reactivo de Grignard recién preparado (33 g, 0.2 mol) a 100 ml de CH2C12 anhidro. Después del reflujo durante aproximadamente 48 horas, la reacción se extinguió al verter la mezcla en hielo, y se extrajo por CH2C12 (5 x 300 ml) . Los extractos combinados se secaron y concentraron. La mezcla entonces se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice; solvente: éter de petróleo) , sin embargo todos los diamántanos metilados se fluyeron casi al mismo tiempo, mostrando pobre separación por cromatografía en columna. Por lo tanto, sólo se obtuvieron mezclas que contienen 1, 6-dimetildiamantano (5.30 g) . Rf=0.98 (éter de petróleo). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d (ppm): 2.07 (d, J = 13.00 Hz, 6H) , 1.79 (m, 2H) , 1.66 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) , 0.91 (s, 6H) . RMN 13C (CDC13, 75 MHz) d (ppm): 47.59, 42.91, 33.78, 33.24, 28.13, 26.15. Se sintetizó de forma exitosa 1, 6-dimetildiamantano al hacer reaccionar el 1, 6-dibromodiamantano con el reactivo de Grignard. La RMN -"? mostró que los grupos metilo (0.91 ppm, s, 6H) se unieron exitosamente a la jaula de diamantano.
La mezcla debe contener 1, 6-dimetildiamantano, 1-metildiamantano, l-metil-6-bromodiamantano, y diamantano debido a que, el principal, cuando el 1, 6-dibromodiamantano reacciona con el reactivo de Grignard, debe haber al menos cuatro productos posibles (ver posteriormente) . Tres de los productos (1, 6-dimetildiamantano, 1-metildiamantano, y diamantano) son compuestos no polares similares, y de esta manera, es difícil separarlos por cromatografía en columna. En consecuencia, se decidió proseguir a la siguiente reacción de bromación sin purificación adicional de la mezcla de metildiamantanos .
Algunos posibles productos de alquilación de 1,6-dibromodiamantaño con el reactivo de Grignard Paso Síntesis de la mezcla de bromuros de 1,6-dimetildiamantano La mezcla del paso 2 que contiene 1,6-dimetildiamantano (5.0 g, 0.023 mol) se disolvió en 50 ml de ciclohexano anhidro. Entonces se adicionó t-BuBr (4 g, 0.03 mol) a la solución. Bajo atmósfera de argón, se adicionó AlBr3 (0.1 g) a la mezcla, se agitó durante aproximadamente 6 horas a aproximadamente 0o. Entonces, se adicionó un segundo lote del catalizador de AlBr3 (0.1 g) . Después de la agitación durante 2 horas adicionales, la reacción se extinguió al verter la mezcla de reacción en agua con hielo seguido por extracción con CH2C12 (3 x 200 ml) . El extracto combinado de CH2C12 se secó y se concentró. El producto 1,6-dimetil-2, 4-dibromodiamantano (2.5 g, 0.007 mol) se cristalizó del licor madre. Rf=0.32 (éter de petróleo). RMN XH (CDC13, 300 MHz) d (ppm): 2.63 (d, J = 12.83 Hz, 4H) , 2.27 (s, 5H) , 2.04 (m, 3H) , 1.62 (m, 4H) , 1.05 (m, 6H) . RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) d (ppm): 63.70, 63.38, 56.77, 56.13, 49.07, 48.44, 45.09, 44.28, 43.81, 43.75, 40.52, 39.35, 37.76, 37.30, 25.92, 25.57. EI+: 373 [M+H]+. Después de la filtración y recolección del 1,6-dimetil-2, 4-dibromodiamantano, el licor madre se concentró adicionalmente por rotoevaporación bajo presión reducida. El líquido madre concentrado se sometió a cromatografía en columna instantánea (gel de sílice; solvente: éter de petróleo), dando por resultado una mezcla (2.0 g) de 1,6-dimetil-2-bromodiamantano y 1, 6-dimetil-4-bromodiamantano con otros bromuros de diamantano mono-metilados, que son difíciles de separar por cromatografía en columna. Por lo tanto, la mezcla de bromuros de metil-diamantano no se purificó adicionalmente y se usó directamente para el siguiente paso de reacción a fin de producir una variedad de compuestos con la esperanza de separar cada uno de los metil-azidodiamantanos.
Paso 4. Síntesis de 1 , 6-dimetil-2 , 4-diazidodiamantano Se disolvió 1, 6-dimetil-2, 4-dibromodiamantano (1.0 g, 0.003 mol) en 20 ml de CH2C12 anhidro, entonces se adicionaron TMSA (1.8 g, 0.015 mol) y SnCl4 anhidro (1 ml) a la solución. Bajo atmósfera de argón, la solución de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 5 horas. Entonces se extinguió al verter la mezcla de reacción en agua con hielo, y luego se extrajo con CH2C12 (3 x 50 ml) . Los extractos combinados de CH2C12 se concentraron por rotoevaporación bajo presión reducida para recolectar 1,6-dimetil-2, 4-diazido-diamantano. IR (KBr; cm"1) : 2923 <m) , 2971 (m) , 2095 (s, -N3) La fuerte absorción a 2095 cm indica la presencia del grupo azida. Se redujo directamente a la diamina sin purificación.
Paso 5. Síntesis de 1, 6-dimetil-2, 4-diaminodiamantano La mezcla anterior de 1, 6-dimetil-2, 4-diazidodiamantano se disolvió en 20 ml de metanol seguido por la adición de Pd/C (50 mg) como el reactivo reductor. La mezcla se agitó en la atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 12 horas , luego se concentró por rotoevaporación bajo presión reducida dando el 1,6-dimetil-2, -diaminodiamantano como un sólido blanco (200 mg, 0.0008 mol) sin purificación Rf=0.17 (MeOH:EA=l :3) . RMN H (CD30D, 300 MHz) d (ppm): 1.89 (m, 4H) , 1.79 (s, 2H) , 1.68 (s, 1H) , 1.52 (m, 6H) , 0.87 (m, 1H) , 1.27 (d, J = 10.03 Hz, 8H) , 1.38 (m, 6H) . RMN 13C (CD3OD, 75 MHz) d (ppm): 54.68, 54.15, 48.55, 47.46, 46.27, 45.66, 44.82, 43.82, 40.99, 40.82, 40.39, 39.06, 36.08, 35.65, 27.04, 26.69. EI+: 246 [M]+. Este producto fue una mezcla de compuestos y se diseñó como MDT-9. La Figura 19 muestra el cromatograma de ion total de GC-MS (TIC) para el producto sintético crudo final de MDT-9.
Paso 6. Síntesis de mezcla de 1, 6-dimetil-4-azidodiamantano La mezcla de 1, 6-dimetil-4-bromodiamantano y 1,6-dimetil-2-bromodiamantano con sus análogos mono-metilados se hicieron reaccionar de la misma manera como el 1,6-dimetil-2, 4-dibromodiamantano descrito en el Paso 4 anterior. Por lo tanto, se obtuvieron más derivados de dimetil- o monometil-azidodiamantano mezclados que incluyen 1, 6-dimetil-2-azidodiamantano y 1, 6-dimetil-4-azidodiamantano. La mezcla de la bromación de la mezcla de 1, 6-dimetildiamantano después de la remoción del 1, 6-dimetil-2, 4-dibromodiamantano contuvo principalmente 1, 6-dimetil-4-bromodiamantano, l,6-dimetil-2-bromodiamantano y sus bromuros de mono-metilo. Se hizo reaccionar directamente con TMSA sin purificación adicional. Después de reaccionar con TMSA, se separaron cuatro compuestos de la mezcla de reacción por cromatografía en columna en gel de sílice y todos se caracterizaron por tener el grupo azida por análisis de IR, que mostró una fuerte absorción característica del grupo azida a aproximadamente 2095 cm"1. La TLC mostró sólo un punto para cada fracción, pero los espectros de RMN XH y 13C fueron demasiado complejos, por lo que se creyó que cada fracción es aún una mezcla. Las cuatro fracciones se designaron como 1, 6-dimetil-4-azidodiamantano, 1, 6-dimetil-2-azidodiamantano, 1, 6-dimetil-mono-azidodiamantano, y 1,6- o 1, 7-dimetil-mono-azidodiamantano en base al análisis preliminar de RMN 13C. Estas cuatro fracciones no se purificaron adicionalmente.
Paso 7. Síntesis de mezcla de 1, 6-dimetil-2-aminodiamantano La mezcla de azidodiamantanos designada 1,6-dimetil-2-azidodiamantano se redujo por Pd/C en ambiente de H2 para producir la correspondiente mezcla de compuestos amino como se describe en el Paso 5. Los espectros de masa muestran que fue un 1, 6-dimetil-mono-aminodiamantano. La TLC mostró sólo un punto claro, pero los espectros de RMN 13C fueron demasiado complejos, por lo que se creyó que el producto es aún una mezcla que contiene compuestos tal como l-metil-2-aminodiamantano. EI+: 231 [M] + . + . El producto se designó como MDT-6. La Figura 20 muestra el cromatograma de ion total de GC-MS (TIC) para el producto sintético crudo final de MDT-6.
Paso 8. Síntesis de mezcla de 1, 6-dimetil-mono-aminodiamantano La mezcla anterior de azidodiamantanos designada 1, 6-dimetil-mono-azidodiamantano se redujo por Pd/C en ambiente de H2 para producir la correspondiente mezcla de compuestos amino como se describe en el Paso 5. Los espectros de masa mostraron que fue un dimetil-mono-aminodiamantano. La TLC mostró sólo un punto claro, pero los espectros de RMN 13C fueron demasiado complejos, de modo que se creyó que el producto es aún una mezcla. EI+: 231 [M]+.
Paso 9. Síntesis de mezcla de 1,6- o 1, 7-dimetil-mono-aminodiamantano La mezcla de azidodiamantano anterior designada 1,6-o 1-7-dimetil-mono-azidodiamantano se redujo por Pd/C en ambiente de H2 para producir la mezcla correspondiente de compuestos amino como se describe en el Paso 5. Los espectros de masa mostraron una m/z a 231. La TLC mostró sólo un punto claro, pero los espectros de RMN 13C fueron demasiado complejos, de modo que se cree que el producto es aún una mezcla. EI+: 231 [M]+. Durante la reacción de múltiples pasos, se observó que el grupo metilo se puede rearreglar a una posición diferente. Por lo tanto, las mezclas de metildiamantano pueden contener derivados de 1,7-dimetildiamantano aunque el precursor de inicio fue 1,6-dibromodiamantano .
Paso 10. Síntesis de mezcla de 1, 6-dimetil-4-aminodiamantano La mezcla de azidodiamantanos anterior designada 1, 6-dimetil-4-azidodiamantano se redujo por Pd/C en ambiente de H2 para producir la mezcla correspondiente de compuestos amino como se describe en el Paso 5. La TLC mostró sólo un punto claro, pero los espectros de RMN 13C fueron demasiado complejos, de modo que se cree que el producto es aún una mezcla. Este producto sintético crudo se refiere en la presente como MDT-7. El espectro de masa (m/z: 231, 217, posterior) mostró que contiene dimetil-mono-aminodiamantano con m/z a 231. Además, el espectro de masa mostró un pico fuerte a m/z 217 que representó un mono-metil-mono-aminodiamantano .
Ejemplo 4: Purificación y estructura de MDT-21, MDT-22 y MDT-23 Instrumentación/Equipo Se realizó análisis espectral de masa cromatográfica de gases (GC-MS) en un cromatógrafo de gases Agilent modelo 6890 equipado con un automuestreador Agilent modelo 7683 y un Detector Selectivo de Masa en Red Agilent modelo 5973. La GC se corrió en el modo sin división en una columna Agilent HP-MS5 (30 m por 0.25 mm de I.D., espesor de fase de 0.25 µ) con g s portador de helio a una velocidad de flujo de 1.2 mL/min (modo de flujo constante) y presión de entrada de 16 lbs/pulg2. Durante los análisis de GC-MS, el horno de GC tuvo un tiempo de retención inicial de 1.0 min a 150°C, seguido por programación de horno a 10°C/min hasta 320°C con un tiempo final de retención de 15 min. La temperatura de la línea de transferencia de GC-MS se mantuvo a 320°C. Se aplicó un retraso de solvente de 2.5 min para la acumulación de datos de GC-MS. Se prepararon derivados de trimetilsilil (TMS) -éter de las aminas usando procedimientos normales (N,0-bis- (trimetilsilil) -trifluoroacetamida Pierce (BSTFA) , Pierce Chemical Company, Rockford, IL) . Los espectros de masa de alta resolución se midieron en Micromass GCT TOFMS (espectómetro de masas de tiempo de vuelo) . Cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) : el sistema de HPLC consistió de un sistema de bombeo de solvente Waters Prep LC 4000 (Waters Corporation, Milford, Massachussets) en línea con una válvula de inyección de muestra Rheodyne modelo 7125 (Rheodyne LLC, Cotati, California) equipada con una asa de inyección de 50 microlitros, usada para inyectar muestras en una columna de HPLC de 10 mm de I.D. por 250 mm de largo Hypercarb en línea (ThermoElectron Corporation, Bellefonte, Pensilvania) que contiene empaquetado Hypercarb con un tamaño de partícula de 5 micrones. El detector de HPLC fue un Refractómetro Diferencial Waters modelo 2410, y se recolectaron cromatogramas de HPLC usando un sistema de datos Hewlett-Packard Chemstation (Chemstation Rev. A.05.02 [273] software que corre en una computadora Hewlett-Packard Vectra) . Se recolectaron fracciones manualmente en tubos Fisher de 10 mm por 150 mm y se analizaron usando el sistema de GCMS descrito anteriormente. La fase móvil desarrollada para la separación de la presente consistió de una mezcla de metanol, agua, y trietilamina, en relaciones de volumen de 95/5/1. Una fase móvil básica preparada sin sales inorgánicas hizo posible recuperar las metildiamantano-aminas aisladas por remoción simple con solvente bajo una corriente de nitrógeno seco. Los solventes Fisher (Fisher Scientific, Chicago, Illinois) se usaron de manera consistente para esta aplicación. Es deseable, en separaciones de HPLC de fase inversa de las aminas, usar un material de alto pH (en este caso trietilamina) en la fase móvil para asegurar que las aminas corrieran sin protonar (no cargadas) de modo que se presenten interacciones efectivas con el empaquetado hidrófobo de la columna de HPLC. Una fase móvil polar que contiene agua fuerza los aminodiamántanos metilados a interactuar con la fase estacionaria hidrófoba, efectuando de esta manera la separación. La columna de HPLC Hypercarb se usó debido a que es especialmente efectiva en proporcionar separaciones de mezclas isoméricas cercanamente relacionadas. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de carbono-13 (13C) e hidrógeno-1 (1H) se registraron para MDT-22 y MDT-23. Los espectros de RMN se registraron a temperatura ambiente en un espectrómetro Broker AVANCE 500 que opera a 125.7537 MHz para núcleos de 13C y 500.115 MHz para núcleos de 1H. Ambos espectros se obtuvieron usando cloroformo deuterado (CDC13) como el solvente y TMS como la referencia.
Separación y Purificación El producto final crudo de síntesis del paso 10 del Ejemplo 3 fue una mezcla de compuestos de diamantano que se cree que incluyen un dimetil-mono-aminodiamantano y un mono-metil-mono-aminodiamantano, entre otros compueetos. Este producto también se designó en la presente como MDT-7. El MDT-7 se sometió a purificación adicional para proporcionar fracciones designadas como MDT-21, MDT-22 y MDT-23, los detalles de los cuales se proporcionan posteriormente. El análisis Espectral de Masa Cromatográfico de Gases (GCMS) del producto de reacción MDT-7 mostró tres componentes principales y algunos componentes menores que incluyen monometil-, dimetil-, trimetil-, tetrametil-, pentametil-, y hexametil-monoaminodiamantanos no metilados. La Figura 21 muestra el cromatograma de ion total (TIC) de GCMS para el producto sintético crudo final de MDT-7. Los picos de TIC que corresponden a MDT-22 y MDT-23 se indican en la Figura 21. Este producto sintético crudo entonces se purificó por HPLC usando el método descrito anteriormente. Las separaciones por HPLC se corrieron a una velocidad de flujo de fase móvil de 1.5 mL/min. La Figura 22 muestra el cromatograma de HPLC del producto crudo (es decir, MDT-7) . En la Figura 22, 301 indica el pico de HPLC que corresponde al tiempo de elusión de MDT-22 y 307 indica el pico de HPLC que corresponde al tiempo de elusión de MDT-23.
Un aislamiento de HPLC preparativa de MDT-21, MDT-22 y MDT-23 se entendió usando una carga alta de muestra de 43 mg del producto crudo en las corridas de HPLC preparativas . Se hicieron cinco corridas de HPLC en las cuales se tomaron fracciones en tiempos de elusión mostrados en 302, 303, 304, 305, y 306 en la Figura 22. Las fracciones que corresponden a 302 en la Figura 22 de varias corridas de HPLC se combinaron en una muestra individual (15.1 mg) para MDT-21. Esta muestra de MDT-21 se convirtió en la sal de clorhidrato y se sometió a prueba biológica. La Figura 23 muestra el cromatograma de ion total (TIC) de GC-MS para el producto sintético crudo final de MDT-21. Una segunda fracción de HPLC que corresponde al corte 303 en la Figura 22 de la serie de corridas preparativas se recolectó y combinó para dar un total de 21 mg de un producto enriquecido en MDT-22. Este producto se purificó adicionalmente usando el mismo sistema de HPLC, pero a una menor carga de muestra (aproximadamente 3.5 mg por corrida) que da separaciones mejoradas. Las fracciones estrechas se tomaron en el tiempo de elusión que corresponde al pico 301 en la Figura 22. Se llevaron a cabo cinco corridas separadas de HPLC. Las fracciones que eluyen de forma temprana ricas en MDT-22 se combinaron para proporcionar una muestra individual de MDT-22 (las fracciones que eluyen después se retuvieron para el uso en la preparación de una muestra de MDT-23) . Esta muestra de MDT-22 se convirtió en la sal de clorhidrato y se sometió a prueba biológica. Una tercera fracción de HPLC que corresponde al corte 306 en la Figura 22 de las 5 series de corridas preparativas se recolectó y combinó para dar una muestra de MDT-23 (4.7 mg) . Esta muestra se convirtió en la sal de clorhidrato y se sometió a prueba biológica. La Figura 24 muestra el cromatograma de ion total (TIC) de GC-MS de MDT-23 usado para prueba biológica. Las fracciones 304 y 305 y las fracciones que eluyen posteriormente retenidas de la serie final de corridas de HPLC usadas para purificar MDT-22, contuvieron MDT-23. Estas fracciones se purificaron adicionalmente usando el mismo sistema de HPLC, pero a una menor carga de muestra que da separaciones mejoradas. Se toman fracciones ajustadas en el tiempo de elusión que corresponde al pico 307 en la Figura 22. Las fracciones más ricas en MDT-23 se identificaron por análisis de GC-MS, y se combinaron para proporcionar una muestra de MDT-23 sometida para análisis estructural .
Determinación de Estructura de MDT-22 y MDT-23 Las Figuras 25 y 26 muestran el espectro de masa y traza de TIC de GC-MS, respectivamente, de MDT-22. El pico que corresponde a MDT-22 se indica en la Figura 25 TIC. La Figura 26 muestra el espectro de masa de MDT-22 con un ion molecular a m/z 217 y un pico base a m/z 120. Los análisis espectrales de masa de alta resolución mostraron el ion molecular de MDT-22 que tiene una masa de 217.1900 (calculada 217.1830 para C?5H23N) . Una muestra de MDT-22 se derivatizó para formar el éter trimetilsilílico (TMS) . El análisis de GC-MS del producto de TMS mostró por esa comparable al TIC de GC-MS de la amina libre de MDT-22 mostrada en la Figura 25. El espectro de masa del producto de éter de TMS principal mostró un ion molecular de m/z 289, incrementado con respecto a la amina libre por 72 unidades de masa por la porción de TMS, que muestra adicionalmente la presencia del grupo amina en MDT-22. El TIC de GCMS de MDT-23 se muestra en la Figura 27 con el correspondiente espectro de masa mostrado en la Figura 28. El pico que corresponde a MDT-23 se indica en la Figura 27 TIC. La Figura 28 muestra el espectro de masa de MDT-23 con un ion molecular a m/z 231 y pico base a m/z 120. Los análisis espectrales de masa de alta resolución mostraron el ion molecular de MDT-23 que tiene una masa de 231.2036 (calculado 231.1987 para C?6H25N) . Se derivatizó una muestra de MDT-23 para formar el éter trimetilsilílico (TMS) . El análisis de GCMS del producto de TMS mostró pureza comparable como el TIC de GCMS de la amina libre de MDT-23 mostrada en la Figura 27. El .espectro de masa del producto principal mostró un ion molecular de m/z 303, incrementado por 72 unidades de masa por la porción de TMS, demostrado en la presencia del grupo amina en MDT-23.
Asignaciones de NMR: MDT-22: l-metil-7-aminodiamantano Los espectros de RMN-1H y 13C de MDT 22 se muestran en las Figuras 29 y 30, respectivamente.
RM ^H (CDC13 298 K) d, ppm; 0.96 <s, 3H, CH3a) 1.92 {s, 2H, NH2b) , 2.07 (d, 2H, H13, J13_9 = 12.3 Hz) , señales adicionales : 1.29 (m, 3H) , 1.53 (m, 8H) , 1.64 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , señal de pureza acuosa pequeña que traslapa a 1.56 ppm. RMN-13C (CDC13, 298 K) d, ppm: 25.88 (1-CH3) , 55.35 (7-NH2) , señales adicionales : 26.40, 32.54 36.37, 38.16, 40.19, 40.89, 46.63.
MDT-23 : 1, 6-dimetil-2-aminodiamantano Las Figuras 31 y 32 muestran los RMN^H y 13C, respectivamente, de MDT-23.
RMN^H (CDC13 , 298 K) d, ppm; 0 . 93 ( s , 3H, CH3C) , 0 . 96 ( s , 3H, CH3a) , 1.82 (s, 2H, NH2b) , 1.96 (d, 2H, H13, J13_9 = 12.3 Hz) , 2.08 (d, 2H, H5, J5. = 12.3 Hz) , señales adicionales: 1.27 (m, 4H) , 1.35 (s, 2H) , 1.53 (m, 6H) , 1.71 (m, 1H) , señal de impureza acuosa pequeña que traslapa a 1.56 ppm. RMN-13C (CDC13, 298 K) d, ppm; 26.05 (1-CH3) , 25.88 (6-CH3) , 55-83 (2-NH2) , señales adicionales: 27.87, 32.53, 41.67, 41.63, 45.88, 46.70, 47.62.
Preparación de las Sales de Clorhidrato de las Aminas Libres . Para la prueba, MDT-21, MDT-22 y MDT-23 se convirtieron adicionalmente en la sal de clorhidrato soluble en agua. La amina libre se disolvió en éter dietílico seco, se tapó y se colocó en un baño de hielo para enfriar. También se tapó HCl 1M en éter dietílico y se enfrió en el baño de hielo. El equivalente molar de HCl 1M en éter dietílico se adicionó a la solución de la amina libre, y un precipitado blanco se formó a velocidades variables dependiendo de la composición de la amina y su concentración en el éter. Para cantidades de amina mayores de aproximadamente 10 mg, la solución que contiene el precipitado se puede verter en un filtro Millipore (0.5 micrones, Teflon). EL precipitado filtrado entonces se lavó con éter dietílico seco en exceso, se secó en el filtro y se transfirió a un frasco herméticamente tapado. Para cantidades más pequeñas que aproximadamente 10 mg, puede ser difícil recuperar el precipitado del filtro Millipore. En estos casos, el precipitado no se filtró, sino se dejó coagular y asentarse al fondo del tubo tapado en el cual se formó. El éter que contiene HCl entonces se decantó cuidadosamente, y el precipitado se re-suspendió en éter seco. Este proceso se repitió hasta que no se puede detectar ácido (usando papel pH) en el vapor emitido cuando la solución de éter se evaporó lentamente en una corriente de nitrógeno seco. Cuando no se puede detectar por más tiempo ácido, entonces el éter restante se removió por evaporación en una corriente suave de gas nitrógeno seco a temperatura ambiente, produciendo un sólido en polvo blanco brilloso.
Ejemplo 5 Análisis de Unión de Compuestos Diamantoides Receptores de NMDA (NMDARS) Los NMDAR son uno de los tres subtipos de receptores de glutamato, junto con los receptores de cainita quiscualato. El NMDAR parece ser único ya que la activación no es dependiente de la activación simultánea con glutamato y glicina, o quizá D-serina (Dingledina et al., 1990, Mothet et al., 2000). Estos receptores son canales iónicos activados por ligando que tienen un papel importante en la regulación de la función sináptica en el CNS. Este papel regulador se origina de su alta permeabilidad a iones Ca2+ en la activación del receptor. La desregulación del influjo de iones calcio mediado por NMDAR esta implicada en muchos trastornos cerebrales, tal como ataque, epilepsia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y demencia relacionada a SIDA. En cada una de estas enfermedades, el factor común es la lesión neuronal provocada por la sobreestimulación de los receptores de glutamato, especialmente del subtipo de NMDA. Por lo tanto los antagonistas de NMDAR pueden ser de uso terapéutico en varios trastornos neurológicos. Solo aquellos compuestos que bloqueen la activación excesiva del NMDAR en tanto que dejen intacta la función normal son útiles en el escenario clínico, puesto que no provocarán efectos secundarios indeseados. Por esta razón, un bloqueador de canal abierto no competitivo será un planteamiento efectivo para mantener la actividad fisiológica normal del cerebro aún en un estado enfermo. Un análogo de PCP selectivo de alta afinidad [3H]MK-801 se une a un sitio alostérico en el receptor de NMDA (Lodge y Anis 1982) . Debido a su alta afinidad, el MK-801 se ha usado ampliamente para estudios de unión en búsqueda de antagonistas adicionales de NMDAR.
Receptores de NMDA en Cerebro de Cobayo Se sacrificaron cobayos Hartley, y sus cerebros se removieron y pesaron rápidamente. Los cerebros entonces se homogeneizaron en amortiguador de Tris-HCl 50 mM, pH 7.7, usando un homogeneizador Polytron. El homogenado se centrifugó a 40,000 x g durante 15 minutos, se re-homogeneizó, y se centrifugó nuevamente. El sedimento final se suspendió en Tris-HCl, pH 7.7, a una concentración final de 6.67 mg de peso húmedo original de tejido/ml. El radioligando usado para ensayo de unión fue [3H]MK-801 (1 nM) . La suspensión de membrana cerebral de cobayo (0.8 ml) se incubó en Tris-HCl, 5 mM, pH 7.7, durante 1 hora a 25°C con 100 µl de radioligando y 100 µl de compuesto de prueba a concentraciones que varían desde 10~3 a 10"8 M. Se determinó la unión no específica por incubación en la presencia de 1 µM del MK-801 no marcado "frío". Las muestras entonces se filtraron a través de filtros de fibra de vidrio en un recolectador celular Tomtec. Los filtros se lavaron 3 veces con 3 ml de amortiguador frío. Los filtros se secaron durante la noche y se encontraron al siguiente día en un Lector Wallac Betaplate. Se llevaron a cabo como sigue los experimentos de unión. Las curvas de competición con compuestos normales y de prueba incluyeron al menos seis concentraciones, con al menos cuatro concentraciones que producen más de 20 % pero menos de 80 % de inhibición. Para cada compuesto, se preparan gráficas que contienen curvas de competición individuales obtenidas para ese compuesto. Se calcularon valores de IC50 y coeficientes de Hill usando el programa Prism. Se calcularon valores de Ki usando la transformación de Chang Prusoff . Ki = IC50/(1 + L/Kd) donde L es la concentración de radioligando y Kd es la afinidad de unión del radioligando, como se determina anteriormente por análisis de saturación. Los experimentos para estos compuestos se repitieron si se encontraron que tienen un valor de IC50 de menos de 100 µM. En cada experimento, se corrió de manera simultánea un compuesto normal en cada placa de 96 concavidades. Si el compuesto normal no tiene un valor de IC50 cercano al promedio establecido para este compuesto (diferencia máxima de 3 meses), se descartó el experimento completo.
Resultados Para establecer este ensayo, se llevó a cabo un experimento de saturación en membranas cerebrales de cobayo, que proporcionó una buena correlación para los valores obtenidos anteriormente para membranas cerebrales de rata (ver Tabla 6) . Aún la afinidad del MK-801 normal estaba muy cercana en ambos sistemas (2.84 nM en ratas y 1.45 nM en cobayos).
Tabla 6 Resultado de experimentos de saturación en homogenados cerebrales de rata y de cobayo para [3H]MK-801 Una vez que se obtuvo esta información se puede proseguir a probar las otras normas seleccionadas para estos ensayos. Los resultados se listan en la Tabla 7. Todos los compuestos estándar o normales mostraron baja afinidad para los NMDAR, excepto MK-801. Cada uno de estos valores correlaciona bien con las afinidades de unión reportadas en la literatura.
Tabla 7 Valores de Ki para compuestos estándar seleccionados en el sitio NMDA Después del establecimiento del ensayo , se probaron los compuestos de prueba para las afinidades de unión . Las concentraciones seleccionadas para los experimentos se eligieron de acuerdo a lo que se encontró para memantina en nuestro ensayo. La primera tarea fue disolver los compuestos y hacer la solución madre de 10 mM para experimentos adicionales . Aquellos compuestos que se hicieron en el formato de sal fueron fáciles de disolver en agua desionizada, pero los otros compuestos fueron difíciles de poner en solución. Se han intentado varios solventes "amigables al ensayo" , tal como molecusol, ácido acético y polietilenglicol seguido por la puesta del frasco en agua caliente. Varios compuestos (es decir, MDT-10, MDT-11, MDT-12, MDT-13 , MDT-14 y MDT-15) entraron en solución usando este planteamiento, sin embargo, algunos (es decir MDT-17, MDT-19 y MDT-20) no entraron en solución, o salieron con el tiempo. La Tabla 8 expone los varios compuestos diamantoides probados, y la Tabla 9 lista los resultados de los experimentos de unión .
Tabla 8 Tabla 9 Valores de Ki y coeficientes de Hill para compuestos diamantoides en receptor de NMDA en preparación de membrana cerebral de cobayo *La afinidad relativa ee comparó a aquella de Memantina. Todos los compuestos que se solubilizaron inhibieron [3H]MK-801 en algún grado. MDT-22 tiene la masa de afinidad, cercanamente seguido por MDT-23, MDT-6 y MDT-1 El MDT-22 tiene la afinidad de unión de aproximadamente un cuarto de aquella de memantina, MDT-23 tiene afinidad de aproximadamente un sexto de aquella de memantina, con loe otroe compuestos mencionadoe que tienen aproximadamente un orden de magnitud de menor afinidad que la memantina. Cada uno de los diamantoidee probadoe tiene alguna afinidad medible para NMDAR. El mejor compuesto, MDT-22, tiene afinidad cercana al compuesto clínicamente útil, memantina. Otros compuestoe tienen afinidades dentro de orden de magnitud de mementina. Estos reeultados indican que MDT-22, MDT-23, MDT-6, MDT-1, y los otros compuestoe diamantoidee pueden actuar como neuroprotectoree .
Referencias : Dingledine, R., N. W. Kleckner, and C. J. Me Bain. 1990. The glycine coagonist site of the NMDA receptor. Adv.
Exp. Med. Biol. 268: 17-26. Lodge D., and N.A. Anis. 1982. Effects of pheneyelidine on excitatory amino acid activation of spinal interneurones in the cat. Eur. J. Pharmacol. 77:203-204. Mothet, J. P., A. T. Parent, H. Wolosker, R. O.
Brady, D. J. Linder, C. D. Ferris, M. A. Rogaweki, and S. H.
Snyder. 2000. D-serine ie an edogenoue ligand for the glycine site of the N-metil-D-aspartate receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4926-4931.
Ejemplo 6: Modulación de compuestoe diamantoidee de corrientee inducidae por NMDA en células de mamífero usando registros de fijación con puntaje de células enterae La incapacidad cognitiva caracteriza la mayoría de las enfermedadee neurodegenerativae comunee, es decir, Alzheimer (AD) , Huntington y Parkineon [1-5] , y también es un componente predominante de traetornoe neuropsiquiátricoe tal como esquizofrenia, depreeión, aneiedad, y traetornoe crónicos de sueño. Lae medicacionee actuales son relativamente ineficientes en la mejora de la cognición [1, 6] . Además, la mayoría de loe productoe terapéuticos no eon modificadoree de la enfermedad. Los fármacos neuroprotectores probadoe en eneayoe clínicoe, particularmente aquellos que bloquean loe receptores del glutamato sensiblee a N-metil-D-asparato (NMDAR) , han fallado al menos en parte debido a los efectos secundarioe intolerablee . Sin embargo, recientemente se aprobó memantina por la Unión Europea y por la US FDA para el tratamiento de demencia después del deecubrimiento de eu mecanismo de acción clínicamente tolerado. El mecanismo de acción de memantina ee ha demostrado que bloquea de manera preferencial la actividad excesiva del receptor de NMDA sin interrumpir la actividad normal [7] . La estructura química de la memantina es una molécula baja de diamantoides. La presente solicitud deecribe compuestos diamantoides adicionales para el tratamiento de trastornos neurológicoe . Al menoe algunas de eetae moléculas son capaces de modular las corrientee inducidas por el receptor de NMDA y pueden eer potencialmente neuroprotectoree a través de la modulación de la actividad mediada por el receptor de NMDA. Loe experimentoe a continuación describen regietroe de fijación por voltaje de células enterae, eetándares de neuronas de hipocretina (Hcrt) , de ratón, células que se pierden probablemente por la excitotoxicidad en narcolépticos, encontradas en cortes cerebralee hipotalamicos para inveetigar loe efectoe de compuestoe diamantoides y comparar con MK-801 y memantina.
Métodos Preparación de los Cortee Se prepararon eecciones del hipotálamo de ratones Hcrt-EGFP (proteína fluorescente verde mejorada) de 21-26 días como se deecribe anteriormente [8] . Los ratones Hcrt/EGFP hembras y machoe, en loe cualee el promotor humano de prepro-orexina acciona la expreeión de EGFP ee usaron para experimentoe. En reeumen, loe ratones se anestesiaron con isofluorano antes de la decapitación. Un bloque de tejido que contiene el hipotálamo se diseccionó y entonces ee cortó en el plano coronal (250 µm) ueando un vibratomo (VT-1000S, Leica Instruments) en solución de sacaroea enfriada con hielo (que contiene en mM:220 eucroee, 2.5 KCl, 1.25 NaH2P04, 6 MgCl2, 1 Cacl2, y 26 NaCHC^) . Loe cortes ee tranefirieron a una cámara de retención que contiene fluidoe cerebroespinal artificial (aCSF, en mM: 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH2P04, 1.2 MgCl2, 2.4 CaCl2, 21.4 NaHCOs y 11.1 glucoea) y ee dejaron recuperar a temperatura ambiente durante al menos 1 hora. Loe cortes entonces se tranefirieron individualmente a la cámara de regietro y se esmetieron a perfusión a una velocidad de 2 ml/min con solución de registro libre de MgCl2 (que contiene en mM: 126 NaCl, 2.5 KCl, 2.4 CaCl2 1.2 NaH2P04, 21.4 NaHCOs y 11 glucosa) . La solución libre de MgCl2 también contuvo glicina lOµM y TTX 500 nM (tetrodo toxina) . Todas las soluciones tuvieron una oemolaridad de 290-300 mOsm y se burbujearon con 95 % de 02/5 % de CO2.
Regietros de Fij ación con Parche de Células Enteras Las células ee vieualizaron con un microecopio en poeición vertical (Leica DM LFSA, Leica Instruments ) usando tanto microscopía fluoreecente como iluminación infrarroja .
Lae pipetas de registro ( 8-10 M ohmios ) contuvieron en mM: 145 KCl , 10 HEPES , 1 .1 EGTA, 1 MgCl2 2 MgATP, 0 .5 Na2GTP, pH 7 .2-7 .4 , 2 . 80-290 mOsm . Lae pipetas de registro se hicieron avanzar hacia las célulae fluoreecentes individualee en el corte baj o preeión positiva y en el contacto , se hicieron eelloe herméticos entre la pipeta y la membrana celular (aproximadamente 1 G ohmios ) o presión negativa . El parche de membrana entoncee ee rompió por succión y se monitarizaron lae corrientes de membrana usando un amplificador Axopathc ID (Molecular Devices, anteriormente Axon Instruments) . Las neuronas ee fijaron por voltaje a -60 mV.
Aplicación de NMDA Local Se produjeron corrientee evocadae por NMDA ueando un eietema de perfueión local de ocho canales (BPS-8, ALA-Scientific) . La aguja de perfusión local ee colocó justo por arriba del tejido cerca de la célula que se regietra. Se evocaron corrientes discretas por aplicación de 80-180 ms de NMDA de 300 µM, inmediatamente seguido por una aplicación de 540 ms de solución de regietro libre de MgCl2. Lae corrientes evocadas de NMDA se produjeron cada 20-30 segundos. La solución que contiene NMDA eetuvo conetituida de una solución madre 10 mM que se diluyó a 300 µM en solución de regietro libre de MgCl2. Como ee menciona anteriormente, la eolución libre de MgCl2 también contuvo glicina 10 µM y TTX 500 nM.
Aplicación en Baño de Antagonistas Todos loe antagonistas probados incluyendo MK-801, memantina, MDT-9, MDT-3, MDT-23 y MDT-22 (ver Tabla 8 anterior para una descripción de los compueetoe diamantoides) se prepararon como eoluciones madre 10 mM en ddH20. Las solucionee madre entonces se diluyeron a eus concentraciones finalee en solución de regietro libre de MgCl2. Deepuée del establecimiento de una línea baee eetable (al menos cinco corrientes evocadae por NMDA, consecutivas, consietentes) , loe antagonietae ee aplicaron a loe cortee mediante el baño ueando un eistema de perfusión por gravedad de cuatro barrilee (ALA-Scientific) a una velocidad de 2-3 ml/min.
Análisie Lae corrientes evocadas por NMDA se filtraron a 1-2 KHz, s digitalizaron a 10 kHz y se almacenaron usando el software pClamp 9.0 (Molecular Devices). Se determinaron valores de amplitud pico ueando el software pClampfit 9.0 (Molecular Devices) . El por ciento de inhibición producidos por los antagonietas se calculo como el cambio en la amplitud pico de corriente evocada por NMDA de la línea base. Todos los valoree ee expreearon como media ±SEM. Se valoró el significado estadístico usando pruebas t de Student unilateralee .
Resultadoe Para establecer eete eneayo se demostró primero que la aplicación local de NMDA puede producir corrientes internas en las neuronas de hipocretina en el hipotálamo bajo fijación con voltaje a -60 mV en eolución libre de MgCl2.
Adicionalmente, ee demoetró que eetae corrientee fueron específicas a la aplicación de NMDA pueeto que la aplicación local de aCSF de control en lugar de NMDA no induce una corriente interior en eetae neuronae. Estos estudios iniciales demostraron que la amplitud y cinética (formae) de lae corrientes evocadae por NMDA fue dependiente de la proximidad de la aguja de perfueión local a la célula que ee regietra. De eeta manera, hubo considerables diferencias en la respueeta entre los experimentoe. Sin embargo, experimentoe eubeiguientee demoetraron que el por ciento de inhibición de las corrientes evocadas por NMDA, inducidas por varioe antagonietae del receptor de NMDA fue eimilar entre las células. El efecto de loe antagonietae conocidoe del receptor de NMDA entoncee ee probó en la corriente interior inducida en neuronas de hipocretina por la aplicación local de NMDA. La aplicación en baño tanto de MK-801 como de memantina inhibió eignificativamente las corrientes evocadas por NMDA. Los parámetroe del experimento no permiten la diferenciación de los compuestoe de control en baee a la dependencia de voltaje o loe cambios en la cinética de la reepueeta pero fueron capaces de diferenciar los compuestoe en baee a eu potencia. MG-801 (100 nM) produjo una inhibición eignificativa de la amplitud pico de las corrientee evocadae por NMDA, 58 ± 9.4 % (media ± SEM, n=3). La memantina produjo una inhibición revereible dependiente de la concentración de lae corrientee evocadae por NMDA, con 10 µM que produce una inhibición de 41.3 ± 10 % (n=3) y 30 µM que produce una inhibición de 52.7 ± 7.4 % (n = 3). De esta manera, consistente con la literatura, hubo una diferencia considerable en la potencia de loe dos compuestos de control, con MK-801 que es el máe potente. Entoncee ee probaron MDT-3, MDT-9, MDT-22 y MDT-23 para determinar ei pueden inhibir lae corrientes evocadae por NMDA. El efecto de lae doe concentracionee (10 y 100 µM) de cada compueeto en la amplitud pico de las corrientes de NMDA ee examinó. La aplicación en baño de MDT-3 (10 y 100 µM) no produjo inhibición de corrientee evocadas por NMDA. La aplicación en baño de MDT-9 10 µM produjo una inhibición pequeña y eetadísticamente eignificante de lae corrientee evocadas por NMDA (13.2 ± 9 %, n = 3). A 100 µM, MDT-9 aún produjo una inhibición pequeña pero significativa de eetae corrientes (15.2 ± 4.8 %, n = 3). En contraste, la aplicación en baño de MDT-22 produjo inhibición significativa de la amplitud pico de las corrientes evocadas por NMDA a ambas concentracionee probadas . El efecto fue dependiente de la concentración con 10 µM que produce una inhibición de 19 ± 3.1 % {n = 4) y 100 µM que produce una inhibición de 45 ± 12.1 % (n = 2) . El efecto fue revereible en el lavado del compueeto. La aplicación en baño de MDT-23 10 µM no inhibe eignificativamente las corrientes evocadae por NMDA (11.6 ± 4.3 %, n = 3). En contraete, la concentración más alta de MDT-23 probada (100 µM) no inhibe de manera significativa la amplitud de las corrientes de NMDA (22.9 ± 9.3 % n = 4) . Sin embargo, esta inhibición no fue reversible. Lae corrientee de NMDA no regreean a la línea base en el lavado de este compuesto. El por ciento de inhibición producido por loe doe compuestos de control (MK-801 y memantina) y los cuatro compueetoe de prueba (MDT-3, MDT-9, MDT-22 y MDT-23) ee reeumen en la Figura 33. La Figura 33 ee una gráfica de barra de resumen que demuestre el % de inhibición de la amplitud pico de lae corrientes evocadas por NMDA producidas por todoe los compuestos probados. La concentración usada para cada compuesto se lista bajo la barra correspondiente. Los asteriecoe indican que el compuesto produjo una inhibición significativa p< 0.05. En todos los casos, excepto para MDT-3, el número de células probadas estaba entre 3-4 para cada compuesto. Para MDT-3, N=l. De loe cuatro compueetoe de prueba probados, MDT-22 produjo inhibición sustancial significativa de lae corrientee evocadae por NMDA en neuronas de hipocretina. La modulación de eetae corrientee fue específica en la aplicación de MDT-22 puesto que fue reversible en el lavado del compuesto. Ademáe, la inhibición de lae corrientee evocadas por NMDA inducidae por MDT-22 fue dependiente de la concentración. Además, el por ciento de inhibición producido por la concentración de 100 µM de este compuesto fue similar del por ciento de inhibición producido por los antagonistas de control MK-801 en memantina. MDT-22 es capaz de modular las corrientes inducidas por el receptor de NMDA y pueden ser potencialmente neuroprotector a través de la modulación de la actividad mediada por el receptor de NMDA. MDT-23 y MDT-9 también inhibió la corriente evocada por NMDA, y de esta manera, también son potencialmente útiles a eete respecto.
Referencias 1. Evans, J. G., G. Wilcock, and J. Birks, Evidence-baeed pharmacotherapy of Alzheimer 'e dieeaee. Int J Neuropeychopharmacol , 2004, 7 (3): p. 351-69. 2. Mahant, N., et al., Huntington 'e dieeaee : clinical correlatee of dieabili ty and progreeeion. Neurology, 2003. 61(8) : p. 1085-92. 3. Henry, J. D. and J. R. Crawford, Verbal fluency defici te in Parkinson ' s dieeaee: a meta-analyeie . J Int Neuropeychol Soc, 2004. 10(4): p. 608-22. 4. Downes J.J., et al., Impaired extra-dimeneional shift performance in medicated and unmedicated Parkinson 'e disease : evidence for a specific attentional dyefunction . Neuropsychologia, 1989. 27(11-12): p. 1329-43. 5. Lawrence, A.D., et al., Vieual object and vieuospatial cogni tion in Huntington disease: implicatione for Information processing in cor t icos riatal circuí ts . Brain, 2000. 123 (Pt 7): p, 1349-64. 6. Farlow, M.R., NMDA receptor antagoniste . A new therapeutic approach for Alzheimer 's dieeaee. Geriatrice, 2004 59(6) : p, 22-7. 7. Lipton SA. Paradigm ehift in neuroprotection by ?MDA receptor blockade: memantine and beyond. ?at Rev Drug Discov. 2006 Feb;5(2) :160-170. Review Xie, X., Crowder, T.L., Yamanaka, A., Morairty, S.R., LeWinter, R.D., Sakurai, T., and T.S. Lilduff, GABAB receptor-mediated modulation of hypocretin/orexin neurones in mouee hypothalamus . J Physiol, 2006, online DOI: 10.1113/jphyeiol .2006.108266.
Ejemplo 7 Eneayo para Función y Muerte de Célulae ?euronalee Para probar los derivadoe de diamantoidee de la presente invención para su capacidad para impedir la neurotoxicidad, se puede valorar como eigue la muerte de células neuronales.
Bajo anestesia general, el tinte fluorescente, azul granular (Mackromelular Chemin, Umstadt, FRG) se puede inyectar como aproximadamente una euspensión a 2 % (p/v) en eolución ealina en el culículo euperior de ratas Long-Evans de 4 a 6 díae de edad (Charles River Laboratory, Wilmington, Mass.). De dos a eeie díae de edad, loe animales se pueden sacrificar por decapitación y enuclear, y se remueven rápidamente lae retinae . Lae retinae se pueden disociar por tratamiento suave con la enzima papaina y cultivar en medio esencial mínimo de Eagle (MEM, catálogo #1090, Gibco, Grand Island, N. Y.) complementado con 0.7 % (p/v) de metilcelulosa, 0.3 % (p/v) de gluocsa, glutamina 2 mM, 1 mg/ml de gentamicina, y 5 % de euero de rata (v/v) , como se describe en Lipton et al., J. Phyeiol . 385:361, 1987. Las células se colocan en placa en cubreobjetoe de vidrio de 75 mm2 reveetidoe con poli-L-lieina en cajae de cultivo de tejido de 35 mm. El derivado diamantoide candidato ee adiciona (por ejemplo en serie de concentraciones que varían desde 1 nM-1 mM) en la presencia o ausencia de loe compuestoe que activan el complejo de canal operado por el receptor de NMDA, y un medio de alta concentración de caucho y baja concentración de magneeio (CaCl2 10 mM, MgCl2 50 mM) para mejorar la neurotoxicidad del receptor de NMDA en esta preparación (Hahn et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85:6556, 1988; Levy et al., Neurology 40:852, 1990; Levy et al., Neuroeci . Lett . 110-291, 1990) . El grado de supervivencia (bajo estae condicionee iónicae o con NMDA exógeno adicionado (200 µM) ee compara aquel del medio normal (CaCl2 1.8 mM, MgCl2 0.8 mM) , ee reduce al mínimo la leeión mediada por el receptor de NMDA en esta preparación (Hahn et al., citada anteriormente). Las incubaciones durante 16-24 h a 37 grados Celsius en una atmósfera de 5 % de C02/95 % de aire. La capacidad de las células ganglioe retinalee para tomar y eecindir diacetato de fluoresceina a fluoreeceina ee uea como un índice de eu capacidad como se describe en detalle en Hahn et al., ( Proc. Natl . Acad. Sci . USA 85:6556, 1988). La captación y eecisión del tinte correlaciona en general bien con propiedadee electrofisiológicas normalee valoradae con electrodoe de parche . Para realizar la prueba de viabilidad, el medio de cultivo celular ee puede intercambiar por solución salina fisiológica que contiene diacetato de fluoreeceina al 0.005 % durante 15-45 segundos, y luego las célulae se pueden enjuagar en eolución salina. Las neuronas de lae célulae de ganglios retínales que no contienen el tinte de fluoreeceina (y de esta manera no están viviendo) permanecen frecuentemente visiblee tanto el contraste de fase como en la óptica de fluorescencia de UV, eete último debido a la preeencia continua del tinte marcador, azul granular; otras células muertae de ganglios retínales se desintegran, dejando solo deeechoe celulares. En contraete, lae célulae viables de ganglios retínales no eolo preeentan un color azul en la luz UV eino también una fluorescencia amarilla-verde con filtros apropiadoe para fluoresceina. De esta manera, el uso de doe conjuntoe de filtros de fluoreecencia intercambiables permite la determinación rápida de células de ganglios viablee en loe cultivos. Lae células de ganglios frecuentemente se encuentran como neuronae eolitariae aeí como neuronae que eetán entre otras células en pequeñas agrupaciones. Un derivado de diamantano o triamantano, diamantoide, se puede probar para la utilidad en el método de la invención usando cualquier tipo de célula neuronal del sistema nervioso central, en tanto que las célulae ee puede aielar intacta por técnicae convencionales. Además de los cultivos retínales descritoe anteriormente, ee pueden usar neuronae hipocampalee y corticalee aunque se puede usar cualquier neurona que posea receptoree de NMDA (por ejemplo, neuronas de otrae regionee del cerebro) . Estas neuronas pueden ser prenatales a postnatales, y pueden ser de un humano, de roedor u otros mamíferos. En un ejemplo, se pueden producir cultivos retínales de mamíferos postnatalee, pueeto que eetán bien caracterizados y contienen una neurona central (la célula de ganglio retinal) que se puede identificar de manera inequívoca con marcas fluorescentes. Una porción sustancial de células de ganglios retinalee en cultivo preeenta tanto actividad eináptica funcional o poeee muchoe, sino es que todos, de loe receptores de neurotransmisoree encontradoe en el sistema nervioso central intacto.
Medición de Ca2+ Intracelular La concentración de Ca2+ libre intracelular ([Ca2+]i) se puede medir en neuronas corticales neonatalee por microecopia de formación digital de imágenes con el tinte fluoreecente eensible a Ca2+, fura 2 como sigue. Los mismoe cultivos neuronales corticales como se describe anteriormente se usan. Durante las medicionee de Ca2+, a menos que ee eeñale de otra manera, el fluido que baña lae neuronae consiete de ealee balanceadae de Hank: NaCl 137.6 mM, NaHC03 1 mM, Na2HP0 0.34 mm, KH2P04 0.44 mM, KCl 5.36 mM, CaCl2 1.25 M, MgSo4 0.5 mM, MgCl2 0.5 mM, Hepee-NaOH 5 mM, glucoea 22.2 mM y algunas veces con indicador rojo de fenol (0.001 % v/v); pH 7.2. Se puede aplicar NMDA (en la ausencia Mg++) , glutamato, y otras suetanciae a las neuronas por eyección a presión después de la dilución en esta solución de baño. El [Ca2+]i neuronal se analiza con éster 2-aceto?i-metílico fura (AM) como se describió [Grynkiewicz, et al., J. Biol . Chem. 260:3440 (1985); Williams et al., Nature 318:558 (1985); Connor et al., J. Neuroeci . 7:1384 (1987); Connor et al., Science 240:649 (1988); Cohan et al., J. Neuroeci . 7:3588 (1987); Mattson, et al., ibid, 9:3728 (1989)]. Después de adicionar el medio eeencial mínimo de Eagle que contiene fura 2-AM 10 µM a lae neuronae, loe cultivoe ee incuban a 37 grados Celeiue en una cámara humidificada de 5 % de C02/95 % de aire y luego ee enjuaga. El tinte se carga, se atrapa y deeeeterífica en el eepacio de 1 hora, como ee determina por relaciones de fluoreecencia eetable y el efecto del ionoforo de Ca2+, ionomicina en [Ca2+]i se mide. Durante la formación de imágenes de Ca2+, las células se pueden incubar en una solución salina amortiguada con Hepes con sales balanceadas de Hanks. El [Ca2+]i se puede calcular de radioimágenes que se obtienen de medir la fluorescencia 500 nm que se excita por luz de 350 a 380 nm con una cámara de CCD Intensificada DAGE MTI 66 SIT o QUANTEX QX-100 montada en un microscopio Zeiss Axiovert 35. El tiempo de expoeición para cada imagen es 500 milisegundos. Se puede realizar en análisie con un sistema de procesamiento de imágenes Quantex (Sunnyvale, Calif.) QX7-210. Pueeto que las células se exponen a luz ultravioleta solo durante la recolección de datos (en general menos de un total de 20 segundoe por célula), el blanqueo de fura 2 es mínimo. La neurotoxicidad retrazada mediada por el receptor de NMDA se ha mostrado que eeta asociada por un incremento temprano en la concentración intracelular de Ca2+.
Correlación Entre Acción Anticonvulsiva y Bloqueo de Canal La correlación entre la acción de loe derivadoe diamatoides probados en el canal del receptor de NMDA ( in vi tro) y el efecto anticonvuleivo ( in vivo) se ha probado. Para este propósito, ee puede graficar un diagrama xy de amboe parámetroe de prueba. Se muestra que hay una correlación entre el bloqueo del canal de receptor de NMDA y la acción conticonvulsiva del diamantoide en la Fórmula (I) , (II) o (III) . Protección Contra Isquemia Cerebral Se tapan ambas arterias carótidas en ratas durante 10 minutos. Al mismo tiempo, ee reduce la preeión eanguínea a 60-80 mg de Hg por retiro de sangre (Smith et al., 1984, Acta Neurol . Scand. 69: 385, 401). La isquemia ee termina por la abertura de lae carótidae y la reinfusión de la eangre retirada. Después de varios días, loe cerebroe de loe animales de prueba ee examinan de manera hietológica para cambios celulares en la región Cal-CA4 del hipocampo, y se determina el por ciento de neuronas destruidae. La acción del derivado diamantoide candidato ee determina deepués de la administración individual de 5 mg/kg y 20 mg/kg una (1) hora antes de la isquemia.
Ejemplo 8: Tratamiento de Enfermedad de Alzheimer El paciente de eete ejemplo ee un paciente femenino de 80 años de edad, que se presenta enfermedad de Alzheimer. En la evaluación, se le administran tabletae de un derivado de diamantano a una dosie de 100 mg doe vecee por día. Deepuée de aproximadamente doe eemanas de administración, su memoria mejora y es capaz de lograr funciones caceras ein aeistencia.
Ejemplo 9 Tratamiento de Ataque El paciente de eete ejemplo, es un paciente masculino de 50 añoe de edad que se presenta en el hoepital con eíntomae que indican un ataque, incluyendo entumecimiento y debilidad en el lado izquierdo de su cuerpo, problemas de vista y cefalea severa. Se le administra de manera parenteral un derivado de triamantano. Después de dos días, los síntomas del ataque se abaten y el paciente exhibe mayor recuperación y libertad de movimiento que sino se le hubiera dado el derivado de triamantano.
Referencias (1). P. A. Cahill, Tetra. Lett. 31 (38), pp. 5417-5420 (1990) . (2). P. Kovacic, C. T. Goralski, J. J. Hil er J. A.
Levisky, R. M. Lange, J. Amer. Chem. Soc. 87 (6), pp. 1262-1266 (1965) . (3). P. Kovacic, P. D. Roskos, J. Amer. Chem. Soc . 91 (23), pp. 6457-6460 (1969). (4) P. Kovacic, P. D. Roekoe, Terra. Lett. (56) pp. 5833-5835 (1968). En tanto que la preeente invención se ha deecrito con referencia a modalidades específicas, esta eolicitud ee propone que cubra eetoe varioe cambios y eustitucionee que ee pueden hacer por aquellos expertos en la técnica sin apartarse del espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la eolicitante para llevar a la práctica la citada invención, ee el que reeulta claro de la preeente descripción de la invención.

Claims (84)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndoee descrito la invención como antecede, ee reclama como propiedad lo contenido en lae eiguientes reivindicacionee : 1. Compuesto de la Fórmula I: caracterizado porque: R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 se eeleccionan independientemente del grupo que coneiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior suetituido, alquenilo inferior, alcoxi, amino, nitroeo, nitro, halo, cicloalquilo, carboxi, aciloxi, acilo, aminoacilo, y aminocarboniloxi; R3, R4, R6, R7, R10, R11, R13, R14, R17, R18, R19 y R20 son hidrógeno; con la condición que al menos dos de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no sean hidrógeno; y que ambos de R5 y R12 o R1 y R8 no son idénticoe cuando el reeto de R1, R2, R8, R9, R15 y R16 son hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menoe tree de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no eon hidrógeno.
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos cuatro de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no eon hidrógeno.
  4. 4. Compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cinco de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no son hidrógeno.
  5. 5. Compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R5 eon aminoacilo y R2, R8, R9, R12, R15 y R16 eon hidrógeno o alquilo inferior.
  6. 6. Compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es amino y dos de R1, R2, R8 y R15 son alquilo inferior
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 y R8 son metilo.
  8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 y R15 son metilo.
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R9 o R15 eon amino y R1 ee metilo.
  10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 o R16 es amino y R1 y R8 son metilo.
  11. 11. Compueeto de conformidad con la reivindicación
  12. I, caracterizado porque al menoe uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 ee seleccionan independientemente del grupo que coneiste de amino, nitroso, nitro y aminoacilo y al menoe uno del resto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 eon alquilo inferior. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación
  13. II, caracterizado porque al menoe doe del reeto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 eon alquilo inferior. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque tres del resto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 son alquilo inferior.
  14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque al menoe uno de R5 y R12 ee seleccionan independientemente del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro y aminoacilo y al menos uno de R1, R2, R8, R9, R15 y R16 es alquilo inferior.
  15. 15. Compueeto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque al menoe doe de R1, R2, R8, R9, R15 y R16 son alquilo inferior.
  16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque tres de R1, R2, R8, R9, R15 y R16 son alquilo inferior.
  17. 17. Compueeto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R y R ee alquilo inferior sustituido.
  18. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque doe de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 eon alquilo inferior sustituido.
  19. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 ee alquilo inferior eustituido y al menos uno del reeto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 ee seleccionan independientemente del grupo que consiete de amino, nitroso, nitro y aminoacilo.
  20. 20. Compuesto de la Fórmula II: Formulan caracterizado porque; R21, R22, R25, R28, R29, R32, R35, y R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo inferior sustituido; R23, R24, R26, R27, R30, R31, R33, R34, R37, R38, R39, y R40 son hidrógeno; con la condición que al menos uno de R21, R22, R25, R28, R29, R32, R35, y R36 ee alquilo inferior sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismoe.
  21. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R25 ee alquilo inferior suetituido y R21, R22, R28, R29, R32, R35, y R36 eon hidrógeno.
  22. 22. Compueeto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R25 y R32 eon alquilo inferior euetituido.
  23. 23. Compueeto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R21 es alquilo inferior sustituido y R22, R25, R28, R29, R32, R35, y R36 son hidrógeno.
  24. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R25 y R21 eon alquilo inferior euetituido.
  25. 25. Compueeto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R32 y R21 eon alquilo inferior euetituido.
  26. 26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el grupo alquilo inferior sustituido eetá eustituido con un eustituyente seleccionado del grupo que coneiste de amino, hidroxi, halo, nitroso, nitro, carboxi, aciloxi, acilo, aminoacilo y aminocarboniloxi.
  27. 27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el grupo alquilo inferior sustituido está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que coneiete de amino, nitroso, nitro y aminoacilo.
  28. 28. Compuesto, caracterizado porque ee selecciona del grupo que consiete de 1, 6-diaminodiamantano; 4,9-diaminodiamantano, l-metil-7-aminodiamantano, 1-metil-ll-aminodiamantano, 1, 6-dimetil-2-aminodiamantano, 1,6-dimetil-12-aminodiamantano, 1, 6-dimetil-4-aminodiamantano, 1,6-dimetil-2, 4-diaminodiamantano, 1, 7-dimetil-4-aminodiamantano, 4-acetaminodiamantano; 1-acetaminodiamantano; 1,6-diacetaminodiamantano; y 1, 4-diacetaminodiamantano; y eales farmacéuticamente aceptablee de los mismos .
  29. 29. Compuesto de la Fórmula III: Fórmula ffl caracterizado porque: R ,-±1± tj ,4^2-> Rn" 43 tj*o t}« D ,5J0U D ,5-?3-> D ,53?4 TJ ,5:5 , -. , _. , X\ , _?. , G\. , Í\ , _. , \. y R58 se eeleccionan independientemente del grupo que coneiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alcoxi, amino, nitroso, nitro, halo, cicloalquilo, carboxi, aciloxi, acilo, aminoacilo y aminocarboniloxi ; p44 p45 48 p49 p51 R52 R56 R57 -,59 p60 „61 p 62 R63 y R64 son hidrógeno; con la condición que al menos uno de R41, R42, R43, R46, R47, R50, R53, R54, R55, y R58 no eea hidrógeno; y ealee farmacéuticamente aceptables del miemo.
  30. 30. Compueeto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque al menoe dos de R41, R42, R43, R46, R47, R50, R53, R54, R55, y R58 no son hidrógeno.
  31. 31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque al menoe tres de R41, R42, R43, R46, R47, R50, R53, R54, R55, y R58 no eon hidrógeno.
  32. 32. Compueeto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R50 ee eelecciona del grupo que coneiste de amino, nitroeo, nitro y aminoacilo y al menos uno de R41, R42, R43, R46, R47, R50, R53, R54, R55, y R58 es alquilo inferior.
  33. 33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque al menos dos de R41, R42, R43, R46, R47, R50, R53, R54, R55, y R58 son alquilo inferior.
  34. 34. Método para tratar un traetorno neurológico en un eujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula la: en donde R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 se eeleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alcoxi, amino, nitroso, nitro, halo, cicloalquilo, carboxi, aciloxi, acilo, aminoacilo, y aminocarboniloxi ; R3, R4, R6, R7, R10, R11, R13, R14, R17, R18, R19 y R20 son hidrógeno; con la condición que al menos uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no sean hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptablee de loe mismos.
  35. 35. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque al menos dos de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no son hidrógeno.
  36. 36. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque al menos tres de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no eon hidrógeno.
  37. 37. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque cuatro de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 no son hidrógeno.
  38. 38. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R1 y R5 eon aminoacilo y R2, R8, R9, R12, R15 y R16 eon hidrógeno o alquilo inferior.
  39. 39. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R5 es amino y doe de R1, R2, R8 y R15 eon alquilo inferior.
  40. 40. Método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R1 y R8 son metilo.
  41. 41. Método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R1 y R15 son metilo.
  42. 42. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R9 o R15 ee amino y R1 es metilo.
  43. 43. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R2 es amino, R1 ee metilo, y R8 o R15 es metilo.
  44. 44. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque al menos uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 se eelecciona independientemente del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro y aminoacilo y al menos uno del resto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 son alquilo inferior.
  45. 45. Método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque al menoe doe del resto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 eon alquilo inferior.
  46. 46. Método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque tree del reeto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 eon alquilo inferior.
  47. 47. Método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque al menos uno de R5 y R12 se eelecciona independientemente del grupo que consiete de amino, nitroeo, nitro y aminoacilo y al menos uno de R1, R2, R8, R9, R15 y R16 es alquilo inferior.
  48. 48. Método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque al menos dos de R1, R2, R8, R9, R15 y R16 son alquilo inferior.
  49. 49. Método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque tree de R1, R2, R8, R9, R12, R15 y R16 son alquilo inferior.
  50. 50. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque al menos uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 ee alquilo inferior sustituido.
  51. 51. Método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque dos de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 son alquilo inferior sustituido.
  52. 52. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque al menos uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 es alquilo inferior eustituido y al menos uno del resto de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 ee eelecciona independientemente del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro y aminoacilo.
  53. 53. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque al menoe uno de R1, R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 ee alquilo inferior sustituido.
  54. 54. Método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R5 ee alquilo inferior euetituido y R1, R2, R8, R9, R12, R15 y R16 son hidrógeno.
  55. 55. Método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porgue R5 y R12 son alquilo inferior sustituido.
  56. 56. Método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R1 ee alquilo inferior suetituido y R2, R5, R8, R9, R12, R15 y R16 son hidrógeno.
  57. 57. Método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R5 y R1 son alquilo inferior sustituido.
  58. 58. Método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R12 y R1 es alquilo inferior suetituido.
  59. 59. Método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el grupo alquilo inferior sustituido está suetituido con un euetituyente eeleccionado del grupo que coneiete de amino, hidroxi, halo, nitroeo, nitro, carboxi, aciloxi, acilo, aminoacilo y aminocarboniloxi.
  60. 60. Método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el grupo alquilo inferior eustituido está suetituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, nitroso, nitro y aminoacilo.
  61. 61. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula la ee selecciona del grupo que consiete de 4-aminodiamantano; 1-aminodiamantano; 1 , 6-diaminodiamantano; 4 , 9-diaminodiamantano, l-metil-7-aminodiamantano, 1-metil-ll-aminodiamantano, 1,6-dimetil-2-aminodiamantane, 1, 6-dimetil-12-aminodiamantano, 1, 6-dimetil-4-aminodiamantano, 1, 6-dimetil-2, 4-diaminodiamantano, 1, 7-dimetil-4-aminodiamantano, 4-acetaminodiamantano; 1-acetaminodiamantano; 1,6-diacetaminodiamantano; y 1,4- diacetaminodiamaritano; y eales farmacéuticamente aceptablee de loe miemoe.
  62. 62. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el traetorno neurológico ee eelecciona del grupo que consiste de dolor, una condición neurodegenerativa, una condición psiquiátrica, epilepsia, y narcolepsia.
  63. 63. Método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el dolor es dolor neuropático.
  64. 64. Método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la condición neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiete de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkineon, ataque, demencia relacionada a SIDA, lesión cerebral traumática (TBI) y enfermedad de Huntington.
  65. 65. Método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la condición peiquiátrica es abuso de sustancias .
  66. 66. Método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el abuso de euetancias ee abueo de alcohol o abuso de drogas.
  67. 67. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el eujeto ee un mamífero.
  68. 68. Método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque el mamífero es un humano.
  69. 69. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto ee adminietra de manera parenteral .
  70. 70. Compoeición farmacéutica para el tratamiento de un traetorno neurológico, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 34, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptablee.
  71. 71. Método para tratar un traetorno neurológico en un eujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende adminietrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula III: FórmulaDI en donde R' 41 ,42 R 43 ,46 R 47 ,50 R 53 R 54 R 55 58 y R- se seleccionan independientemente del grupo que consiete de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior euetituido, alquenilo inferior, alcoxi, amino, nitroeo, nitro, halo, cicloalquilo, carboxi, aciloxi, acilo, aminoacilo y aminocarboniloxi ; 44 R45 p48 p49 51 R52 R56 R57 p59 p60 61 R62, R63 y R64 eon hidrógeno; con la condición que al menos uno de R41, R42 R43, R46, R47, R50, R53, R54, R55, y R58 no sea hidrógeno; y eales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  72. 72. Método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque al menoe dos de R41, R42, R43, R46, R47, R50, R53, R54, R55, y R58 no sean hidrógeno.
  73. 73. Método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque al menoe tres de R41, R42, R43, R46, R47, R50, R53, R54, R55, y R58 no son hidrógeno.
  74. 74. Método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque R50 se selecciona del grupo que consiete de amino, nitroeo, nitro y aminoacilo y al menoe uno de R41, R42, R43, R46, R47, R50, R53, R54, R55, y R58 es alquilo inferior.
  75. 75. Método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque al menos dos de R41, R42, R43, R46, R47, R50, R53, R54, R55, y R58 son alquilo inferior.
  76. 76. Método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste de dolor, una condición neurodegenerativa, una condición psiquiátrica, epilepsia, y narcolepeia.
  77. 77. Método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque el dolor es dolor neuropático.
  78. 78. Método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la condición neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiete de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkineon, ataque, demencia relacionada a SIDA, leeión cerebral traumática (TBI) y enfermedad de Huntington.
  79. 79. Método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la condición peiquiátrica ee abueo de euetanciae.
  80. 80. Método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque el abueo de suetanciae es abuso de alcohol o abuso de drogas .
  81. 81. Método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el eujeto ee un mamífero.
  82. 82. Método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el mamífero ee un humano.
  83. 83. Método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el compueeto ee administra de manera parenteral .
  84. 84. Composición farmacéutica para el tratamiento de un traetorno neurológico, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 71, y uno o más excipientes y portadoree farmacéuticamente aceptablee .
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