JPWO2019026994A1 - アダマンチルメチルアミン誘導体およびその医薬としての使用 - Google Patents

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Abstract

本発明により、式（Ｉ）で表される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含む、認知機能疾患または障害の治療または予防のための医薬組成物が提供される。

Description

本発明は、アダマンチルメチルアミン誘導体およびその医薬的に許容な塩に関する。さらに本発明は、該化合物を含有する医薬組成物、および該化合物を使用する疾患の治療方法または予防方法に関する。
ＡＴＰ感受性Ｋ+チャネル（ＫATPチャネル）は，細胞内の代謝状態と細胞膜の興奮性を結びつけている内向き整流性Ｋ+チャネルであり、ＡＢＣタンパクファミリーに属するスルフォニルウレア受容体（ＳＵＲ）と膜２回貫通型のＫｉｒ６．１およびＫｉｒ６．２からなる，異種八量体構造を有することが知られている。ＫATPチャネルは，種々のＫ+チャネル開口薬，阻害薬，あるいは細胞内のヌクレオチドにより，その活性が制御される。これらは全てＳＵＲサブユニットに作用点をもっており，ＳＵＲのサブタイプにより反応が異なるとの報告がされている（非特許文献１）。
かご型構造を有するアダマンタンの誘導体は医薬として利用されているものもあり、アマンタジンは抗ウイルス薬およびパーキンソン病治療薬として使用されている。塩酸メマンチンは中等度・重度アルツハイマー型認知症の治療薬として日本においても承認がされている。メマンチンは非競合的ＮＭＤＡ受容体阻害薬であり，虚血が引き起こすグルタミン酸過剰放出による神経細胞死を防ぐという作用機作が報告されている（非特許文献２）。
医薬としての活性を有するアダマンタン誘導体についていくつかの報告がされている（特許文献１〜３）。
特表２０１１−５２９０５７号 特開２０１０−５２２２０３号 特表２００９−５０８９５６号
日薬理誌、１２６、３１１〜３１６（２００５） 日薬理誌、１２４、１４５〜１５１（２００４）
アルツハイマー病などの認知機能疾患または障害に対しては十分な効果が得られる治療方法および予防方法が確立しているとは言えず、既存の薬剤とは作用機作が異なる新規な治療剤および予防剤が求められている。また糖尿病に対する新規な治療剤および予防剤も強く求められている。
一つの側面において、本発明は認知機能疾患または障害の治療または予防に用いるための医薬組成物の提供を目的とする。さらに本発明は特定のアダマンタン誘導体を用いた認知機能疾患または障害の治療方法または予防方法の提供を目的とする。
一つの側面において、本発明は糖尿病または糖尿病合併症の治療または予防に用いるための医薬組成物の提供を目的とする。さらに本発明は特定のアダマンタン誘導体を用いた糖尿病または糖尿病合併症の治療方法または予防方法の提供を目的とする。
ＡＴＰ感受性Ｋ+チャネル（ＫATPチャネル）は，Ｋｉｒ６．１およびＫｉｒ６．２を含み、抗糖尿病薬などの作用点として知られている。
一つの側面において、本発明はＫATPチャネルであるＫｉｒ６．１チャネル阻害薬またはＫｉｒ６．２チャネル阻害薬の提供を目的とする。さらに本発明は、ＫATPチャネルのＫｉｒ６．１チャネルまたはＫｉｒ６．２チャネルが関与する疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物の提供を目的とする。さらに本発明は、特定のアダマンチルメチルアミン誘導体を用いたＫATPチャネルのＫｉｒ６．１チャネルまたはＫｉｒ６．２チャネルが関与する疾患の治療方法または予防方法の提供を目的とする。
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、アダマンチルメチルアミン誘導体にＫｉｒ６．２チャネル阻害活性、Ｋｉｒ６．１チャネル阻害活性、認知機能疾患または障害における治療効果、および血糖値低下作用を見いだし、本発明を完成させた。本明細書の開示は、以下の［１］〜［１７］に記載の発明を包含する。
［１］式（Ｉ）：
［式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ1、およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、アミノ、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリール、カルボキシ、−ＯＲ7、および−ＳＲ8から選択され；
Ｒ2は、水素原子、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルスルホニル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）スルホニル、または−ＣＯＹＲ6であり；
Ｙは、直接結合、Ｏ、またはＮＲ9であり；
Ｒ3は、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリール、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリール、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５〜１０員単環式または二環式非芳香族ヘテロシクリル、または−Ｑ3−Ｒ13であり；
Ｑ3は、Ｃ1-3アルキレン、またはＣ2-3アルケニレンであり；
Ｒ13は、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリールであり；
Ｒ5は、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリール、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり、ここでアルキルは１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、および／またはＸ2より選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素原子、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）カルボニル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリールであり；
Ｒ8は、水素原子、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリールであり；
Ｒ9は、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
Ｘ1は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノから選択され；
Ｘ2は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、および−ＮＲ11Ｒ12から選択され；
Ｒ11は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル、またはアリール部分がＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい［（Ｃ6-10アリール）Ｃ1-3アルコキシ］カルボニルであり、ここでアルキルまたはアルコキシ部分は１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ12は、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
ここで、アダマンチル基に含まれるメチレンは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、およびヒドロキシから独立に選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここでアルキルまたはアルコキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい］
で表される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［２］式（Ｉ）：
［式中、Ｑ1は、水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、アミノ、または−ＯＲ10であり；
Ｒ10は、水素原子、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）カルボニルであり；
Ｑ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり、ここでアルキルまたはアルコキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり、ここでアルキルまたはアルコキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素原子、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルスルホニル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）スルホニル、または−ＣＯＹＲ6であり；
Ｙは、直接結合、Ｏ、またはＮＲ9であり；
Ｒ3は、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリール、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５−１０員単環式または二環式ヘテロアリール、または−Ｑ3−Ｒ13であり；
Ｑ3は、Ｃ1-3アルキレン、またはＣ2-3アルケニレンであり；
Ｒ13は、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリールであり；
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｘ3より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、カルボキシ、−ＯＲ7、または−ＳＲ8であり；
Ｒ5は、水素原子、またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり、ここでアルキルは１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、および／またはＸ2より選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素原子、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）カルボニルであり；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ9は、水素原子、またはＣ1-6アルキルであり；
Ｘ1は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、およびシアノから選択され；
Ｘ2は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、および−ＮＲ11Ｒ12から選択され；
Ｘ3は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノから選択され；
Ｒ11は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル、またはフェニル部分がＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルであり；
Ｒ12は、水素原子、またはＣ1-6アルキルであり；
ここで、アダマンチル基に含まれるメチレンは、Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6アルコキシから独立に選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここでアルキルまたはアルコキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい］
で表される、［１］に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［３］式（Ｉａ）：
［式中、Ｑ1は、水素原子、ハロゲン原子、または−ＯＲ10であり；
Ｒ10は、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）カルボニルであり；
Ｒ2は、水素原子、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルスルホニル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）スルホニル、または−ＣＯＹＲ6であり；
Ｙは、直接結合、Ｏ、またはＮＲ9であり；
Ｒ3は、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり；
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ7、または−ＳＲ8であり；
Ｒ5は、水素原子、またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり、ここでＣ1-6アルキルは１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、および／またはＸ2より選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）カルボニルであり；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ9は、水素原子、またはＣ1-6アルキルであり；
Ｘ1は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、およびシアノから選択され；
Ｘ2は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、および−ＮＲ11Ｒ12から選択され；
Ｒ11は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル、またはフェニル部分がＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルであり；
Ｒ12は、水素原子、またはＣ1-6アルキルである］
で表される、［１］または［２］に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［４］Ｑ1およびＲ4が、水素原子である、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［５］Ｑ1およびＲ4が、ハロゲン原子より選択される、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［６］Ｑ1およびＲ4が、塩素原子である、［１］〜［３］、および［５］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［７］Ｒ2が、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルスルホニル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）スルホニル、または−ＣＯＲ6である、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［８］Ｒ2が、トリフルオロアセチルである、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［９］Ｒ3が、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルである、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［１０］Ｒ5は、水素原子である、［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［１１］２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル；
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−５−メトキシ−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
メチル （（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）カーバメート；
１−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−３−フェニルウレア；
ベンジル （２−（（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）メタンスルホンアミド；
２−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタド）メチル）−５−（フェニルチオ）アダマンタン−１−イル；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−２−（（Ｓ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル；
Ｎ−（（１Ｒ）−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロ−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−アミノ（フェニル）メチル）−５−クロロアダマンタン−１−オール
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）プロピオナミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ブチラミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ヘキサナミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）イソブチラミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ピバラミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２−ジフルオロアセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２−ジメチルブタナミド；および
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−３−メチルブタナミド
から選択される、［１］に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［１２］［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する医薬組成物。
［１３］認知機能疾患または障害の治療又は予防に用いるための、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］認知機能疾患または障害が、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、精神疾患、神経変性疾患から選択される、［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］糖尿病または糖尿病性合併症の治療又は予防に用いるための、［１２］に記載の医薬組成物。
［１６］［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する、Ｋｉｒ６．２チャネル阻害薬。
［１７］［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する、Ｋｉｒ６．１チャネル阻害薬。
さらに、本明細書の開示は、以下の［１−１］〜［１−１４］に記載のアダマンタン誘導体に関する発明を包含する。
［１−１］式（Ｉｂ）：
［式中、Ｑ1およびＲ4のうちの一方はハロゲン原子であり、他方は水素原子、またはハロゲン原子であり；
Ｒ2は、水素原子、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルスルホニル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）スルホニル、または−ＣＯＹＲ6であり；
Ｙは、直接結合、Ｏ、またはＮＲ7であり；
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり、ここでＣ1-6アルキルは１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、および／またはＸ2より選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素原子、またはＣ1-6アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、またはＮＲ5であり；
Ｒ3は、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり；
Ｒ5は、水素原子、またはＣ1-6アルキルであり；
Ｘ1は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、およびシアノから選択され；
Ｘ2は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、および−ＮＲ11Ｒ12から選択され；
Ｒ11は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル、またはフェニル部分がＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルであり；
Ｒ12は、水素原子、またはＣ1-6アルキルである］
で表される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［１−２］Ｑ1およびＲ4が、ハロゲン原子より選択される、［１−１］に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［１−３］Ｑ1およびＲ4が、塩素原子である、［１−１］または［１−２］に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［１−４］Ｒ2が、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルスルホニル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）スルホニル、または−ＣＯＹＲ6である、［１−１］〜［１−３］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［１−５］Ｒ3が、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルである、［１−１］〜［１−４］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［１−６］Ｘが、ＮＨである、［１−１］〜［１−５］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［１−７］Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
メチル （（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）カーバメート；
１−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−３−フェニルウレア；
ベンジル （２−（（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）メタンスルホンアミド；
２−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
から選択される、［１−１］に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［１−８］［１−１］〜［１−７］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する医薬組成物。
［１−９］認知機能疾患または障害の治療又は予防に用いるための、［１−８］に記載の医薬組成物。
［１−１０］認知機能疾患または障害が、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、精神疾患、神経変性疾患から選択される、［１−９］に記載の医薬組成物。
［１−１１］糖尿病または糖尿病性合併症の治療又は予防に用いるための、［１−８］に記載の医薬組成物。
［１−１２］［１−１］〜［１−７］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する、Ｋｉｒ６．２チャネル阻害薬。
［１−１３］［１−１］〜［１−７］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する、Ｋｉｒ６．１チャネル阻害薬。
［１−１４］式（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ4は、水素原子、またはハロゲン原子であり；
Ｒ3は、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり；
Ｘ1は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、およびシアノから選択される］
で表される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、またはその塩。
さらに、本明細書の開示は、以下の［２−１］〜［２−１２］に記載のアダマンタン誘導体に関する発明を包含する。
［２−１］式（Ｉｃ）：
［式中、Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、およびＣ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｒ3は、１または２のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである］
で表される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［２−２］Ｒ6が、Ｃ2-6アルキルから選択される、［２−１］に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［２−３］Ｒ6が、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される、［２−１］または［２−２］に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［２−４］Ｒ3がフェニルである、［２−１］〜［２−３］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［２−５］式（Ｉｄ）：
で表される、［２−１］〜［２−４］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
［２−６］Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ブチラミド；および
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ピバラミド；
から選択される、［２−１］に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
［２−７］［２−１］〜［２−６］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する医薬組成物。
［２−８］認知機能疾患または障害の治療又は予防に用いるための、［２−７］に記載の医薬組成物。
［２−９］認知機能疾患または障害が、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、精神疾患、神経変性疾患から選択される、［２−８］に記載の医薬組成物。
［２−１０］糖尿病または糖尿病性合併症の治療又は予防に用いるための、［２−７］に記載の医薬組成物。
［２−１１］［２−１］〜［２−６］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する、Ｋｉｒ６．２チャネル阻害薬。
［２−１２］［２−１］〜［２−６］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する、Ｋｉｒ６．１チャネル阻害薬。
一つの側面において、本発明により認知機能疾患または障害の治療または予防に用いるための医薬組成物の提供が提供される。別の側面において、本発明によりＫATPチャネルのＫｉｒ６．１チャネル阻害薬またはＫｉｒ６．２チャネル阻害薬が提供される。
図１は、Ｋｉｒ６．２チャネルの過剰発現細胞（Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞）において、本発明化合物によるＣａＭＫＩＩ活性の増強を示すグラフである。表示されている全ての有意差は対照（Ｃ、Ｋｉｒ６．２発現細胞において薬物無処置群）に対してのものである。本願の図に示される有意差の表示について、＊＊もしくは＋＋は有意差がＰ＜０．０１であることを示し、＋もしくは＊はＰ＜０．０５を示す。 図２−１は、抗Ｋｉｒ６．２チャネル抗体を用いたＫｉｒ６．２チャネル過剰発現細胞に対する免疫ブロット法により、Ｎ２Ａ細胞におけるＫｉｒ６．２チャネル発現を確認した結果を示す。薬物無処置群（−）に対しての有意差を＊＊で示す。 図２−２は、Ｋｉｒ６．２チャネル過剰発現細胞において、ＴＰ−０１４が外向きカリウム電流を抑制することを示すｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ法によるアッセイ結果である。この結果より、ＴＰ−０１４はＫｉｒ６．２チャネルを阻害し、カリウム電流を減弱することが示される。 図３−１は、Ｋｉｒ６．２チャネル過剰発現細胞において、ＴＰ−０１４を投与することにより細胞内のカルシウム濃度が上昇すること示すカルシウムイメージング法によるアッセイを行った結果である。本発明化合物およびメマンチンを処置した際の濃度依存的なカルシウム量の経時変化を４分間にわたって測定した。この結果より、ＴＰ−０１４がＫｉｒ６．２チャネルを阻害し、細胞内カルシウム濃度を上昇させることが示される。 図３−２は、Ｋｉｒ６．２チャネル過剰発現細胞において、ＴＰ−０１４を投与することにより細胞内のカルシウム濃度を上昇すること示すカルシウムイメージング法によるアッセイの結果である。メマンチン、本発明化合物の処置から４分後のカルシウム量を測定した。Kir6.2発現細胞（Neuro2A細胞）において薬物無処置群（−）に対しての有意差が確認されている。この結果より、ＴＰ−０１４がＫｉｒ６．２チャネルを阻害し、細胞内カルシウム濃度を上昇させることが示される。 図４−１は、アルツハイマー病モデルマウス（ＡＰＰ２３マウス）（１２ヶ月齢）にＴＰ−０１４を２ヶ月間投与し、Y-maze法により認知機能改善効果が認められた実験結果を示すグラフである。 図４−２は、アルツハイマー病モデルマウス（ＡＰＰ２３マウス）（１２ヶ月齢）にＴＰ−０１４を２ヶ月間投与し、Y-maze法により認知機能改善効果が認められた実験結果を示すグラフである。APP23マウスに対する記憶学習の正解率（alternation）のWTとの比較における有意差を**で、APP23マウスの対照（無処置群）との比較における有意差を++でそれぞれ示す。 図４−３は、アルツハイマー病モデルマウス（ＡＰＰ２３マウス）（１２ヶ月齢）にＴＰ−０１４を２ヶ月間投与し、新規物体認識試験法により認知機能改善効果が認められた実験結果を示すグラフである。それぞれのマウス群においてFamiliar（同じ物体）と比較した際のNovel（新規物体）の有意差を**で示す。 図４−４は、アルツハイマー病モデルマウス（ＡＰＰ２３マウス）（１２ヶ月齢）にＴＰ−０１４を２ヶ月間投与し、恐怖条件付け試験法により認知機能改善効果が認められた実験結果を示すグラフである。Retention trialsにおける WTと比較した有意差を**で示し、APP23マウスと比較した有意差を+で示す。 図４−５は、アルツハイマー病モデルマウス（ＡＰＰ２３マウス）（１２ヶ月齢）にＴＰ−０１４を２ヶ月間投与し、電気生理学的手法により記憶形成の指標である長期増強現象（LTP）について検討した結果を示す。 図４−６は、アルツハイマー病モデルマウス（ＡＰＰ２３マウス）（１２ヶ月齢）にＴＰ−０１４を２ヶ月間投与し、電気生理学的手法により記憶形成の指標である長期増強現象（LTP）について検討した結果を示す。 図４−７は、アルツハイマー病モデルマウス（ＡＰＰ２３マウス）（１２ヶ月齢）にＴＰ−０１４を２ヶ月間投与し、電気生理学的手法により記憶形成の指標である長期増強現象（LTP）について検討した結果を示す。WTと比較した有意差を**で、APP23マウスと比較した有意差を++もしくは+で示す。 図５−１は、免疫ブロット法によりCaMKII、CaMKIV、ERKに対する抗体を用いて各タンパク質のリン酸化について検討した結果を示す、免疫ブロットを泳動した際に得られるバンド（画像）である。 図５−２は、図５−１の免疫ブロットを泳動した際に得られるバンドのシグナル強度を定量化した解析結果である。WT（−）（薬物無処置群）と比較>した有意差を**にて、APP23マウスの薬物無処置群（−）と比較した有意差を+で示す。 図５−３は、免疫ブロット法によりCaMKII、CaMKIV、ERKに対する抗体を用いて各タンパク質のリン酸化について検討した結果を示す、免疫ブロットを泳動した際に得られるバンド（画像）である。 図５−４は、図５−３の免疫ブロットを泳動した際に得られるバンドのシグナル強度を定量化した解析結果である。WT（−）（薬物無処置群）と比較した有意差を**にて、APP23マウスの薬物無処置群（−）と比較した有意差を++で示す。 図６−１は、神経変性疾患モデルマウスである嗅球摘出マウス（OBXマウス）にＴＰ−０１４を２週間投与した結果、Y-maze法により認知機能改善効果が認められた実験結果を示すグラフである。 図６−２は、神経変性疾患モデルマウスである嗅球摘出マウス（OBXマウス）にＴＰ−０１４を２週間投与した結果、Y-maze法により認知機能改善効果が認められた実験結果を示すグラフである。OBXマウスに対する記憶学習の正解率（alternation）の有意差を WTと比較して**で、OBXマウスのcontrol（無処置群）と比較して++で示す。 図６−３は、神経変性疾患モデルマウスである嗅球摘出マウス（OBXマウス）にＴＰ−０１４を２週間投与した結果、新規物体認識試験法により認知機能改善効果が認められた実験結果を示すグラフである。それぞれのマウス群においてFamiliar（同じ物体）と比較した際のNovel（新規物体）の有意差を**で示す。 図６−４は、神経変性疾患モデルマウスである嗅球摘出マウス（OBXマウス）にＴＰ−０１４を２週間投与した結果、恐怖条件付け試験法により認知機能改善効果が認められた実験結果を示すグラフである。Retention trialsにおける WTと比較した有意差を**で示し、OBXマウスと比較した有意差を+で示す。 図６−５は、神経変性疾患モデルマウスである嗅球摘出マウス（OBXマウス）にＴＰ−０１４を２週間投与し、電気生理学的手法により記憶形成の指標である長期増強現象（LTP）について検討した結果を示す。 図６−６は、神経変性疾患モデルマウスである嗅球摘出マウス（OBXマウス）にＴＰ−０１４を２週間投与し、電気生理学的手法により記憶形成の指標である長期増強現象（LTP）について検討した結果を示す。 図６−７は、神経変性疾患モデルマウスである嗅球摘出マウス（OBXマウス）にＴＰ−０１４を２週間投与し、電気生理学的手法により記憶形成の指標である長増強現象（LTP）について検討した結果を示す。shamと比較した有意差を**で、OBXマウスと比較した有意差を++もしくは+で示す。 図７−１は、免疫ブロット法によりCaMKII、CaMKIV、ERKに対する抗体を用いて各タンパク質のリン酸化について検討した結果を示す、免疫ブロットを泳動した際に得られるバンド（画像）である。 図７−２は、図７−１の免疫ブロットを泳動した際に得られるバンドのシグナル強度を定量化した解析結果である。 図７−３は、免疫ブロット法によりCaMKII、CaMKIV、ERKに対する抗体を用いて各タンパク質のリン酸化について検討した結果を示す、免疫ブロットを泳動した際に得られるバンド（画像）である。 図７−４は、図７−３の免疫ブロットを泳動した際に得られるバンドのシグナル強度を定量化した解析結果である。WT（−）（薬物無処置群）と比較した有意差を**で、OBXマウスの薬物無処置群（−）と比較した有意差を++で示す。 図８−１は、Kir6.2チャネル欠損マウスにＴＰ−０１４を２ヶ月間投与し、Y-maze法により認知機能改善効果が認められた実験結果を示すグラフである。 図８−２は、Kir6.2チャネル欠損マウスにＴＰ−０１４を２ヶ月間投与し、Y-maze法により認知機能改善効果が認められた実験結果を示すグラフである。Kir6.2欠損マウスに対する記憶学習の正解率（alternation）の有意差を WTと比較して*もしくは**を示す。 図８−３は、Kir6.2チャネル欠損マウスにＴＰ−０１４を２ヶ月間投与し、新規物体認識試験法により認知機能改善効果が認められた実験結果を示すグラフである。それぞれのマウス群においてFamiliar（同じ物体）と比較した際のNovel（新規物体）の>有意差を**で示す。 図８−４は、Kir6.2チャネル欠損マウスにＴＰ−０１４を２ヶ月間投与し、恐怖条件付け試験法により認知機能改善効果が認められた実験結果を示すグラフである。Retention trialsにおける WTと比較した有意差を*で示す。 図８−５は、Kir6.2チャネル欠損マウスにＴＰ−０１４を２ヶ月間投与し、電気生理学的手法により記憶形成の指標である長期増強現象（LTP）について検討した結果を示す。 図８−６は、Kir6.2チャネル欠損マウスにＴＰ−０１４を２ヶ月間投与し、電気生理学的手法により記憶形成の指標である長期増強現象（LTP）について検討した結果を示す。 図８−７は、Kir6.2チャネル欠損マウスにＴＰ−０１４を２ヶ月間投与し、電気生理学的手法により記憶形成の指標である長期増強現象（LTP）について検討した結果を示す。WTと比較した有意差を**もしくは*で示す。 図９−１は、免疫ブロット法によりCaMKII、CaMKIV、ERKに対する抗体を用いて各タンパク質のリン酸化について検討した結果を示す、免疫ブロットを泳動した際に得られるバンド（画像）である。 図９−２は、図９−１の免疫ブロットを泳動した際に得られるバンドのシグナル強度を定量化した解析結果である。WT（−）（薬物無処置群）と比較した有意差を**もしくは*にて示す。 図１０は、APP23マウスでのAβの凝集に対する本発明化合物の効果を示す、脳スライス切片の染色結果である。 図１１−１は、本発明化合物のOBXマウスのうつ様症状の改善効果を確認するためのtail-suspension法による試験結果である。sham（対照群）と比較した有意差を**で、OBXマウスと比較した有意差を+で示す。 図１１−２は、本発明化合物のOBXマウスのうつ様症状の改善効果を確認するためのforced swim法による試験結果である。sham（対照群）と比較した有意差を**で、OBXマウスと比較した有意差を+で示す。 図１２−１は、本発明化合物がKir6.1チャネルの阻害作用を介してうつ改善効果を示すことを確認するための試験結果である。WT（対照群）と比較した有意差を**で示す。 図１２−２は、本発明化合物がKir6.1チャネルの阻害作用を介してうつ改善効果を示すことを確認するための試験結果である。WT（対照群）と比較した有意差を**で示す。 図１３−１は、本発明化合物がKir6.1チャネルを阻害し、CaMKIVの活性化を介してうつ改善効果を示すことを確認するための試験結果である。WT（対照群）と比較した有意差を**で示す。 図１３−２は、本発明化合物がKir6.1チャネルを阻害し、CaMKIVの活性化を介してうつ改善効果を示すことを確認するための試験結果である。WT（対照群）と比較した有意差を**で示す。 図１４は、本発明化合物が血糖値低下作用を有することを確認するための試験結果である。weeksは慢性投与した期間を示しており、それぞれの週のob/ob (vehicle）と比較した有意差を*で示す。 図１５はTP-014の作用機作を説明する図である。スパインに局在するKir6.2チャネルを阻害されると、細胞内のカリウムが排出できず、細胞膜電位が脱分極し、その結果、電位依存性カルシウムチャンネルの開口により細胞外からのカルシウム流入が促進し、CaMKIIの活性化を惹起し、CaMKIIの下流であるGluA1 (Ser-831)（AMPA受容体）が活性化することにより認知機能改善効果が認められたと考えられる。また、TP-014は神経細胞体に局在するKir6.1チャネルも同様に阻害し、同様のメカニズムにより細胞内にカルシウムを流入する。流入したカルシウムはCaMKIVを活性化し、CREB (Ser-133)の活性化を介して神経新生を介してうつ病改善効果を示すと考えられる。TP-014には、Kir6.2チャネル阻害作用による認知機能改善効果（アルツハイマー病の中核症状）とKir6.1チャネル阻害作用によるうつ病改善効果（アルツハイマー病の周辺症状）の両方の作用を持つ新しい認知機能改善薬である。 図１６はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.2の構造を示す図である。 図１７−１はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.2の配列を示す図である。 図１７−２はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.2の配列を示す図である。 図１７−３はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.2の配列を示す図である。 図１７−４はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.2の配列を示す図である。 図１７−５はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.2の配列を示す図である。 図１８−１は、Ｋｉｒ６．１チャネルの過剰発現細胞（Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞）において、本発明化合物によるＣａＭＫＩＶ活性の増強を示すグラフである。表示されている全ての有意差は対照（Ｃ、Ｋｉｒ６．１発現細胞において薬物無処置群）に対してのものである。 図１８−２は、抗Kir6.1チャネル抗体を用いたKir6.1チャネル過剰発現細胞に対する免疫ブロット法により、N2A細胞におけるKir6.1チャネル発現を確認した結果を示す。薬物無処置群（−）に対しての有意差を**で示す。 図１８−３は、Kir6.1チャネル過剰発現細胞を用いて、通常のPatch-clamp法により細胞内より細胞外へ排出されるカリウム電流を測定した結果を示す。 図１９−１は、高架式十字迷路法により、試験に用いたマウス群の不安に対する脆弱性を検討した結果を示す。open armにおけるマウスの滞在時間についてWT(-)と比較した有意差を**もしくは*で、WT (CORT）と比較した有意差を++で示す。 図１９−２は高架式十字迷路法に用いた装置を示す写真である。 図１９−３は、明暗試験法（light-dark 法）による試験結果を示す。WT(-)と比較した有意差を**で、WT (CORT）と比較した有意差を++で示す。 図１９−４は明暗試験法に用いた装置を示す写真である。 図１９−５はビー玉かくし試験法（Marble burying法）による結果を示す。WT(-)と比較した有意差を**で、WT (CORT）と比較した有意差を+で示す。 図１９−６はビー玉かくし試験法に用いた装置を示す写真である。 図１９−７はオープンフィールド法（open field法）による試験結果を示す。WT(-)と比較した有意差を**で、WT (CORT）と比較した有意差を++で示す。 図１９−８はオープンフィールド法に用いた装置を示す写真である。 図１９−９は、は恐怖条件付試験法（fear conditioning法）による試験結果を示す。WT(-)と比較した有意差を**もしくは*で、WT (CORT）と比較した有意差を++で示す。 図２０はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.1の構造を示す図である。 図２１−１はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.1の配列を示す図である。 図２１−２はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.1の配列を示す図である。 図２１−３はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.1の配列を示す図である。 図２１−４はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.1の配列を示す図である。 図２１−５はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.1の配列を示す図である。 図２２−１は、本発明化合物のOBXマウスのうつ様症状の改善効果を確認するためのtail-suspension法による試験結果である。sham（対照群）と比較した有意差を**で、OBXマウスと比較した有意差を+または++で示す。 図２２−２は、本発明化合物のOBXマウスのうつ様症状の改善効果を確認するためのforced swim法による試験結果である。sham（対照群）と比較した有意差を**で、OBXマウスと比較した有意差を+または++で示す。 図２２−３は、神経変性疾患モデルマウスである嗅球摘出マウス（OBXマウス）にＴＰ−０１４などの試験化合物を単回投与した後（１時間後）、Y-maze法により認知機能改善効果の確認実験を行った結果を示すグラフである。OBXマウスに対するTotal arm entryの有意差を WTと比較して**で、OBXマウスのcontrol（無処置群）と比較して＋または++で示す。 図２２−４は、神経変性疾患モデルマウスである嗅球摘出マウス（OBXマウス）にＴＰ−０１４を単回投与した後（１時間後）、Y-maze法により認知機能改善効果が認められた実験結果を示すグラフである。OBXマウスに対する記憶学習の正解率（alternation）の有意差を WTと比較して**で、OBXマウスのcontrol（無処置群）と比較して++で示す。 図２２−５は、神経変性疾患モデルマウスである嗅球摘出マウス（OBXマウス）にＴＰ−０１４などの試験化合物を単回投与した後（１時間後）、新規物体認識試験法により認知機能改善効果が認められた実験結果を示すグラフである。それぞれのマウス群においてFamiliar（同じ物体）と比較した際のNovel（新規物体）の有意差を*および**で示す。
以下、本発明を更に具体的に説明する。
本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）で表される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含む、認知機能疾患または障害の治療または予防のための医薬組成物が提供される。すなわち、本発明の化合物は下記の式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
また、本発明の化合物は下記の式（Ｉａ）および（ＩＩａ）で表される化合物を包含する。
さらに、本発明の化合物は下記の式（Ｉｂ）および（ＩＩｂ）で表される化合物を包含する。
本明細書において「Ｃ1-6アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-3アルキルなども含まれる。
本明細書において「Ｃ1-6アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルオキシ基［−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）］を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-3アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ1-4アルコキシ」には、例えばＣ1-3アルコキシなども含まれる。
本明細書において「Ｃ2-6アルケニルオキシ」とは、炭素数２〜６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を有するアルケニルオキシ基［−Ｏ−（Ｃ2-6アルケニル）］を意味し、アルケニル基は１以上、好ましくは１〜３、さらに好ましくは１つの二重結合を有する。Ｃ2-6アルケニルオキシの例としては、ビニルオキシ、２−プロペニルオキシ、１−プロペニルオキシ、１−メチルビニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、および１−ブテニルオキシなどが含まれる。
本明細書において「Ｃ2-6アルキニルオキシ」とは、炭素数２〜６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキニル基を有するアルキニルオキシ基［−Ｏ−（Ｃ2-6アルキニル）］を意味し、アルキニル基は１以上、好ましくは１〜３、さらに好ましくは１つの三重結合を有する。Ｃ2-6アルキニルオキシの例としては、エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−プロピニルオキシ、３−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、および１−ブチニルオキシなどが含まれる。
本明細書において「（Ｃ1-6アルキル）スルホニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ1-6アルキル基を有するアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルの他、（Ｃ1-3アルキル）スルホニルなどが含まれる。
本明細書において「（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル」とは、アルコキシ部分として既に定義したＣ1-6アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの他、（Ｃ1-3アルコキシ）カルボニルなどが含まれる。
本明細書において「５又は６員環ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５員環または６員環のヘテロアリールであれば特に限定されない。その例には、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。
ハロゲン原子の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
本明細書において「１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）スルホニル」の例としては、トリフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、パーフルオロエチルスルホニルなどが挙げられる。
本明細書において「１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）カルボニル」とは、上述の（Ｃ1-6アルキル）カルボニルのアルキル部分が１以上、例えば１〜５個の、具体的には１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい基を意味し、アルキル部分は無置換であってもよい。その例示として、トリフルオロアセチル、ペンタフルオロプロピオニルが挙げられる。
本明細書において「１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル」とは、上述のＣ1-6アルキル基が１以上、例えば１〜５個の、具体的には１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい基を意味し、アルキルは無置換であってもよい。その例示として、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
本明細書において「１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ」とは、上述のＣ1-6アルコキシ基が１以上、例えば１〜５個の、具体的には１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい基を意味し、アルコキシは無置換であってもよい。その例示として、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
本明細書において「Ｃ3-8シクロアルキル」とは、炭素数が３〜８の環状アルキル基を意味する。その例示として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
本明細書において「Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル」とは、フェニル部分にＸ1より選択される１以上（例えば１〜５個の、具体的には１〜３個）の置換基を有してもよい、−ＣＯＮＨＰｈ基を意味し、フェニル部分は無置換であってもよい。
本明細書において「Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環基を意味し、５または６員単環式ヘテロアリール基、および８〜１０員環二環式ヘテロアリール基を包含する。Ｘ1より選択される置換基は１以上、例えば１〜５個、具体的には１〜３個、より具体的には１個であってもよく、無置換であってもよい。５または６員単環式ヘテロアリール基の例示として、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。８〜１０員二環式ヘテロアリール基の例示として、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。
本明細書において「Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５〜１０員単環式または二環式非芳香族ヘテロシクリル」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む非芳香族ヘテロ環基を意味し、５〜１０員であれば、単環式ヘテロシクリル、または二環式ヘテロシクリルであってもよい。Ｘ1より選択される置換基は１以上、例えば１〜５個、具体的には１〜３個、より具体的には１個であってもよく、無置換であってもよい。その例示として、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどが挙げられる。また、二環式非芳香族ヘテロシクリルは、一方の環が非芳香族環基であれば、他方の環が芳香族環基であってもよく、例えば、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルなどが含まれる。
本明細書において「Ｃ1-3アルキレン」とは、炭素数が１〜３の２価の飽和炭化水素基を意味し、直鎖であっても、分枝を有していてもよい。その例示として、メチレン、エチレン、プロピレンが挙げられる。
本明細書において「Ｃ1-3アルケニレン」とは、炭素数が２または３の２価の炭化水素基を意味し、１つの二重結合を有し、直鎖であっても、分枝を有していてもよい。その例示として、エチレン、プロピレンが挙げられる。その例示として、エテニレン、プロペニレンが挙げられる。
本明細書において「Ｃ6-10アリール」とは、フェニル、１−ナフチル、または２−ナフチルを意味する。１以上の置換基により置換されていてもよい場合、置換基の数は、例えば１〜５個、具体的には１〜３個、より具体的には１個であってもよく、無置換であってもよい。
本明細書において「アダマンチル基に含まれるメチレン」とは、アダマンタン構造の橋頭位メチンを連結する橋掛部分に該当するＣＨ2基を意味する。該メチレンがＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１以上の基により置換される場合、置換基は、例えば１〜５個、具体的には１〜３個、より具体的には１〜２個であり、１つのメチレン基が２つの置換基を有していてもよい。該置換に生じるいかなるエナンチオマー、ジアステレオマー、その他の異性体も本発明の範囲に含まれる。該アルキルまたはアルコキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
式：−ＣＯＹＲ6において、Ｙが直接結合の場合、該式は−ＣＯＲ6を表し、例えばアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどを包含する。
式（Ｉ）の化合物が水和物などの溶媒和物を形成する場合には、本発明は該溶媒和物を用いて実施することができる。さらに本発明の化合物は、混合物、溶液、結晶多形などとして適宜用いることができる。
本明細書において１以上の置換基により置換されている場合、例えば、１〜３個の置換基により置換されている。
上記式（Ｉ）で表される化合物に関する本発明には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体などの各種の立体異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物が含まれる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、下記の式（Ｉ−１）〜（Ｉ−８）の化合物を包含する。
また、式（Ｉ）で表される化合物は、下記の式（Ｉａ−１）〜（Ｉａ−８）の化合物を包含する。
また、本発明は、下記の式（Ｉｂ−１）〜（Ｉｂ−８）の化合物を包含する。
本発明の化合物として、例えば本明細書実施例に記載の化合物を使用することができ、より具体的には以下の化合物を使用することができる：
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル（ＴＰ−０１４）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（ＴＰ−０４８）；
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル（ＴＰ−０４９）；
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル（ＴＰ−０５０）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（ＴＰ−０５１）；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド（ＴＰ−０５２）；
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−５−メトキシ−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル（ＴＰ−０５３）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（ＴＰ−０５４）；
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩（ＴＰ−０５５）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド（ＴＰ−０５６）；
メチル （（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）カーバメート（ＴＰ−０５７）；
１−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−３−フェニルウレア（ＴＰ−０５８）；
ベンジル （２−（（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート（ＴＰ−０５９）；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド（ＴＰ−０６０）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）メタンスルホンアミド（ＴＰ−０６１）；
２−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド（ＴＰ−０６２）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）アセタミド（ＴＰ−０６３）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（ＴＰ−０６４）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（ＴＰ−０６５）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（ＴＰ−０６６）；
Ｎ−（（Ｓ）−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（ＴＰ−０６７）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（ＴＰ−０６８）；および
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）−５−（フェニルチオ）アダマンタン−１−イル（ＴＰ−０６９）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミド（ＴＰ−０７０）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ピコリンアミド（ＴＰ−０７１）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（ＴＰ−０７２）；
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−２−（（Ｓ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル（ＴＰ−０７３）；
Ｎ−（（１Ｒ）−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（ＴＰ−０７４）；
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロ−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル（ＴＰ−０７５）；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−アミノ（フェニル）メチル）−５−クロロアダマンタン−１−オール（ＴＰ−０７６）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド（ＴＰ−０７７）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）プロピオナミド（ＴＰ−０７８）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ブチラミド（ＴＰ−０７９）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ヘキサナミド（ＴＰ−０８０）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（ＴＰ−０８１）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）イソブチラミド（ＴＰ−０８２）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ピバラミド（ＴＰ−０８３）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）シクロブタンカルボキサミド（ＴＰ−０８４）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド（ＴＰ−０８５）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２−ジフルオロアセタミド（ＴＰ−０８６）；
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２−ジメチルブタナミド（ＴＰ−０８７）；および
Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−３−メチルブタナミド（ＴＰ−０８８）。
式（Ｉ）の化合物の「医薬として許容な塩」とは、医薬品として使用可能な塩であれば特に限定されない。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；および、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物に含まれる原子（例えば、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子など）は、それぞれの天然に最も多く存在する同位体以外の同位体原子であってもよく、当該同位体原子は放射性同位体原子であってもよい。すなわち、本発明の１つの側面によれば、同位体原子で標識化された本明細書で既に定義された式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供される。ここで、同位体原子による標識化は、例えば、放射性同位体による標識化（3Ｈ、14Ｃ、32Ｐなど）であってもよく、化合物の調製の容易さの側面からは、3Ｈによる標識化が好ましい。
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩は、プロドラッグとして投与され、生体内において活性化合物に変換される。
本発明における認知機能疾患または障害の治療には、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、精神疾患、神経変性疾患に対する処置が含まれる。また本発明における医薬組成物は、脳機能障害の改善、例えば、脳血管障害、脳外傷、脳腫瘍、ウイルス性脳炎、低酸素脳症、アルコール中毒などに起因する脳機能障害の改善のために用いることができる。本発明は特に、記憶障害、注意障害、遂行機能障害、社会的行動障害などの認知機能障害に適用することができる。認知機能障害には、例えば、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、およびハンチントン病など）、精神疾患（統合失調症、双極性障害、うつ病、恐怖症、睡眠障害、薬物依存症など）、広汎性発達障害（自閉症、アスペルガー症候群、精神遅滞、多動性障害、チック障害など）などが含まれる。
本発明における糖尿病合併症には、高血糖症、糖尿病性昏睡、ケトン性昏睡、非ケトン性高浸透圧性昏睡、乳酸アシドーシス、低血糖性昏睡、急性感染症、細小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、大血管障害、脳血管障害、虚血性心疾患、糖尿病性壊疽、高脂血症、慢性感染症、胆石症、白内障などが含まれる。
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩は、Ｋｉｒ６．２チャネル阻害薬、またはＫｉｒ６．１チャネル阻害薬として使用される。すなわち、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩は、Ｋｉｒ６．２チャネルに関連する疾患、例えば、認知機能疾患または障害、高血糖症、糖尿病、糖尿病性合併症の治療または予防に使用することができる。Ｋｉｒ６．１チャネルに関連する疾患、例えば、認知機能疾患または障害、高血糖症、糖尿病、糖尿病性合併症、精神疾患の治療または予防に使用することができる。
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができる。本発明の医薬組成物は非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与のための貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。
当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
本発明の治療剤、予防剤、または医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）の化合物は、一般に１〜１０００ｍｇ／日／成人または０．０１〜２０ｍｇ／日／ｋｇ体重の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよい。
本発明の化合物を含有する経口投与用の組成物において、該化合物の含有量は、単位剤形当たり、例えば、０．００１〜１０００ｍｇ、具体的には、０．０１〜５００ｍｇ、特に具体的には、０．００５〜１００ｍｇである。ここで、本発明の化合物は、例えば式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩、具体的にはＴＰ−０１４もしくはＴＰ−０４８または医薬として許容なその塩，具体的にはＴＰ−０４８または医薬として許容なその塩である。
本発明の医薬組成物は、必要に応じ、従来公知の着色剤、保存剤、香料、風味剤、コーティング剤、抗酸化剤、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、およびミネラル分（鉄、亜鉛、マグネシム、ヨードなど）などの成分を含有していてもよい。本発明の治療剤または予防剤は、医薬組成物、機能性食品、健康食品、飲料、サプリメントなどに適した形態、例えば顆粒剤（ドライシロップを含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、錠剤（チュアブル剤などを含む）、散剤（粉末剤）、丸剤などの各種の固形製剤、または内服用液剤（液剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）などの液状製剤などの形態で調製してもよい。また、本発明の治療剤または予防剤は、そのまま、医薬組成物、機能性食品、健康食品、サプリメントなどとして使用することもできる。
製剤化のための添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、分散剤、湿潤剤、防腐剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、溶解補助剤が挙げられる。また、液剤の形態にする場合は、ペクチン、キサンタンガム、グアガムなどの増粘剤を配合することができる。また、コーティング剤を用いてコーティング錠剤にしたり、ペースト状の膠剤とすることもできる。さらに、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよい。
本発明の一つの側面において、式（Ｉ）の化合物などの合成に有用な合成中間体である、式（ＩＩＩ）で表される化合物、、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、またはその塩提が供される。すなわち、本発明の化合物は下記の式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される化合物を包含する。
上記式（Ｉ）で表される化合物に関する本発明には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体などの各種の立体異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物が含まれる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、下記の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｈ）の化合物を包含する。
本発明の１つの態様において、Ｒ4がハロゲン原子であり、Ｒ3が置換されていてもよいフェニルである、式（ＩＩＩ）で表される化合物が提供される。好ましい態様において、当該化合物は式（ＩＩＩａ）で表される化合物である。
以下、実施例を示すことにより本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
［第１工程］（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンの調製
ビス（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミン（１０．０ｍＬ，４４ｍｍｏｌ），塩化リチウム（３．４ｇ，８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５６Ｍ，２８．２ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下した。同温にて３０分撹拌後，反応溶液を−７８℃まで冷却した。反応混合物に，７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（６．００ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液をカニュレーションにより加えた。１時間撹拌後，ベンズアルデヒド（６．１ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液をカニュレーションにより加えた。２時間撹拌後，反応溶液に酢酸，飽和塩化アンモニウム水溶液を順次加え，ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し，ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝４：１）に付し，（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（８．３ｇ，８１％）を白色固体として得た。これをジエチルエーテルから再結晶を行うことで無色針状結晶を得た。
mp 122 ℃; [α]D 21 = -17.9 (c = 0.32, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.38-7.25 (m, 5H), 4.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.64 (dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 1H), 2.48-2.18 (m, 6H), 2.01 (br d, J = 14.3 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 211.0, 141.6, 128.8, 127.6, 114.8, 74.6, 62.7, 45.7, 42.2, 41.3, 32.4, 31.9, 28.4; IR (ニート, cm-1): 3390, 1711; MS (EI): m/z 256 (M+), 95 (100%); HRMS (EI): 計算値 C17H20O2 (M+) 256.1463, 実測値 256.1450。
［第２工程］（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−アジド（フェニル）メチル）−５−クロロアダマンタン−１−オールの調製
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（１．００ｇ，３．９ｍｍｏｌ），ＤＰＰＡ（０．９３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（１．１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（０．８５ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温にて１時間撹拌後，減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝３０：１〜８：１）に付し粗アジドを得た。
得られた粗アジドにジクロロメタン（１８ｍＬ）を加え，氷冷下ＴｉＣｌ4（０．１２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌後，飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷冷下加えた。セライト（登録商標）で濾過を行い，濾液をジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し，ＭｇＳＯ4で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝８：１〜４：１）に付し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−アジド（フェニル）メチル）−５−クロロアダマンタン−１−オール（９６９．９ｍｇ，８３％）を無色個体として得た。
[α]D 27 = +154.2 (c = 0.99, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.42-7.24 (m, 5H), 4.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.13-1.98 (m, 8H), 1.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 0.93 (s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ139.7, 129.1, 128.6, 127.5, 71.8, 66.6, 65.5, 56.8, 53.2, 47.8, 46.5, 38.6, 33.5, 32.0, 28.8; IR (ニート, cm-1): 3418; MS (EI): m/z 275 (M+-N3), 104 (100%); HRMS (EI): 計算値 C17H20OCl (M+-N3) 275.1295, 実測値 275.1186。
［第３工程］Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドの調製
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−アジド（フェニル）メチル）−５−クロロアダマンタン−１−オール（２２９ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にピリジン（０．１５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．１１ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて２時間攪拌後塩化チオニル（０．２２ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を終夜加熱還流した後、氷冷下飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１５：１）に付し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−アジド（フェニル）メチル）−１，５−ジクロロアダマンタン（１５６ｍｇ，６４％）を無色油状物として得た。
得られたアジド化合物（１５６ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ4（２６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度にて１時間攪拌後、反応溶液にアンモニア水を加え、セライト（商標登録）で濾過した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１：１）に付し、（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミンを無色油状物として得た。
得られたアミン（２３．５ｍｇ，０．０７５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４２μＬ，３．０３ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ、２１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で終夜攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷冷下加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１０：１）に付し、Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（ＴＰ−０５４、３０．３ｍｇ，９８％）を白色固体として得た。
[α]D 23 = +146.6 (c = 0.469, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.26 (m, 5H), 6.49 (br d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 9.7, 8.9 Hz, 1H), 2.69 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.53-2.43 (m, 4H), 2.33 (br s, 1H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.09 (br s, 2H), 1.92 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.77 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.46 (br d, J = 12.1 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.0 (q, J = 37.1 Hz),141.6, 129.0, 128.2, 127.2, 115.8 (q, J = 288.4 Hz), 68.2, 65.3, 59.1, 54.1, 52.9, 47.5, 45.8, 40.8, 35.4, 32.7, 28.7; IR (ニート, cm-1):3308, 2944, 1696, 1552, 1206, 1183; MS (EI): m/z 405 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): 計算値C19H20Cl2F3NO (M+) 405.0874, 実測値405.0864。
［実施例２］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン（１９．６ｍｇ，０．０６３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に氷冷下クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ、３０μＬ，０．２４ｍＬ）を加えた。同温度で３０分間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩(ＴＰ−０５５、２０．１ｍｇ，９２％)を白色固体として得た。
[α]D 24 = +32.5 (c = 0.2775, MeOH); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (br, 3H),7.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 4.73 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.16 (br s, 1 H), 2.80 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.34-2.14 (m, 4H), 2.06 (br s, 2H), 1.93. (br d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.79 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.42 (br d, J =13.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): 139.8, 128.7, 128.4, 128.2, 68.8, 67.1, 58.4, 54.2, 51.1, 45.8, 44.9, 33.9, 32.7, 27.5; IR (ニート, cm-1):3299, 2937; HRMS (ESI): 計算値C17H22Cl2N (M+-Cl) 310.1129, 実測値310.1120。
［実施例３］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン（２３．６ｍｇ，０．０７６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１１μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて３０分間攪拌後、氷冷下飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１：１）に付し、Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド（ＴＰ−０５６、１６．４ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。
[α]D 23 = +67.9 (c = 0.276, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (m, 5H), 5.61-5.50 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 3H), 2.31 (br s, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.08 (br s, 2H), 1.93-1.86 (m, 5H), 1.39 (br d, J = 13.5 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 168.6, 144.1, 128.7, 127.4, 127.3, 68.8, 66.0, 59.1, 53.1, 52.9, 47.7, 46.0, 40.8, 35.6, 32.9, 28.7, 23.7; IR (ニート, cm-1):3277, 2942, 1645, 1547; MS (EI): m/z 351 (M+), 148 (100%); HRMS (EI): 計算値C19H23Cl2NO (M+) 351.1157, 実測値351.1167。
［実施例４］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン（４９．８ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、クロロギ酸メチル（２５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度にて１５分間攪拌後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝８：１〜４：１）に付し、メチル （（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）カーバメート（ＴＰ−０５７、５４．４ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。
[α]D 23 = +115.9 (c = 0.272, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.23 (m, 5H), 5.22 (dd, J = 9.7, 8.7 Hz, 1H), 4.91 (br d, J = 9.7 HZ, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.58-2.45 (m, 5H), 2.34 (br s, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.90 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.43 (br d, J = 13.5 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.2, 144.1, 128.7, 127.3, 126.9, 68.9, 66.0, 59.2, 55.3, 53.4, 52.3, 47.8, 46.0, 40.8, 35.1, 32.9, 29.0; IR (ニート, cm-1): 3327, 2943, 1692, 1537; MS (EI): m/z 367 (M+), 164 (100%); HRMS (EI): 計算値C19H23Cl2NO2 (M+) 367.1106, 実測値367.1123。
［実施例５］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン（５６．２ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にイソシアン酸フェニル（２４μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度にて１５分間攪拌後、反応溶液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた白色固体をメタノール−クロロホルムから再結晶し、１−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−３−フェニルウレア（ＴＰ−０５８、６３．８ｍｇ，８２％）を無色結晶として得た。
[α]D 23 = +91.8 (c = 0.351, MeOH); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.88 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 3H), 6.94 (t, J = 7.2 HZ, 1H), 5.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 3H), 2.30 (br s, 1H), 2.10 (br s, 2H), 2.08 (br s, 2 H), 2.00 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.89 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.45 (br d, J = 13.5 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CD3OD): δ 156.9, 146.4, 140.8, 129.8, 129.5, 128.3, 127.9, 123.5, 120.1, 70.5, 67.3, 60.6, 54.9, 54.5, 49.6, 48.9, 47.2, 42.0, 36.5, 34.5, 29.8; IR (ニート, cm-1): 3310, 2941, 1642, 1154, 748; MS (EI): m/z 428 (M+), 132 (100%); HRMS (EI): 計算値C24H26Cl2N2O (M+) 428.1422, 実測値428.1416。
［実施例６］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン（４９．１ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にベンシルオキシカルボニルグリシン（F.-T. Tsai et al. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 4626. の方法で調製）（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，４９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ，２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて１５分間攪拌後、反応溶液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝２：１）に付し、ベンジル （２−（（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート（ＴＰ−０５９、５５．１１ｍｇ，６９％）を白色固体として得た。
[α]D 25 = +73.1 (c = 0.621, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.23 (m, 10H),6.52 (br, 1H), 5.52 (dd, J = 9.8, 8.8 Hz, 1H), 5.36 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.37 (br s, 1H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.31 (m, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 167.7, 156.8, 143.5, 136.0, 128.64, 128.61, 128.4, 128.0, 127.4, 127.2, 68.8, 67.3, 65.9, 59.1, 53.3, 52.9, 47.7, 45.9, 45.1, 40.8, 35.1, 32.8, 28.8; IR (ニート, cm-1): 3306, 2938, 1712, 1655, 1528, 1262; MS (EI): m/z 392 (M+-C7H8O), 189 (100%); HRMS (EI): 計算値C20H22Cl2N2O2 (M+-C7H8O) 392.1058, 実測値392.1043。
２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド（ＴＰ−０５９、８２．８ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（１０４μＬ，０．８３ｍｍｏｌ），１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下室温にて終夜攪拌後、反応溶液をセライト（商標登録）で濾過を行い、減圧下溶媒を留去することでＴＰ−０６０（７０．６ｍｇ，定量的）を黄色固体として得た。
[α]D 25 = +79.5 (c = 0.824, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (br 1H), 8.12 (br, 2H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.2, 7.0 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 3.56 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.46 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.24 (br s, 1H), 2.14 (br s, 2H), 2.05 (br s, 2H), 1.86 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.35 (br d, J = 13.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): δ 164.4, 144.1, 128.0, 127.8, 126.7, 70.4, 67.7, 58.4, 52.3, 52.2, 46.6, 45.2, 40.2, 34.6, 32.6, 28.0; IR (ニート, cm-1):3210, 2937, 1684, 1558; HRMS (ESI): 計算値C19H25Cl2N2O (M+-Cl) 367.1338, 実測値367.1331。
［実施例７］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン（３５．２ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（１０．５μＬ，０．１４ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（２４μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度にて３０分間攪拌後、反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝２：１）に付し、Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）メタンスルホンアミド（ＴＰ−０６１、３５．８ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。
[α]D 25 = +47.7 (c = 0.380, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.88 (m, 2H), 2.67 (br s, 1H), 2.58 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 7H), 2.21-2.06 (m, 5H), 1.90 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.46 (br d, J = 14.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 143.0, 129.0, 128.0, 127.2, 69.0, 65.8, 59.3, 58.4, 54.5, 47.7, 45.9, 41.7, 40.7, 34.7, 32.9, 28.5; IR (ニート, cm-1): 3263, 2941, 1456, 1319, 1157; HRMS (ESI): 計算値C18H23Cl2NNaO2S (M++Na) 410.0724, 実測値410.0719。
［実施例８］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン（５１．４ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にブロモ酢酸（２７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，４１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ，２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて終夜攪拌後、反応溶液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝４：１〜２：１）に付し、２−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド（ＴＰ−０６２、６４．３ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。
[α]D 28 = +84.9 (c = 0.256, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.27 (m, 5H), 6.82 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 9.3, 9.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.62-2.33 (m, 5H), 2.21 (br s, 1H), 2.18-2.08 (m, 4H), 1.90 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.84 (br d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.45 (br d, J = 13.7 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 163.8, 142.9, 128.8, 127.6, 127.1, 68.7, 65.7, 59.1, 53.7, 53.3, 47.8, 45.9, 40.8, 35.1, 32.7, 29.6, 29.0; IR (ニート, cm-1): 3276, 2942, 1647; MS (EI): m/z 350 (M+-Br), 226 (100%); HRMS (EI): 計算値C19H22Cl2NO (M+-Br) 350.1078, 実測値350.1075。
［実施例９］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン（２１．０ｍｇ，０．０６７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に２−（２−プロピニルオキシ）酢酸（X. Zhang et al. Green Chem. 2011, 13, 397.の方法で調製）（１５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキセイルカルボジイミド（ＤＣＣ，２０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ，１ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて６時間攪拌後、反応溶液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝４：１〜２：１）に付し、Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）アセタミド（ＴＰ−０６３、１９．２５ｍｇ，７０％）を白色固体として得た。
[α]D 20 = +96.2 (c = 0.283, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.25 (m, 5H), 6.75 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.1, 8.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.53-20.45 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.33 (br s, 1H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.41 (br d, J = 13.5 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 167.5, 143.5, 128.7, 127.4, 127.3, 78.0, 75.9, 69.1, 68.7, 65.9, 59.2, 58.7, 53.3, 52.2, 47.8, 46.0, 40.8, 35.2, 32.9, 28.9; IR (ニート, cm-1): 3295, 2938, 1658, 1528, 1107; MS (EI): m/z 404 (M+-H), 202 (100%); HRMS (EI): 計算値C22H24Cl2NO2 (M+-H) 404.1184, 実測値404.1201.
［実施例１０］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン（２４．２ｍｇ，０．０７８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に２，６−ルチジン（２７μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５．７μＬ，０．０９４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。同温度にて１０分間攪拌後、反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１５：１〜８：１）に付し、Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（ＴＰ−０６４、２７．８ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。
[α]D 29 = +54.1 (c = 0.494, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.25 (m, 5H), 5.42 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.48-2.44 (m, 4H), 2.36 (br s, 1H), 2.23-2.03 (m, 5H), 1.90 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.50 (br d, J = 13.7 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 141.2, 128.8, 128.4, 127.0, 120.0 (q, J = 321.7 Hz), 68.6, 65.3, 60.4, 59.3, 55.0, 47.7, 45.8, 40.5, 34.9, 32.7, 28.5; IR (ニート, cm-1): 3263, 2950, 1457, 1364, 1196; MS (EI): m/z 441 (M+), 238 (100%); HRMS (EI): 計算値C18H20Cl2F3NO2S (M+) 441.0544, 実測値441.0521。
［実施例１１］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン（２６．１ｍｇ，０．０８４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にピリジン（１４μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度にて３時間攪拌後、反応溶液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝８：１〜４：１）に付し、Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（ＴＰ−０６５、１７．１ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。
[α]D 29 = +202.4 (c = 0.290, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H)), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 5H), 5.99 (br d, J =10.4 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1H), 2.78 (br s, 1H), 2.49 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.22-2.10 (m, 5H), 1.91 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.55 (br d, J = 13.2 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 146.7, 140.8, 134.5, 132.9, 132.7, 131.0, 128.1, 127.4, 127.2, 125.2, 69.0, 656.8, 59.5, 54.5, 47.6, 46.0, 40.8, 34.7, 32.9, 38.7; IR (ニート, cm-1): 3223, 2940, 1537, 1168; HRMS (ESI): 計算値C23H24Cl2N2NaO4S (M++Na) 517.0732, 実測値517.0721。
［実施例１２］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン（１１．７ｍｇ，０．０３６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にピリジン（６．０μＬ，０．０７３ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度にて２時間攪拌後、反応溶液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝８：１〜４：１）に付し、Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（ＴＰ−０６６、１１．３ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。
[α]D 29 = +21.4 (c = 0.253, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 9.8, 85.3 Hz, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.52 (br d, J = 12.7 HZ, 1H), 2.45-2.39 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 5H), 1.90 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.52 (br d, J = 13.2 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 149.5, 145.8, 141.5, 128.4, 128.2, 127.6, 126.9, 123.7, 68.9, 65.5, 59.2, 58.8, 54.7, 47.7, 45.9, 40.7, 34.8, 32.8, 28.6; IR (ニート, cm-1): 3279, 2939, 1159; HRMS (ESI): 計算値C23H24Cl2N2NaO4S (M++Na) 517.0732, 実測値517.0728。
［実施例１３］
２−アダマンチル（フェニル）メタノール（N. Arunkumar et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 8339. 記載の方法で調製、９４４ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ），ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ、９２１μＬ，４．２９ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（１．１２ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、８４１μＬ，４．２９ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で２時間撹拌後，減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１５：１）に付し粗アジドを得た。得られた粗アジドのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ4（２２２ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温までゆっくりと昇温し終夜撹拌後，氷冷下反応溶液にアンモニア水を加えた。セライト（登録商標）で濾過を行い，減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム−メタノール＝１０：１）に付し粗アミンを得た。得られた粗アミンのジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に，トリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ），無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ、０．８３ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度で１０分間撹拌後，飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え，ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１）に付し、Ｎ−（２−アダマンチル（フェニル）メチル）２，２，２−トリフルオロアセタミド（３７９ｍｇ，２９％）を得た。この一部を分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）に付し、Ｎ−（（Ｓ）−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（ＴＰ−０６７）、Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（ＴＰ−０６８）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.29 (m, 5H), 6.36 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.4 Hz, 8.9 Hz, 1H), 2.12-1.90 (m, 7H), 1.77-1.72 (m, 4H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.44 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.34 (br s, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.4 (q, J = 36.6 Hz), 139.7, 129.0, 128.1, 127.0, 115.9 (q, J = 288.4 Hz), 55.0, 49.0, 38.8, 38.7, 37.9, 31.6, 31.4, 28.9, 28.7, 27.7, 27.4; IR (ニート, cm-1): 3295, 2911, 1695, 1557, 1186; MS (EI): m/z 337 (M+), 135 (100%); HRMS (EI): 計算値C19H22F3NO (M+) 337.1653, 実測値337.1662。
［実施例１４］
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−アジド（フェニル）メチル）−７−メチレンビシクロ［３．３．１．］ノナン−３−オン（８８．１ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、チオフェノール（９７μＬ，０．９５ｍｍｏｌ），トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて２４時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷冷下加えジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１：１０〜１：４）に付し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−アジド（フェニル）メチル）−５−（フェニルチオ）アダマンタン−１−オール（５０．７ｍｇ，４１％）を無色油状物として得た。
得られたアジド化合物（３１．５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ4（５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で５時間攪拌後、反応溶液にアンモニア水を氷冷下加えた。セライト（商標登録）で濾過を行い、減圧下溶媒を留去した。残渣にジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、トリエチルアミン（５６μＬ，０．４ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ、３４μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度で４０分間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷冷下加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１０）に付し、ＴＰ−０６９（２３．６ｍｇ，５２％）を白色個体として得た。
[α]D 23 = +50.1 (c = 0.357, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.46 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 6H), 7.23-7.22 (m, 2H), 6.34 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 11.0, 9.5 Hz, 1H), 3.08 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.68 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.37-2.36 (m, 3H), 1.96-1.79 (m, 7H), 1.36 (br d, J = 12.2 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.0 (q, J = 37.1 HZ), 154.9 (q, J = 42.1 Hz), 139.3, 137.7, 129.3, 129.2, 129.1, 128.7, 128.6, 127.0, 116.3 (q, J = 288.9 Hz), 115.7 (q, J = 288.1 Hz), 87.2, 53.4, 48.4, 48.1, 46.8, 43.1, 42.1, 36.0, 33.8, 31.0, 29.0; IR (ニート, cm-1): 3302, 2933, 1776, 1697, 1552, 1222, 1172, 1148; MS (EI): m/z 557 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): 計算値C27H25F6NO3S (M+) 557.1459, 実測値557.1461.
［実施例１５］
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（J. Am.Chem.Soc. 2014, 136, 17591-17600に記載の方法により調製、７５０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ、８２０μＬ，３．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、２．２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度で１時間撹拌後，減圧下溶媒を留去した。残渣にジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え，氷冷下ＴｉＣｌ4（８２０μＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷冷下加えた．セライト（登録商標）で濾過を行い、濾液をジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）に付し、白色固体として（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−２−（（Ｓ）−アジド（フェニル）メチル）−５−クロロアダマンタン−１−オール（７５６ｍｇ，９２％）を得た。
得られたアジド化合物（７５０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ4（３００ｍｇ，８．００ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度で１時間撹拌後、反応溶液にアンモニア水を加えた。セライト（登録商標）で濾過を行い，減圧下溶媒を留去した。残渣にジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（２．２ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ），無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ、１．２ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて終夜撹拌後，飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え，ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１）に付し、ＴＰ−０１３（８７１ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。
mp 83-85℃ (無色針状結晶, n-ヘキサン-Et2O); [α]D 31 = -84.1 (c = 1.08, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.27 (m, 5H), 6.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.45-2.41 (m, 3H), 2.26-2.13 (m, 5H), 1.96 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.47 (br d, J = 14.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.2 (q, J = 37.4 Hz), 154.9 (q, J = 42.3 Hz), 139.1, 129.2, 128.7, 127.1, 115.8 (q, J = 288.1 Hz), 113.3 (q, J = 287.3 Hz), 86.6, 65.1, 53.4, 50.2, 48.0, 46.9, 46.1, 35.6, 34.6, 31.7, 28.5; IR (ニート, cm-1): 3296, 2945, 1775, 1698; MS (EI): m/z 483 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): 計算値 C21H20ClF6NO3 (M+) 483.1036, 実測値483.1046。
［実施例１６］
ビス（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミン（１０．０ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３．４ｇ，８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５６Ｍ，２８．２ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下した。同温度で３０分撹拌後、反応溶液を−７８℃まで冷却した。反応混合物に、７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（６．００ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液をカニュレーションにより加えた。１時間撹拌後、ベンズアルデヒド（６．１ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液をカニュレーションにより加えた。２時間撹拌後、反応溶液に酢酸，飽和塩化アンモニウム水溶液を順次加え、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝４：１）に付し、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（８．３ｇ，８１％）を白色固体として得た。これをジエチルエーテルから再結晶を行うことで無色針状結晶を得た。
mp 122 ℃; [α]D 21 = -17.9 (c = 0.32, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.38-7.25 (m, 5H), 4.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.64 (dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 1H), 2.48-2.18 (m, 6H), 2.01 (br d, J = 14.3 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 211.0, 141.6, 128.8, 127.6, 114.8, 74.6, 62.7, 45.7, 42.2, 41.3, 32.4, 31.9, 28.4; IR (ニート, cm-1): 3390, 1711; MS (EI): m/z 256 (M+), 95 (100%); HRMS (EI): 計算値 C17H20O2 (M+) 256.1463, 実測値 256.1450。
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（２．００ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（２．３ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（２．２ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度で１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジクロロメタン（３８ｍＬ）を加え、氷冷下ＴｉＣｌ4（０．８ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷冷下加えた。セライト（登録商標）で濾過を行い、濾液をジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し，残渣にテトラヒドロピラン（ＴＨＰ、４０ｍＬ）を加えた。これにＬｉＡｌＨ4（４３０ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度で３０分撹拌後、反応溶液にアンモニア水を加えた。セライト（登録商標）濾過を行い，減圧下溶媒を留去した。残渣にジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えた後，トリエチルアミン（６．３ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡＡ（３．２ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて終夜撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１）に付し，粗生成物を白色固体として得た。これをジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、ＴＰ−０１４（１．２７ｇ，３５％）を白色固体として得た。
mp 89 ℃; [α]D 21 = +89.1 (c = 0.31, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.27 (m, 5H), 6.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.45-2.41 (m, 3H), 2.26-2.13 (m, 5H), 1.96 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.47 (br d, J = 14.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.2 (q, J = 37.4 Hz), 154.9 (q, J = 42.3 Hz), 139.1, 129.2, 128.7, 127.1, 115.8 (q, J = 288.1 Hz), 113.3 (q, J = 287.3 Hz), 86.6, 65.1, 53.4, 50.2, 48.0, 46.9, 46.1, 35.6, 34.6, 31.7, 28.5; IR (ニート, cm-1): 3296, 2945, 1775, 1698; MS (EI): m/z 483 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): 計算値 for C21H20ClF6NO3 (M+) 483.1036, 実測値 483.1046; 元素分析: 計算値 C21H20ClF6NO3: C, 52.13; H, 4.17; N, 2.89. 実測値 C, 52.27; H, 4.18; N, 2.88。
［実施例１７］
ＴＰ−０１４（８４．７ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を氷冷下加えた。同温度で１５分間攪拌後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝８：１〜４：１）に付し、ＴＰ−０４８（６５．５ｍｇ，９６％）を白色個体として得た。
[α]D 26 = +109.2 (c = 0.772, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.32 (m, 5H), 6.98 (br, 1H), 5.34 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.36-2.29 (m, 3H), 2.19-2.00 (m, 7H), 1.77 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.41-1.33 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.2 (q, J = 37.1), 140.5, 129.4, 128.6, 127.4, 115.8 (q, J = 288.1 Hz), 72.3, 66.1, 56.7, 54.2, 52.4, 47.7, 46.3, 38.6, 34.4, 31.8, 28.8; IR (ニート, cm-1): 3553, 3297, 2940, 1698, 1552, 1208, 1183, 1165; MS (EI): m/z 387 (M+), 202 (100%); HRMS (EI):計算値C19H21ClF3NO2 (M+) 387.1213, 実測値387.1196。
［実施例１８］
ＴＰ−０１４（３０．０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液にトリス（トリメチルシリル）シラン（２９μＬ, ０．０９５ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、２．０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。終夜加熱還流後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１５：１）に付し、ＴＰ−０４９（２３．０ｍｇ，８３％）を白色個体として得た。
[α]D 29 = +106.4 (c = 0.385, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.27 (m, 5H), 6.31 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 10.9, 10.1 Hz, 1H), 3.20 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.60 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.45 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.28-2.27 (m, 3H), 2.04-1.80 (m, 6H), 1.72 (br s, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.0 (q, J = 37.1 Hz), 155.1 (q, J = 41.8 Hz), 139.8, 129.0, 128.4, 127.2, 115.8 (q, J = 288.1 Hz), 113.5 (q, J = 287.3 Hz), 87.5, 53.6, 49.4, 41.3, 37.2, 36.1, 33.0, 30.6, 30.4, 30.2; IR (ニート, cm-1): 3335, 2927, 1775, 1700, 1556, 1218, 1169; MS (EI): m/z 449 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): 計算値C21H21F3NO3 (M+) 449.1426, 実測値449.1447。
ＴＰ−０４９（６１．５ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ、０．５ｍＬ）を氷冷下加えた。同温度で５分間攪拌後、反応溶液に２Ｍ塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝４：１〜２：１）に付し、ＴＰ−０５２（４９．４ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を白色個体として得た。
TP-052：[α]D 14 = +130.7 (c = 0.243, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.31 (m, 5H), 6.77 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 9.7, 8.9 Hz, 1H), 2.32 (br d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.31-2.07 (m, 4H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 5H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.29 (br, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.1 (q, 37.1 Hz), 140.7, 129.4, 128.5, 127.5, 115.9 (q, 288 Hz), 77.2, 54.3, 53.0, 50.5, 48.5, 41.4, 39.6, 39.4, 33.2, 30.6, 29.6; IR (ニート, cm-1): 3566, 3291, 2919, 1698, 1183; MS (EI): m/z 353 (M+), 151 (100%); HRMS (EI): 計算値C19H22F3NO2 (M+) 353.1603, 実測値353.1604。
［実施例１９］
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（Ｒ−アジド（フェニル）メチル）−７−メチレンビシクロ［３．３．１．］ノナン‐３−オン（５７．４ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下２−メトキシエタノール（７８μＬ，１．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（５．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温にて２日間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷冷下加えジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１：２〜１：１）に付し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−アジド（フェニル）メチル）−５−（２−メトキシエトキシ）アダマンタン‐１−オール（４１．２ｍｇ，５６％）を無色油状物として得た。
得られたアジド化合物（３９．６ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ4（８．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温までゆっくりと昇温し１時間攪拌後、反応溶液を氷冷しＬｉＡｌＨ4（８．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、氷冷下反応溶液にアンモニア水を加えた。セライト（商標登録）で濾過を行い、濾液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣にジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、トリエチルアミン（７７μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ、４７μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて５時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷冷下加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１：４〜１：２）に付し、ＴＰ−０５０（３１．６ｍｇ，５４％）を無色油状物として得た。
[α]D 25 = +72.1 (c = 0.965, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.34-7.23 (m, 5H), 6.33 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 10.9, 9.9 Hz, 1H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.65 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.43-2.37 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 7H), 1.38 (br d, J = 11.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):δ 156.1 (q, J = 37.4 Hz), 154.9 (q, J = 42.1 Hz), 139.4, 129.1, 128.5, 127.2, 115.8 (q, J = 288.1 Hz), 113.4 (q, J = 287.3 Hz), 87.6, 73.7, 72.3, 60.2, 59.1, 53.5, 48.5, 45.0, 41.1, 39.9, 36.3, 30.5, 29.2; IR (ニート, cm-1): 3303, 2936, 1775, 1698, 1554, 1221, 1172; MS (EI): m/z 523 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): 計算値 C24H27F6NO5 (M+) 523.1793, 実測値523.1797。
［実施例２０］
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（Ｒ−アジド（フェニル）メチル）−７−メチレンビシクロ［３．３．１．］ノナン‐３−オン（２３８ｍｇ，０．８４８ｍｍｏｌ）のメタノール（８．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて１８時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷冷下加え酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１：４〜１：２）に付し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−アジド（フェニル）メチル）−５−メトキシアダマンタン‐１−オール（２２５ｍｇ，８５％）を無色油状物として得た。
得られたアジド化合物（２２５ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ4（４１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温で１時間攪拌後、反応溶液にアンモニア水を加えた。セライト（商標登録）で濾過を行い、減圧下溶媒を留去した。残渣にジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、トリエチルアミン（４９７μＬ，３．８６ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ、２９９μＬ，２．１５ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて４０時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷冷下加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１：８〜１：２）に付し、ＴＰ−０５３（２６２ｍｇ，７５％）を白色個体として得た。
[α]D 14 = +97.2 (c = 0.179, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.33 (m, 5H), 6.35 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 10.6, 9.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.61 (br d J = 10.6 Hz, 1H), 2.45-2.37 (m, 3H), 1.97-1.73 (m, 7H), 1.39 (br d, J = 13.5 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.0 (q, J = 37.4 Hz), 155.0 (q, J = 41.8 Hz), 139.4, 129.1, 128.6, 127.1, 115.8 (q, 288.1 Hz), 113.4 (q, 287.0 Hz), 87.7, 75.5, 53.5, 48.7, 48.6, 44.5, 40.8, 39.5, 36.3, 33.3, 30.4, 29.3; IR (ニート, cm-1): 3299, 2941, 1776, 1697, 1221, 1172; MS (EI): m/z 479 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): 計算値C22H23F6NO4 (M+) 479.1531, 実測値479.1486。
［実施例２１］
ビス（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミン（２．５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（８５０ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５６Ｍ，７．１ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下した。同温度で３０分撹拌後、反応溶液を−７８℃まで冷却した。反応混合物に、７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（１．５２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をカニュレーションにより加えた。３０分撹拌後、ニコチンアルデヒド（１．１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をカニュレーションにより加えた。４０分撹拌後、反応溶液に酢酸、飽和塩化アンモニウム水溶液を順次加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐アセトン＝３：２〜１：２）に付し、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）−７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（２．７ｇ，８１％）を白色固体として得た。これを酢酸エチルから再結晶を行うことで無色結晶（９９％ｅｅ）を得た。
得られたアルコール（２５８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ、２３７μＬ，１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２３９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、２１４μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温までゆっくりと昇温し５時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝４：１〜２：１）に付し、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−アジド（ピリジン−３−イル）メチル）−７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（１８７ｍｇ，６６％）を無色油状物として得た。
得られたアジド化合物（１８７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に氷冷下ＴｉＣｌ4（３００μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間撹拌後，飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷冷下加えジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し，ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し，得られた個体を冷ジエチルエーテルで洗浄し（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−アジド（ピリジン−３−イル）メチル）−５−クロロアダマンタン−１−オール（９８．５ｍｇ，９２％）を得た。
得られた化合物（７５．４ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ4（２３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度で１時間攪拌後、反応溶液にアンモニア水を氷冷下加えた。セライト（商標登録）で濾過を行い、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3−メタノール＝１：０〜４：１）に付し、粗アミンを得た。
得られた粗アミンにジクロロメタン（２ ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（１７８μＬ，１．２８ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ、１０７μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温まで昇温し４時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷冷下加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１〜１：４）に付し、ＴＰ−０５１（４８．８ｍｇ，４９％）を白色個体として得た。
[α]D 20 = +53.9 (c = 0.379, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (br d, J =9.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 9.8, 9.3 Hz, 1H), 2.40-2.38 (m, 2H), 2.29 (br s, 1H), 2.22-1.99 (m, 7H), 1.75 (br, 1H), 1.68 (br d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.48 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.42 (br d, J = 13.2 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.4 (q, J = 37.1 Hz), 148.2, 147.7, 138.3, 136.5, 124.0, 115.8 (q, J = 287.8 Hz), 71.9, 66.1, 57.3, 52.6, 51.7, 47.6, 46.3, 38.3, 34.3, 31.6, 28.6; IR (ニート, cm-1): 3292, 2938, 1700, 1558, 1212, 1184, 1161, 759; MS (EI): m/z 388 (M+), 203 (100%); HRMS (EI): 計算値C18H20ClF3N2O2 (M+) 388.1165, 実測値388.1177。
［実施例２２］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−ニル）（フェニル）メタンアミン（２５．０ｍｇ，０．０８０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１７μＬ，０．１３ｍｍｏｌ），ＤＭＡＰ（１ｍｇ），塩化ベンゾイル（１１μＬ，０．０９７ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。２０分撹拌後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を氷冷下加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝４：１）に付し、ＴＰ−０７０（２８．０ｍｇ，８４％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.69 (d，J = 7.7 Hz，2H)，7.49-7.25 (m，8H)，6.34 (d，J = 9.5 Hz，1H)，5.77 (dd，J = 9.5, 9.0 Hz，1H)，2.73 (d，J = 9.0 Hz，1H)，2.65 (d，J =13.0 Hz，1H)，2.59 (s，1H)，2.51 (m，2H)，2.32 (s，1H)，2.20 (s，2H)，2.08 (s，2H)，1.99 (d，J = 13.5 Hz，1H)，1.91 (d，J =14.0 Hz，1H)，1.39 (br d，J = 13.5 Hz，1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ166.1，143.9，134.4，131.7，128.8，128.6，127.5，127.3，126.8，69.0，66.0，59.2，53.44，53.39，47.8，46.0，40.9，35.8，32.9，28.8; IR (ニート, cm-1):3583，3290，2940，2092，1631，1536; MS (EI): m/z 413 (M+), 210 (100%), HRMS (EI): 計算値 C24H25Cl2NO (M+) 413.1313, 実測値 413.1314。
［実施例２３］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−ニル）（フェニル）メタンアミン（２９．６ｍｇ，０．０９５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ピコリン酸（１８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を氷冷下加えた。氷冷下で１時間撹拌後、反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝２：１）に付し、ＴＰ−０７１（２９．８ｍｇ，７５％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d，J = 4.3 Hz，1H)，8.46 (d，J = 10.6 Hz，1H)，8.17 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.82 (ddd，J = 8.0, 7.7, 1.4 Hz, 1H)，7.44-7.39(m，3H)，7.33(dd，J = 7.7, 7.5 Hz，2H)，7.23 (t，J = 7.5 Hz, 1H)，5.79 (dd，J = 10.6, 7.7 Hz, 1H)，2.71 (d，J = 7.7 Hz，1H)，2.66(br d，J = 13.0 Hz，1H)，2.57-2.48 (m，3H)，2.34 (s，1H)，2.17 (m，2H)，2.08 (m，2H)，2.01 (br d，J = 13.5 Hz，1H)，1.91 (br d，J = 13.0 Hz，1H)，1.81 (br d，J = 13.5 Hz，1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ162.8，149.6，148.1，143.7，137.4，128.7，127.24，127.20，126.3，122.5，69.0，66.1，59.3，53.7，52.8，47.9，46.1，40.9，35.1，32.9，29.1; IR (ニート, cm-1): 3583，3369，2939，2092，1673，1513; MS (EI): m/z 414 (M+), 211(100%); HRMS (EI): 計算値 C23H24Cl2N2O (M+) 414.1266, 実測値 414.1279。
［実施例２４］
(Ｒ)−((１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ)−１，５−ジクロロアダマンタン−２−ニル)(フェニル)メタンアミン(１８．８ｍｇ，０．０６０４ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１ｍL)溶液に、ピリジン(１０μL，０．１２ｍｍｏｌ)、ベンゼンスルホニルクロリド(１２μL，０．０９１ｍｍｏｌ)を氷冷下加えた。２．５時間撹拌後、反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝８：１）に付し、ＴＰ−０７２(１１．１ｍｇ,４１％)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.49(d，J = 7.2 Hz，2H)，7.36(t，J = 7.5 Hz，1H)，7.20(t，J = 7.7 Hz，2H)，7.02-6.98(m，3H)，6.84-6.82(dd，J = 1.4, 1.9 Hz，2H)，4.76-4.71(m，1H)，2.70(s，1H)，2.55(d，J = 13.5 Hz，1H)，2.43(s，2H)，2.37(s，2H)，2.28(d，J = 13.5 Hz，1H)，2.19(d，J = 12.6 Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.86(d，J = 12.6 Hz，1H)，1.48(d，J = 14.0 Hz，1H)，1.25(s，1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ142.3，140.1，132.2，128.7，128.3，127.1，127.0，126.4，69.4，65.9，59.3，58.4，55.0，47.9，46.0，40.6，34.8，33.0，28.6; IR (ニート, cm-1): 3583，3276，2938，1589，1454; MS (EI): m/z 246 (M+- C10H12Cl2), 246(100%); HRMS (EI): 計算値 C13H12NO2S (M+- C10H12Cl2) 246.0589, 実測値 246.0591。
［実施例２５］
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（Ｓ）−アジド（フェニル）メチル）−７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（４１８ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に四塩化チタン（０．１０ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を‐３０℃下で加えた。同温度下で１時間撹拌後、反応液をジエチルエーテルで希釈した。水を加え反応を停止後、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）に付し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−２−（（Ｒ）−アジド（フェニル）メチル）−５−クロロアダマンタン−１−オール（４４６ｍｇ，９５％）を無色油状物として得た。
得られたアルコール（７２．１ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（７ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下室温にて終夜攪拌後、反応溶液をセライト（商標登録）で濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣にジクロロメタン（１ｍＬ）を加え、氷冷下トリエチルアミン（１５７μＬ，１．１４ｍｍｏｌ），ＴＦＡＡ（９６μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を順次加えた。氷冷下１０分撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出を行い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）に付し、ＴＰ−０７４（２０．１ｍｇ，１８％）、及びＴＰ−０７５（１２．７ｍｇ，１２％）をそれぞれ無色固体として得た。
また、同様の手法を用いて（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−アジド（フェニル）メチル）−７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンからＴＰ−０７３を合成した。
・ＴＰ−０７４
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.94 (s，1H)，7.37-7.27 (m，5H)，4.90-4.86 (m，1H)，2.36 (s，1H)，2.26-2.20 (m，2H)，2.11-2.05 (m，3H)，2.02 (s，3H)，1.98-1.94 (m，1H)，1.87-1.83 (m，2H)，1.72 (s，1H)，1.54 (d，J = 12.1 Hz，1H)，1.32 (d，J = 13.5 Hz，1H) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ156.6 (q，J = 36.1 Hz)，140.5，128.8，127.9，127.0，115.8 (q, 287.5 Hz), 74.1，65.7，57.4，56.3，51.3，47.1，46.3，38.7，33.3，32.0，28.7; IR (ニート, cm-1): 3584，3256，2938，1711，1543; MS (EI): m/z 387 (M+), 202(100%)。
・ＴＰ−０７５
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.35-7.27 (m，5H)，6.63 (d，J = 10.1 Hz，1H)，5.44(dd，J = 10.6Hz, 10.1 Hz，1H)，3.26(d，J = 11.1 Hz，1H)，2.99 (d，J = 11.1 Hz，1H)，2.45-2.41(m，3H)，2.26-2.13(m，5H)，1.96(br d，J = 12.4 Hz，2H)，1.47(br d，J = 14.0 Hz，1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ156.2 (q，37.4 Hz)，154.9 (q，42.3 Hz)，139.1，129.2，128.7，127.1，115.8 (q，288.1 Hz)，113.3 (q，287.3 Hz)，86.6，65.1，53.4，50.2，48.0，46.9，46.1，35.6，34.6，31.7，28.5; IR (ニート, cm-1): 3296，2945，1775，1698，1172; MS (EI): m/z 483 (M+), 202(100%); HRMS (EI): 計算値 C21H20ClF6NO3 (M+)， 483.1036, 実測値 483.1046。
［実施例２６］
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−アジド（フェニル）メチル）−５−クロロアダマンタン(１５６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(２６ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ)を氷冷下加えた。同温度で１時間撹拌後、２８％アンモニア水を加え反応を停止後、反応溶液をセライト（商標登録）で濾過を行い、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム‐メタノール＝１０：１）に付し、ＴＰ−０７６ （７５ｍｇ，５２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.38-7.35(m，5H)，4.13(d，J=10.1Hz，1H)，2.66(brs，1H)，2.30(brs，1H)，2.21-1.98(m，8H)，1.80(brd，J=13.0Hz，1H)，1.60-1.46(m, 3H), 1.44(brd，J=13.5Hz，2H) ; IR (ニート, cm-1): 3581, 3300, 3359，2935，2861，1600，1492，1453; MS (EI): m/z 291 (M+), 106(100%); HRMS (ESI): 計算値 C17H23NOCl (M++H)， 292.1459, 実測値 292.1463。
ＴＰ−０７６（６２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．６ｍＬ）溶液に、クロロトリメチルシラン（３２．６μL，０．７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ―１―ヒドロキシアダマンタン−２−ニル）（フェニル）メタン塩化アンモニウム塩（２７ｍｇ，３９％）を白色固体として得た。
[α]D 24 = +18.4 (c = 0.50, MeOH); 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ8.80(brs，2H)，7.65(d，J=6.8Hz，2H)，7.34-7.27(m，3H)，4.67(d，J=9.7Hz，1H), 3.14 (brs, 1H), 3.00-2.70(m，3H)，2.23-1.88(m，8H)，1.48-1.35(m，2H) ; 13C-NMR (100 MHz, CD3COCD3): 140.4，129.7，129.1，128.9，72.2，68.2，66.1，58.2，52.2，48.4，47.3，38.7，34.5，32.8，29.8; IR (ニート, cm-1): 3583，3294，2933，2864; HRMS (EI): 計算値 C17H23Cl2NO (M+-NH4Cl)，274.1124 , 実測値 274.1153。
［実施例２７］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−ニル）（フェニル）メタンアミン（７０．０ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、酢酸無水物（３４．０μＬ，０．３６０ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１００μＬ，０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１：１）に付し、ＴＰ−０７７（６９．７ｍｇ，８７％）を無色の固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.39-7.28(m, 5H), 5.86(d, J=2.4Hz, 1H), 5.41(t, J=9.7Hz, 1H), 2.34(d, J=20.3Hz, 2H), 2.15(t, J=9.4Hz, 2H), 2.06-2.03(m, 6H), 1.95(s, 3H), 1.68(s, 2H), 1.50(d, J=12.6Hz, 1H), 1.38(d, J=13.5Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ169.3, 142.2, 129.2, 127.9, 127.2, 71.9, 66.8, 56.3, 53.0, 52.6, 47.9, 46.5, 38.7, 33.8, 32.0, 29.2, 23.4; IR (ニート, cm-1):3567, 3278, 2935, 2863, 1645, 1541; MS (EI): m/z 333 (M+), 148 (100%), HRMS (EI): 計算値 C19H24ClNO2 (M+) 333.1496, 実測値 333.1496。
［実施例２８］
(Ｒ)−((１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ)−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−ニル）（フェニル）メタンアミン（７０．０ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、プロピオン酸無水物（４６．４μＬ，０．３６０ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１００μＬ，０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）に付し、ＴＰ−０７８（７６．９ｍｇ，９２％）を無色の固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.35-7.28(m, 5H), 6.21(d, J=9.2Hz, 1H), 5.43(t, J=9.4Hz, 1H), 2.33(d, J=21.7Hz, 2H), 2.20-2.09(m, 4H), 2.06-2.04(m, 7H), 1.91(d, J=13.5Hz, 1H), 1.50(d, J=13.0Hz, 1H), 1.37(d, J=14.0Hz, 1H), 1.09(t, J=7.5Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ173.0, 142.2, 129.2, 127.8, 127.1, 71.9, 66.8, 56.4, 53.1, 52.4, 48.0, 46.5, 38.7, 33.8, 32.0, 29.8, 29.3, 9.6; IR (ニート, cm-1):3550, 3285, 2937, 2864, 1639, 1543; MS (EI): m/z 347 (M+), 162 (100%), HRMS (EI): 計算値 C20H26ClNO2 (M+) 347.1652, 実測値 347.1644。
［実施例２９］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−ニル）（フェニル）メタンアミン（１００ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、酪酸無水物（８５．４μＬ，０．５１６ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１４４μＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝２：１）に付し、ＴＰ−０７９（１１８ｍｇ，９５％）を無色の固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.39-7.27(m, 5H), 5.91(s, 1H), 5.43(t, J=9.7Hz, 1H). 2.34(d, J=19.8Hz, 2H), 2.18(d, J=30.0Hz, 1H), 2.12(t, J=6.3Hz, 3H), 2.09-2.03(m, 8H), 1.93(d, J=13.5Hz, 2H), 1.60(q, J=16.6Hz, 2H), 1.50(d, J=12.6Hz, 1H), 1.38(d, J=13.5HZ, 1H), 1.26(t, J=7.2Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ172.3, 142.4, 129.0, 127.7, 127.1, 71,9, 66.8, 56.4, 52.9, ,52.4, 47.9, 46.5, 38.68, 38.66, 33.8, 31.9, 29.1, 19.0, 13.6; IR (ニート, cm-1):3554, 3289, 3063, 3031, 2936, 2866, 2246, 1637, 1541; MS (EI): m/z 361 (M+), 106 (100%), HRMS (EI): 計算値 C21H28ClNO2 (M+) 361.1809, 実測値 361.1811。
［実施例３０］
(Ｒ)−((１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ)−１−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−ニル)(フェニル)メタンアミン(６０．０ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１ｍＬ)溶液に、ヘキサン酸無水物(７１．２μL，０．３０８ｍｍｏｌ)，トリエチルアミン(８６．０μL，０．６１７ｍｍｏｌ)を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）に付し、 ＴＰ−０８０(７３．５ｍｇ，９２％)を無色の固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.40-7.29(m, 5H), 5.67(d, J=9.7Hz, 1H), 5.43(t, J=9.7Hz, 1H), 2.33(d, J=15.5Hz, 2H), 2.18(s, 1H), 2.14(t, J=7.5HZ, 3H), 2.05-2.03(m, 6H), 1.93(d, J=13.5Hz, 1H), 1,78(s, 1H), 1.60(d, J=8.5Hz, 1H), 1.50(d, J=12.6HZ, 1H), 1.38(d, J=11.6Hz, 1H), 1.28-1.20(m, 5H), 0.84(t, J=7.0Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ172.4, 143.2, 129.2, 127.8, 127.1, 71.9, 66.8, 56.4, 53.0, 52.4, 48.0, 46.5, 38.7, 36.8, 33.8, 32.0, 31.2, 29.2, 25.2, 22.2, 13.8; IR (ニート, cm-1):3578, 3286, 2932, 2862, 1637, 1542; MS (EI): m/z 389 (M+), 106 (100%), HRMS (EI): 計算値 C23H32ClNO2 (M+) 389.2122, 実測値 389.2107。
［実施例３１］
シクロプロパンカルボン酸（８０ｍｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温でＤＣＣ（１０５μＬ，０．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、冷ヘキサンで希釈して綿栓濾過を行った。得られた濾液から減圧下で溶媒を留去し、シクロプロパンカルボン酸無水物の粗生成物（１４１ｍｇ）を得た。これを精製することなく以下に示した反応に用いた。
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ―１―ヒドロキシアダマンタン−２−ニル）（フェニル）メタン塩化アンモニウム塩（６０．３ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温でシクロプロパンカルボン酸無水物の粗生成物（１４１ｍｇ），トリエチルアミン（８６．８μＬ，０．９１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝２：１）に付し、ＴＰ−０８１（５５．７ｍｇ，８４％）を無色な固体として得た。
[α]D 24 = +51.1 (c = 0.109, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.41-7.29(m, 5H), 5.89(d, J=9.2Hz, 1H), 5.46(t, J=9.2Hz, 1H), 2.34(d, J=24.6Hz, 2H), 2.15(d, J=8.7Hz, 1H), 2.10(s, 2H), 2.07-2.03(m, 6H), 1.93(d, J=13.5Hz, 1H), 1.50(d, J=12.6Hz, 1H), 1.39(d, J=13.5Hz, 1H), 1.34-1.24(m, 1H), 0.98-0.90(m, 2H), 0.76-0.69(m, 2H) ); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ182.1, 142.1, 129.3, 127.9, 127.0, 88.4, 71.8 56.4, 53.5, 52.6, 48.2 46.6, 38.8 33.6, 32.1, 29.5, 15.1, 7.6, 7.2; IR (ニート, cm-1):3554, 3299, 2937, 2864, 2361, 1637, 1542; MS (EI): m/z 359 (M+), 174 (100%), HRMS (EI): 計算値 C21H26ClNO2 (M+) 359.1652, 実測値 359.1655。
［実施例３２］
イソ酪酸（８０ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温でＤＣＣ（１０２μＬ，０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、冷ヘキサンで希釈して綿栓濾過を行った。得られた濾液から減圧下で溶媒を留去し、イソ酪酸無水物の粗生成物（１２１ｍｇ）を得た。これを精製することなく以下に示した反応に用いた。
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ―１―ヒドロキシアダマンタン−２−ニル）（フェニル）メタン塩化アンモニウム塩（５５．１ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温でイソ酪酸無水物の粗生成物（１２１ｍｇ），トリエチルアミン（８８．１μＬ，０．８３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝２：１）に付し、ＴＰ−０８２（５７．０ｍｇ，９４％）を無色な固体として得た。
[α]D 25 = +83.1 (c = 0.234, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.28-7.27(m, 3H), 7.25-7.20(m, 2H), 6.07(d, J=9.2Hz, 1H), 5.35(t, J=9.2Hz, 1H), 2.28-2.23(m, 3H), 2.11(d, J=8.7Hz, 1H), 2.07(d, J=5.8Hz, 1H), 2.03(s, 1H), 1.99(d, J=4.8Hz, 3H), 1.95(s, 3H), 1.81(d, J=13.0Hz, 1H), 1.42(d, J=12.6Hz, 1H), 1.30(d, J=13.0Hz, 1H), 1.06(d, J=6.8Hz, 3H), 0.98(d, J=7.2Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ176.2, 142.2, 129.1, 127.7, 127.0, 71.8, 66.9, 56.4, 53.1, 52.2, 48.1, 46.5, 38.6, 35.6, 33.7, 31.9, 29.2, 19.5, 19.2; IR (ニート, cm-1):3566, 3300, 2934, 2864, 1643, 1540; MS (EI): m/z 361 (M+), 106 (100%), HRMS (EI): 計算値 C21H28ClNO2 (M+) 361.1809, 実測値 361.1818。
［実施例３３］
ピバリン酸（１００ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温でＤＣＣ（１０１ｍｇ，０．４９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、冷ヘキサンで希釈して綿栓濾過を行った。得られた濾液から減圧下で溶媒を留去し、ピバリン酸無水物の粗生成物（１５６ｍｇ）を得た。これを精製することなく以下に示した反応に用いた。
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ―１―ヒドロキシアダマンタン−２−ニル）（フェニル）メタン塩化アンモニウム塩（４５．０ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温でピバリン酸無水物の粗生成物（１５６ｍｇ），トリエチルアミン（３８．９μＬ，０．２７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝２：１）に付し、ＴＰ−０８３（４６．７ｍｇ，９１％）を白色固体として得た。
[α]D 28 = +89.2 (c = 0.149, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.34-7.29(m, 5H), 6.01(d, J=9.2Hz, 1H), 5.44(t, J=8.9Hz, 1H), 2.39(s, 1H), 2.30(s, 2H), 2.15(d, J=8.2Hz, 1H), 2.11-2.00(m, 7H), 1.85(d, J=13.5Hz, 1H), 1.51(d, J=12.6Hz, 1H), 1.39(d, J=13.0Hz, 1H), 1.16(s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ177.7, 142.1, 129.2, 127.8, 126.8, 71.7, 66.9, 56.4, 53.4, 52.2, 48.3, 46.6, 38.7, 38.6, 33.5, 32.0, 29.5, 27.4; IR (ニート, cm-1):3346, 2934, 2864, 2362, 1638, 1516; MS (EI): m/z 375 (M+), 190(100%); HRMS (EI): 計算値 C22H30ClNO2 (M+) 375.1965, 実測値 375.1969。
［実施例３４］
シクロブタンカルボン酸（１００ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温でＤＣＣ（１１２μＬ，０．４９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、冷ヘキサンで希釈して綿栓濾過を行った。得られた濾液から減圧下で溶媒を留去し、シクロブタンカルボン酸無水物の粗生成物（１２０ｍｇ）を得た。これを精製することなく以下に示した反応に用いた。
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ―１―ヒドロキシアダマンタン−２−ニル）（フェニル）メタン塩化アンモニウム塩（４３．２ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ） のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温でシクロブタンカルボン酸無水物の粗生成物（１２０ｍｇ），トリエチルアミン（６１．９μＬ，０．６５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝２：１）に付し、ＴＰ−０８４（４３．８ｍｇ，８９％）を無色の固体として得た。
[α]D 26 = +87.3 (c = 0.171, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.42-7.21(m 5H), 5.76(d, J=9.2Hz, 1H), 5.43(t, J=9.2Hz, 1H), 2.96(quint, 1H), 2.31(brs, 2H),2.26-1.78(m, 15H), 1.50(d, J=12.6Hz, 1H), 1.38(d, J=14.0Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ174.2, 142.2, 129.2, 127.8, 127.0, 71.8, 66.9, 56.4, 53.3, 52.2, 48.1, 46.5, 39.9, 38.7, 33.7, 32.0, 29.4, 25.3, 24.9, 18.1; IR (ニート, cm-1):3567, 3296, 2938, 2863, 1637, 1540; MS (EI): m/z 373 (M+), 106(100%); HRMS (EI): 計算値 C22H28ClNO2 (M+) 373.1809, 実測値 373.1800。
［実施例３５］
シクロペンタンカルボン酸（１００ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温でＤＣＣ（９８μＬ，０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、冷ヘキサンで希釈して綿栓濾過を行った。得られた濾液から減圧下で溶媒を留去し、シクロペンタンカルボン酸無水物の粗生成物（１５７ｍｇ）を得た。これを精製することなく以下に示した反応に用いた。
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ―１―ヒドロキシアダマンタン−２−ニル）（フェニル）メタン塩化アンモニウム塩（５０．０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温でシクロペンタンカルボン酸無水物の粗生成物（１５７ｍｇ），トリエチルアミン（６１．９μＬ，０．６５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝２：１）に付し、ＴＰ−０８５（５４．５ｍｇ，９２％）を無色の固体として得た。
[α]D 26 = +82.5 (c = 0.171, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.42-7.19(m, 5H), 5.91(d, J=9.2Hz, 1H), 5.43(t, J=9.2Hz, 1H), 2.49(m, 1H), 2.34(s, 1H), 2.30(s, 1H), 2.19-1.97(m, 9H), 1.95-1.81(m, 2H), 1.78-1.62(m, 5H), 1.62-1.46(m, 3H), 1.38(d, 13.5Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ175.5, 142.2, 129.2, 127.8, 127.0, 71.8, 66.9, 56.4, 53.3, 52.3, 48.1, 46.6, 46.0, 38.7, 33.7, 32.0, 30.5, 29.9, 29.4, 25.9, 25.7; IR (ニート, cm-1):3555, 3303, 2940, 2866, 1638, 1536; MS (EI): m/z 387 (M+), 106(100%); HRMS (EI): 計算値 C23H30ClNO2 (M+) 387.1965, 実測値 387.1959。
［実施例３６］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ―１―ヒドロキシアダマンタン−２−ニル）（フェニル）メタン塩化アンモニウム塩（３０．０ｍｇ，０．０９１４ｍｍｏｌ） のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温でジフルオロ酢酸無水物（３４．１μＬ，０．２７４ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（６３．７μＬ，０．４５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝４：１）に付し、ＴＰ−０８６（１１．５ｍｇ，３４％）を無色の固体として得た。
[α]D 29 = +100.2 (c = 0.171, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.39-7.32(m, 5H), 6.64(d, J=9.2Hz, 1H), 5.84(t, J=54.1Hz, 1H), 5.38(t, J=9.9Hz, 1H), 2.32(t, J=8.9Hz, 3H), 2.18(d, J=12.1Hz, 1H), 2.09(d, J=12.1Hz, 3H), 2.04(s, 3H), 1.85(d, J=13.5Hz, 1H), 1.51(d, J=12.6Hz, 1H), 1.40(d, J=13.5Hz, 1H), 1.10(s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ161.5(t, J=25.0Hz), 141.2, 129.5, 128.5, 127.3, 108.5(t, J=252.7Hz), 72.1, 66.3, 56.6, 53.0, 52.8, 47.8, 46.4, 38.8, 34.2, 31.9, 29.0; IR (ニート, cm-1):3288, 2931, 2864, 2361, 1678, 1548; MS (EI): m/z 369 (M+), 184(100%); HRMS (EI): 計算値 C19H22ClF2NO2 (M+) 369.1307, 実測値 369.1285。
［実施例３７］
２，２−ジメチル酪酸（２００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温でＤＣＣ（１９３μＬ，０．８６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、冷ヘキサンで希釈して綿栓濾過を行った。得られた濾液から減圧下で溶媒を留去し、２，２−ジメチル酪酸無水物の粗生成物（２７１ｍｇ）を得た。これを精製することなく以下に示した反応に用いた。
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ―１―ヒドロキシアダマンタン−２−ニル）（フェニル）メタン塩化アンモニウム塩（８３．０ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温で２，２−ジメチル酪酸無水物の粗生成物（２７１ｍｇ），トリエチルアミン（１７６μＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝４：１）に付し、ＴＰ−０８７（８３．７ｍｇ，８５％）を無色の固体として得た。
[α]D 28 = +100.3 (c = 0.227, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.36-7.30(m, 5H), 5.92(d, J=9.2Hz, 1H), 5.43(t, J=9.2Hz, 1H), 2.31(s, 2H), 2.18(d, J=9.2Hz, 1H), 2.08-2.03(m, 8H), 1.87(d, J=13.5Hz, 1H), 1.51-1.48(m, 3H), 1.37(d, J=13.5Hz, 1H), 1.10(s, 6H), 0.70(t, J=7.6Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ177.0, 142.5, 129.2, 127.8, 126.9, 71.9, 66.8, 56.4, 53.1, 52.3, 48.2, 46.6, 42.4, 38.7, 33.8, 33.7, 32.0, 29.3, 24.8, 24.7; IR (ニート, cm-1):3574, 3358, 2937, 2865, 1637, 1515; MS (EI): m/z 389 (M+), 204(100%); HRMS (EI): 計算値 C23H32ClNO2 (M+) 389.2111, 実測値 389.2135。
［実施例３８］
（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ―１―ヒドロキシアダマンタン−２−ニル）（フェニル）メタン塩化アンモニウム塩（３０．０ｍｇ，０．０９１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、室温でイソ吉草酸無水物（５４．８μＬ，０．２７４ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（６３．７μＬ，０．４５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝２：１）に付し、ＴＰ−０８８（３４．５ｍｇ，９７％）を無色の固体として得た。
[α]D 29 = +89.3 (c = 0.191, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.38-7.27(m, 5H), 5.83(d, J=9.2Hz, 1H), 5.42(t, J=9.7HZ, 1H), 2.35(d, J=25.6Hz, 2H), 2.19(d, J=9.7Hz, 1H), 2.16-1.99(m, 10H), 1.93(d, J=14.0Hz, 1H), 1.66(s, 1H), 1.50(d, J=12.1Hz, 1H), 1.37(d, J=13.5Hz, 1H), 0.88(d, J=6.3Hz, 3H), 0.83(d, J=6.3Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ171.7, 142.5, 129.2, 127.9, 127.1, 72.0, 66.8, 56.4, 52.9, 52.4, 48.0, 46.5, 46.3, 38.8, 34.0, 32.1, 29.2, 26.1, 22.4, 22.3; IR (ニート, cm-1):3556, 3285, 2935, 2867, 1636, 1540; MS (EI): m/z 375 (M+), 106(100%); HRMS (EI): 計算値 C22H30ClNO2 (M+) 375.1965, 実測値 375.2003。
［試験例１］
Kir6.2チャネルのcDNAが挿入されたプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.2は東北大学大学院生命科学研究科、石塚徹博士より入手した。pcDNA3.1-Kir6.2をGenElute HP Plasmid Maxiprep Kit (Sigma-Aldrich社製)を用い付属のマニュアルにしたがい調製した。DMEM培養液（Gibco）に培養しているNeuro2A細胞（N2A細胞、医薬基盤研究所）の培養液（組成：DMEM培養液450mlに50mlの牛血清を加え、ペニシリン・ストレプトマイシンを100 Unit）を、上記調整したpcDNA3.1-Kir6.2（1μg/μl）を加えたOpti-Mem（Gibco）（Lipofectamine R2000を1μg/1mlで加える）に交換し、5時間培養することにより、Kir6.2チャネルを過剰発現させたN2A細胞を得た。再びDMEM培養液に交換後、2日間培養した。その後、メマンチン（Sigma-Aldrich社製）、および本発明化合物（各群について、n=4）を培養液（DMEM、Gibco）に対し10nMの濃度となるように添加後、1時間静置した。静置後、Kir6.2チャネル過剰発現N2A細胞を回収し、同細胞にSDSサンプルバッファーを加え懸濁後、免疫ブロット法により一次抗体に抗リン酸化CaMKII抗体（Fukunaga K et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 22527-22533）を、2次抗体に抗ウサギIgG抗体（SouthernBiotech社製）を用いてCaMKIIの活性化について測定した（前記した抗体の使用以外の条件は通常の免疫ブロット法にしたがった）。その結果を図１に示す。
図１において、試験化合物を添加しなかった場合（対照：ｃ）の結果を１００％として、試験化合物を添加した場合のCaMKIIの活性化が示されている。
［試験例２］
試験例１で得られたKir6.2チャネル過剰発現細胞を用いて、通常のPatch-clamp法により細胞内より細胞外へ排出されるカリウム電流を測定した。結果を図２−１〜図２−２に示す。ATP感受性カリウムチャネル（Kir6.2チャネル）は、神経細胞の細胞膜に局在し、チャネルが阻害され閉塞すると神経細胞膜の閾値が上昇し、一過性の活動電位が発生するのと類似した状況を作り、細胞内より細胞外へカリウム電流が排出され、その代わりに細胞外より細胞内へカルシウム電流が流入する。抗Kir6.2チャネル抗体（常法に基づき作成）を用いたKir6.2チャネル過剰発現細胞（上述の方法による）に対する免疫ブロット法（抗Kir6.2チャネル抗体の使用以外の条件は試験例１の条件と同様、n=5）により、N2A細胞でKir6.2チャネルが過剰発現していることを確認した（図２−１、上は免疫ブロット法による染色像、下は同染色像のバンドシグナル強度を量的に表現したもの）。ハウスキーピング遺伝子産物であるβチューブリンに変動はみられなかった（抗βチューブリン抗体はSigma-Aldrichから入手し、他の条件はKir6.2の検出に同じ）。図２−２は、TP-014を電気生理学実験用緩衝液中の濃度で10nMになるように添加した電気生理学実験用緩衝液中でKir6.2チャネル過剰発現細胞に静置すると、神経細胞の膜電位をプラス側へ変化させる際に流れる外向きに流れるカリウム電流が抑制されることを確認した結果である（各群n=5）。この結果は、TP-014はKir6.2チャネルを阻害し、細胞内より細胞外へ排出されるカリウム電流を阻害したことを示している。
［試験例３］
試験例１と同様のKir6.2チャネル過剰発現細胞を用いて、TP-014処置による細胞外より細胞内へ流入するカルシウム量をカルシウムイメージング法により測定した。結果を図３−１および図３−２に示す。カルシウムイメージング法は、培養した神経細胞にカルシウム蛍光色素（Fura2、同仁化学研究所製）を培養液中に4μMとなるように調整して処置し、カルシウム量を蛍光の強さで測定する方法である。イメージング装置（SUTTER INSTRUMENT 社製、LAMBDA10-2）を用い、同装置のマニュアルに従いイメージングを行った。図３−１は、TP-014（1〜100nM）およびメマンチン（100nM）を処置した際のTP-014濃度依存的なカルシウム量の経時変化を4分間にわたって測定した結果である。図３−２は、メマンチン（100nM）、TP-014（1-100nM）処置から4分後のカルシウム量を測定した結果である（各群n=5）。TP-014はメマンチンより強力なカルシウム濃度増加作用を有しており、TP-014処置により、試験例２で確認された細胞外へのカリウム排出阻害作用による細胞内でのカルシウム量の有意な増加が確認された。
［試験例４］
アルツハイマー病モデルマウス（APP23マウス、Sturchler-Pierrat et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1997, 94, 13287-13292）（12ヶ月齢）にTP-014（1mg/kg）を1日1回、２ヶ月間慢性処置（経口投与）した結果、有意な認知機能改善効果が確認された。結果を図４−１〜図４−７に示す。各試験化合物は、0.5%カルボキシメチルセルロース水溶液（Vehicle）に溶解させて経口投与した（以下同じ）。
図４−１〜図４−４は、行動解析の結果を示す。図４−１および図４−２は、通常のY-maze法により、野生型マウス（C57BL/6J、日本SLC）およびAPP23マウス（各n=5）の注意機能を検討した結果を示し、TP-014処置により有意な注意機能の改善効果が認められた。Y-maze法は、8分間マウスに３つのアームを自由に歩かせる方法である。アームをそれぞれＡ、Ｂ、ＣとするとＡにいるマウスはＢもしくはＣのアームに入り、仮にＢにマウスが入ったとすると、次にマウスはＣに入り、このように、Ａ−Ｂ−Ｃと入った場合を正解とする。一方、Ａ−Ｂ−Ａと新規のアームに入らない場合を不正解とし、マウスが移動したアームの位置を選択した順に記録し、マウスが測定時間内に各アームに移動した回数をカウントし、これを total arm entries とする。さらにこの中で正解だった場合（連続して異なる三つのアームを選択した組み合わせ）をカウントし、この数を交替行動回数 (No. of alternation) とし、No. of alternation の total arm entries から 2 を引いた数に対する割合を、正常の交替行動の指標 (空間作業記憶の正解率) として alternation (%) で表す。
マウスは新規性を好む傾向があり、通常のマウスでは70%の正解率を示すが、APP23マウスは50%程度に低下する。この%を指標として注意機能（認知機能）を解析する。
図４−３は通常の新規物体認識試験法による新規の物に対する記憶を、野生型マウス、App23マウスともn=5で、測定した結果を示す。新規物体認識試験法は同じ形の積み木を２つマウスケージに入れ、マウスに遊ばせる（10分間、これを訓練試行という）。その1時間後、片方の積み木を別の形のものに変える。通常のマウスは新規の物に興味を示すので、別の形の積み木と遊ぶ時間は増加する。アルツハイマー病マウスは新規物を認識しておらず、記憶障害がみられる。片方を別の積み木にした状態でさらに5分間自由に探索させる (これを保持試行という)。訓練試行及び保持試行では、2つのオブジェクトに対するそれぞれの接触回数を測定し、保持試行における総接触回数に対する入れ替えた別の積み木への接触回数の割合 (%) を判別指数 (Discrimination index) として算出した。
図４−４は、通常の恐怖条件付け試験法により恐怖記憶を測定（各n=5）した結果を示す。恐怖条件付け試験法は、マウスが明るい場所より暗い場所を好む特徴を利用した解析で、1日目にマウスを明るい場所に置く。マウスは暗い場所を好むので、暗い場所（暗室ボックス）に入るが、その時に電気刺激を与える。マウスは驚き明るい場所に戻り、その後、暗い場所には戻らない。2日目にマウスを明るい場所（1日目と同じ場所）に置き、マウスが暗い場所にはいるかどうかを5分間測定する。仮に、マウスがすぐに暗い場所に入れば恐怖記憶が低下していることになる。「Latency」は2日目に明るい場所にマウスを置いた際、暗室へ入るまでの時間を測定した秒数である。APP23マウスは暗い場所にすぐに入るので恐怖記憶の低下が確認されるが、TP-014を2ヶ月間処置すると改善効果が確認された。
図４−５〜図４−７は電気生理学的手法により記憶形成の指標である長期増強現象（LTP）について検討した結果を示す。脳の海馬は記憶に重要であり、海馬をスライス状（400マイクロメートル厚）にし、同スライスを95% O2/5% CO2 ガスで飽和させた人工脳脊髄液 (126 mM NaCl, 5 mM KCl, 26 mM NaHCO3, 1.3 mM MgSO4-7H2O, 1.26 mM KH2PO4, 2.4 mM CaCl2-2H2O, 10 mM グルコース) 中において、34 ℃で2時間回復させた。海馬スライスを測定チャンバーに移し、TP-014を人工脳脊髄液に添加して、灌流適用した。電気刺激による神経細胞の活動を記録と、シナプス後集合電位（fEPSP）の測定を行い、LTPの改善の程度を評価した。記録した波形を、図４−５に示す。その後、100Hzの電気刺激を加え海馬に過疎的な変化を生じさせる（海馬では過疎的変化により記憶が形成されると考えられている）。神経細胞の興奮性の上昇率が、APP23マウスでは低下し、TP-014慢性処置では改善することが確認され、LTPの改善による記憶学習の改善効果を示している。
［試験例５］
APP23マウスの海馬を摘出し、海馬切片にSDSサンプルバッファーを加え懸濁後、免疫ブロット法によりCaMKII、CaMKIV、ERKに対する抗体（CaMKII：Fukunaga et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 22527-22533、CaMKIV：Kasahara et al., J. Biol. Chem.2001, 276, 24044-24050、ERK：Sigma-Aldrich社製）を用いて各タンパク質のリン酸化について検討した。結果を図５−１および図５−２ に示す。CaMKII、CaMKIV、ERK はいずれも記憶形成に重要であると考えられている分子である。その結果、通常のAPP23マウスではCaMKIIのリン酸化の低下が見出され、TP-014慢性経口処置（処置条件は試験例４の場合と同じ）のAPP23マウスではCaMKIIのリン酸化の亢進が見出された。この結果より、CaMKIIの活性化がAPP23マウスにおけるTP-014処置による記憶改善効果に重要であることが示されている。
CaMKIIの活性化により活性化が誘導される分子として知られる、GluA1 (Ser-831)、Synapsin I (Ser-603)、CREB (Ser-133)について、海馬切片にSDSサンプルバッファーを加え懸濁後、免疫ブロット法により検討した。各分子に対する抗体はすべてMillipore社から入手した。結果を図５−３および図５−４ に示す。GluA1 (Ser-831)およびCREB (Ser-133)の活性化がCaMKIIの活性化により誘導されていることを示している。図５−１および図５−３は、実際に免疫ブロットを泳動した際に得られるバンド（画像）、図５−２および図５−４は図５−１および図５−３のバンドのシグナル強度を定量化しての解析結果である。
［試験例６］
試験例４と同様な実験を神経変性疾患モデルマウスである嗅球摘出マウス（OBXマウス）において行った。結果を図６−１〜図６−７に示す。OBXマウスにおける認知機能障害は、TP-014の慢性経口投与（2週間）により有意に改善した。OBXマウスは、10週齢のDDY 雄性マウス(Nippon SLC, Hamamatsu, Japan)を用いて作製した。嗅球摘出手術は、ペントバルビタールナトリウム (50mg/kg i.p.; Dainippon, Osaka, Japan) で麻酔した条件で施行した。マウスを脳固定器に固定し、嗅球上の頭蓋骨をドリルで穿孔し、直径1mmの穴をあけた。嗅球を、吸引ポンプにて前頭前皮質を傷つけないように吸引除去した。Ｓｈａｍ群では、嗅球の吸引除去を除いてＯＢＸ群と同一の操作を行った。１週間の手術回復期を置き、試験化合物を１４日間（２週間）投与後の翌日に行動解析等を実施した。
上記と同じモデルマウスを使用して試験化合物を単回経口投与（1mg/kg）し、１時間後にY-maze試験および新規物体認識試験を行った。その結果を図２２−３および図２２−４（Y-maze試験）ならびに図２２−５（新規物体認識試験）に示す。図２２−４（Y-maze試験）ならびに図２２−５（新規物体認識試験）の結果より、いずれの試験化合物においてもShamと比較して有意な認知機能改善効果を確認した。
［試験例７］
試験例５と同様に、OBXマウスにおける認知機能障害の細胞内メカニズムについて検討した。その結果を図７−１〜図７−４に示す。記憶形成に重要な部位である海馬ではCaMKIIとCaMKIVの活性化が重要であることが明らかになった。また、CaMKIIとCaMKIVの活性化の下流分子であるGluA1 (Ser-831), CREB (Ser-133)の活性化も同様に重要であることが確認された。GluA1 (Ser-831), CREB (Ser-133)に対する抗体はいずれもMillipore社から入手した。試験例４〜７の結果より、TP-014の認知機能改善効果には、CaMKIIとCaMKIVの活性亢進が重要であることが明らかとなった。CaMKIVの遺伝子を欠損したマウスでは、認知機能障害は認められないことから、認知機能改善効果にはCaMKIIが重要だと考えられる。
［試験例８］
TP-014の作用がKir6.2チャネル阻害作用であることを確認するために、Kir6.2チャネル欠損マウスを用いてTP-014の作用部位の同定を試験例４と同様の行動実験（図８−１および図８−２：Y-mazeテスト、図８−３：新規物体認識試験法、図８−４：恐怖条件付け試験法、図８−５〜図８−７：LTP改善評価、各群ともn=5）を行った。上記図に示される結果より、Kir6.2欠損マウスでは認知機能障害を誘発していることが確認された。この結果は、Kir6.2チャネルが記憶形成に重要であることを示す。また、Kir6.2欠損マウスの記憶障害およびLTPの減弱は、TP-014慢性経口処置（2ヶ月）では改善しないことが明らかとなった。この結果は、TP-014の作用部位がKir6.2チャネルであることを示している。解析手法は、試験例４〜７と同様である。なお、Kir6.2欠損マウスは神戸大学医学部、清野進教授より入手した（Miki T et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998, 95, 10402-10406）。
［試験例９］
試験例４〜７と同様の手法でCaMKIIの活性化、およびCaMKIIの活性化により活性化が誘導される分子として知られるGluA1 (Ser-831)について海馬切片にSDSサンプルバッファーを加え懸濁後に免疫ブロット法を行い、Kir6.2欠損マウスにおける認知機能障害の細胞内メカニズムについて検討した。結果を図９−１および図９−２に示す（図９−１：免疫ブロット法によるバンド像、図９−２：バンドのシグナル強度の定量化結果）。Kir6.2欠損マウスの海馬では、CaMKIIの活性化は亢進しており、TP-014の慢性処置においても影響は認められなかった。Kir6.2チャネルの欠損により細胞内外におけるカルシウムの恒常性（バランス）に異常が認められ、CaMKIIのリン酸化が亢進した。TP-014はCaMKIIの活性化に影響を与えず、TP-014の作用部位がKir6.2チャネルであることを示す。
［試験例１０］
アルツハイマー病の原因に関するamyloid-β（Aβ）仮説は、今なお重視されている。Aβの凝集がAPP23マウス（14ヶ月齢）で起こることを免疫染色法により確認している。脳を50マイクロメートルのスライス切片を作成し、WTは野生型（対照マウス）、APP23マウスそれぞれの場合について、6E10（Aβに対する抗体、abcam社製）およびThioflavinで染色した結果（凝集体を評価する指標）を図１０に示す。それ以外の条件は通常の免疫染色法に従った。APP23マウスにおいてはAβの凝集が促進していることが明らかになり、特に、大脳皮質（PFC）で多く認められた。一方、海馬（CA1）ではほとんど認められなかった。TP-014慢性処置（２ヵ月間の慢性経口投与（1mg/kg））によりAβの凝集は抑制されていた。この結果は、TP-014には、Aβの凝集抑制効果があることを示す。
［試験例１１］
うつ病モデルマウスとしてOBXマウスを使用し、TP-014（２週間の慢性経口投与（1mg/kg））のうつ様症状の改善効果を確認した。結果を図１１−１および図１１−２に示す。OBXマウスは認知機能の低下も認められるが、もともとはうつ病モデルマウスとして確立したマウスであり、うつ病の測定法として、tail-suspension法とforced swim法を行った。tail-suspension法はマウスの尻尾を挟み、逆向きに吊り下げる方法で、吊り下げられたマウスはうつ病であれば無動時間（immobility time）が長くなる。通常のマウスは吊り下げられても動くので無動時間は低い。forced swim法はビーカーに水を張りマウスをビーカーの中で泳がせる。うつ病のマウスは泳がず動かず（浮いた状況）、この動かない時間（無動時間、immmobility time(s)）を測定する。OBXマウスはtail-suspension法（図１１−１）とforced swim法（図１１−２）における無動時間の増加が認められた。TP-014の慢性投与（2週間、投与方法は前例に同じ）で無動時間は改善した。この結果より、TP-014はOBXマウスのうつ様症状の改善効果があることが明らかになった（各群ともn=5）。
試験化合物を単回経口投与（1mg/kg）し、１時間後にtail-suspension試験およびforced swim試験を行った。その結果を図２２−１（tail-suspension試験）ならびに図２２−２（forced swim試験）に示す。図２２−１ならびに図２２−２の結果より、ＴＰ−０７９およびＴＰ−０８３はＴＰ−０１４と比較してうつ様症状の改善効果は亢進していた。
［試験例１２］
マウスは、Kir6.1欠損マウス（ヘテロ型、各群n=5）を用いて、試験例１１と同様の手法によりtail-suspension法（図１２−１）とforced swim法（図１２−２）における無動時間を測定した。ヘテロ型マウスはホモ型（完全な欠損マウス）と異なりKir6.1チャネルの発現量が半分になっているマウスである（ホモ型は生後に不整脈を起こし死亡する）。結果を図１２−１および図１２−２に示す。Kir6.1欠損マウスはうつ様症状の亢進を示し、この結果からKir6.1がうつ病に重要な分子であることがわかる。また、TP-014の慢性処置は効果を示さず、TP-014（２ヵ月間の慢性経口投与（1mg/kg））はKir6.1チャネルの阻害作用を介してうつ改善効果を示すことが確認された。Kir6.1欠損マウスは神戸大学医学部、清野進教授より入手した（Miki T et al., Nature Medicine 2002, 8, 466-472）。
［試験例１３］
試験例１２と同様にKir6.1チャネルにより誘導されるCaMKIVについてCaMKIV欠損マウス（各群n=5*）を用いて解析した。結果を図１３−１および図１３−２に示す。CaMKIV欠損マウスでも同様にうつ様症状の亢進が確認され、この結果からCaMKIVもうつ病の発症機序に重要であることがわかる。TP-014（２ヵ月間の慢性経口投与（1mg/kg））は、CaMKIVのうつ症状（無動時間の亢進）に効果を示さなかった。TP-014は、Kir6.1チャネルを阻害し、CaMKIVの活性化を介してうつ病の改善効果を示すことが明らかとなった。CaMKIV欠損マウスは北里大学医学部、坂上洋行教授より入手した（Takao K et al., PLoS One 2010, 5, e9460）。
［試験例１４］
TP-014の血糖値の低下作用をｏｂ／ｏｂマウスおよびassay kit（Technicon International Inc.社製）を使用して血液中のglucose濃度を測定して確認した。結果を図１４に示す。測定は4週間行い、TP-014（1mg/kg）を4週間慢性処置した結果、3週目以降において有意な血糖値の低下が確認されました。対照としてtolbutamideを使用した。Kir6.2チャネルは細胞膜上でSUR1（尿素受容体）と結合し、チャネルを形成しており、作用機序は、Kir6.2チャネル阻害作用によるものと考えられる。TolbutamideはSUR1に結合し、Kir6.2チャネルを阻害する。
［試験例１５］
Kir6.1チャネルのcDNAが挿入されたプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.1は東北大学大学院生命科学研究科、石塚徹博士より入手した。当該プラスミドベクターを用いた以外は、試験例１のKir6.2チャネル過剰発現N2A細胞の調製と同じ手法により、Kir6.1チャネルを過剰発現させたN2A細胞を得た。
得られたKir6.1チャネル過剰発現細胞を用いて、CaMKIVの活性化について測定した、測定手法は試験例１と同様の免疫ブロット法であり、一次抗体に抗リン酸化CaMKIV抗体（Kasahara J et al., J. Biol. Chem.2001, 276, 24044-50）を、2次抗体に抗ウサギIgG抗体（SouthernBiotech社製）を用いた。
さらに、得られたKir6.1チャネル過剰発現細胞を用いて、通常のPatch-clamp法により細胞内より細胞外へ排出されるカリウム電流を測定した。結果を図１８−１〜図１８−３に示す。ATP感受性カリウムチャネル（Kir6.1チャネル）は、神経細胞の細胞膜に局在し、チャネルが阻害され閉塞すると神経細胞膜の閾値が上昇し、一過性の活動電位が発生するのと類似した状況を作り、細胞内より細胞外へカリウム電流が排出され、その代わりに細胞外より細胞内へカルシウム電流が流入する。抗Kir6.1チャネル抗体（常法に基づき作成）を用いたKir6.1チャネル過剰発現細胞（上述の方法による）に対する免疫ブロット法（抗Kir6.1チャネル抗体の使用以外の条件は試験例１の条件と同様、n=5）により、N2A細胞でKir6.1チャネルが過剰発現していることを確認した（図１８−２、上は免疫ブロット法による染色像、下は同染色像のバンドシグナル強度を量的に表現したもの）。ハウスキーピング遺伝子産物であるβチューブリンに変動はみられなかった（抗βチューブリン抗体はSigma-Aldrichから入手し、他の条件はKir6.1の検出に同じ）。図１８−３は、TP-014を電気生理学実験用緩衝液中の濃度で10nMになるように添加した電気生理学実験用緩衝液中でKir6.2チャネル過剰発現細胞に静置すると、神経細胞の膜電位をプラス側へ変化させる際に流れる外向きに流れるカリウム電流が抑制されることを確認した結果である（各群n=5）。この結果は、TP-014はKir6.1チャネルを阻害し、細胞内より細胞外へ排出されるカリウム電流を阻害したことを示している。
［試験例１６］
不安様症状を示す疾患モデルマウスとしてコルチコステロンを投与した野生型マウス（C57BL/6J、日本SLC、２ヶ月齢、5mg/kgで1日1回の投与を2週間）およびコルチコステロンを投与したKir6.1欠損マウスを用いて不安関連行動に関する５つの行動試験を行った。なお、Kir6.1欠損マウスは神戸大学医学部、清野進教授より入手した（Miki T et al., Nature Mededicine 2002, 8, 466-472）。
コルチコステロン投与野生型マウス、およびコルチコステロン投与Kir6.1欠損マウスにTP-014（1mg/kg）を1日1回、２週間慢性処置（経口投与）した結果、有意な不安症状亢進の改善効果が確認された。結果を図１９−１〜図１９−９に示す。
図１９−１は、高架式十字迷路法（elevated-plus maze法、図１９−２）により、各群（各n=5）の不安に対する脆弱性を検討した結果を示す。ここで使用する装置では高い場所に十字路となったアームが設けられており、各アームは下が見える状態か、閉ざされた状態のいずれかとなっている。不安に対して脆弱なマウスは閉ざされたアーム（close arm）に長く留まる、不安に対して抵抗性を有するマウスは下が見えるアーム（open arm）に留まる。図１９−１は縦軸にopen armの滞在時間を示す。
図１９−３は、明暗試験法（light-dark 法、図１９−４）による試験結果を示す（各群n=5）。黒い箱の中（暗い場所）に入れたマウスが、光に対して不安を感じた結果、外（明るい場所）へ出て来るまでに要する時間を測定した。図１９−３は縦軸に外へ出るまでの時間（entry of open compartment）を示す。
図１９−５はビー玉かくし試験法（Marble burying法、図１９−６）による結果を示す（各群n=5）。マウスをいれたケージに床敷チップをしき、その上にビー玉を２０個マウスから見えるように置く。マウスを30分間自由に探索させ、床敷チップの中に埋めて隠すビー玉の数を測定する。マウスは光る物体を苦手とするため、不安に対して強いマウスが多くのビー玉に接触する。図１９eは縦軸に埋められたビー玉の数を示す。
図１９−７は、オープンフィールド法（open field法、図１９−８）による試験結果を示す（各群n=5）。四角い箱の中に入れたマウスに30分間箱内を探索させる。一般的にマウスは不安が強く、箱の隅に沿ってを歩く習性を持つが、不安に強いマウスは箱の中心部分を通る割合が多くなることを指標とする。図１９−７は箱の中心部分に留まる時間を示す。
図１９−９は、は、恐怖条件付試験法（fear conditioning法）による試験結果を示す（各群n=5）。明暗試験法の試験装置を使用し、マウスを暗い場所に入れ、30秒間に渡り音（高音）を鳴らし、その後、電気刺激を3秒与える。音の後に電気刺激を3回繰り返し、マウスに音がなると電気刺激を受けることを認識させる。翌日、5分間音を鳴らし続ける際に恐怖不安を感じたマウスの無動時間（immobility time）を測定する。図１９−９の縦軸はマウスの無動時間を示す。
上記の全ての試験結果においてTP-014の慢性投与（２週間）が不安様症状亢進を改善することが確認された。またKir6.1欠損マウスもコルチコステロンの投与により不安様症状を示すが、TP-014の投与による改善効果は認められなかった。この結果より、本発明化合物の不安様症状亢進の改善効果はKir6.1を介することが確認された。
なお、本願の図に示される有意差の表示について、＊＊もしくは＋＋は有意差がＰ＜０．０１であることを示し、＋もしくは＊はＰ＜０．０５を示す。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ1、およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、アミノ、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリール、カルボキシ、−ＯＲ7、および−ＳＲ8から選択され；
    Ｒ2は、水素原子、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルスルホニル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）スルホニル、または−ＣＯＹＲ6であり；
    Ｙは、直接結合、Ｏ、またはＮＲ9であり；
    Ｒ3は、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリール、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリール、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５〜１０員単環式または二環式非芳香族ヘテロシクリル、または−Ｑ3−Ｒ13であり；
    Ｑ3は、Ｃ1-3アルキレン、またはＣ2-3アルケニレンであり；
    Ｒ13は、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリールであり；
    Ｒ5は、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリール、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり、ここでアルキルは１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、および／またはＸ2より選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ7は、水素原子、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）カルボニル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリールであり；
    Ｒ8は、水素原子、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリールであり；
    Ｒ9は、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
    Ｘ1は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノから選択され；
    Ｘ2は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、および−ＮＲ11Ｒ12から選択され；
    Ｒ11は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル、またはアリール部分がＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい［（Ｃ6-10アリール）Ｃ1-3アルコキシ］カルボニルであり、ここでアルキルまたはアルコキシ部分は１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
    Ｒ12は、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
    ここで、アダマンチル基に含まれるメチレンは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、およびヒドロキシから独立に選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここでアルキルまたはアルコキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    前記単環式または二環式非芳香族ヘテロシクリルのメチレン部分はオキソにより置換されていてもよい］
    で表される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  2. 式（Ｉ）：
    ［式中、Ｑ1は、水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、アミノ、または−ＯＲ10であり；
    Ｒ10は、水素原子、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）カルボニルであり；
    Ｑ2は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり、ここでアルキルまたはアルコキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
    Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり、ここでアルキルまたはアルコキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素原子、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルスルホニル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）スルホニル、または−ＣＯＹＲ6であり；
    Ｙは、直接結合、Ｏ、またはＮＲ9であり；
    Ｒ3は、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリール、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリール、または−Ｑ3−Ｒ13であり；
    Ｑ3は、Ｃ1-3アルキレン、またはＣ2-3アルケニレンであり；
    Ｒ13は、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ6-10アリールであり；
    Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｘ3より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、カルボキシ、−ＯＲ7、または−ＳＲ8であり；
    Ｒ5は、水素原子、またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり、ここでアルキルは１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、および／またはＸ2より選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ7は、水素原子、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）カルボニルであり；
    Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ9は、水素原子、またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｘ1は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、およびシアノから選択され；
    Ｘ2は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、および−ＮＲ11Ｒ12から選択され；
    Ｘ3は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノから選択され；
    Ｒ11は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル、またはフェニル部分がＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルであり；
    Ｒ12は、水素原子、またはＣ1-6アルキルであり；
    ここで、アダマンチル基に含まれるメチレンは、Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6アルコキシから独立に選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここでアルキルまたはアルコキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい］
    で表される、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  3. 式（Ｉａ）：
    ［式中、Ｑ1は、水素原子、ハロゲン原子、または−ＯＲ10であり；
    Ｒ10は、水素原子、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）カルボニルであり；
    Ｒ2は、水素原子、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルスルホニル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）スルホニル、または−ＣＯＹＲ6であり；
    Ｙは、直接結合、Ｏ、またはＮＲ9であり；
    Ｒ3は、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり；
    Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ7、または−ＳＲ8であり；
    Ｒ5は、水素原子、またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり、ここでＣ1-6アルキルは１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、および／またはＸ2より選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ7は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）カルボニルであり；
    Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、またはＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ9は、水素原子、またはＣ1-6アルキルであり；
    Ｘ1は、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、およびシアノから選択され；
    Ｘ2は、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニルオキシ、Ｃ2-6アルキニルオキシ、および−ＮＲ11Ｒ12から選択され；
    Ｒ11は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル、またはフェニル部分がＸ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルであり；
    Ｒ12は、水素原子、またはＣ1-6アルキルである］
    で表される、請求項１または２に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  4. Ｑ1およびＲ4が、水素原子である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  5. Ｑ1およびＲ4が、ハロゲン原子より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  6. Ｑ1およびＲ4が、塩素原子である、請求項１〜３、および５のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  7. Ｒ2が、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルスルホニル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ1-6アルキル）スルホニル、または−ＣＯＲ6である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  8. Ｒ2が、トリフルオロアセチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  9. Ｒ3が、Ｘ1より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  10. Ｒ5は、水素原子である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  11. ２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
    ２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル；
    ２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（ピリジン−３−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
    ２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−５−メトキシ−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
    （Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メタンアミン；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
    メチル （（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）カーバメート；
    １−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−３−フェニルウレア；
    ベンジル （２−（（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート；
    ２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）メタンスルホンアミド；
    ２−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）アセタミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド；および
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；および
    ２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）−５−（フェニルチオ）アダマンタン−１−イル；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−１，５−ジクロロアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−２−（（Ｓ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル；
    Ｎ−（（１Ｒ）−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
    ２，２，２−トリフルオロ酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−５−クロロ−２−（（Ｒ）−フェニル（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）アダマンタン−１−イル；
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−２−（（Ｒ）−アミノ（フェニル）メチル）−５−クロロアダマンタン−１−オール
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）プロピオナミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ブチラミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ヘキサナミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）イソブチラミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）ピバラミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）シクロブタンカルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２−ジフルオロアセタミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−２，２−ジメチルブタナミド；および
    Ｎ−（（Ｒ）−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−クロロ−１−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（フェニル）メチル）−３−メチルブタナミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  12. 式（Ｉｃ）：
    ［式中、Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、およびＣ3-6シクロアルキルから選択され；
    Ｒ3は、１または２のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである］
    で表される、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  13. Ｒ6が、Ｃ2-6アルキルから選択される、請求項１２に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する医薬組成物。
  15. 認知機能疾患または障害の治療又は予防に用いるための、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 認知機能疾患または障害が、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、精神疾患、神経変性疾患から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 糖尿病または糖尿病性合併症の治療又は予防に用いるための、請求項１４に記載の医薬組成物。
  18. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する、Ｋｉｒ６．２チャネル阻害薬。
  19. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する、Ｋｉｒ６．１チャネル阻害薬。
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