CN111032619B - 金刚烷基甲胺衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

根据本发明，提供药物组合物，含有式(I)表示化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐，用于治疗或预防认知功能疾病或障碍。

Description

金刚烷基甲胺衍生物及其作为药物的用途
【技术领域】
本发明涉及金刚烷基甲胺衍生物及其药学上容许的盐。进而本发明涉及含有该化合物的药物组合物,及使用该化合物的疾病的治疗方法或预防方法。
【背景技术】
已知ATP敏感性K+通道(KATP通道)是将细胞内的代谢状态与细胞膜的兴奋性连结的内向整流性K+通道,由属于ABC蛋白家族的磺酰脲受体(SUR)与2次跨膜型的Kir6.1及Kir6.2构成,具有异八聚体结构。KATP通道通过各种K+通道开放剂、抑制剂或细胞内的核苷酸而其活性被控制。据报导,这些全部在SUR次单元具有作用位点,根据SUR的亚型而反应有所不同(非专利文献1)。
具有笼型结构的金刚烷的衍生物也被利用作为药物,金刚烷胺被使用作为抗病毒药及帕金森氏症治疗药。盐酸美金刚在日本已被许可为中度/重度阿滋海默型痴呆症的治疗药。美金刚为非竞争性NMDA受体抑制剂,被报导有防止因缺血引起的谷氨酸过量释放所致的神经细胞死的作用机制(非专利文献2)。
关于具有作为药物的活性的金刚烷衍生物,已被报导有数种。(专利文献1～3)。
【现有技术文献】
【专利文献】
【专利文献1】特表2011-529057号
【专利文献2】特开2010-522203号
【专利文献3】特表2009-508956号
【非专利文献】
【非专利文献1】日药理志,126,311～316(2005)
【非专利文献2】日药理志,124,145～151(2004)
【发明内容】
【发明要解决的课题】
对于阿尔茨海默症等的认知功能疾病或障碍,还不能说已建立了可得到充分效果的治疗方法及预防方法,谋求与现有药剂作用机制不同的新颖的治疗剂及预防剂。另外,还强烈要求针对糖尿病的新颖的治疗剂及预防剂。
在一个方面中,本发明的目的在于,提供一种用于治疗或预防认知功能疾病或障碍的药物组合物。进而,本发明的目的在于,提供一种使用特定的金刚烷衍生物的认知功能疾病或障碍的治疗方法或预防方法。
在一个方面中,本发明的目的在于,提供一种用于治疗或预防糖尿病或糖尿病并发症的药物组合物。进而,本发明的目的在于,提供一种使用特定的金刚烷衍生物的糖尿病或糖尿病并发症的治疗方法或预防方法。
ATP敏感性K+通道(KATP通道)包含Kir6.1及Kir6.2,已知作为抗糖尿病药等的作用位点。
在一个方面中,本发明的目的在于,提供一种KATP通道的Kir6.1通道抑制剂或Kir6.2通道抑制剂。进而,本发明的目的在于,提供一种用于治疗或预防与KATP通道的Kir6.1通道或Kir6.2通道相关的疾病的药物组合物。进而,本发明的目的在于,提供一种使用特定的金刚烷基甲胺衍生物的与KATP通道的Kir6.1通道或Kir6.2通道相关的疾病的治疗方法或预防方法。
[解决课题的手段]
本发明人为了达成上述课题进行深入研究后,在金刚烷基甲胺衍生物中发现Kir6.2通道抑制活性、Kir6.1通道抑制活性、认知功能疾病或障碍的治疗效果及血糖值降低作用,进而完成本发明。本说明书公开的内容包含以下的[1]～[17]中记载的发明。
[1]一种式(I)所示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体或其作为药学上容许的盐,
【化1】
[式中,Q1、Q2、R1、以及R4各自独立地选自氢原子、卤素原子、可以被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基、氨基、可被选自X1的1个以上的取代基取代的C6-10芳基、羧基、-OR7、以及-SR8；
R2为氢原子、可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基磺酰基、可被1个以上的卤素原子取代的(C1-6烷基)磺酰基、或-COYR6；
Y为直接键、O、或NR9；
R3为可被选自X1的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可被选自X1的1个以上的取代基取代的C6-10芳基、可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基氨基羰基、可被选自X1的1个以上的取代基取代的5～10元单环式或二环式杂芳基、可被选自X1的1个以上的取代基取代的5～10元单环式或二环式非芳香族杂环基、或-Q3-R13；
Q3为C1-3亚烷基、或C2-3亚烯基；
R13为可被选自X1的1个以上的取代基取代的C6-10芳基；
R5为氢原子、或可以被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、可被选自X1的1个以上的取代基取代的C6-10芳基、或可被选自X1的1个以上的取代基取代的5或6元环杂芳基,其中,烷基可以被1个以上的卤素原子取代,和/或可被选自X2的1个取代基取代；
R7为氢原子、可以被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、可以被1个以上的卤素原子取代的(C1-6烷基)羰基、或可被选自X1的1个以上的取代基取代的C6-10芳基；
R8为氢原子、可以被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基、或可被选自X1的1个以上的取代基取代的C6-10芳基；
R9为氢原子、或可以被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基；
X1各自独立地选自C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、羟基、硝基、以及氰基；
X2选自C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6链炔基氧基、以及-NR11R12；
R11为氢原子、C1-6烷基、(C1-6烷氧基)羰基、或芳基部分可被选自X1的1个以上的取代基取代的[(C6-10芳基)C1-3烷氧基]羰基,其中,烷基或烷氧基部分可被1个以上的卤素原子取代；
R12为氢原子、或可以被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基；
其中,金刚烷基中所含的亚甲基可被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、以及羟基的1个以上的基团取代,其中烷基或烷氧基可以被1个以上的卤素原子取代]。
[2]第[1]项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体或其作为药学上容许的盐,其中该化合物为式(I):
【化2】
[式中,Q1为氢原子、卤素原子、可以被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基、氨基、或-OR10；
R10为氢原子、可以被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基、或可以被1个以上的卤素原子取代的(C1-6烷基)羰基；
Q2为氢原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基,其中,烷基或烷氧基可以被1个以上的卤素原子取代；
R1为氢原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基,其中,烷基或烷氧基可以被1个以上的卤素原子取代；
R2为氢原子、可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基磺酰基、可被1个以上的卤素原子取代的(C1-6烷基)磺酰基、或-COYR6；
Y为直接键、O、或NR9；
R3为C3-8环烷基、可被选自X1的1个以上的取代基取代的C6-10芳基、可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基氨基羰基、可被选自X1的1个以上的取代基取代的5-10元单环式或二环式杂芳基、或-Q3-R13；
Q3为C1-3亚烷基、或C2-3亚烯基；
R13为可被选自X1的1个以上的取代基取代的C6-10芳基；
R4为氢原子、卤素原子、可被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基、可以由选自X3的1个以上的取代基取代的苯基、羧基、-OR7、或-SR8；
R5为氢原子、或C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基、或可被选自X1的1个以上的取代基取代的5或6元环杂芳基,其中,烷基可以被1个以上的卤素原子取代,和/或可被选自X2的1个取代基取代；
R7为氢原子、可以被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或可以被1个以上的卤素原子取代的(C1-6烷基)羰基；
R8为C1-6烷基、或可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基；
R9为氢原子、或C1-6烷基；
X1各自独立地选自C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、硝基、以及氰基；
X2选自C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6链炔基氧基、以及-NR11R12；
X3各自独立地选自C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、羟基、硝基、以及氰基；
R11为氢原子、C1-6烷基、(C1-6烷氧基)羰基、或苯基部分可被选自X1的1个以上的取代基取代的苄基氧基羰基；
R12为氢原子、或C1-6烷基；
其中,金刚烷基中所含的亚甲基可被独立地选自C1-6烷基、以及C1-6烷氧基的1个以上的基团取代,其中烷基或烷氧基可以被1个以上的卤素原子取代]。
[3]第[1]或[2]项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体或其作为药学上容许的盐,其中该化合物为式(Ia):
【化3】
[式中,Q1为氢原子、卤素原子、或-OR10；
R10为氢原子、或可以被1个以上的卤素原子取代的(C1-6烷基)羰基；
R2为氢原子、可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基磺酰基、可被1个以上的卤素原子取代的(C1-6烷基)磺酰基、或-COYR6；
Y为直接键、O、或NR9；
R3为可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基、或可被选自X1的1个以上的取代基取代的5或6元环杂芳基；
R4为氢原子、卤素原子、-OR7、或-SR8；
R5为氢原子、或C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基、或可被选自X1的1个以上的取代基取代的5或6元环杂芳基,其中,C1-6烷基可以被1个以上的卤素原子取代,和/或可被选自X2的1个取代基取代；
R7为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或可以被1个以上的卤素原子取代的(C1-6烷基)羰基；
R8为C1-6烷基、或可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基；
R9为氢原子、或C1-6烷基；
X1各自独立地选自C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、硝基、以及氰基；
X2选自C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6链炔基氧基、以及-NR11R12；
R11为氢原子、C1-6烷基、(C1-6烷氧基)羰基、或苯基部分可被选自X1的1个以上的取代基取代的苄基氧基羰基；
R12为氢原子、或C1-6烷基]。
[4]第[1]～[3]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中,Q1以及R4为氢原子。
[5]第[1]～[3]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中,Q1以及R4选自卤素原子。
[6]第[1]～[3]、以及[5]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中,Q1以及R4为氯原子。
[7]第[1]～[6]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中,R2为可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基磺酰基、可被1个以上的卤素原子取代的(C1-6烷基)磺酰基、或-COR6。
[8]第[1]～[7]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中，R2为三氟乙酰基。
[9]第[1]～[8]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中，R3为可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基。
[10]第[1]～[9]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中，R5为氢原子。
[11]第[1]项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中所述的化合物选自:
2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基)金刚烷-1-基酯；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺；
2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5R,7S)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基)金刚烷-1-基酯；
2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7R)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基)金刚烷-1-基酯；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺；
2,2,2-三氟-N-((R)-((1S,2R,3S,5R,7S)-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺；
2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7R)-5-甲氧基-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基)金刚烷-1-基酯；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺；
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺；
甲基((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；
1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-3-苯基脲；
苄基(2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯；
2-氨基-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)甲烷磺酰胺；
2-溴-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯磺酰胺；以及
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺；
N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺；
N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺；
2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基)-5-(苯基硫基)金刚烷-1-基酯；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)甲基吡啶酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)苯磺酰胺；
2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-2-((S)-苯基(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基)金刚烷-1-基酯；
N-((1R)-((1R,2S,3R,5R,7R)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺；
2,2,2-三氟乙酸(1R,2S,3R,5R,7R)-5-氯-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基)金刚烷-1-基酯；
(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-氨基(苯基)甲基)-5-氯金刚烷-1-醇
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)丙酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)丁酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)己酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)环丙烷羧酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)异丁酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)三甲基乙酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)环丁烷羧酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)环戊烷羧酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2-二甲基丁酰胺；以及
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-3-甲基丁酰胺。
[12]药物组合物,含有第[1]～[11]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐。
[13]第[12]项所述的药物组合物,用于治疗或预防认知功能疾病或障碍。
[14]第[13]项所述的药物组合物,其中,认知功能疾病或障碍选自阿尔茨海默型痴呆症、脑血管性痴呆症、路易体痴呆症、额颞叶痴呆症、帕金森氏症、精神疾病、神经退化性疾病。
[15]第[12]项所述的药物组合物,用于治疗或预防糖尿病或糖尿病性合并症。
[16]Kir6.2通道抑制剂,含有第[1]～[11]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐。
[17]Kir6.1通道抑制剂,含有[1]～[11]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐。
进而,本说明书的公开内容包含与以下的[1-1]～[1-14]中记载的金刚烷衍生物相关的发明。
[1-1]式(Ib)表示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,
【化4】
[式中,Q1以及R4中的一方为卤素原子,另一方为氢原子、或卤素原子；
R2为氢原子、可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基磺酰基、可被1个以上的卤素原子取代的(C1-6烷基)磺酰基、或-COYR6；
Y为直接键、O、或NR7；
R6为C1-6烷基、可被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷氧基、可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基、或可被选自X1的1个以上的取代基取代的5或6元环杂芳基,其中,C1-6烷基可以被1个以上的卤素原子取代,和/或可被选自X2的1个取代基取代；
R7为氢原子、或C1-6烷基；
X为O、或NR5；
R3为可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基、或可被选自X1的1个以上的取代基取代的5或6元环杂芳基；
R5为氢原子、或C1-6烷基；
X1各自独立地选自C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、硝基、以及氰基；
X2选自C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6链炔基氧基、以及-NR11R12；
R11为氢原子、C1-6烷基、(C1-6烷氧基)羰基、或苯基部分可被选自X1的1个以上的取代基取代的苄基氧基羰基；
R12为氢原子、或C1-6烷基]。
[1-2]第[1-1]项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中，Q1以及R4选自卤素原子。
[1-3]第[1-1]或[1-2]项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中，Q1以及R4为氯原子。
[1-4]第[1-1]～[1-3]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中，R2为可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基磺酰基、可被1个以上的卤素原子取代的(C1-6烷基)磺酰基、或-COYR6。
[1-5]第[1-1]～[1-4]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中，R3为可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基。
[1-6]第[1-1]～[1-5]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中，X为NH。
[1-7]第[1-1]项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中,所述化合物选自:
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺；
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺；
甲基((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；
1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-3-苯基脲；
苄基(2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯；
2-氨基-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)甲烷磺酰胺；
2-溴-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯磺酰胺；以及
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺。
[1-8]药物组合物,含有[1-1]～[1-7]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐。
[1-9]第[1-8]项所述的药物组合物,用于治疗或预防认知功能疾病或障碍。
[1-10]第[1-9]项所述的药物组合物,其中认知功能疾病或障碍选自阿尔茨海默型痴呆症、脑血管性痴呆症、路易体痴呆症、额颞叶痴呆症、帕金森氏症、精神疾病、神经退化性疾病。
[1-11]第[1-8]项所述的药物组合物,用于治疗或预防糖尿病或糖尿病性合并症。
[1-12]Kir6.2通道抑制剂,含有第[1-1]～[1-7]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐。
[1-13]Kir6.1通道抑制剂,含有第[1-1]～[1-7]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐。
[1-14]式(III)所示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体,或其盐,
【化5】
[式中,R4为氢原子、或卤素原子；
R3为可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基、或可被选自X1的1个以上的取代基取代的5或6元环杂芳基；
X1各自独立地选自C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、硝基、以及氰基]。
进而,本说明书的公开内容包含与以下的[2-1]～[2-12]中记载的金刚烷衍生物相关的发明。
[2-1]式(Ic)所示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐:
【化6】
[式中,R6选自C1-6烷基、以及C3-6环烷基；
R3为可以被1或2个卤素原子取代的苯基]。
[2-2]第[2-1]项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中，R6选自C2-6烷基。
[2-3]第[2-1]或[2-2]项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中，R6选自n-丙基、i-丙基、n-丁基、s-丁基、i-丁基及t-丁基。
[2-4]第[2-1]～[2-3]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,其中，R3为苯基。
[2-5]第[2-1]～[2-4]的任一项所述的化合物、或药学上容许的盐,其中所述化合物为式(Id)所示的化合物
【化7】
[2-6]第[2-1]项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐,选自
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)丁酰胺；以及
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)三甲基乙酰胺。
[2-7]药物组合物,含有第[2-1]～[2-6]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐。
[2-8]第[2-7]项所述的药物组合物,用于治疗或预防认知功能疾病或障碍。
[2-9]第[2-8]项所述的药物组合物,其中,认知功能疾病或障碍选自阿尔茨海默型痴呆症、脑血管性痴呆症、路易体痴呆症、额颞叶痴呆症、帕金森氏症、精神疾病、神经退化性疾病。
[2-10]第[2-7]所述的药物组合物,用于治疗或预防糖尿病或糖尿病性合并症。
[2-11]Kir6.2通道抑制剂,含有第[2-1]～[2-6]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐。
[2-12]Kir6.1通道抑制剂,含有第[2-1]～[2-6]的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐。
[发明效果]
在一个方面中,根据本发明,提供一种用于治疗或预防认知功能疾病或障碍的药物组合物。在另一方面中,根据本发明,提供一种KATP通道的Kir6.1通道抑制剂或Kir6.2通道抑制剂。
【附图的简单说明】
[图1]图1表示在Kir6.2通道的过量表达细胞(Neuro 2A细胞)中本发明化合物所致的CaMKII活性增强的图。所表示的全部的显著性差异均为相对于对照(C、Kir6.2表达细胞中无药物处置组)。关于本申请的图中所示的显著性差异的表示,**或++表示显著性差异为P<0.01,+或*表示P<0.05。
[图2-1]图2-1表示通过使用抗Kir6.2通道抗体的针对Kir6.2通道过量表达细胞的免疫印迹法来确认N2A细胞中的Kir6.2通道表达的结果。相对于无药物处置组(-)的显著性差异以**表示。
[图2-2]图2-2表示在Kir6.2通道过量表达细胞中,TP-014抑制向外钾电流的基于全细胞膜片钳(whole-cellpatch-clamp)法的测定结果。由此结果表示,TP-014抑制Kir6.2通道,使钾电流减弱。
[图3-1]图3-1表示在Kir6.2通道过量表达细胞中,通过给予TP-014而使细胞内的钙浓度上升的进行基于钙成像法的测定的结果。经时4分钟测定用本发明化合物及美金刚处置时的浓度依赖性的钙量的经时变化。由此结果表示,TP-014抑制Kir6.2通道,使细胞内钙浓度上升。
[图3-2]图3-2表示在Kir6.2通道过量表达细胞中,通过给予TP-014而使细胞内的钙浓度上升的进行基于钙成像法的测定的结果。测定由美金刚、本发明化合物的处置4分钟后的钙量。在Kir6.2表达细胞(Neuro 2A细胞)中,确认到相对于无药物处置组(-)的显著性差异。由此结果表示,TP-014抑制Kir6.2通道,使细胞内钙浓度上升。
[图4-1]图4-1表示对阿尔茨海默症模型小鼠(APP23小鼠)(12月龄)给予TP-014 2个月,并通过Y型迷宫(Y-maze)法确认了认知功能改善效果的实验结果的图。
[图4-2]图4-2表示对阿尔茨海默症模型小鼠(APP23小鼠)(12月龄)给予TP-014 2个月,并通过Y型迷宫法确认了认知功能改善效果的实验结果的图。将相对于APP23小鼠的记忆学习的正确率(交替alternation)与野生型WT的比较中的显著性差异以**表示,与APP23小鼠的对照(无处置组)的比较中的显著性差异以++表示。
[图4-3]图4-3表示对阿尔茨海默症模型小鼠(APP23小鼠)(12月龄)给予TP-014 2个月,并通过新物体识别试验法确认了认知功能改善效果的实验结果的图。将各自的小鼠组中与熟悉(Familiar)(相同物体)相比较时的新奇(Novel)(新物体)的显著性差异以**表示。
[图4-4]图4-4表示对阿尔茨海默症模型小鼠(APP23小鼠)(12月龄)给予TP-014 2个月,并通过条件性恐惧试验法确认了认知功能改善效果的实验结果的图。将探索试验(Retention trials)中的与WT相比较的显著性差异以**表示,与APP23小鼠相比较的显著性差异以+表示。
[图4-5]图4-5表示对阿尔茨海默症模型小鼠(APP23小鼠)(12月龄)给予TP-014 2个月,并通过电生理学方法来研究作为记忆形成指标的长期增强现象(LTP)的结果。
[图4-6]图4-6表示对阿尔茨海默症模型小鼠(APP23小鼠)(12月龄)给予TP-014 2个月,并通过电生理学方法来研究作为记忆形成指标的长期增强现象(LTP)的结果。
[图4-7]图4-7表示对阿尔茨海默症模型小鼠(APP23小鼠)(12月龄)给予TP-014 2个月,并通过电生理学方法来研究作为记忆形成指标的长期增强现象(LTP)的结果。将与WT相比较的显著性差异以**表示,与APP23小鼠相比较的显著性差异以++或+表示。
[图5-1]图5-1表示通过免疫印迹法使用针对CaMKII、CaMKIV、ERK的抗体来研究各蛋白质的磷酸化的结果的、使免疫印迹进行电泳时得到的条带(图像)。
[图5-2]图5-2是将图5-1的使免疫印迹进行了电泳时得到的条带的信号强度定量化的分析结果。将与WT(-)(无药物处置组)相比较的显著性差异以**表示,与APP23小鼠的无药物处置组(-)相比较的显著性差异以+表示。
[图5-3]图5-3表示通过免疫印迹法使用针对CaMKII、CaMKIV、ERK的抗体来研究各蛋白质的磷酸化的结果的、使免疫印迹进行电泳时得到的条带(图像)。
[图5-4]图5-4是将图5-3的使免疫印迹进行电泳时得到的条带的信号强度进行定量化的分析结果。将与WT(-)(无药物处置组)相比较的显著性差异以**表示,与APP23小鼠的无药物处置组(-)相比较的显著性差异以++表示。
[图6-1]图6-1是对作为神经退化性疾病模型小鼠的嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)给予TP-014 2周的结果,是表示通过Y型迷宫法确认了认知功能改善效果的实验结果的图。
[图6-2]图6-2是对作为神经退化性疾病模型小鼠的嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)给予TP-014 2周的结果,是表示通过Y型迷宫法确认了认知功能改善效果的实验结果的图。将与WT相比较相对于OBX小鼠的记忆学习的正确率(交替)的显著性差异以**表示,与OBX小鼠的对照(无处置组)相比较的显著性差异以++表示。
[图6-3]图6-3是对作为神经退化性疾病模型小鼠的嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)给予TP-014 2周的结果,是表示通过新物体识别试验法确认了认知功能改善效果的实验结果的图。将各自的小鼠组中与熟悉(Familiar)(相同物体)相比较时的新奇(Novel)(新物体)的显著性差异以**表示。
[图6-4]图6-4是对作为神经退化性疾病模型小鼠的嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)给予TP-014 2周的结果,是表示通过条件性恐惧试验法确认了认知功能改善效果的实验结果的图。将探索试验中的与WT相比较的显著性差异以**表示,与OBX小鼠相比较的显著性差异以+表示。
[图6-5]图6-5表示对作为神经退化性疾病模型小鼠的嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)给予TP-014 2周,并通过电生理学方法来研究记忆形成指标的长期增强现象(LTP)的结果。
[图6-6]图6-6表示对作为神经退化性疾病模型小鼠的嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)给予TP-014 2周,并通过电生理学方法来研究记忆形成指标的长期增强现象(LTP)的结果。
[图6-7]图6-7表示对作为神经退化性疾病模型小鼠的嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)给予TP-014 2周,并通过电生理学方法来研究记忆形成指标的长期增强现象(LTP)的结果。将与sham相比较的显著性差异以**表示,与OBX小鼠相比较的显著性差异以++或+表示。
[图7-1]图7-1表示通过免疫印迹法使用针对CaMKII、CaMKIV、ERK的抗体来研究各蛋白质的磷酸化的结果的、使免疫印迹进行电泳时得到的条带(图像)。
[图7-2]图7-2为图7-1的使免疫印迹进行电泳得到的条带的信号强度进行定量化的分析结果。
[图7-3]图7-3表示通过免疫印迹法使用针对CaMKII、CaMKIV、ERK的抗体来研究各蛋白质的磷酸化的结果的、使免疫印迹进行电泳时得到的条带(图像)。
[图7-4]图7-4为图7-3的使免疫印迹进行电泳得到的条带的信号强度进行定量化的分析结果。将与WT(-)(无药物处置组)相比较的显著性差异以**表示,与OBX小鼠的无药物处置组(-)相比较的显著性差异以++表示。
[图8-1]图8-1表示对Kir6.2通道缺失小鼠给予TP-014 2个月,并通过Y型迷宫法确认了认知功能改善效果的实验结果的图。
[图8-2]图8-2表示对Kir6.2通道缺失小鼠给予TP-014 2个月,并通过Y型迷宫法确认了认知功能改善效果的实验结果的图。与WT相比较相对于Kir6.2缺失小鼠的记忆学习的正确率(交替)的显著性差异以*或**表示。
[图8-3]图8-3表示对Kir6.2通道缺失小鼠给予TP-014 2个月,并通过新物体识别试验法确认了认知功能改善效果的实验结果的图。将各自的小鼠组中与熟悉(Familiar)(相同物体)相比较时的新奇(Novel)(新物体)的显著性差异以**表示。
[图8-4]图8-4表示对Kir6.2通道缺失小鼠给予TP-014 2个月,并通过条件性恐惧试验法确认了认知功能改善效果的实验结果的图。将在探索试验中的与WT相比较的显著性差异以*表示。
[图8-5]图8-5表示对Kir6.2通道缺失小鼠给予TP-014 2个月,并通过电生理学方法来研究记忆形成指标的长期增强现象(LTP)的结果。
[图8-6]图8-6表示对Kir6.2通道缺失小鼠给予TP-014 2个月,并通过电生理学方法来研究记忆形成指标的长期增强现象(LTP)的结果。
[图8-7]图8-7表示对Kir6.2通道缺失小鼠给予TP-014 2个月,并通过电生理学方法来研究记忆形成指标的长期增强现象(LTP)的结果。与WT相比较的显著性差异以**或*表示。
[图9-1]图9-1表示通过免疫印迹法使用针对CaMKII、CaMKIV、ERK的抗体来研究各蛋白质的磷酸化的结果的、使免疫印迹进行电泳时得到的条带(图像)。
[图9-2]图9-2为图9-1的使免疫印迹进行电泳得到的条带的信号强度进行定量化的分析结果。与WT(-)(无药物处置组)相比较的显著性差异以**或*表示。
[图10]图10是表示本发明化合物对于APP23小鼠的Aβ凝集效果的脑薄切片的染色结果。
[图11-1]图11-1是用以确认本发明化合物的OBX小鼠的抑郁样症状的改善效果的通过尾部悬吊(tail-suspension)法的试验结果。将与sham(对照组)相比较的显著性差异以**表示,与OBX小鼠相比较的显著性差异以+表示。
[图11-2]图11-2是用以确认本发明化合物的OBX小鼠的抑郁样症状的改善效果的通过强迫游泳(forced swim)法的试验结果。将与sham(对照组)相比较的显著性差异以**表示,与OBX小鼠相比较的显著性差异以+表示。
[图12-1]图12-1是用以确认本发明化合物经由Kir6.1通道抑制作用而显示抑郁改善效果的试验结果。将与WT(对照组)相比较的显著性差异以**表示。
[图12-2]图12-2是用以确认本发明化合物经由Kir6.1通道抑制作用而显示抑郁改善效果的试验结果。将与WT(对照组)相比较的显著性差异以**表示。
[图13-1]图13-1是用以确认本发明化合物经由抑制Kir6.1通道,活化CaMKIV而显示抑郁改善效果的试验结果。将与WT(对照组)相比较的显著性差异以**表示。
[图13-2]图13-2是用以确认本发明化合物经由抑制Kir6.1通道,活化CaMKIV而显示抑郁改善效果的试验结果。将与WT(对照组)相比较的显著性差异以**表示。
[图14]图14是用以确认本发明化合物具有血糖值降低作用的试验结果。周数表示慢性给予的期间,将各周的与ob/ob(赋形剂(vehicle))相比较的显著性差异以*表示。
[图15]图15为说明TP-014的作用机制的图。可认为,当抑制定位于棘(spine)的Kir6.2通道时,细胞内的钾无法排出,细胞膜电位去极化,其结果,促进由电位依赖性钙通道的开口自细胞外的钙流入,引起CaMKII的活化,CaMKII下游的GluAl(Ser-831)(AMPA受体)活化,由此确认了认知功能改善效果。另外,TP-014同样地抑制定位于神经细胞体的Kir6.1通道,通过同样的机制使钙流入细胞内。可认为,所流入的钙将CaMKIV活化,经由CREB(Ser-133)的活化而介导神经新生,显示抑郁改善效果。TP-014是具有基于Kir6.2通道抑制作用的认知功能改善效果(阿尔茨海默症的核心症状)与基于Kir6.1通道抑制作用的抑郁改善效果(阿尔茨海默症的周边症状)这两种作用的新的认知功能改善药。
[图16]图16为表示质粒载体:pcDNA3.1-Kir6.2的结构的图。
[图17-1]图17-1为表示质粒载体:pcDNA3.1-Kir6.2的序列的图。
[图17-2]图17-2为表示质粒载体:pcDNA3.1-Kir6.2的序列的图。
[图17-3]图17-3为表示质粒载体:pcDNA3.1-Kir6.2的序列的图。
[图17-4]图17-4为表示质粒载体:pcDNA3.1-Kir6.2的序列的图。
[图17-5]图17-5为表示质粒载体:pcDNA3.1-Kir6.2的序列的图。
[图18-1]图18-1表示在Kir6.1通道的过量表达细胞(Neuro 2A细胞)中,本发明化合物所致的CaMKIV活性的增强的图。所表示的全部的显著性差异均为相对于对照(C、Kir6.1表达细胞中无药物处置组)。
[图18-2]图18-2表示由使用抗Kir6.1通道抗体的针对Kir6.1通道过量表达细胞的免疫印迹法确认N2A细胞中的Kir6.1通道表达的结果。相对于无药物处置组(-)的显著性差异以**表示。
[图18-3]图18-3表示使用Kir6.1通道过量表达细胞,通过通常的膜片钳(Patch-clamp)法测定从细胞内向细胞外排出的钾电流的结果。
[图19-1]图19-1表示通过高架式十字迷宫法研究试验中使用的小鼠组对焦虑的脆弱性的结果。对于开发分支(open arm)中的小鼠的停留时间,将与WT(-)相比较的显著性差异以**或*表示,与WT(CORT)相比较的显著性差异以++表示。
[图19-2]图19-2为表示高架式十字迷宫法中使用的装置的照片。
[图19-3]图19-3表示由明暗试验法(1ight-dark法)的试验结果。将与WT(-)相比较的显著性差异以**表示,与WT(CORT)相比较的显著性差异以++表示。
[图19-4]图19-4表示明暗试验法中使用的装置的照片。
[图19-5]图19-5表示通过弹珠埋藏试验法(Marble burying法)的结果。将与WT(-)相比较的显著性差异以**表示,与WT(CORT)相比较的显著性差异以+表示。
[图19-6]图19-6表示弹珠埋藏试验法中使用的装置的照片。
[图19-7]图19-7表示通过开放空间试验法(openfield法)的试验结果。将与WT(-)相比较的显著性差异以**表示,与WT(CORT)相比较的显著性差异以++表示。
[图19-8]图19-8为表示开放空间试验法中使用的装置的照片。
[图19-9]图19-9表示通过条件恐惧试验法(fear conditioning法)的试验结果。将与WT(-)相比较的显著性差异以**或*表示,与WT(CORT)相比较的显著性差异以++表示。
[图20]图20为表示质粒载体:pcDNA3.1-Kir6.1的结构的图。
[图21-1]图21-1为表示质粒载体:pcDNA3.1-Kir6.1的序列的图。
[图21-2]图21-2为表示质粒载体:pcDNA3.1-Kir6.1的序列的图。
[图21-3]图21-3为表示质粒载体:pcDNA3.1-Kir6.1的序列的图。
[图21-4]图21-4为表示质粒载体:pcDNA3.1-Kir6.1的序列的图。
[图21-5]图21-5为表示质粒载体:pcDNA3.1-Kir6.1的序列的图。
[图22-1]图22-1是用以确认本发明化合物的OBX小鼠的抑郁样症状的改善效果的通过尾部悬吊法的试验结果。将与sham(对照组)相比较的显著性差异以**表示,与OBX小鼠相比较的显著性差异以+或++表示。
[图22-2]图22-2是用以确认本发明化合物的OBX小鼠的抑郁样症状的改善效果的通过强迫游泳法的试验结果。将与sham(对照组)相比较的显著性差异以**表示,与OBX小鼠相比较的显著性差异以+或++表示。
[图22-3]图22-3表示对作为神经退化性疾病模型小鼠的嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)单次给予TP-014等的试验化合物后(1小时后),通过Y型迷宫法进行认知功能改善效果的确认实验的结果的图。与WT相比较相对于OBX小鼠的总进入分支次数(Total arm entry)的显著性差异以**表示,与OBX小鼠的对照(无处置组)相比较的显著性差异以+或++表示。
[图22-4]图22-4表示对作为神经退化性疾病模型小鼠的嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)单次给予TP-014后(1小时后),通过Y型迷宫法确认了认知功能改善效果的实验结果的图。与WT相比较相对于OBX小鼠的记忆学习的正确率(交替)的显著性差异以**表示,与OBX小鼠的对照(无处置组)相比较以++表示。
[图22-5]图22-5表示在对作为神经退化性疾病模型小鼠的嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)单次给予TP-014等的试验化合物后(1小时后),通过新物体识别试验法确认了认知功能改善效果的实验结果的图。将各自的小鼠组中与熟悉(Familiar)(相同物体)相比较时的新奇(Novel)(新物体)的显著性差异以*及**表示。
【具体实施方式】
以下,进一步具体地说明本发明。
依据本发明的一个方面,提供一种用于治疗或预防认知功能疾病或障碍的药物组合物，其包含式(I)所示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体,或其作为药学上容许的盐。即,本发明的化合物包含下述式(I)以及(II)所示的化合物。
【化8】
另外,本发明的化合物包含下述式(Ia)及(IIa)所示的化合物。
【化9】
进一步,本发明的化合物包含下述式(Ib)及(IIb)所示的化合物。
【化10】
本说明书中,所谓“C1-6烷基”,是指碳数1～6的直链状、支链状、环状或部分环状的烷基的含义,包含例如甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、s-丁基、i-丁基、t-丁基、n-戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、n-己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基,及2-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基,及环丙基甲基等,还包含例如C1-4烷基以及C1-3烷基等。
本说明书中,所谓“C1-6烷氧基”,是指具有已定义的碳数1～6的烷基作为烷基部分的烷基氧基[-O-(C1-6烷基)]的含义,包含例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、s-丁氧基、i-丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、n-己基氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环丙基甲基氧基等,还包含例如C1-4烷氧基以及C1-3烷氧基等。另外,本说明书中,“C1-4烷氧基”还包含例如C1-3烷氧基等。
本说明书中,所谓“C2_6烯基氧基”,是指具有碳数2～6的直链状、支链状、环状或部分环状的烯基的烯基氧基[-O-(C2_6烯基)]的含义,烯基具有1个以上,优选为1～3个,更优选为1个的双键。作为C2-6烯基氧基的例子，包含乙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丙烯基氧基、1-甲基乙烯基氧基、3-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基,及1-丁烯基氧基等。
本说明书中,所谓“C2-6炔基氧基”,是指具有碳数2～6的直链状、支链状、环状或部分环状的炔基的炔基氧基[-0-(C2_6炔基)]的含义,炔基具有1个以上,优选为1～3个,更优选为1个的三键。作为C2_6炔基氧基的例子，包含乙炔基氧基、2-丙炔基氧基、1-丙炔基氧基、3-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基,及1-丁炔基氧基等。
本说明书中,所谓“(C1-6烷基)磺酰基”,是指具有已定义的C1-6烷基作为烷基部分的烷基磺酰基的含义,包含例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、叔丁基磺酰基的外,以及(C1-3烷基)磺酰基等。
本说明书中,所谓“(C1-6烷氧基)羰基”,是指具有已定义的C1-6烷氧基作为烷氧基部分的烷氧基羰基的含义,包含例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基之外,以及(C1_3烷氧基)羰基等。
本说明书中,所谓“5或6元环杂芳基”,只要是选自氧原子、氮原子及硫原子中1个以上的杂原子的5元环或6元环的杂芳基便无特别限定。作为该例子,可举例吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、呋喃基(呋喃基)(furanyl(furyl))、噻吩基(噻吩基)(thiophenyl(thienyl))、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。
作为卤素原子的例子,可举例氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
作为本说明书中“可被1个以上的卤素原子取代的(C1_6烷基)磺酰基”的例子,可举例三氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、全氟乙基磺酰基等。
本说明书中,所谓“可被1个以上的卤素原子取代的(C1-6烷基)羰基”,是指上述(C1-6烷基)羰基的烷基部分可被1个以上,例如1～5个的,更具体而言为1～3个的卤素原子取代的基团的含义,烷基部分也可以未取代。作为其例示,可举例三氟乙酰基、五氟丙酰基。
本说明书中,所谓“可被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基”,是指上述C1-6烷基可被1个以上,例如1～5个的,更具体而言为1～3个的卤素原子取代的基团的含义,烷基也可未取代。作为其例示,可举例三氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基。
本说明书中,所谓“可被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷氧基”,是指上述C1-6烷氧基可被可被1个以上,例如1～5个的,更具体而言为1～3个的卤素原子取代的基团的含义,烷氧基也可以未取代。作为其例示,可举例三氟甲氧基、五氟乙氧基,及2,2,2-三氟乙氧基。
本说明书中,所谓“C3_8环烷基”,是指碳数为3～8的环状烷基的含义。作为其例示,可举例环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基,及环辛基。
本说明书中,所谓“可被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基氨基羰基”,是指苯基部分可具有选自X1的1个以上(例如1～5个的,更具体而言为1～3个)的取代基的-CONHPh基的含义,苯基部分也可以未取代。
本说明书中,所谓“可被选自X1的1个以上的取代基取代的5～10元单环式或二环式杂芳基”,是指包含选自氮原子、氧原子及硫原子中1个以上的杂原子的芳香族杂环基的含义,包含5或6元单环式杂芳基,及8～10元环二环式杂芳基。选自X1的取代基为1个以上,例如1～5个,更具体而言为1～3个,更具体而言为1个,也可以未取代。作为5或6元单环式杂芳基的例示,可举例吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、呋喃基(呋喃基)、噻吩基(噻吩基)、唑基、异噁唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。作为8～10元二环式杂芳基的例示,可举例苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹啉基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、吲嗪基、咪唑并吡啶基等。
本说明书中,所谓“可被选自X1的1个以上的取代基取代的5～10元单环式或二环式非芳香族杂环”,是指包含选自氮原子、氧原子及硫原子中1个以上的杂原子的非芳香族杂环基的含义,只要是5～10元,可为单环式杂环或二环式杂环。选自X1的取代为1个以上,例如1～5个,更具体而言为1～3个,更具体而言为1个,也可以为未取代。作为其例示,可举例四氢呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、吗啉基等。另外,二环式非芳香族杂环,只要其中一环为非芳香族环基,另一环为芳香族环基也可以,包含例如2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。
本说明书中,所谓“C1-3亚烷基”,是指碳数为1～3的2价饱和烃基的含义,可为直链,也可以具有分支。作为其例示,可举例亚甲基、亚乙基、亚丙基。
本说明书中,所谓“C1-3亚烯基”,是指碳数为2或3的2价烃基的含义,具有1个双键,可为直链,也可以具有分支。作为其例示,可举例乙烯基、丙烯基。作为其例示,亚乙烯基、亚丙烯基。
本说明书中,所谓“C6_10芳基”,是指苯基、1-萘基或2-萘基的含义。可被1个以上的取代基取代的情形中,取代基的数目,例如为1～5个,更具体而言为1～3个,更具体而言为1个,也可以为未取代。
本说明书中,所谓“金刚烷基所含的亚甲基”,是指相当于链接金刚烷结构的桥头位置次甲基的桥接部分的CH2基的含义。该亚甲基被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基及羟基中1个以上的基团取代的情形中,取代基例如为1～5个,更具体而言为1～3个,更具体而言为1～2个,1个亚甲基可具有2个取代基。该取代所生的任何对映异构体、非对映异构体、其他异构体也包含在本发明的范围内。该烷基或烷氧基也可以被1个以上的卤素原子取代。
式-COYR6中,Y为直接键时,该式表示-COR6,包含例如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
式(I)的化合物形成水合物等的溶剂合物的情形中,本发明可使用该溶剂合物来实施。进而本发明的化合物,可适当使用混合物、溶液、结晶多形等。
本说明书中被1个以上的取代基取代的情形中,例如,被1～3个取代基取代。
与上述式(I)所示的化合物相关的本发明中,包含互变异构体、几何异构体、光学异构体等的各种立体异构体、非对映异构体,及这些的混合物。例如,式(I)所示的化合物包含下述(I-1)～(I-8)的化合物。
【化11】
另外,式(I)所示的化合物包含下述式(Ia-1)～(Ia-8)的化合物。
【化12】
另外,本发明包含下述式(Ib-1)～(Ib-8)的化合物。
【化13】
作为本发明的化合物,例如可以使用本说明书实施例所述的化合物,更具体地,可以使用以下的化合物:
2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基)金刚烷-1-基酯(TP-014)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(TP-048)；
2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5R,7S)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基)金刚烷-1-基酯(TP-049)；
2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7R)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基)金刚烷-1-基酯(TP-050)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(TP-051)；
2,2,2-三氟-N-((R)-((1S,2R,3S,5R,7S)-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺(TP-052)；
2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7R)-5-甲氧基-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基)金刚烷-1-基酯(TP-053)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(TP-054)；
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺盐酸盐(TP-055)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺(TP-056)；
甲基((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(TP-057)；
1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-3-苯基脲(TP-058)；
苄基(2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(TP-059)；
2-氨基-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺(TP-060)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)甲烷磺酰胺(TP-061)；
2-溴-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺(TP-062)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酰胺(TP-063)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺(TP-064)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯磺酰胺(TP-065)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺(TP-066)；
N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(TP-067)；
N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(TP-068)；以及
2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基)-5-(苯基硫基)金刚烷-1-基酯(TP-069)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺(TP-070)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)甲基吡啶酰胺(TP-071)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)苯磺酰胺(TP-072)；
2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-2-((S)-苯基(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基)金刚烷-1-基酯(TP-073)；
N-((1R)-((1R,2S,3R,5R,7R)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(TP-074)；
2,2,2-三氟乙酸(1R,2S,3R,5R,7R)-5-氯-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙酰胺)甲基)金刚烷-1-基酯(TP-075)；
(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-氨基(苯基)甲基)-5-氯金刚烷-1-醇(TP-076)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺(TP-077)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)丙酰胺(TP-078)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)丁酰胺(TP-079)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)己酰胺(TP-080)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)环丙烷羧酰胺(TP-081)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)异丁酰胺(TP-082)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)三甲基乙酰胺(TP-083)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)环丁烷羧酰胺(TP-084)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)环戊烷羧酰胺(TP-085)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(TP-086)；
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2-二甲基丁酰胺(TP-087)；以及
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-3-甲基丁酰胺(TP-088)。
所谓式(I)的化合物的“作为药学上容许的盐”,只要是作为药物可使用的盐便无特别限定。作为本发明化合物形成碱的盐,可举例与钠、钾、镁、钙、铝等的无机碱的盐；与甲胺、乙胺、乙醇胺等的有机碱的盐等。该盐也可以为酸加成盐,作为该盐,具体而言,可举例与盐酸、氢溴酸、碘化氢酸、硫酸、硝酸、磷酸等的矿酸；及甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙烷磺酸等的有机酸的酸加成盐。
式(I)所示的化合物中所含的原子(例如,氢原子、碳原子、氧原子、氮原子及硫原子等),可为各自的天然中存在最多的同位素以外的同位素原子,该同位素原子也可以为放射性同位素原子。即,依据本发明的1个方面,提供以同位素原子标记的本说明书中已定义的式(I)的化合物,或其盐。此处,通过同位素原子的标记,例如,可为通过放射性同位素的标记(3H、14C、32P等),由化合物调制的容易度方面来看,优选通过3H的标记。
本发明的1个实施方式中,式(I)的化合物、其对映异构体、其非对映异构体,或其作为药学上容许的盐,以前药被给予,在活体内转变为活性化合物。
本发明中的认知功能疾病或障碍的治疗中,包含对阿滋海默型痴呆症、脑血管性痴呆症、路易体痴呆症、额颞叶痴呆症、帕金森氏症、精神疾病、神经退化性疾病的处置。另外,本发明中的药物组合物,可使用于包含脑功能障碍的改善,例如,起因于脑血管损伤、脑外伤、脑肿瘤、病毒性脑炎、缺氧性脑症、酒精中毒等的脑功能障碍的改善。本发明特别适用于记忆障碍、注意力障碍、执行功能障碍、社会性行为障碍等的认知功能障碍。认知功能障碍中,包含例如神经退化性疾病(阿尔茨海默症、帕金森氏症、匹克症,及亨廷顿氏舞蹈症等)、精神疾病(精神分裂症、双相性障碍、抑郁、恐惧症、睡眠障碍、药物依赖症等)、普遍性发育障碍(自闭症、阿斯伯格综合征、智力低下、多动症、抽搐障碍等)等。
本发明中的糖尿病并发症中,包含高血糖症、糖尿病昏迷、酮性昏迷、非酮性高渗压性昏迷、乳酸酸血症、低血糖性昏迷、急性感染症、微血管病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、大血管病变、脑血管病变、缺血性心脏病、糖尿病性坏疽、高脂血症、慢性感染症、胆石症、白内障等。
本发明的1个实施方式中,式(I)的化合物、其对映异构体、其非对映异构体,或其作为药学上容许的盐,被使用作为Kir6.2通道抑制剂或Kir6.1通道抑制剂。即,式(I)的化合物、其对映异构体、其非对映异构体,或其作为药学容许的盐,可使用于治疗或预防与Kir6.2通道相关的疾病,例如,认知功能疾病或障碍、高血糖症、糖尿病、糖尿病性并发症。可使用于治疗或预防与Kir6.1通道相关的疾病,例如,认知功能疾病或障碍、高血糖症、糖尿病、糖尿病性并发症、精神疾病。
本发明的药物组合物,可做成各种剂型,例如,为了口服给予,可做成片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、液剂、乳剂、悬浊液、溶液剂、酒精剂、糖浆剂、萃取物剂、酏剂。本发明的药物组合物作为非口服剂,虽可做成例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹腔内注射剂等的注射剂；用于经皮给予的贴剂、软膏或洗剂；用于口腔内给予的舌下剂、口腔贴剂；以及用于经鼻给予的气胶剂,但不限定于这些。这些的制剂可以通过制剂步骤中通常使用的公知的方法来制造。
该药物组合物可包含通常所使用的各种成分,可含有例如1种以上的药学上容许的赋形剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、增香剂、着色剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、辅助剂、防腐剂、缓冲剂、粘合剂、稳定剂、包衣剂等。另外,本发明的药物组合物,也可以为持续性或缓释性剂型。
本发明的治疗剂、预防剂,或药物组合物的给予量,可依据给予路径、病患的体型、年龄、身体状况、疾病程度、发病后的经过时间等适当地选择,本发明的药物组合物,可包含治疗有效量及/或预防有效量的上述式(I)的化合物。本发明中,上述式(I)的化合物一般可以以1～1000mg/日/成人或0.01～20mg/日/kg体重的用量来使用。该药物组合物的给予,可为单次给予或多次给予。
含有本发明的化合物的口服给予用的组合物中,该化合物的含量,每单位剂型为例如0.001～l000mg,具体而言为0.01～500mg,特别具体而言为0.005～l00mg。此处,本发明的化合物,为例如式(I)的化合物或其作为药学上容许的盐,具体而言为TP-014或TP-048或其作为药学上容许的盐,具体而言为TP-048或其作为药学上容许的盐。
本发明的药物组合物,视需要,也可以含有以往公知的着色剂、保存剂、香料、风味剂、包衣剂、抗氧化剂、维生素、胺基酸、胜肽、蛋白质,及矿物质成分(铁、锌、镁、碘等)等的成分。本发明的治疗剂或预防剂,可以以适合药物组合物、机能性食品、健康食品、饮料、营养补充品等的形态,例如颗粒剂(包含干糖浆)、胶囊剂(软胶囊剂、硬胶囊剂)、片剂(包含咀嚼剂等)、散剂(粉末剂)、丸剂等的各种固态制剂,或内服用液剂(包含液剂、悬浊剂、糖浆剂)等的液状制剂等的形态来调制。另外,本发明的治疗剂或预防剂,也可以直接作为药物组合物、机能性食品、健康食品、营养补充品等来使用。
作为用于制剂化的添加物,可举例例如赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、流化剂、分散剂、湿润剂、防腐剂、粘稠剂、pH调整剂、着色剂、矫味矫臭剂、表面活性剂、助溶剂。另外,在采取液剂形态的情形中,可调配果胶、黄原胶、瓜尔胶等的增粘剂。另外,可使用包衣剂做成包衣片剂,做成膏状的胶剂。进而,调制成其他形态的情况下,按照以往的方法即可。
本发明的在一个方面中,提供对式(I)的化合物等的合成有用的合成中间体的式(III)所示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体,或其盐。即,本发明的化合物包含下述式(III)及(IV)所示的化合物。
【化14】
与上述式(I)所示的化合物相关的本发明中,包含互变异构体、几何异构体、光学异构体等的各种立体异构体、非对映异构体,及这些的混合物。例如,式(I)所示的化合物包含下述式(IIIa)～(IIIh)的化合物。
【化15】
本发明的1个实施方式中,提供R4为卤素原子,R3为可被取代的苯基的式(III)所示的化合物。优选的实施方式中,该化合物为式(IIIa)所示的化合物。
[实施例]
以下,通过表示实施例来进一步详细地说明本发明,但本发明不限定于这些实施例。
[实施例1]
【化16】
[第1工序](1S,2R,5R)-2-((S)-羟基(苯基)甲基)-7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮的制备
在冰冷下,向双((S)-l-苯基乙基)胺(10.0mL,44mmol),氯化锂(3.4g,80mmol)的THF(l00mL)溶液中滴入n-丁基锂的己烷溶液(1.56M,28.2mL,44mmol)。同温度下搅拌30分钟后,将反应溶液冷却至-78℃。向反应混合物中,通过套管加入7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮(6.00g,40mmol)的THF(60mL)溶液。搅拌1小时后,通过套管加入苯甲醛(6.1mL,60mmol)的THF(40mL)溶液。搅拌2小时后,向反应溶液中依次加入乙酸、饱和氯化铵水溶液,用二乙醚进行萃取。将所得的有机层以饱和食盐水洗净,以MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,将残渣供于硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝4:1),得到作为白色固体的(lS,2R,5R)-2-((S)-羟基(苯基)甲基)-7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮(8.3g,81％)。通过将此由二乙醚进行重结晶得到无色针状结晶。
mp 122℃；[α]D 21＝-17.9(c＝0.32,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.25(m,5H),4.79(d,J＝1.8Hz,1H),4.76(d,J＝1.8Hz,1H),4.71(d,J＝6.8Hz,1H),2.90(s,1H),2.64(dd,J＝15.7,6.8Hz,1H),2.48-2.18(m,6H),2.01(br d,J＝14.3Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ211.0,141.6,128.8,127.6,114.8,74.6,62.7,45.7,42.2,41.3,32.4,31.9,28.4；IR(纯的(neat),cm-1):3390,1711；MS(EI):m/z 256(M+),95(100％)；HRMS(EI):计算值C17H20O2(M+)256.1463,实测值256.1450。
[第2工序](1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-叠氮(苯基)甲基)-5-氯金刚烷-1-醇的制备
在冰冷下,向(1S,2R,5R)-2-((S)-羟基(苯基)甲基)-7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮(1.00g,3.9mmol),DPPA(0.93mL,4.3mmol),三苯基膦(1.1g,4.3mmol)的THF(20mL)溶液中加入DIAD(0.85mL，4.3mmol)。同温下搅拌1小时后,减压下馏去溶剂。将残渣供于硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝30:1～8:1)得到粗叠氮。
向所得的粗叠氮中加入二氯甲烷(18mL),在冰冷却下加入TiCl4(0.12mL,1.1mmol)。在室温搅拌1小时后,在冰冷却下加入饱和NaHC03水溶液。以硅藻土(Celite)(注册商标)进行过滤,将滤液以二乙醚进行萃取。将所得的有机层用食盐水洗净,用MgSO4干燥。将残渣供于硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝8:1～4:1),得到无色固体的(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-叠氮(苯基)甲基)-5-氯金刚烷-1-醇(969.9mg,83％)。
[α]D 27＝+154.2(c＝0.99,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.24(m,5H),4.76(d,J＝9.5Hz,1H),2.57(s,1H),2.34(s,1H),2.13-1.98(m,8H),1.89(d,J＝13.1Hz,1H),1.45(t,J＝14.3Hz,2H),0.93(s,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ139.7,129.1,128.6,127.5,71.8,66.6,65.5,56.8,53.2,47.8,46.5,38.6,33.5,32.0,28.8；IR(纯的,cm-1):3418；MS(EI):m/z 275(M+-N3),104(100％)；HRMS(EI):计算值C17H20OCl(M+-N3)275.1295,实测值275.1186。
【化17】
[第3工序]N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备
在冰冷下,向(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-叠氮(苯基)甲基)-5-氯金刚烷-1-醇(229mg,0.721mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入吡啶(0.15mL,1.8mmol)、亚硫酰氯(0.11mL,1.4mmol)。在室温搅拌2小时后,加入亚硫酰氯(0.22mL,2.9mmol)。将反应溶液过夜加热回流后,在冰冷下加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝15:1),得到作为无色油状物的(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-叠氮(苯基)甲基)-1,5-二氯金刚烷(156mg,64％)。
在冰冷下,向得到的叠氮化合物(156mg,0.463mmol)的THF(5mL)溶液中加入LiAlH4(26mg,0.69mmol)。在同温度下搅拌1小时后,向反应溶液中加入氨水,用硅藻土(Celite)(注册商标)过滤。残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝1:1),得到作为无色油状物的(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺。
在冰冷下,向得到的胺(23.5mg,0.0757mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙基胺(42μL,3.03mmol)、三氟乙酸酐(TFAA、21μL,0.15mmol)。在室温下搅拌过夜后,在冰冷下加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用Na2SO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝10:1),得到作为白色固体的N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(TP-054、30.3mg,98％)。
[α]D 23＝+146.6(c＝0.469,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.26(m,5H),6.49(br d,J＝9.7Hz,1H),5.52(dd,J＝9.7,8.9Hz,1H),2.69(br d,J＝8.9Hz,1H),2.53-2.43(m,4H),2.33(br s,1H),2.24-2.15(m,2H),2.09(br s,2H),1.92(br d,J＝13.0Hz,1H),1.77(br d,J＝13.5Hz,1H),1.46(br d,J＝12.1Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.0(q,J＝37.1Hz),141.6,129.0,128.2,127.2,115.8(q,J＝288.4Hz),68.2,65.3,59.1,54.1,52.9,47.5,45.8,40.8,35.4,32.7,28.7；IR(纯的,cm-1):3308,2944,1696,1552,1206,1183；MS(EI):m/z 405(M+),202(100％)；HRMS(EI):计算值C19H20Cl2F3NO(M+)405.0874,实测值405.0864。
[实施例2]
【化18】
在冰冷下,向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(19.6mg,0.0632mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入氯化三甲基硅烷(TMSCl、30μL,0.24mL)。在同温度下搅拌30分钟后,减压下馏去溶剂,得到作为白色固体的(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺盐酸盐(TP-055、20.1mg,92％)。
[α]D 24＝+32.5(c＝0.2775,MeOH)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(br,3H),7.55(d,J＝6.8Hz,1H),7.38-7.32(m,3H),4.73(br d,J＝10.6Hz,1H),3.16(br s,1H),2.80(brd,J＝10.6Hz,1H),2.54-2.44(m,2H),2.34-2.14(m,4H),2.06(br s,2H),1.93.(br d,J＝14.0Hz,1H),1.79(br d,J＝13.0Hz,1H),1.42(br d,J＝13.0Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):139.8,128.7,128.4,128.2,68.8,67.1,58.4,54.2,51.1,45.8,44.9,33.9,32.7,27.5；IR(纯的,cm-1):3299,2937；HRMS(ESI):计算值C17H22Cl2N(M+-Cl)310.1129,实测值310.1120。
[实施例3]
【化19】
在冰冷下,向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(23.6mg,0.0762mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙基胺(21μL,0.15mmol)、醋酸酐(11μL,0.11mmol)。在室温下搅拌30分钟后,在冰冷下加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝1:1),得到作为白色固体的N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺(TP-056、16.4mg,61％)。
[α]D 23＝+67.9(c＝0.276,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(m,5H),5.61-5.50(m,2H),2.60-2.57(m,2H),2.48-2.44(m,3H),2.31(br s,1H),2.23-2.14(m,2H),2.08(br s,2H),1.93-1.86(m,5H),1.39(br d,J＝13.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ168.6,144.1,128.7,127.4,127.3,68.8,66.0,59.1,53.1,52.9,47.7,46.0,40.8,35.6,32.9,28.7,23.7；IR(纯的,cm-1):3277,2942,1645,1547；MS(EI):m/z 351(M+),148(100％)；HRMS(EI):计算值C19H23Cl2NO(M+)351.1157,实测值351.1167。
[实施例4]
【化20】
在冰冷下,向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(49.8mg,0.161mmol)的THF(2mL)溶液中加入2M NaOH水溶液(1mL)、氯甲酸甲酯(25μL,0.32mmol)。在同温度下搅拌15分钟后,向反应溶液中加入蒸馏水,用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤,MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝8:1～4:1),得到作为白色固体的甲基((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(TP-057、54.4mg,92％)。
[α]D 23＝+115.9(c＝0.272,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.23(m,5H),5.22(dd,J＝9.7,8.7Hz,1H),4.91(br d,J＝9.7HZ,1H),3.63(s,3H),2.58-2.45(m,5H),2.34(br s,1H),2.20-2.05(m,4H),1.90(br d,J＝11.6Hz,1H),1.43(br d,J＝13.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.2,144.1,128.7,127.3,126.9,68.9,66.0,59.2,55.3,53.4,52.3,47.8,46.0,40.8,35.1,32.9,29.0；IR(纯的,cm-1):3327,2943,1692,1537；MS(EI):m/z 367(M+),164(100％)；HRMS(EI):计算值C19H23Cl2NO2(M+)367.1106,实测值367.1123。
[实施例5]
【化21】
在冰冷下,向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(56.2mg,0.181mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入异氰酸苯基酯(24μL,0.22mmol)。在同温度下搅拌15分钟后,向反应溶液中加入蒸馏水,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥,减压下馏去溶剂。将得到的白色固体从甲醇-氯仿中重结晶,得到作为无色结晶的1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-3-苯基脲(TP-058、63.8mg,82％)。
[α]D 23＝+91.8(c＝0.351,MeOH)；1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.88(s,1H),7.35-7.28(m,6H),7.22-7.18(m,3H),6.94(t,J＝7.2HZ,1H),5.40(d,J＝7.2Hz,1H),2.65-2.60(m,2H),2.52-2.40(m,3H),2.30(br s,1H),2.10(br s,2H),2.08(br s,2H),2.00(br d,J＝13.5Hz,1H),1.89(br d,J＝13.0Hz,1H),1.45(br d,J＝13.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CD3OD):δ156.9,146.4,140.8,129.8,129.5,128.3,127.9,123.5,120.1,70.5,67.3,60.6,54.9,54.5,49.6,48.9,47.2,42.0,36.5,34.5,29.8；IR(纯的,cm-1):3310,2941,1642,1154,748；MS(EI):m/z 428(M+),132(100％)；HRMS(EI):计算值C24H26Cl2N2O(M+)428.1422,实测值428.1416。
[实施例6]
【化22】
在冰冷下,向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(49.1mg,0.158mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入苄氧基羰基甘氨酸(用F.-T.Tsai etal.J.Am.Chem.Soc.2016,138,4626.的方法制备)(50mg,0.24mmol),N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC,49mg,0.24mmol),N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP,2mg,0.02mmol)。在室温下搅拌15分钟后,向反应溶液中加入蒸馏水,用二乙醚萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤,MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝2:1),得到作为白色固体的苄基(2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(TP-059、55.11mg,69％)。
[α]D 25＝+73.1(c＝0.621,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.23(m,10H),6.52(br,1H),5.52(dd,J＝9.8,8.8Hz,1H),5.36(br,1H),5.10(s,2H),3.78(dd,J＝16.3,5.9Hz,1H),3.70(dd,J＝16.3,5.9Hz,1H),2.54-2.46(m,4H),2.37(br s,1H),2.15-2.05(m,4H),1.88-1.78(m,2H),1.31(m,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ167.7,156.8,143.5,136.0,128.64,128.61,128.4,128.0,127.4,127.2,68.8,67.3,65.9,59.1,53.3,52.9,47.7,45.9,45.1,40.8,35.1,32.8,28.8；IR(纯的,cm-1):3306,2938,1712,1655,1528,1262；MS(EI):m/z 392(M+-C7H8O),189(100％)；HRMS(EI):计算值C20H22Cl2N2O2(M+-C7H8O)392.1058,实测值392.1043。
向2-氨基-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺(TP-059、82.8mg,0.165mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入氯化三甲基硅烷(104μL,0.83mmol),10％钯碳(10mg)。在氢气气氛下在室温下搅拌过夜后,将反应溶液用硅藻土(Celite)(注册商标)进行过滤,减压下馏去溶剂,得到TP-060(70.6mg,定量的)的黄色固体。
[α]D 25＝+79.5(c＝0.824,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(br 1H),8.12(br,2H),7.38(d,J＝7.2Hz,2H),7.26(dd,J＝7.2,7.0Hz,2H),7.18(t,J＝7.0Hz,1H),5.35(m,1H),3.56(br d,J＝15.0Hz,1H),3.46(br d,J＝15.0Hz,1H),2.70-2.59(m,2H),2.43-2.37(m,2H),2.24(br s,1H),2.14(br s,2H),2.05(br s,2H),1.86(br d,J＝12.1Hz,1H),1.73-1.70(m,2H),1.35(br d,J＝13.0Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ164.4,144.1,128.0,127.8,126.7,70.4,67.7,58.4,52.3,52.2,46.6,45.2,40.2,34.6,32.6,28.0；IR(纯的,cm-1):3210,2937,1684,1558；HRMS(ESI):计算值C19H25Cl2N2O(M+-Cl)367.1338,实测值367.1331。
[实施例7]
【化23】
在冰冷下,向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(35.2mg,0.114mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(10.5μL,0.14mmol),三乙基胺(24μL,0.17mmol)。在同温度下搅拌30分钟后,向反应溶液中加入饱和NaHCO3溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝2:1),得到作为白色固体的N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)甲烷磺酰胺(TP-061、35.8mg,81％)。
[α]D 25＝+47.7(c＝0.380,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.28(m,5H),4.88(m,2H),2.67(br s,1H),2.58(br d,J＝12.6Hz,1H),2.47-2.37(m,7H),2.21-2.06(m,5H),1.90(br d,J＝13.0Hz,1H),1.46(br d,J＝14.0Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ143.0,129.0,128.0,127.2,69.0,65.8,59.3,58.4,54.5,47.7,45.9,41.7,40.7,34.7,32.9,28.5；IR(纯的,cm-1):3263,2941,1456,1319,1157；HRMS(ESI):计算值C18H23Cl2NNaO2S(M++Na)410.0724,实测值410.0719。
[实施例8]
【化24】
在冰冷下,向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(51.4mg,0.166mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入溴乙酸(27mg,0.20mmol),N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC,41mg,0.20mmol),N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP,2mg,0.02mmol)。在室温下搅拌过夜后,向反应溶液中加入蒸馏水,用二乙醚萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤,MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝4:1～2:1),得到作为白色固体的2-溴-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)乙酰胺(TP-062、64.3mg,90％)。
[α]D 28＝+84.9(c＝0.256,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.27(m,5H),6.82(br d,J＝9.3Hz,1H),5.53(dd,J＝9.3,9.3Hz,1H),3.87(d,J＝13.7Hz,1H),3.81(d,J＝13.7Hz,1H),2.62-2.33(m,5H),2.21(br s,1H),2.18-2.08(m,4H),1.90(brd,J＝12.7Hz,1H),1.84(br d,J＝13.7Hz,1H),1.45(br d,J＝13.7Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ163.8,142.9,128.8,127.6,127.1,68.7,65.7,59.1,53.7,53.3,47.8,45.9,40.8,35.1,32.7,29.6,29.0；IR(纯的,cm-1):3276,2942,1647；MS(EI):m/z 350(M+-Br),226(100％)；HRMS(EI):计算值C19H22Cl2NO(M+-Br)350.1078,实测值350.1075。
[实施例9]
【化25】
在冰冷下,向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(21.0mg,0.0678mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入2-(2-丙炔氧基)乙酸(用X.Zhang etal.Green Chem.2011,13,397.方法制备)(15mg,0.13mmol),N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC,20mg,0.097mmol),N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP,1mg,0.008mmol)。在室温下搅拌6小时后,向反应溶液中加入蒸馏水,用二乙醚萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤,MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝4:1～2:1),得到作为白色固体的N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙酰胺(TP-063、19.25mg,70％)。
[α]D 20＝+96.2(c＝0.283,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.25(m,5H),6.75(br d,J＝10.1Hz,1H),5.60(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),4.16(s,2H),4.08(d,J＝14.8Hz,1H),3.93(d,J＝14.8Hz,1H),2.62-2.57(m,2H),2.53-20.45(m,3H),2.38(m,1H),2.33(br s,1H),2.17-2.08(m,4H),1.91-1.88(m,2H),1.41(br d,J＝13.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ167.5,143.5,128.7,127.4,127.3,78.0,75.9,69.1,68.7,65.9,59.2,58.7,53.3,52.2,47.8,46.0,40.8,35.2,32.9,28.9；IR(纯的,cm-1):3295,2938,1658,1528,1107；MS(EI):m/z 404(M+-H),202(100％)；HRMS(EI):计算值C22H24Cl2NO2(M+-H)404.1184,实测值404.1201.
[实施例10]
【化26】
在-78℃下,向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(24.2mg,0.0781mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(27μL,0.23mmol)、三氟甲烷磺酸酐(15.7μL,0.094mmol)。在同温度下搅拌10分钟后,向反应溶液中加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝15:1～8:1),得到作为白色固体的N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺(TP-064、27.8mg,81％)。
[α]D 29＝+54.1(c＝0.494,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.25(m,5H),5.42(br s,1H),5.01(br s,1H),2.61(br s,1H),2.48-2.44(m,4H),2.36(br s,1H),2.23-2.03(m,5H),1.90(br d,J＝12.7Hz,1H),1.50(br d,J＝13.7Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ141.2,128.8,128.4,127.0,120.0(q,J＝321.7Hz),68.6,65.3,60.4,59.3,55.0,47.7,45.8,40.5,34.9,32.7,28.5；IR(纯的,cm-1):3263,2950,1457,1364,1196；MS(EI):m/z 441(M+),238(100％)；HRMS(EI):计算值C18H20Cl2F3NO2S(M+)441.0544,实测值441.0521。
[实施例11]
【化27】
在冰冷下,向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(26.1mg,0.0841mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入吡啶(14μL,0.19mmol)、2-硝基苯磺酰氯(22mg,0.10mmol)。在同温度下搅拌3小时后,向反应溶液中加入蒸馏水,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝8:1～4:1),得到作为白色固体的N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯磺酰胺(TP-065、17.1mg,41％)。
[α]D 29＝+202.4(c＝0.290,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(d,J＝7.8Hz,1H)),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.00-6.93(m,5H),5.99(br d,J＝10.4Hz,1H),4.97(dd,J＝10.4,7.8Hz,1H),2.78(br s,1H),2.49(br d,J＝12.2Hz,1H),2.46-2.41(m,4H),2.22-2.10(m,5H),1.91(br d,J＝12.1Hz,1H),1.55(br d,J＝13.2Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ146.7,140.8,134.5,132.9,132.7,131.0,128.1,127.4,127.2,125.2,69.0,656.8,59.5,54.5,47.6,46.0,40.8,34.7,32.9,38.7；IR(纯的,cm-1):3223,2940,1537,1168；HRMS(ESI):计算值C23H24Cl2N2NaO4S(M++Na)517.0732,实测值517.0721。
[实施例12]
【化28】
在冰冷下,向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(11.7mg,0.0363mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入吡啶(6.0μL,0.073mmol)、4-硝基苯磺酰氯(10mg,0.044mmol)。在同温度下搅拌2小时后,向反应溶液中加入蒸馏水,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝8:1～4:1),得到作为白色固体的N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺(TP-066、11.3mg,63％)。
[α]D 29＝+21.4(c＝0.253,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.03-6.97(m,3H),6.86(d,J＝7.3Hz,1H),5.17(m,1H),4.79(dd,J＝9.8,85.3Hz,1H),2.70(br s,1H),2.52(br d,J＝12.7HZ,1H),2.45-2.39(m,4H),2.20-2.09(m,5H),1.90(br d,J＝12.2Hz,1H),1.52(br d,J＝13.2Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ149.5,145.8,141.5,128.4,128.2,127.6,126.9,123.7,68.9,65.5,59.2,58.8,54.7,47.7,45.9,40.7,34.8,32.8,28.6；IR(纯的,cm-1):3279,2939,1159；HRMS(ESI):计算值C23H24Cl2N2NaO4S(M++Na)517.0732,实测值517.0728。
[实施例13]
【化29】
在冰冷下,向2-金刚烷基(苯基)甲醇(用N.Arunkumar et al.J.Org.Chem.2002,67,8339.记载的方法制备,944mg,3.90mmol),叠氮磷酸二苯酯(DPPA、921μL,4.29mmol),三苯基膦(1.12g,4.29mmol)的THF(20mL)溶液中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD、841μL,4.29mmol)。在室温下搅拌2小时后,减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝15:1)，得到粗叠氮。在冰冷下向得到的粗叠氮的THF(20mL)溶液中加入LiAlH4(222mg,5.84mmol)。缓慢升温到室温,搅拌过夜后,在冰冷下向反应溶液中加入氨水。用硅藻土(Celite)(注册商标)过滤,减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱分析(氯仿～氯仿-甲醇＝10:1)得到粗胺。在冰冷下,向得到的粗胺的二氯甲烷(15mL)溶液加入三乙基胺(1.0mL,7.8mmol),三氟乙酸酐(TFAA、0.83mL,5.8mmol)。在同温度下搅拌10分钟后,加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝15:1),得到N-(2-金刚烷基(苯基)甲基)2,2,2-三氟乙酰胺(379mg,29％)。将其一部分经过制备性HPLC(CHIRALCEL OD),得到N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(TP-067)、N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-金刚烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(TP-068)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.29(m,5H),6.36(br d,J＝8.9Hz,1H),5.30(dd,J＝11.4Hz,8.9Hz,1H),2.12-1.90(m,7H),1.77-1.72(m,4H),1.69-1.58(m,2H),1.44(br d,J＝11.1Hz,1H),1.34(br s,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.4(q,J＝36.6Hz),139.7,129.0,128.1,127.0,115.9(q,J＝288.4Hz),55.0,49.0,38.8,38.7,37.9,31.6,31.4,28.9,28.7,27.7,27.4；IR(纯的,cm-1):3295,2911,1695,1557,1186；MS(EI):m/z 337(M+),135(100％)；HRMS(EI):计算值C19H22F3NO(M+)337.1653,实测值337.1662。
[实施例14]
【化30】
在冰冷下,向(1S,2R,5R)-2-((R)-叠氮(苯基)甲基)-7-亚甲基双环[3.3.1.]壬烷-3-酮(88.1mg,0.315mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入硫酚(97μL,0.95mmol),三氟甲烷磺酸钪(8mg,0.016mmol)。在室温下搅拌24小时后,在冰冷下加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥,减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝1:10～1:4),得到作为无色油状物的(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-叠氮(苯基)甲基)-5-(苯基硫基)金刚烷-1-醇(50.7mg,41％)。
在冰冷下，向得到的叠氮化合物(31.5mg,0.085mmol)的THF(1mL)溶液中加入LiAlH4(5mg,0.13mmol)。在室温搅拌5小时后,在冰冷下，向反应溶液中加入氨水。用硅藻土(Celite)(注册商标)进行过滤,减压下馏去溶剂。向残渣中加入二氯甲烷(1mL)，在冰冷下加入三乙基胺(56μL,0.4mmol)、三氟乙酸酐(TFAA、34μL,0.24mmol)。在同温度下搅拌40分钟后，在冰冷下加入饱和NaHCO3水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝1:10),得到作为白色固体的TP-069(23.6mg,52％)。
[α]D 23＝+50.1(c＝0.357,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.46(m,2H),7.45-7.28(m,6H),7.23-7.22(m,2H),6.34(br d,J＝9.5Hz,1H),5.42(dd,J＝11.0,9.5Hz,1H),3.08(br d,J＝11.0Hz,1H),2.68(br d,J＝11.7Hz,1H),2.37-2.36(m,3H),1.96-1.79(m,7H),1.36(br d,J＝12.2Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.0(q,J＝37.1HZ),154.9(q,J＝42.1Hz),139.3,137.7,129.3,129.2,129.1,128.7,128.6,127.0,116.3(q,J＝288.9Hz),115.7(q,J＝288.1Hz),87.2,53.4,48.4,48.1,46.8,43.1,42.1,36.0,33.8,31.0,29.0；IR(纯的,cm-1):3302,2933,1776,1697,1552,1222,1172,1148；MS(EI):m/z 557(M+),202(100％)；HRMS(EI):计算值C27H25F6NO3S(M+)557.1459,实测值557.1461。
[实施例15]
【化31】
在冰冷下,向(1R,2S,5S)-2-((R)-羟基(苯基)甲基)-7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮(根据J.Am.Chem.Soc.2014,136,17591-17600中记载的方法制备,750mg,2.9mmol)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA、820μL,3.81mmol)、三苯基膦(1.20g,4.4mmol)的THF(15mL)溶液中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD、2.2mL,4.4mmol)。在同温度下搅拌1小时后,减压下馏去溶剂。向残渣中加入二氯甲烷(15mL)，在冰冷下加入TiCl4(820μL,2.3mmol)。在室温下搅拌4小时后,在冰冷下加入饱和NaHCO3水溶液。用硅藻土(Celite)(注册商标)过滤，滤液用二乙醚萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤,MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝10:1),得到作为白色固体的(1R,2S,3R,5R,7R)-2-((S)-叠氮(苯基)甲基)-5-氯金刚烷-1-醇(756mg,92％)。
在冰冷下，向得到的叠氮化合物(750mg,2.67mmol)的THF(14mL)溶液中加入LiAlH4(根据300mg，8.00mmol)。在同温度下搅拌1小时后，向反应溶液中加入氨水。用硅藻土(Celite)(注册商标)进行过滤,减压下馏去溶剂。向残渣中加入二氯甲烷(15mL)后，在冰冷下加入三乙基胺(2.2mL,16.0mmol),三氟乙酸酐(TFAA、1.2mL,8.0mmol)。在室温下搅拌过夜后,加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝15:1),得到作为白色固体的TP-013(871mg,56％)。
mp 83-85℃(无色针状结晶,n-己烷-Et2O)；[α]D 31＝-84.1(c＝1.08,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.27(m,5H),6.63(d,J＝11.1Hz,1H),5.44(t,J＝10.4Hz,1H),3.26(d,J＝11.1Hz,1H),2.99(d,J＝11.1Hz,1H),2.45-2.41(m,3H),2.26-2.13(m,5H),1.96(br d,J＝12.4Hz,2H),1.47(br d,J＝14.0Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.2(q,J＝37.4Hz),154.9(q,J＝42.3Hz),139.1,129.2,128.7,127.1,115.8(q,J＝288.1Hz),113.3(q,J＝287.3Hz),86.6,65.1,53.4,50.2,48.0,46.9,46.1,35.6,34.6,31.7,28.5；IR(纯的,cm-1):3296,2945,1775,1698；MS(EI):m/z 483(M+),202(100％)；HRMS(EI):计算值C21H20ClF6NO3(M+)483.1036,实测值483.1046。
[实施例16]
【化32】
在冰冷下，向双((S)-1-苯基乙基)胺(10.0mL,44mmol)、氯化锂(3.4g,80mmol)的THF(100mL)溶液中滴加n-丁基锂的己烷溶液(1.56M,28.2mL,44mmol)。在同温度下搅拌30分后，将反应溶液冷却到-78℃。向反应混合物中通过套管加入7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮(6.00g,40mmol)的THF(60mL)溶液。1小时后,通过套管加入苯甲醛(6.1mL,60mmol)的THF(40mL)溶液。搅拌2小时后,向反应溶液中依次加入乙酸,饱和氯化铵的水溶液，用二乙醚萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤,MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝4:1),得到作为白色固体的(1S,2R,5R)-2-((S)-羟基(苯基)甲基)-7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮(8.3g,81％)。通过将其从二乙醚重结晶得到无色针状结晶。
mp 122℃；[α]D 21＝-17.9(c＝0.32,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.25(m,5H),4.79(d,J＝1.8Hz,1H),4.76(d,J＝1.8Hz,1H),4.71(d,J＝6.8Hz,1H),2.90(s,1H),2.64(dd,J＝15.7,6.8Hz,1H),2.48-2.18(m,6H),2.01(br d,J＝14.3Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ211.0,141.6,128.8,127.6,114.8,74.6,62.7,45.7,42.2,41.3,32.4,31.9,28.4；IR(纯的,cm-1):3390,1711；MS(EI):m/z 256(M+),95(100％)；HRMS(EI):计算值C17H20O2(M+)256.1463,实测值256.1450。
在冰冷下，向(1S,2R,5R)-2-((S)-羟基(苯基)甲基)-7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮(2.00g,7.5mmol)、DPPA(2.3mL,11mmol)、三苯基膦(3.0g,11mmol)的THF(38mL)溶液中加入DIAD(2.2mL,11mmol)。在同温度下搅拌1小时后,减压下馏去溶剂。向残渣中加入二氯甲烷(38mL)，在冰冷下加入TiCl4(0.8mL,7.5mmol)。在室温下搅拌4小时后,在冰冷下加入饱和NaHCO3水溶液。通过硅藻土(Celite)(注册商标)过滤，将滤液用二乙醚萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤,MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,向残渣加入四氢呋喃(THP、40mL)。在冰冷下向其中加入LiAlH4(430mg,11mmol)。在同温度下搅拌30分钟后，向反应溶液中加入氨水。用硅藻土(Celite)(注册商标)进行过滤,减压下馏去溶剂。向残渣中加入二氯甲烷(40mL)后,在冰冷下加入三乙基胺(6.3mL,45mmol)、TFAA(3.2mL,23mmol)。在室温下搅拌过夜后,加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝15:1),得到作为白色固体的粗生成物。将其从二乙醚-己烷中重结晶，得到作为白色固体的TP-014(1.27g,35％)。
mp 89℃；[α]D 21＝+89.1(c＝0.31,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.27(m,5H),6.63(d,J＝11.1Hz,1H),5.44(t,J＝10.4Hz,1H),3.26(d,J＝11.1Hz,1H),2.99(d,J＝11.1Hz,1H),2.45-2.41(m,3H),2.26-2.13(m,5H),1.96(br d,J＝12.4Hz,2H),1.47(br d,J＝14.0Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.2(q,J＝37.4Hz),154.9(q,J＝42.3Hz),139.1,129.2,128.7,127.1,115.8(q,J＝288.1Hz),113.3(q,J＝287.3Hz),86.6,65.1,53.4,50.2,48.0,46.9,46.1,35.6,34.6,31.7,28.5；IR(纯的,cm-1):3296,2945,1775,1698；MS(EI):m/z 483(M+),202(100％)；HRMS(EI):计算值C21H20ClF6NO3(M+)483.1036,实测值483.1046；元素分析:计算值C21H20ClF6NO3:C,52.13；H,4.17；N,2.89.实测值C,52.27；H,4.18；N,2.88。
[实施例17]
【化33】
在冰冷下，向TP-014(84.7mg,0.175mmol)的THF(2mL)溶液中加入0.5M NaOH水溶液(1mL)。在同温度下搅拌15分钟后，加入饱和NH4Cl水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤,MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯＝8:1～4:1),得到作为白色固体的TP-048(65.5mg,96％)。
[α]D 26＝+109.2(c＝0.772,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.32(m,5H),6.98(br,1H),5.34(t,J＝9.7Hz,1H),2.36-2.29(m,3H),2.19-2.00(m,7H),1.77(br d,J＝11.6Hz,1H),1.41-1.33(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.2(q,J＝37.1),140.5,129.4,128.6,127.4,115.8(q,J＝288.1Hz),72.3,66.1,56.7,54.2,52.4,47.7,46.3,38.6,34.4,31.8,28.8；IR(纯的,cm-1):3553,3297,2940,1698,1552,1208,1183,1165；MS(EI):m/z 387(M+),202(100％)；HRMS(EI):计算值C19H21ClF3NO2(M+)387.1213,实测值387.1196。
[实施例18]
【化34】
在室温下，向TP-014(30.0mg,0.062mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入三(三甲基甲硅烷基)硅烷(29μL,0.095mmol)、偶氮二异丁腈(AIBN、2.0mg,0.012mmol)。过夜加热回流后，减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝15:1),得到作为白色固体的TP-049(23.0mg,83％)。
[α]D 29＝+106.4(c＝0.385,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.27(m,5H),6.31(br d,J＝10.1Hz,1H),5.50(dd,J＝10.9,10.1Hz,1H),3.20(br d,J＝10.9Hz,1H),2.60(br d,J＝11.6Hz,1H),2.45(br d,J＝12.1Hz,1H),2.28-2.27(m,3H),2.04-1.80(m,6H),1.72(br s,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.0(q,J＝37.1Hz),155.1(q,J＝41.8Hz),139.8,129.0,128.4,127.2,115.8(q,J＝288.1Hz),113.5(q,J＝287.3Hz),87.5,53.6,49.4,41.3,37.2,36.1,33.0,30.6,30.4,30.2；IR(纯的,cm-1):3335,2927,1775,1700,1556,1218,1169；MS(EI):m/z 449(M+),202(100％)；HRMS(EI):计算值C21H21F3NO3(M+)449.1426,实测值449.1447。
在冰冷下，向TP-049(61.5mg,0.137mmol)的THF(1.4mL)溶液中加入NaOH水溶液(0.5M、0.5mL)。在同温度下搅拌5分钟后，向反应溶液中加入2M盐酸，用酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤,MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝4:1～2:1),得到作为白色固体的TP-052(49.4mg,定量)。
TP-052:[α]D 14＝+130.7(c＝0.243,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.31(m,5H),6.77(br d,J＝8.9Hz,1H),5.40(dd,J＝9.7,8.9Hz,1H),2.32(br d,J＝9.7Hz,1H),2.31-2.07(m,4H),1.85-1.79(m,2H),1.72-1.57(m,5H),1.52-1.44(m,2H),1.29(br,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.1(q,37.1Hz),140.7,129.4,128.5,127.5,115.9(q,288Hz),77.2,54.3,53.0,50.5,48.5,41.4,39.6,39.4,33.2,30.6,29.6；IR(纯的,cm-1):3566,3291,2919,1698,1183；MS(EI):m/z 353(M+),151(100％)；HRMS(EI):计算值C19H22F3NO2(M+)353.1603,实测值353.1604。
[实施例19]
【化35】
在冰冷下，向(1S,2R,5R)-2-(R-叠氮(苯基)甲基)-7-亚甲基双环[3.3.1.]壬烷-3-酮(57.4mg,0.204mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次加入2-甲氧基乙醇(78μL,1.0mmol)、三氟甲烷磺酸钪(5.0mg,0.01mmol)。在室温搅拌2天后，在冰冷下加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥,减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝1:2～1:1),得到作为无色油状物的(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-叠氮(苯基)甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)金刚烷-1-醇(41.2mg,56％)。
在冰冷下,向得到的叠氮化合物(39.6mg,0.111mmol)的THF(1mL)溶液中加入LiAlH4(8.0mg,0.21mmol)。缓慢升温到室温,搅拌1小时后,冰冷反应溶液,加入LiAlH4(8.0mg,0.21mmol)。在室温搅拌1小时后,在冰冷下向反应溶液中加入氨水。用硅藻土(Celite)(注册商标)进行过滤,滤液用Na2SO4干燥,减压下馏去溶剂。向残渣加入二氯甲烷(1mL),在冰冷下加入三乙基胺(77μL,0.56mmol)、三氟乙酸酐(TFAA、47μL,0.33mmol)。在室温搅拌5小时后,在冰冷下加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝1:4～1:2),得到作为无色油状物的TP-050(31.6mg,54％)。
[α]D 25＝+72.1(c＝0.965,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.23(m,5H),6.33(br d,J＝9.9Hz,1H),5.44(dd,J＝10.9,9.9Hz,1H),3.59-3.56(m,2H),3.51-3.48(m,2H),3.37(s,3H),3.17(br d,J＝10.9Hz,1H),2.65(br d,J＝10.6Hz,1H),2.43-2.37(m,3H),1.95-1.81(m,7H),1.38(br d,J＝11.6Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.1(q,J＝37.4Hz),154.9(q,J＝42.1Hz),139.4,129.1,128.5,127.2,115.8(q,J＝288.1Hz),113.4(q,J＝287.3Hz),87.6,73.7,72.3,60.2,59.1,53.5,48.5,45.0,41.1,39.9,36.3,30.5,29.2；IR(纯的,cm-1):3303,2936,1775,1698,1554,1221,1172；MS(EI):m/z 523(M+),202(100％)；HRMS(EI):计算值C24H27F6NO5(M+)523.1793,实测值523.1797。
[实施例20]
【化36】
在冰冷下,向(1S,2R,5R)-2-(R-叠氮(苯基)甲基)-7-亚甲基双环[3.3.1.]壬烷-3-酮(238mg,0.848mmol)的甲醇(8.5mL)溶液中加入三氟甲烷磺酸钪(20mg,0.04mmol)。在室温搅拌18小时后,在冰冷下加入饱和NaHCO3水溶液,用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤,用MgSO4干燥后,减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝1:4～1:2),得到作为无色油状物的(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-叠氮(苯基)甲基)-5-甲氧基金刚烷-1-醇(225mg,85％)。
在冰冷下,向得到的叠氮化合物(225mg,0.716mmol)的THF(4mL)溶液中加入LiAlH4(41mg,1.1mmol)。在同温下搅拌1小时后,向反应溶液中加入氨水。用硅藻土(Celite)(注册商标)进行过滤,减压下馏去溶剂。向残渣中加入二氯甲烷(4mL),在冰冷下加入三乙基胺(497μL,3.86mmol)、三氟乙酸酐(TFAA、299μL,2.15mmol)。在室温搅拌40小时后,在冰冷下加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝1:8～1:2),得到作为白色固体的TP-053(262mg,75％)。
[α]D 14＝+97.2(c＝0.179,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(m,5H),6.35(brd,J＝9.9Hz,1H),5.45(dd,J＝10.6,9.9Hz,1H),3.25(s,3H),3.17(br d,J＝10.6Hz,1H),2.61(br dJ＝10.6Hz,1H),2.45-2.37(m,3H),1.97-1.73(m,7H),1.39(br d,J＝13.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.0(q,J＝37.4Hz),155.0(q,J＝41.8Hz),139.4,129.1,128.6,127.1,115.8(q,288.1Hz),113.4(q,287.0Hz),87.7,75.5,53.5,48.7,48.6,44.5,40.8,39.5,36.3,33.3,30.4,29.3；IR(纯的,cm-1):3299,2941,1776,1697,1221,1172；MS(EI):m/z 479(M+),202(100％)；HRMS(EI):计算值C22H23F6NO4(M+)479.1531,实测值479.1486。
[实施例21]
【化37】
在冰冷下，向双((S)-1-苯基乙基)胺(2.5mL,11mmol)、氯化锂(850mg,20mmol)的THF(25mL)溶液中滴加n-丁基锂的己烷溶液(1.56M,7.1mL,11mmol)。在同温度下搅拌30分钟后，将反应溶液冷却到-78℃。向反应混合物中通过套管加入7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮(1.52g,10mmol)的THF(15mL)溶液。搅拌30分钟后，通过套管加入烟碱醛(1.1mL,12mmol)的THF(10mL)溶液。搅拌40分钟后，向反应溶液中依次加入乙酸、饱和氯化铵的水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤,K2CO3干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-丙酮＝3:2～1:2),得到作为白色固体的(1S,2R,5R)-2-((S)-羟基(吡啶-3-基)甲基)-7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮(2.7g,81％)。通过将其从乙酸乙酯重结晶，得到无色结晶(99％ee)。
在冰冷下，向得到的醇(258mg,1.0mmol)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA、237μL,1.1mmol)、三苯基膦(239mg,1.1mmol)的THF(5mL)溶液中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD、214μL,1.1mmol)。缓慢升温至室温，搅拌5小时后,减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝4:1～2:1),得到作为无色油状物的(1S,2R,5R)-2-((R)-叠氮(吡啶-3-基)甲基)-7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮(187mg,66％)。
在冰冷下，向得到的叠氮化合物(187mg,0.66mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入TiCl4(300μL,0.27mmol)。在室温搅拌3小时后,在冰冷下加入饱和NaHCO3水溶液，用二乙醚萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤,MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,将得到的固体用冷二乙醚洗涤，得到(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-叠氮(吡啶-3-基)甲基)-5-氯金刚烷-1-醇(98.5mg,92％)。
在冰冷下，向得到的化合物(75.4mg,0.257mmol)的THF(2mL)溶液中加入LiAlH4(23mg,0.61mmol)。在同温度下搅拌1小时后,在冰冷下向反应溶液中加入氨水。用硅藻土(Celite)(注册商标)进行过滤,减压下馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱分析(CHCl3-甲醇＝1:0～4:1),得到粗胺。
向得到的粗胺中加入二氯甲烷(2mL)后，在冰冷下加入三乙基胺(178μL,1.28mmol)、三氟乙酸酐(TFAA、107μL,0.76mmol)。升温到室温，搅拌4小时后，在冰冷下加入饱和NaHCO3水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用Na2SO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝2:1～1:4),得到作为白色固体的TP-051(48.8mg,49％)。
[α]D 20＝+53.9(c＝0.379,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(d,J＝1.0Hz,1H),8.50(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),7.72(br d,J＝7.8Hz,1H),7.41(br d,J＝9.8Hz,1H),7.32(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),5.35(dd,J＝9.8,9.3Hz,1H),2.40-2.38(m,2H),2.29(br s,1H),2.22-1.99(m,7H),1.75(br,1H),1.68(br d,J＝13.7Hz,1H),1.48(br d,J＝13.2Hz,1H),1.42(br d,J＝13.2Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.4(q,J＝37.1Hz),148.2,147.7,138.3,136.5,124.0,115.8(q,J＝287.8Hz),71.9,66.1,57.3,52.6,51.7,47.6,46.3,38.3,34.3,31.6,28.6；IR(纯的,cm-1):3292,2938,1700,1558,1212,1184,1161,759；MS(EI):m/z 388(M+),203(100％)；HRMS(EI):计算值C18H20ClF3N2O2(M+)388.1165,实测值388.1177。
[实施例22]
【化38】
在冰冷下，向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(25.0mg,0.0806mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙基胺(17μL,0.13mmol),DMAP(1mg),氯化苯甲酰(11μL,0.097mmol)。搅拌20分钟后，向反应液中加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝4:1),得到作为黄色固体的TP-070(28.0mg,84％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝7.7Hz,2H),7.49-7.25(m,8H),6.34(d,J＝9.5Hz,1H),5.77(dd,J＝9.5,9.0Hz,1H),2.73(d,J＝9.0Hz,1H),2.65(d,J＝13.0Hz,1H),2.59(s,1H),2.51(m,2H),2.32(s,1H),2.20(s,2H),2.08(s,2H),1.99(d,J＝13.5Hz,1H),1.91(d,J＝14.0Hz,1H),1.39(br d,J＝13.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ166.1,143.9,134.4,131.7,128.8,128.6,127.5,127.3,126.8,69.0,66.0,59.2,53.44,53.39,47.8,46.0,40.9,35.8,32.9,28.8；IR(纯的,cm-1):3583,3290,2940,2092,1631,1536；MS(EI):m/z 413(M+),210(100％),HRMS(EI):计算值C24H25Cl2NO(M+)413.1313,实测值413.1314。
[实施例23]
【化39】
在冰冷下，向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(29.6mg,0.0955mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入甲基吡啶酸(18mg,0.14mmol)、DCC(30mg,0.14mmol)、DMAP(1mg，10mol％)。在冰冷下搅拌1小时后,向反应液中加入水,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥后,减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝2:1),得到作为黄色油状物的TP-071(29.8mg,75％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(d,J＝4.3Hz,1H),8.46(d,J＝10.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(ddd,J＝8.0,7.7,1.4Hz,1H),7.44-7.39(m,3H),7.33(dd,J＝7.7,7.5Hz,2H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),5.79(dd,J＝10.6,7.7Hz,1H),2.71(d,J＝7.7Hz,1H),2.66(br d,J＝13.0Hz,1H),2.57-2.48(m,3H),2.34(s,1H),2.17(m,2H),2.08(m,2H),2.01(br d,J＝13.5Hz,1H),1.91(br d,J＝13.0Hz,1H),1.81(br d,J＝13.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ162.8,149.6,148.1,143.7,137.4,128.7,127.24,127.20,126.3,122.5,69.0,66.1,59.3,53.7,52.8,47.9,46.1,40.9,35.1,32.9,29.1；IR(纯的,cm-1):3583,3369,2939,2092,1673,1513；MS(EI):m/z 414(M+),211(100％)；HRMS(EI):计算值C23H24Cl2N2O(M+)414.1266,实测值414.1279。
[实施例24]
【化40】
在冰冷下，向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(18.8mg,0.0604mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入吡啶(10μL,0.12mmol)、苯磺酰氯(12μL,0.091mmol)。搅拌2.5小时后,向反应液中加入水,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥后,减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝8:1),得到作为黄色油状物的TP-072(11.1mg,41％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(d,J＝7.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(t,J＝7.7Hz,2H),7.02-6.98(m,3H),6.84-6.82(dd,J＝1.4,1.9Hz,2H),4.76-4.71(m,1H),2.70(s,1H),2.55(d,J＝13.5Hz,1H),2.43(s,2H),2.37(s,2H),2.28(d,J＝13.5Hz,1H),2.19(d,J＝12.6Hz,1H),2.10(s,3H),1.86(d,J＝12.6Hz,1H),1.48(d,J＝14.0Hz,1H),1.25(s,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ142.3,140.1,132.2,128.7,128.3,127.1,127.0,126.4,69.4,65.9,59.3,58.4,55.0,47.9,46.0,40.6,34.8,33.0,28.6；IR(纯的,cm-1):3583,3276,2938,1589,1454；MS(EI):m/z 246(M+-C10H12Cl2),246(100％)；HRMS(EI):计算值C13H12NO2S(M+-C10H12Cl2)246.0589,实测值246.0591。
[实施例25]
【化41】
在-30℃下，向(1R,2S,5S)-2-((S)-叠氮(苯基)甲基)-7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮(418mg,1.48mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液加入四氯化钛(0.10mL,0.89mmol)。在同温度下搅拌1小时后,将反应液用二乙醚稀释。加入水使反应停止后，用二乙醚萃取。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤,MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝10:1),得到作为无色油状物的(1R,2S,3R,5R,7R)-2-((R)-叠氮(苯基)甲基)-5-氯金刚烷-1-醇(446mg,95％)。
向得到的醇(72.1mg,0.227mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入10％钯碳(7mg)。在氢气气氛下在室温下搅拌过夜后,反应溶液用硅藻土(Celite)(注册商标)过滤。减压下馏去溶剂。向残渣中加入二氯甲烷(1mL)，在冰冷下依次加入三乙基胺(157μL,1.14mmol),TFAA(96μL,0.68mmol)。在冰冷下搅拌10分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液，用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝10:1),分别得到作为无色固体的TP-074(20.1mg,18％)、和TP-075(12.7mg,12％)。
另外,采用相同的方法，从(1S,2R,5R)-2-((R)-叠氮(苯基)甲基)-7-亚甲基双环[3.3.1]壬烷-3-酮合成TP-073。
·TP-074
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(s,1H),7.37-7.27(m,5H),4.90-4.86(m,1H),2.36(s,1H),2.26-2.20(m,2H),2.11-2.05(m,3H),2.02(s,3H),1.98-1.94(m,1H),1.87-1.83(m,2H),1.72(s,1H),1.54(d,J＝12.1Hz,1H),1.32(d,J＝13.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.6(q,J＝36.1Hz),140.5,128.8,127.9,127.0,115.8(q,287.5Hz),74.1,65.7,57.4,56.3,51.3,47.1,46.3,38.7,33.3,32.0,28.7；IR(纯的,cm-1):3584,3256,2938,1711,1543；MS(EI):m/z 387(M+),202(100％)。
·TP-075
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.27(m,5H),6.63(d,J＝10.1Hz,1H),5.44(dd,J＝10.6Hz,10.1Hz,1H),3.26(d,J＝11.1Hz,1H),2.99(d,J＝11.1Hz,1H),2.45-2.41(m,3H),2.26-2.13(m,5H),1.96(br d,J＝12.4Hz,2H),1.47(br d,J＝14.0Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ156.2(q,37.4Hz),154.9(q,42.3Hz),139.1,129.2,128.7,127.1,115.8(q,288.1Hz),113.3(q,287.3Hz),86.6,65.1,53.4,50.2,48.0,46.9,46.1,35.6,34.6,31.7,28.5；IR(纯的,cm-1):3296,2945,1775,1698,1172；MS(EI):m/z 483(M+),202(100％)；HRMS(EI):计算值C21H20ClF6NO3(M+),483.1036,实测值483.1046。
[实施例26]
【化42】
在冰冷下，向(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-叠氮(苯基)甲基)-5-氯金刚烷(156mg,0.49mmol)的THF(5mL)溶液中加入氢氧化铝锂(26mg,0.74mmol)。在同温度下搅拌1小时后,加入28％氨水使反应停止后，将反应溶液用硅藻土(Celite)(注册商标)进行过滤,减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(氯仿-甲醇＝10:1),得到作为无色油状物的TP-076(75mg,52％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.35(m,5H),4.13(d,J＝10.1Hz,1H),2.66(brs,1H),2.30(brs,1H),2.21-1.98(m,8H),1.80(brd,J＝13.0Hz,1H),1.60-1.46(m,3H),1.44(brd,J＝13.5Hz,2H)；IR(纯的,cm-1):3581,3300,3359,2935,2861,1600,1492,1453；MS(EI):m/z 291(M+),106(100％)；HRMS(ESI):计算值C17H23NOCl(M++H),292.1459,实测值292.1463。
在室温下，向TP-076(62mg,0.21mmol)的甲醇(2.6mL)溶液中加入氯化三甲基硅烷(32.6μL,0.74mmol)。在同温度下搅拌1小时后,减压下馏去溶剂,得到作为白色固体的(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲烷氯化铵盐(27mg,39％)。
[α]D 24＝+18.4(c＝0.50,MeOH)；1H-NMR(400MHz,CD3COCD3):δ8.80(brs,2H),7.65(d,J＝6.8Hz,2H),7.34-7.27(m,3H),4.67(d,J＝9.7Hz,1H),3.14(brs,1H),3.00-2.70(m,3H),2.23-1.88(m,8H),1.48-1.35(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CD3COCD3):140.4,129.7,129.1,128.9,72.2,68.2,66.1,58.2,52.2,48.4,47.3,38.7,34.5,32.8,29.8；IR(纯的,cm-1):3583,3294,2933,2864；HRMS(EI):计算值C17H23Cl2NO(M+-NH4Cl),274.1124,实测值274.1153。
[实施例27]
【化43】
向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(70.0mg,0.240mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入乙酸酐(34.0μL,0.360mmol),三乙基胺(100μL,0.720mmol)。室温下搅拌1小时后,向反应液中加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝1:1),得到作为无色固体的TP-077(69.7mg,87％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.28(m,5H),5.86(d,J＝2.4Hz,1H),5.41(t,J＝9.7Hz,1H),2.34(d,J＝20.3Hz,2H),2.15(t,J＝9.4Hz,2H),2.06-2.03(m,6H),1.95(s,3H),1.68(s,2H),1.50(d,J＝12.6Hz,1H),1.38(d,J＝13.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ169.3,142.2,129.2,127.9,127.2,71.9,66.8,56.3,53.0,52.6,47.9,46.5,38.7,33.8,32.0,29.2,23.4；IR(纯的,cm-1):3567,3278,2935,2863,1645,1541；MS(EI):m/z 333(M+),148(100％),HRMS(EI):计算值C19H24ClNO2(M+)333.1496,实测值333.1496。
[实施例28]
【化44】
向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(70.0mg,0.240mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入丙酸酐(46.4μL,0.360mmol),三乙基胺(100μL,0.720mmol)。室温下搅拌1小时后,向反应液中加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝1:1),得到作为无色固体的TP-078(76.9mg,92％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.28(m,5H),6.21(d,J＝9.2Hz,1H),5.43(t,J＝9.4Hz,1H),2.33(d,J＝21.7Hz,2H),2.20-2.09(m,4H),2.06-2.04(m,7H),1.91(d,J＝13.5Hz,1H),1.50(d,J＝13.0Hz,1H),1.37(d,J＝14.0Hz,1H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ173.0,142.2,129.2,127.8,127.1,71.9,66.8,56.4,53.1,52.4,48.0,46.5,38.7,33.8,32.0,29.8,29.3,9.6；IR(纯的,cm-1):3550,3285,2937,2864,1639,1543；MS(EI):m/z 347(M+),162(100％),HRMS(EI):计算值C20H26ClNO2(M+)347.1652,实测值347.1644。
[实施例29]
【化45】
向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(100mg,0.342mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入丁酸酐(85.4μL,0.516mmol),三乙基胺(144μL,1.03mmol)。在室温下搅拌1小时后,向反应液中加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝2:1),得到作为无色固体的TP-079(118mg,95％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.27(m,5H),5.91(s,1H),5.43(t,J＝9.7Hz,1H).2.34(d,J＝19.8Hz,2H),2.18(d,J＝30.0Hz,1H),2.12(t,J＝6.3Hz,3H),2.09-2.03(m,8H),1.93(d,J＝13.5Hz,2H),1.60(q,J＝16.6Hz,2H),1.50(d,J＝12.6Hz,1H),1.38(d,J＝13.5HZ,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ172.3,142.4,129.0,127.7,127.1,71,9,66.8,56.4,52.9,,52.4,47.9,46.5,38.68,38.66,33.8,31.9,29.1,19.0,13.6；IR(纯的,cm-1):3554,3289,3063,3031,2936,2866,2246,1637,1541；MS(EI):m/z 361(M+),106(100％),HRMS(EI):计算值C21H28ClNO2(M+)361.1809,实测值361.1811。
[实施例30]
【化46】
向(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲烷胺(60.0mg,0.206mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入己烷酸酐(71.2μL,0.308mmol),三乙基胺(86.0μL,0.617mmol)。在室温下搅拌1小时后,向反应液中加入饱和NaHCO3水溶液,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥。减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝2:1),得到作为无色固体的TP-080(73.5mg,92％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40-7.29(m,5H),5.67(d,J＝9.7Hz,1H),5.43(t,J＝9.7Hz,1H),2.33(d,J＝15.5Hz,2H),2.18(s,1H),2.14(t,J＝7.5HZ,3H),2.05-2.03(m,6H),1.93(d,J＝13.5Hz,1H),1,78(s,1H),1.60(d,J＝8.5Hz,1H),1.50(d,J＝12.6HZ,1H),1.38(d,J＝11.6Hz,1H),1.28-1.20(m,5H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ172.4,143.2,129.2,127.8,127.1,71.9,66.8,56.4,53.0,52.4,48.0,46.5,38.7,36.8,33.8,32.0,31.2,29.2,25.2,22.2,13.8；IR(纯的,cm-1):3578,3286,2932,2862,1637,1542；MS(EI):m/z 389(M+),106(100％),HRMS(EI):计算值C23H32ClNO2(M+)389.2122,实测值389.2107。
[实施例31]
【化47】
在室温下，向环丙烷羧酸(80mg,0.929mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入DCC(105μL,0.465mmol)。在室温下搅拌24小时后,用冷己烷稀释进行棉塞过滤。在减压下从得到的滤液馏去溶剂，得到环丙烷羧酸酐的粗生成物(141mg)。将其无需纯化用于以下所示的反应。
【化48】
在室温下,向(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲烷氯化铵盐(60.3mg,0.184mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入环丙烷羧酸酐的粗生成物(141mg),三乙基胺(86.8μL,0.918mmol)。在室温下搅拌1小时后,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥后,减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝2:1),得到作为无色固体的TP-081(55.7mg,84％)。
[α]D 24＝+51.1(c＝0.109,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.29(m,5H),5.89(d,J＝9.2Hz,1H),5.46(t,J＝9.2Hz,1H),2.34(d,J＝24.6Hz,2H),2.15(d,J＝8.7Hz,1H),2.10(s,2H),2.07-2.03(m,6H),1.93(d,J＝13.5Hz,1H),1.50(d,J＝12.6Hz,1H),1.39(d,J＝13.5Hz,1H),1.34-1.24(m,1H),0.98-0.90(m,2H),0.76-0.69(m,2H))；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ182.1,142.1,129.3,127.9,127.0,88.4,71.8 56.4,53.5,52.6,48.246.6,38.8 33.6,32.1,29.5,15.1,7.6,7.2；IR(纯的,cm-1):3554,3299,2937,2864,2361,1637,1542；MS(EI):m/z 359(M+),174(100％),HRMS(EI):计算值C21H26ClNO2(M+)359.1652,实测值359.1655。
[实施例32]
【化49】
在室温下，向异丁酸(80mg,0.908mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加入DCC(102μL,0.454mmol)。在室温下搅拌24小时后,用冷己烷稀释进行棉塞过滤。在减压下从得到的滤液馏去溶剂，得到异丁酸酐的粗生成物(121mg)。将其无需纯化用于以下所示的反应。
【化50】
在室温下，向(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲烷氯化铵盐(55.1mg,0.168mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加入异丁酸酐的粗生成物(121mg),三乙基胺(88.1μL,0.839mmol)。在室温下搅拌1小时后,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥后,减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝2:1),得到作为无色固体的TP-082(57.0mg,94％)。
[α]D 25＝+83.1(c＝0.234,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28-7.27(m,3H),7.25-7.20(m,2H),6.07(d,J＝9.2Hz,1H),5.35(t,J＝9.2Hz,1H),2.28-2.23(m,3H),2.11(d,J＝8.7Hz,1H),2.07(d,J＝5.8Hz,1H),2.03(s,1H),1.99(d,J＝4.8Hz,3H),1.95(s,3H),1.81(d,J＝13.0Hz,1H),1.42(d,J＝12.6Hz,1H),1.30(d,J＝13.0Hz,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(d,J＝7.2Hz,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ176.2,142.2,129.1,127.7,127.0,71.8,66.9,56.4,53.1,52.2,48.1,46.5,38.6,35.6,33.7,31.9,29.2,19.5,19.2；IR(纯的,cm-1):3566,3300,2934,2864,1643,1540；MS(EI):m/z 361(M+),106(100％),HRMS(EI):计算值C21H28ClNO2(M+)361.1809,实测值361.1818。
[实施例33]
【化51】
在室温下，向三甲基乙酸(100mg,0.980mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加入DCC(101mg,0.490mmol)。在室温搅拌24小时后，用冷己烷稀释，进行棉塞过滤。在减压下从得到的滤液馏去溶剂，得到三甲基乙酸酐的粗生成物(156mg)。将其无需纯化用于以下所示的反应。
【化52】
在室温下，向(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲烷氯化铵盐(45.0mg,0.137mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三甲基乙酸酐的粗生成物(156mg),三乙基胺(38.9μL,0.279mmol)。在室温下搅拌1小时后,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥后,减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝2:1),得到作为白色固体的TP-083(46.7mg,91％)。
[α]D 28＝+89.2(c＝0.149,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.29(m,5H),6.01(d,J＝9.2Hz,1H),5.44(t,J＝8.9Hz,1H),2.39(s,1H),2.30(s,2H),2.15(d,J＝8.2Hz,1H),2.11-2.00(m,7H),1.85(d,J＝13.5Hz,1H),1.51(d,J＝12.6Hz,1H),1.39(d,J＝13.0Hz,1H),1.16(s,9H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ177.7,142.1,129.2,127.8,126.8,71.7,66.9,56.4,53.4,52.2,48.3,46.6,38.7,38.6,33.5,32.0,29.5,27.4；IR(纯的,cm-1):3346,2934,2864,2362,1638,1516；MS(EI):m/z 375(M+),190(100％)；HRMS(EI):计算值C22H30ClNO2(M+)375.1965,实测值375.1969。
[实施例34]
【化53】
在室温下，向环丁烷羧酸(100mg,0.999mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入DCC(112μL,0.499mmol)。在室温搅拌24小时后，用冷己烷稀释，进行棉塞过滤。在减压下从得到的滤液馏去溶剂，得到环丁烷羧酸酐的粗生成物(120mg)。将其无需纯化用于以下所示的反应。
【化54】
在室温下，向(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲烷氯化铵盐(43.2mg,0.132mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入环丁烷羧酸酐的粗生成物(120mg),三乙基胺(61.9μL,0.658mmol)。在室温下搅拌1小时后,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥后,减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝2:1),得到作为无色固体的TP-084(43.8mg,89％)。
[α]D 26＝+87.3(c＝0.171,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.21(m 5H),5.76(d,J＝9.2Hz,1H),5.43(t,J＝9.2Hz,1H),2.96(quint,1H),2.31(brs,2H),2.26-1.78(m,15H),1.50(d,J＝12.6Hz,1H),1.38(d,J＝14.0Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ174.2,142.2,129.2,127.8,127.0,71.8,66.9,56.4,53.3,52.2,48.1,46.5,39.9,38.7,33.7,32.0,29.4,25.3,24.9,18.1；IR(纯的,cm-1):3567,3296,2938,2863,1637,1540；MS(EI):m/z373(M+),106(100％)；HRMS(EI):计算值C22H28ClNO2(M+)373.1809,实测值373.1800。
[实施例35]
【化55】
在室温下，向环戊烷羧酸(100mg,0.876mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入DCC(98μL,0.438mmol)。在室温搅拌24小时后，用冷己烷稀释进行棉塞过滤。在减压下从将得到的滤液馏去溶剂，得到环戊烷羧酸酐的粗生成物(157mg)。将其无需纯化用于以下所示的反应。
【化56】
在室温下，向(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲烷氯化铵盐(50.0mg,0.152mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入环戊烷羧酸酐的粗生成物(157mg),三乙基胺(61.9μL,0.658mmol)。在室温下搅拌1小时后,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥后,减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝2:1),得到作为无色固体的TP-085(54.5mg,92％)。
[α]D 26＝+82.5(c＝0.171,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.19(m,5H),5.91(d,J＝9.2Hz,1H),5.43(t,J＝9.2Hz,1H),2.49(m,1H),2.34(s,1H),2.30(s,1H),2.19-1.97(m,9H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.62(m,5H),1.62-1.46(m,3H),1.38(d,13.5Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ175.5,142.2,129.2,127.8,127.0,71.8,66.9,56.4,53.3,52.3,48.1,46.6,46.0,38.7,33.7,32.0,30.5,29.9,29.4,25.9,25.7；IR(纯的,cm-1):3555,3303,2940,2866,1638,1536；MS(EI):m/z 387(M+),106(100％)；HRMS(EI):计算值C23H30ClNO2(M+)387.1965,实测值387.1959。
[实施例36]
【化57】
在室温下，向(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲烷氯化铵盐(30.0mg,0.0914mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入二氟乙酸酐(34.1μL,0.274mmol),三乙基胺(63.7μL,0.457mmol)。在室温下搅拌1小时后,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥后,减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝4:1),得到作为无色固体的TP-086(11.5mg,34％)。
[α]D 29＝+100.2(c＝0.171,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.32(m,5H),6.64(d,J＝9.2Hz,1H),5.84(t,J＝54.1Hz,1H),5.38(t,J＝9.9Hz,1H),2.32(t,J＝8.9Hz,3H),2.18(d,J＝12.1Hz,1H),2.09(d,J＝12.1Hz,3H),2.04(s,3H),1.85(d,J＝13.5Hz,1H),1.51(d,J＝12.6Hz,1H),1.40(d,J＝13.5Hz,1H),1.10(s,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ161.5(t,J＝25.0Hz),141.2,129.5,128.5,127.3,108.5(t,J＝252.7Hz),72.1,66.3,56.6,53.0,52.8,47.8,46.4,38.8,34.2,31.9,29.0；IR(纯的,cm-1):3288,2931,2864,2361,1678,1548；MS(EI):m/z 369(M+),184(100％)；HRMS(EI):计算值C19H22ClF2NO2(M+)369.1307,实测值369.1285。
[实施例37]
【化58】
在室温下,向2,2-二甲基丁酸(200mg,1.72mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入DCC(193μL,0.861mmol)。在室温下搅拌24小时后,用冷己烷稀释进行棉塞过滤。在减压下从得到的滤液中馏去溶剂,得到2,2-二甲基丁酸酐的粗生成物(271mg)。将其无需纯化用于以下所示的反应。
【化59】
在室温下,向(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲烷氯化铵盐(83.0mg,0.253mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2,2-二甲基丁酸酐的粗生成物(271mg),三乙基胺(176μL,1.26mmol)。在室温下搅拌1小时后,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥后,减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝4:1),得到作为无色固体的TP-087(83.7mg,85％)。
[α]D 28＝+100.3(c＝0.227,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.30(m,5H),5.92(d,J＝9.2Hz,1H),5.43(t,J＝9.2Hz,1H),2.31(s,2H),2.18(d,J＝9.2Hz,1H),2.08-2.03(m,8H),1.87(d,J＝13.5Hz,1H),1.51-1.48(m,3H),1.37(d,J＝13.5Hz,1H),1.10(s,6H),0.70(t,J＝7.6Hz,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ177.0,142.5,129.2,127.8,126.9,71.9,66.8,56.4,53.1,52.3,48.2,46.6,42.4,38.7,33.8,33.7,32.0,29.3,24.8,24.7；IR(纯的,cm-1):3574,3358,2937,2865,1637,1515；MS(EI):m/z 389(M+),204(100％)；HRMS(EI):计算值C23H32ClNO2(M+)389.2111,实测值389.2135。
[实施例38]
【化60】
在室温下,向(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲烷氯化铵盐(30.0mg,0.0914mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入异戊酸酐(54.8μL,0.274mmol),三乙基胺(63.7μL,0.457mmol)。在室温下搅拌1小时后,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水,用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用MgSO4干燥后,减压下馏去溶剂,残渣用硅胶柱色谱分析(己烷-乙酸乙酯＝2:1),得到作为无色固体的TP-088(34.5mg,97％)。
[α]D 29＝+89.3(c＝0.191,CHCl3)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.27(m,5H),5.83(d,J＝9.2Hz,1H),5.42(t,J＝9.7HZ,1H),2.35(d,J＝25.6Hz,2H),2.19(d,J＝9.7Hz,1H),2.16-1.99(m,10H),1.93(d,J＝14.0Hz,1H),1.66(s,1H),1.50(d,J＝12.1Hz,1H),1.37(d,J＝13.5Hz,1H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H),0.83(d,J＝6.3Hz,3H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ171.7,142.5,129.2,127.9,127.1,72.0,66.8,56.4,52.9,52.4,48.0,46.5,46.3,38.8,34.0,32.1,29.2,26.1,22.4,22.3；IR(纯的,cm-1):3556,3285,2935,2867,1636,1540；MS(EI):m/z 375(M+),106(100％)；HRMS(EI):计算值C22H30ClNO2(M+)375.1965,实测值375.2003。
[试验例1]
从东北大学大学院生命科学研究科的石塚塚博士处得到插入有Kir6.2通道cDNA的质粒载体:pcDNA3.1-Kir6.2。将pcDNA3.1-Kir6.2使用GenElute HP Plasmid MaxiprepKit(Sigma-Aldrich公司制)按照附带的手册进行调制。将培养于DMEM培养液(Gibco)的Neuro 2A细胞(N2A细胞,医药基盘研究所)的培养液(组成:在DMEM培养液450ml中加入50ml的牛血清,100单位的青霉素·链霉素),更换成加入了上述调制的pcDNA3.1-Kir6.2(1μg/μl)的Opti-Mem(Gibco)(以1μg/1ml加入有Lipofectamine R2000),培养5小时,由此得到使Kir6.2通道过量表达的N2A细胞。再次更换成DMEM培养液后,培养2日。之后,以相对于培养液(DMEM、Gibco)为10nM的浓度添加美金刚(Sigma-Aldrich公司制)及本发明化合物(关于各组,n＝4)后,静置1小时。静置后,回收Kir6.2通道过量表达N2A细胞,对该细胞加入SDS样本缓冲液使其悬浊后,通过免疫印迹法且一次抗体使用抗磷酸化CaMKII抗体(Fukunaga Ket al.,J.Biol.Chem.1992,267,22527-22533),二次抗体使用抗兔子IgG抗体(SouthernBiotech公司制)来测定CaMKII的活化(除了使用前述抗体以外的条件遵循常规的免疫印迹法)。其结果表示于图1。
图1中,将未添加试验化合物时(对照:c)的结果作为100％来表示添加试验化合物时的CaMKII的活化。
[试验例2]
使用试验例1中得到的Kir6.2通道过量表达细胞,通过常规的膜片钳法测定从细胞内向细胞外排出的钾电流。结果表示于图2-1～图2-2。ATP敏感性钾通道(Kir6.2通道)定位于神经细胞的细胞膜,当通道受到抑制而关闭时,神经细胞膜的阈值上升,形成类似于产生瞬态的动作电位的状况,从细胞内向细胞外排出钾电流,作为替代则从细胞外向细胞内流入钙电流。通过使用抗Kir6.2通道抗体(基于常规方法制作)的针对Kir6.2通道过量表达细胞(利用上述方法)的免疫印迹法(除使用抗Kir6.2通道抗体以外的条件与试验例1的条件相同,n＝5),确认N2A细胞中过量表达Kir6.2通道(图2-1,上图为通过免疫印迹法的染色图像,下图为将该染色图像的条带信号强度进行量化表达的图)。关于持家基因产物的β微管蛋白(βtubulin),未观察到变动(抗β微管蛋白抗体由Sigma-Aldrich获得,其他条件与Kir6.2的检测相同)。图2-2确认了下述的结果:在以电生理学实验用缓冲液中的浓度成为10nM的方式添加有TP-014的电生理学实验用缓冲液中静置Kir6.2通道过量表达细胞时,神经细胞的膜电位向正值侧变化时流动的向外流出的钾电流受到抑制(各组n＝5)。此结果表示TP-014抑制Kir6.2通道,抑制从细胞内向细胞外排出的钾电流。
[试验例3]
使用与试验例1相同的Kir6.2通道过量表达细胞,通过钙成像法测定因TP-014处置所致的从细胞外向细胞内流入的钙量。结果表示于图3-1及图3-2。钙成像法为以将钙萤光色素(Fura2,同仁化学研究所制)在培养液中成为4μM的方式对所培养的神经细胞进行调整、处置,以荧光强度来测定钙量的方法。使用成像装置(SUTTER INSTRUMENT公司制,LAMBDA10-2),并按照该装置的手册进行成像。图3-1是经时4分钟测定用TP-014(1～100nM)及美金刚(100nM)处置时的TP-014浓度依赖性的钙量经时变化的结果。图3-2是自美金刚(100nM)、TP-014(1-100nM)处置4分钟后测定的钙量的结果(各组n＝5)。确认了TP-014具有比美金刚更强的钙浓度增加作用,通过TP-014处置,由于试验例2所确认的向细胞外的钾排出抑制作用而使细胞内的钙量显著增加。
[试验例4]
对阿尔茨海默症模型小鼠(APP23小鼠,Sturchler-Pierrat et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1997,94,13287-13292)(12月龄)用TP-014(lmg/kg)以1日1次进行2个月的慢性处置(口服给予)，结果确认到显著的认知功能改善效果。结果表示于图4-1～图4-7。各试验化合物溶解于0.5％羧基甲基纤维素水溶液(赋形剂)中进行口服给予(以下相同)。
图4-1～图4-4表示行动分析的结果。图4-1及图4-2表示通过常规的Y型迷宫法研究野生型小鼠(C57BL/6J,日本SLC)及APP23小鼠(各n＝5)的注意功能的结果,确认了通过TP-014处置有显著的注意功能改善效果。Y型迷宫法是在8分钟内使小鼠在3个分支内自由走动的方法。若将分支分别设为A、B、C,则位于A中的小鼠进入B或C的分支,假设小鼠进入B后,接着小鼠会进入C,将如此进入A-B-C的情形设为正确。另一方面,将作为A-B-A的不进入新分支的情形设为不正确,记录小鼠进入的分支位置的选择顺序,对小鼠在测定时间内进入各分支的次数进行计数,将此做为总进入分支次数(total arm entries)。进而对其中正确的情形(连续选择不同的三条分支的组合)进行计数,将此数作为交替行为次数(No.ofalternation,将交替次数相对于将总进入分支次数减去2而得的数的比例作为正常的交替行为的指针(空间作业记忆的正确率),以交替(alternation)(％)表示。
小鼠有喜好新奇事物的倾向,通常的小鼠会表示70％的正确率,但APP23小鼠则降至50％左右。将此％数作为指针来分析注意功能(认知功能)。
图4-3表示通过常规的新物体识别试验法测定小鼠对于新物体的记忆的结果,其中野生型小鼠、APP23小鼠皆为n＝5。新物体识别试验法,是将2块相同形状的积木放入小鼠笼中,供小鼠游戏(10分钟,将此称为训练试验)。训练试验1小时后,将一块积木换成另一形状。通常的小鼠对新物体显出兴趣,因此玩其他形状的积木的时间会增加。阿尔茨海默症小鼠不会识别新物体,观察到记忆障碍。在将一块积木换成另一块积木的状态下进一步使其自由探索5分钟(将此称为探索试验(retention trial))。在训练试验及探索试验中,测定对2个物体各自的接触次数,计算与替换后的另一积木的接触次数相对于探索试验中的总接触次数的比例(％),作为鉴别指数(Discrimination index)。
图4-4表示通过常规的条件性恐惧试验法测定恐怖记忆(各n＝5)的结果。条件性恐惧试验法是利用与明亮场所相比,小鼠更喜欢黑暗场所的特征的分析,第1日将小鼠置于明亮场所。虽小鼠因为喜欢黑暗场所而进入黑暗场所(暗箱),但此时给予电刺激。小鼠受惊而回到明亮场所,之后,不再返回黑暗场所。第2日将小鼠置于明亮场所(与第1日相同的场所),测定5分钟看小鼠是否进入黑暗场所中。如果小鼠立即进入黑暗场所,则恐怖记忆是降低的。“延迟(latency)”为测定第2日将小鼠置于明亮场所时至进入暗室为止的时间的秒数。由于APP23小鼠会立即进入黑暗场所,因此确认其恐怖记忆的降低,但当用TP-014处置2个月,确认到改善效果。
图4-5～图4-7表示通过电生理学方法来研究记忆形成指标的长期增强现象(LTP)的结果。脑的海马体对于记忆而言很重要,将海马体做成切片状(400微米厚),将该切片在以95％O2/5％CO2气体饱和的人工脑脊脊髓液(126mM NaCl,5mM KCl,26mM NaHCO3,1.3mMMgSO4-7H2O,1.26mM KH2PO4,2.4mM CaCl2-2H2O,10mM葡萄糖)中,于34℃使其回复2小时。将海马体切片移至测定室内,将TP-014添加至人工脑脊脊髓液中,进行灌注。进行通过电刺激引起的神经细胞活动的纪录,及突触后集合电位(population potential)(fEPSP)的测定,评估LTP的改善程度。将所记录的波形表示于图4-5。之后,施加100Hz的电刺激而使海马体产生稀疏的变化(通常认为海马体通过稀疏的变化来形成记忆)。确认了神经细胞的兴奋性的上升率在APP23小鼠中降低,在TP-014慢性处置中有改善,表示通过LTP的改善所致的记忆学习的改善效果。
[试验例5]
摘除APP23小鼠的海马体,向海马体切片添加SDS样本缓冲液使其悬浊后,通过免疫印迹法,使用针对CaMKII、CaMKIV、ERK的抗体(CaMKII:Fukunaga et al.,J.Biol.Chem.1992,267,22527-22533、CaMKIV:Kasahara et al.,J.Biol.Chem.2001,276,24044-24050、ERK:Sigma-Aldrich公司制)来研究各蛋白质的磷酸化。结果表示于图5-1及图5-2。CaMKII、CaMKIV、ERK皆被认为是对于记忆形成而言重要的分子。其结果,通常的APP23小鼠中可见CaMKII的磷酸化降低,TP-014慢性口服处置(处置条件与试验例4的情形相同)的APP23小鼠中可见CaMKII的磷酸化亢进。由此结果表示,CaMKII的活化对于APP23小鼠中由TP-014处置所致的记忆改善效果而言很重要。
关于已知为通过CaMKII的活化而被诱导活化的分子的GluAl(Ser-831)、突触蛋白(Synapsin)I(Ser-603)、CREB(Ser-133),向海马体切片添加SDS样本缓冲液使其悬浊后,通过免疫印迹法进行研究。针对各分子的抗体均由Millipore公司获得。结果表示于图5-3及图5-4。显示GluAl(Ser-831)及CREB(Ser-133)的活化被CaMKII的活化诱导。图5-1及图5-3为实际上将免疫印迹进行电泳时得到的条带(图像),图5-2及图5-4为对图5-1及图5-3的条带的信号强度进行定量化的分析结果。
[试验例6]
在作为神经退化性疾病模型小鼠的嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)中进行与试验例4同样的实验。结果表示于图6-1～图6-7。OBX小鼠中的认知功能障碍,通过TP-014的慢性口服给予(2周)而显著地改善。OBX小鼠为使用10周龄的DDY雄性小鼠(Nippon SLC,Hamamatsu,Japan)制作的。嗅球摘除手术在以戊巴比妥钠(50mg/kg i.p.；Dainippon,Osaka,Japan)麻醉的条件下施行。将小鼠固定于脑固定器,以钻头在嗅球上的头盖骨穿孔,开出直径1mm的孔。在不伤及额前皮质的条件下用抽吸泵抽吸除去嗅球。Sham组中,除了嗅球的抽吸除去以外进行与OBX组相同的操作。放置1周的手术回复期,给予试验化合物14日(2周)后的隔日实施行动分析等。
使用与上述相同的模型小鼠单次口服给予(1mg/kg)试验化合物,1小时后进行Y型迷宫试验及新物体识别试验。其结果表示于图22-3及图22-4(Y型迷宫试验)以及图22-5(新物体识别试验)。由图22-4(Y型迷宫试验)以及图22-5(新物体识别试验)的结果可确认任一试验化合物中与Sham相比较皆有显著的认知功能改善效果。
[试验例7]
与试验例5同样地研究OBX小鼠中的认知功能障碍的细胞内机制。其结果表示于图7-1～图7-4。可知对于记忆形成重要部位的海马体中,CaMKII与CaMKIV的活化是重要的。另外,确认了作为CaMKII与CaMKIV的活化的下游分子的GluAl(Ser-831)、CREB(Ser-133)的活化也同样重要。针对GluAl(Ser-831)、CREB(Ser-133)的抗体均由Millipore公司获得。由试验例4～7的结果可知,对于TP-014的认知功能改善效果而言,CaMKII与CaMKIV的活性亢进是重要的。由于在缺失CaMKIV基因的小鼠中未观察到认知功能障碍,因此认为对于认知功能改善效果而言CaMKII是重要的。
[试验例8]
为了确认TP-014的作用为Kir6.2通道抑制作用,使用Kir6.2通道缺失小鼠进行与试验例4同样的行为实验(图8-1及图8-2:Y型迷宫试验、图8-3:新物体识别试验法、图8-4:条件性恐惧试验法、图8-5～图8-7:LTP改善评估、各组都是n＝5)来鉴定TP-014的作用部位。由上述图所示的结果确认,在Kir6.2缺失小鼠中诱发了认知功能障碍。此结果表示,Kir6.2通道对于记忆形成是重要的。另外,可知Kir6.2缺失小鼠的记忆障碍及LTP的减弱,在TP-014慢性口服处置(2个月)中未有改善。此结果表示,TP-014的作用部位为Kir6.2通道。分析方法与试验例4～7相同。此外,Kir6.2缺失小鼠由神户大学医学部,清野进教授处获得(Miki T et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1998,95,10402-10406)。
[试验例9]
以与试验例4～7同样的方法,对已知因CaMKII的活化及CaMKII的活化而被诱导活化的分子GluAl(Ser-831),向海马体切片加入SDS样本缓冲液使其悬浊后进行免疫印迹法,研究Kir6.2缺失小鼠中的认知功能障碍的细胞内机制。结果表示于图9-1及图9-2(图9-1:通过免疫印迹法的条带图像、图9-2:条带的信号强度的定量化结果)。在Kir6.2缺失小鼠的海马体中,CaMKII的活化亢进,TP-014的慢性处置中也未观察到影响。由于Kir6.2通道的缺失,观察到细胞内外中的钙的恒定性(平衡)的异常,CaMKII的磷酸化亢进。表示TP-014对CaMKII的活化没有影响,TP-014的作用部位为Kir6.2通道。
[试验例10]
与阿尔茨海默症的原因相关的类淀粉蛋白-β(Aβ)假说,目前仍受重视。通过免疫染色法确认在APP23小鼠(14个月龄)中发生Aβ的凝集。将脑制成50微米的薄切片,对于WT即野生型(对照小鼠)、APP23小鼠分别以6E10(针对Aβ的抗体,abcam公司制)及硫黄素(Thioflavin)进行染色的结果(评估凝集体的指标)表示于图10。这以外的条件遵照常规的免疫染色法。可知在APP23小鼠中Aβ的凝集受到促进,特别是在大脑皮质(PFC)中观察到较多。另一方面,在海马体(CA1)中几乎观察不到。通过TP-014慢性处置(2个月的慢性口服给予(1mg/kg)),Aβ的凝集受到抑制。此结果表示TP-014有Aβ的凝集抑制效果。
[试验例11]
使用OBX小鼠作为抑郁症模型小鼠,确认TP-014(2周的慢性口服给予(1mg/kg))的抑郁样症状的改善效果。结果表示于图11-1及图11-2。OBX小鼠虽然也观察到认知功能的降低,但原本是作为抑郁症模型小鼠而建立的小鼠,作为抑郁症的测定法,进行了尾部悬吊法及强迫游泳法。尾部悬吊法是夹住小鼠的尾巴并将其倒立吊起的方法,被吊起的小鼠若为抑郁症则静止时间(immobility time)变长。通常的小鼠即使被吊起也会动,故静止时间短。强迫游泳法则在烧杯中装水并使小鼠在烧杯中游泳。抑郁症的小鼠不游泳也不动(漂浮状态),测定该静止不动的时间(静止时间、immmobility time(s))。确认了OBX小鼠在尾部悬吊法(图11-1)及强迫游泳法(图11-2)中的静止时间的增加。TP-014的慢性给予(2周,给予方法与前例相同)中静止时间有改善。由此结果可知,TP-014有OBX小鼠的抑郁样症状的改善效果(各组都是n＝5)。
将试验化合物单次经口给予(1mg/kg)，1小时后进行悬吊试验和强迫游泳试验。其结果表示在图22-1，(悬吊试验)以及图22-2(强迫游泳试验)中。由图22-1以及图22-2的结果,TP-079及TP-083与TP-014相比较,抑郁样症状的改善效果增加。
[试验例12]
小鼠使用Kir6.1缺失小鼠(异(hetero)型,各组n＝5),通过与试验例11同样的方法测定尾部悬吊法(图12-1)及强迫游泳法(图12-2)中的静止时间。异型小鼠与同(homo)型(完全缺失小鼠)不同,为Kir6.1通道的表达量减半的小鼠(同型在出生后发生心律不整而死亡)。结果表示于图12-1及图12-2。Kir6.1缺失小鼠显示抑郁样症状加重,由此结果得知,Kir6.1为对抑郁症而言重要的分子。另外,确认TP-014的慢性处置不显示效果,TP-014(2个月的慢性口服给予(1mg/kg))经由Kir6.1通道的抑制作用显示抑郁改善效果。Kir6.1缺失小鼠从神户大学医学部、清野进教授处获得(Miki T et al.,Nature Medicine 2002,8,466-472)。
[试验例13]
与试验例12同样地使用CaMKIV缺失小鼠(各组n＝5*)对由Kir6.1通道诱导的CaMKIV进行分析。结果表示于图13-1及图13-2。CaMKIV缺失小鼠也同样确认到抑郁样症状加重,由此结果可知,CaMKIV对于抑郁症的发病机制也为重要。TP-014(2个月的慢性口服给予(1mg/kg)),对于CaMKIV的抑郁症状(静止时间的增加)未显示效果。可知TP-014抑制Kir6.1通道,经由CaMKIV的活化而显示抑郁症的改善效果。CaMKIV缺失小鼠由北里大学医学部,坂上洋行教授处获得(Takao K et al.,PLoS One 2010,5,e9460)。
[试验例14]
使用ob/ob小鼠及检测试剂盒(Technicon International Inc.公司制)测定血液中的葡萄糖浓度,来确认TP-014的血糖值降低作用。结果表示于图14。测定进行了4周,用TP-014(1mg/kg)进行4周慢性处置，结果是在第3周以后确认到显著的血糖值降低。作为对照,使用甲苯磺丁脲(Tolbutamide)。Kir6.2通道在细胞膜上与SUR1(脲受体)结合而形成通道,认为作用机制基于Kir6.2通道抑制作用。甲苯磺丁脲结合于SUR1,抑制Kir6.2通道。
[试验例15]
插入有Kir6.1通道cDNA的质粒载体:pcDNA3.1-Kir6.1由东北大学大学院生命科学研究科,石塚塚博士处获得。除了使用该质粒载体以外,通过与试验例1的Kir6.2通道过量表达N2A细胞的调制相同方法,得到使Kir6.1通道过量表达的N2A细胞。
使用所得的Kir6.1通道过量表达细胞,测定CaMKIV的活化的测定方法为与试验例1相同的免疫印迹法,一次抗体使用抗磷酸化CaMKIV抗体(Kasahara J et al.,J.Biol.Chem.2001,276,24044-50),2次抗体使用抗兔子IgG抗体(SouthernBiotech公司制)。
进而,使用所得的Kir6.1通道过量表达细胞,通过常规的膜片钳法测定从细胞内向细胞外排出的钾电流。结果表示于图18-1～图18-3。ATP敏感性钾通道(Kir6.1通道)定位于神经细胞的细胞膜,当通道受到抑制而关闭时,神经细胞膜的阈值上升,形成类似于产生瞬态的动作电位的状况,从细胞内向细胞外排出钾电流,作为替代则从细胞外向细胞内流入钙电流。通过使用抗Kir6.1通道抗体(基于常规方法制作)的针对Kir6.1通道过量表达细胞(利用上述方法)的免疫印迹法(除使用抗Kir6.1通道抗体以外的条件与试验例1的条件相同,n＝5),确认N2A细胞中过量表达Kir6.1通道(图18-2,上图为通过免疫印迹法的染色图像,下图为将该染色图像的条带信号强度进行量化表达的图)。关于持家基因产物的β微管蛋白,未观察到变动(抗β微管蛋白抗体由Sigma-Aldrich获得,其他条件与Kir6.1的检测相同)。图18-3为确认了下述的结果:在以电生理学实验用缓冲液中的浓度成为10nM的方式添加有TP-014的电生理学实验用缓冲液中静置Kir6.2通道过量表达细胞时,神经细胞的膜电位向正值侧变化时流动的向外流出的钾电流受到抑制(各组n＝5)。此结果表示TP-014抑制Kir6.1通道,抑制从细胞内向细胞外排出的钾电流。
[试验例16]
作为显示焦虑样症状的疾病模型小鼠,使用经给予皮质酮的野生型小鼠(C57BL/6J、日本SLC、2月龄、以5mg/kg 1日1次给予2周)及经给予皮质酮的Kir6.1缺失小鼠,进行与焦虑相关行为相关的5个行为试验。此外,Kir6.1缺失小鼠由神户大学医学部,清野进教授处获得(Miki T et al.,Nature Mededicine 2002,8,466-472)。
对给予皮质酮的野生型小鼠及给予皮质酮的Kir6.1缺失小鼠,1日1次用TP-014(1mg/kg)进行2周慢性处置(口服给予)的结果,确认到加重的焦虑症状的显著改善效果。结果表示于图19-1～图19-9。
图19-1表示通过高架式十字迷宫法(elevated-plus maze法,图19-2)研究各组(各n＝5)对于焦虑的脆弱性的结果。此处使用的装置中,在高处设置有形成十字路口的分支,各分支呈下部可见的状态或者闭合的状态中的任一种。对于焦虑为脆弱的小鼠会长时间停留在闭合的分支(close arm),对焦虑有抵抗性的小鼠则停留在下部可见的分支(开放分支open arm)中。图19-1的纵轴表示在开放分支的停留时间。
图19-3表示由明暗试验法(light-dark法,图19-4)的试验结果(各组n＝5)。对于进入了黑箱中(黑暗场所)的小鼠对光感到焦虑,结果对直至走到外面(明亮场所)所需要的时间进行测定。图19-3的纵轴表示直至走到外面的时间(开放室的进入次数(entry ofopen compartment))。
图19-5显示通过弹珠埋藏试验法(Marble burying法,图19-6)的结果(各组n＝5)。在装小鼠的笼中铺设碎屑,其上以小鼠能看见的方式放置20个弹珠。让小鼠自由探索30分钟,测定埋入碎屑中而被隐藏的弹珠个数。小鼠不喜欢发亮的物体,对焦虑抗性强的小鼠会接触较多的弹珠。图19e的纵轴显示被埋藏的弹珠个数。
图19-7显示通过开放空间试验法(open field法，图19-8)的试验结果(各组n＝5)。让进入四方形箱中的小鼠在箱内探索30分钟。通常,小鼠具有焦虑感强,沿着箱的角落走动的习性,但对焦虑抗性强的小鼠通过箱的中心部分的比例变多,以此作为指标。图19-7显示在箱的中心部分停留的时间。
图19-9显示通过条件恐惧试验法(fear conditioning法)的试验结果(各组n＝5)。使用明暗试验法的试验装置,使小鼠进入黑暗场所,鸣放声音(高音)30秒,之后,给予电刺激3秒。将声音之后电刺激重复进行3次,让小鼠认识到一旦声音音响起则会受到电刺激。隔日,测定持续鸣放5分钟声音时感到到恐惧焦虑的小鼠的静止时间(immobility time)。图19-9的纵轴显示小鼠的静止时间。
在上述全部的试验结果中,确认到TP-014的慢性给予(2周)改善加重的焦虑样症状。另外,虽然Kir6.1缺失小鼠通过皮质酮的给予也显示焦虑样症状,但没有观察到通过TP-014的给予所致的改善效果。由此结果确认,本发明化合物的改善焦虑样症状加重的效果由Kir6.1介导。
此外，关于本申请的图中所示的显著性差异的表示,**或++表示显著性差异为P<0.01,+或*表示P<0.05。
序列表
<110> 国立大学法人东北大学
<120> 金刚烷基甲胺衍生物及其作为药物的用途
<130> FA5026-18122
<150> JP2017-150290
<151> 2017-08-02
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 6631
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 载体
<400> 1
gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg 60
ccgcatagtt aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg 120
cgagcaaaat ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgcatg aagaatctgc 180
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ctgatagcgg ccgctcgagt ctagagggcc cttcgaacaa aaactcatct cagaagagga 2160
tctgaatatg cataccggtc atcatcacca tcaccattga gtttaaaccc gctgatcagc 2220
ctcgactgtg ccttctagtt gccagccatc tgttgtttgc ccctcccccg tgccttcctt 2280
gaccctggaa ggtgccactc ccactgtcct ttcctaataa aatgaggaaa ttgcatcgca 2340
ttgtctgagt aggtgtcatt ctattctggg gggtggggtg gggcaggaca gcaaggggga 2400
ggattgggaa gacaatagca ggcatgctgg ggatgcggtg ggctctatgg cttctgaggc 2460
ggaaagaacc agctggggct ctagggggta tccccacgcg ccctgtagcg gcgcattaag 2520
cgcggcgggt gtggtggtta cgcgcagcgt gaccgctaca cttgccagcg ccctagcgcc 2580
cgctcctttc gctttcttcc cttcctttct cgccacgttc gccggctttc cccgtcaagc 2640
tctaaatcgg gggctccctt tagggttccg atttagtgct ttacggcacc tcgaccccaa 2700
aaaacttgat tagggtgatg gttcacgtag tgggccatcg ccctgataga cggtttttcg 2760
ccctttgacg ttggagtcca cgttctttaa tagtggactc ttgttccaaa ctggaacaac 2820
actcaaccct atctcggtct attcttttga tttataaggg attttgccga tttcggccta 2880
ttggttaaaa aatgagctga tttaacaaaa atttaacgcg aattaattct gtggaatgtg 2940
tgtcagttag ggtgtggaaa gtccccaggc tccccagcag gcagaagtat gcaaagcatg 3000
catctcaatt agtcagcaac caggtgtgga aagtccccag gctccccagc aggcagaagt 3060
atgcaaagca tgcatctcaa ttagtcagca accatagtcc cgcccctaac tccgcccatc 3120
ccgcccctaa ctccgcccag ttccgcccat tctccgcccc atggctgact aatttttttt 3180
atttatgcag aggccgaggc cgcctctgcc tctgagctat tccagaagta gtgaggaggc 3240
ttttttggag gcctaggctt ttgcaaaaag ctcccgggag cttgtatatc cattttcgga 3300
tctgatcaag agacaggatg aggatcgttt cgcatgattg aacaagatgg attgcacgca 3360
ggttctccgg ccgcttgggt ggagaggcta ttcggctatg actgggcaca acagacaatc 3420
ggctgctctg atgccgccgt gttccggctg tcagcgcagg ggcgcccggt tctttttgtc 3480
aagaccgacc tgtccggtgc cctgaatgaa ctgcaggacg aggcagcgcg gctatcgtgg 3540
ctggccacga cgggcgttcc ttgcgcagct gtgctcgacg ttgtcactga agcgggaagg 3600
gactggctgc tattgggcga agtgccgggg caggatctcc tgtcatctca ccttgctcct 3660
gccgagaaag tatccatcat ggctgatgca atgcggcggc tgcatacgct tgatccggct 3720
acctgcccat tcgaccacca agcgaaacat cgcatcgagc gagcacgtac tcggatggaa 3780
gccggtcttg tcgatcagga tgatctggac gaagagcatc aggggctcgc gccagccgaa 3840
ctgttcgcca ggctcaaggc gcgcatgccc gacggcgagg atctcgtcgt gacccatggc 3900
gatgcctgct tgccgaatat catggtggaa aatggccgct tttctggatt catcgactgt 3960
ggccggctgg gtgtggcgga ccgctatcag gacatagcgt tggctacccg tgatattgct 4020
gaagagcttg gcggcgaatg ggctgaccgc ttcctcgtgc tttacggtat cgccgctccc 4080
gattcgcagc gcatcgcctt ctatcgcctt cttgacgagt tcttctgagc gggactctgg 4140
ggttcgcgaa atgaccgacc aagcgacgcc caacctgcca tcacgagatt tcgattccac 4200
cgccgccttc tatgaaaggt tgggcttcgg aatcgttttc cgggacgccg gctggatgat 4260
cctccagcgc ggggatctca tgctggagtt cttcgcccac cccaacttgt ttattgcagc 4320
ttataatggt tacaaataaa gcaatagcat cacaaatttc acaaataaag catttttttc 4380
actgcattct agttgtggtt tgtccaaact catcaatgta tcttatcatg tctgtatacc 4440
gtcgacctct agctagagct tggcgtaatc atggtcatag ctgtttcctg tgtgaaattg 4500
ttatccgctc acaattccac acaacatacg agccggaagc ataaagtgta aagcctgggg 4560
tgcctaatga gtgagctaac tcacattaat tgcgttgcgc tcactgcccg ctttccagtc 4620
gggaaacctg tcgtgccagc tgcattaatg aatcggccaa cgcgcgggga gaggcggttt 4680
gcgtattggg cgctcttccg cttcctcgct cactgactcg ctgcgctcgg tcgttcggct 4740
gcggcgagcg gtatcagctc actcaaaggc ggtaatacgg ttatccacag aatcagggga 4800
taacgcagga aagaacatgt gagcaaaagg ccagcaaaag gccaggaacc gtaaaaaggc 4860
cgcgttgctg gcgtttttcc ataggctccg cccccctgac gagcatcaca aaaatcgacg 4920
ctcaagtcag aggtggcgaa acccgacagg actataaaga taccaggcgt ttccccctgg 4980
aagctccctc gtgcgctctc ctgttccgac cctgccgctt accggatacc tgtccgcctt 5040
tctcccttcg ggaagcgtgg cgctttctca tagctcacgc tgtaggtatc tcagttcggt 5100
gtaggtcgtt cgctccaagc tgggctgtgt gcacgaaccc cccgttcagc ccgaccgctg 5160
cgccttatcc ggtaactatc gtcttgagtc caacccggta agacacgact tatcgccact 5220
ggcagcagcc actggtaaca ggattagcag agcgaggtat gtaggcggtg ctacagagtt 5280
cttgaagtgg tggcctaact acggctacac tagaagaaca gtatttggta tctgcgctct 5340
gctgaagcca gttaccttcg gaaaaagagt tggtagctct tgatccggca aacaaaccac 5400
cgctggtagc ggtggttttt ttgtttgcaa gcagcagatt acgcgcagaa aaaaaggatc 5460
tcaagaagat cctttgatct tttctacggg gtctgacgct cagtggaacg aaaactcacg 5520
ttaagggatt ttggtcatga gattatcaaa aaggatcttc acctagatcc ttttaaatta 5580
aaaatgaagt tttaaatcaa tctaaagtat atatgagtaa acttggtctg acagttacca 5640
atgcttaatc agtgaggcac ctatctcagc gatctgtcta tttcgttcat ccatagttgc 5700
ctgactcccc gtcgtgtaga taactacgat acgggagggc ttaccatctg gccccagtgc 5760
tgcaatgata ccgcgagacc cacgctcacc ggctccagat ttatcagcaa taaaccagcc 5820
agccggaagg gccgagcgca gaagtggtcc tgcaacttta tccgcctcca tccagtctat 5880
taattgttgc cgggaagcta gagtaagtag ttcgccagtt aatagtttgc gcaacgttgt 5940
tgccattgct acaggcatcg tggtgtcacg ctcgtcgttt ggtatggctt cattcagctc 6000
cggttcccaa cgatcaaggc gagttacatg atcccccatg ttgtgcaaaa aagcggttag 6060
ctccttcggt cctccgatcg ttgtcagaag taagttggcc gcagtgttat cactcatggt 6120
tatggcagca ctgcataatt ctcttactgt catgccatcc gtaagatgct tttctgtgac 6180
tggtgagtac tcaaccaagt cattctgaga atagtgtatg cggcgaccga gttgctcttg 6240
cccggcgtca atacgggata ataccgcgcc acatagcaga actttaaaag tgctcatcat 6300
tggaaaacgt tcttcggggc gaaaactctc aaggatctta ccgctgttga gatccagttc 6360
gatgtaaccc actcgtgcac ccaactgatc ttcagcatct tttactttca ccagcgtttc 6420
tgggtgagca aaaacaggaa ggcaaaatgc cgcaaaaaag ggaataaggg cgacacggaa 6480
atgttgaata ctcatactct tcctttttca atattattga agcatttatc agggttattg 6540
tctcatgagc ggatacatat ttgaatgtat ttagaaaaat aaacaaatag gggttccgcg 6600
cacatttccc cgaaaagtgc cacctgacgt c 6631
<210> 2
<211> 6733
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 载体
<400> 2
gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg 60
ccgcatagtt aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg 120
cgagcaaaat ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgcatg aagaatctgc 180
ttagggttag gcgttttgcg ctgcttcgcg atgtacgggc cagatatacg cgttgacatt 240
gattattgac tagttattaa tagtaatcaa ttacggggtc attagttcat agcccatata 300
tggagttccg cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc 360
cccgcccatt gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc 420
attgacgtca atgggtggac tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt 480
atcatatgcc aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt 540
atgcccagta catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca 600
tcgctattac catggtgatg cggttttggc agtacatcaa tgggcgtgga tagcggtttg 660
actcacgggg atttccaagt ctccacccca ttgacgtcaa tgggagtttg ttttggcacc 720
aaaatcaacg ggactttcca aaatgtcgta acaactccgc cccattgacg caaatgggcg 780
gtaggcgtgt acggtgggag gtctatataa gcagagctct ctggctaact agagaaccca 840
ctgcttactg gcttatcgaa attaatacga ctcactatag ggagacccaa gctggctagt 900
taagcttggt accgagctcg gatccgccac catgctggcc aggaagagca tcatcccgga 960
ggagtatgtg ctggcccgca tcgcggcgga gaacctgcgc aaaccgcgca tccgcgaccg 1020
cctccccaaa gcccgcttca tcgccaagag cggagcctgc aacctggctc acaagaacat 1080
ccgagagcaa ggtcgcttcc tgcaggacat cttcaccacc ttggtagacc tgaagtggcg 1140
tcacacgctg gtcatcttca ccatgtcctt cctctgcagc tggctgctct tcgctatcat 1200
gtggtggctg gtggccttcg cccacgggga catctatgct tacatggaga aaggcatcac 1260
ggagaagagt ggcctggagt ctgccgtctg tgtgaccaat gtcaggtcat tcacttctgc 1320
gtttctcttc tccatcgagg ttcaagtgac cattgggttt ggagggagaa tgatgactga 1380
ggagtgccct ctggccatca cggttttgat tctgcagaac attgtgggtc tgatcatcaa 1440
cgcggtcatg ttgggctgca tcttcatgaa gacggcccag gcccacagaa gggcagagac 1500
gctgattttc agccgccatg ctgtaattgc ggtccgtaat ggcaagctgt gcttcatgtt 1560
ccgggtgggt gacctgagga aaagcatgat cattagcgcc tcggtgcgca tccaggtggt 1620
caagaaaacc acgacgccag aaggagaggt ggtgcctatt caccagcagg acatccctgt 1680
ggataatccc atcgagagca ataacatctt cctagtggcc cctttgatca tctgccatgt 1740
gattgataag cgtagccccc tgtacgatat ctcagccact gaccttgtca accaagacct 1800
ggaggtcata gtgattctcg agggcgtggt ggaaaccacg ggcatcacca cgcaagcgcg 1860
gacctcctac attgcagagg agatccagtg gggacaccgc ttcgtgtcga ttgtgactga 1920
ggaggaggga gtgtactctg tggactattc taaatttggt aatactgtga gagtggcggc 1980
gccaagatgc agtgcccggg agctggacga gaaaccttcc atcttgattc agaccctcca 2040
aaagagtgaa ctgtcgcacc agaattctct gaggaagcgc aactctatga gaagaaacaa 2100
ctccatgagg aggagcaact ccatccggag gaataactct tccctcatgg tgcccaaggt 2160
gcaattcatg actccagaag gaaaccagtg cccatcagaa tcatgatagc ggccgctcga 2220
gtctagaggg cccttcgaac aaaaactcat ctcagaagag gatctgaata tgcataccgg 2280
tcatcatcac catcaccatt gagtttaaac ccgctgatca gcctcgactg tgccttctag 2340
ttgccagcca tctgttgttt gcccctcccc cgtgccttcc ttgaccctgg aaggtgccac 2400
tcccactgtc ctttcctaat aaaatgagga aattgcatcg cattgtctga gtaggtgtca 2460
ttctattctg gggggtgggg tggggcagga cagcaagggg gaggattggg aagacaatag 2520
caggcatgct ggggatgcgg tgggctctat ggcttctgag gcggaaagaa ccagctgggg 2580
ctctaggggg tatccccacg cgccctgtag cggcgcatta agcgcggcgg gtgtggtggt 2640
tacgcgcagc gtgaccgcta cacttgccag cgccctagcg cccgctcctt tcgctttctt 2700
cccttccttt ctcgccacgt tcgccggctt tccccgtcaa gctctaaatc gggggctccc 2760
tttagggttc cgatttagtg ctttacggca cctcgacccc aaaaaacttg attagggtga 2820
tggttcacgt agtgggccat cgccctgata gacggttttt cgccctttga cgttggagtc 2880
cacgttcttt aatagtggac tcttgttcca aactggaaca acactcaacc ctatctcggt 2940
ctattctttt gatttataag ggattttgcc gatttcggcc tattggttaa aaaatgagct 3000
gatttaacaa aaatttaacg cgaattaatt ctgtggaatg tgtgtcagtt agggtgtgga 3060
aagtccccag gctccccagc aggcagaagt atgcaaagca tgcatctcaa ttagtcagca 3120
accaggtgtg gaaagtcccc aggctcccca gcaggcagaa gtatgcaaag catgcatctc 3180
aattagtcag caaccatagt cccgccccta actccgccca tcccgcccct aactccgccc 3240
agttccgccc attctccgcc ccatggctga ctaatttttt ttatttatgc agaggccgag 3300
gccgcctctg cctctgagct attccagaag tagtgaggag gcttttttgg aggcctaggc 3360
ttttgcaaaa agctcccggg agcttgtata tccattttcg gatctgatca agagacagga 3420
tgaggatcgt ttcgcatgat tgaacaagat ggattgcacg caggttctcc ggccgcttgg 3480
gtggagaggc tattcggcta tgactgggca caacagacaa tcggctgctc tgatgccgcc 3540
gtgttccggc tgtcagcgca ggggcgcccg gttctttttg tcaagaccga cctgtccggt 3600
gccctgaatg aactgcagga cgaggcagcg cggctatcgt ggctggccac gacgggcgtt 3660
ccttgcgcag ctgtgctcga cgttgtcact gaagcgggaa gggactggct gctattgggc 3720
gaagtgccgg ggcaggatct cctgtcatct caccttgctc ctgccgagaa agtatccatc 3780
atggctgatg caatgcggcg gctgcatacg cttgatccgg ctacctgccc attcgaccac 3840
caagcgaaac atcgcatcga gcgagcacgt actcggatgg aagccggtct tgtcgatcag 3900
gatgatctgg acgaagagca tcaggggctc gcgccagccg aactgttcgc caggctcaag 3960
gcgcgcatgc ccgacggcga ggatctcgtc gtgacccatg gcgatgcctg cttgccgaat 4020
atcatggtgg aaaatggccg cttttctgga ttcatcgact gtggccggct gggtgtggcg 4080
gaccgctatc aggacatagc gttggctacc cgtgatattg ctgaagagct tggcggcgaa 4140
tgggctgacc gcttcctcgt gctttacggt atcgccgctc ccgattcgca gcgcatcgcc 4200
ttctatcgcc ttcttgacga gttcttctga gcgggactct ggggttcgcg aaatgaccga 4260
ccaagcgacg cccaacctgc catcacgaga tttcgattcc accgccgcct tctatgaaag 4320
gttgggcttc ggaatcgttt tccgggacgc cggctggatg atcctccagc gcggggatct 4380
catgctggag ttcttcgccc accccaactt gtttattgca gcttataatg gttacaaata 4440
aagcaatagc atcacaaatt tcacaaataa agcatttttt tcactgcatt ctagttgtgg 4500
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acacaacata cgagccggaa gcataaagtg taaagcctgg ggtgcctaat gagtgagcta 4680
actcacatta attgcgttgc gctcactgcc cgctttccag tcgggaaacc tgtcgtgcca 4740
gctgcattaa tgaatcggcc aacgcgcggg gagaggcggt ttgcgtattg ggcgctcttc 4800
cgcttcctcg ctcactgact cgctgcgctc ggtcgttcgg ctgcggcgag cggtatcagc 4860
tcactcaaag gcggtaatac ggttatccac agaatcaggg gataacgcag gaaagaacat 4920
gtgagcaaaa ggccagcaaa aggccaggaa ccgtaaaaag gccgcgttgc tggcgttttt 4980
ccataggctc cgcccccctg acgagcatca caaaaatcga cgctcaagtc agaggtggcg 5040
aaacccgaca ggactataaa gataccaggc gtttccccct ggaagctccc tcgtgcgctc 5100
tcctgttccg accctgccgc ttaccggata cctgtccgcc tttctccctt cgggaagcgt 5160
ggcgctttct catagctcac gctgtaggta tctcagttcg gtgtaggtcg ttcgctccaa 5220
gctgggctgt gtgcacgaac cccccgttca gcccgaccgc tgcgccttat ccggtaacta 5280
tcgtcttgag tccaacccgg taagacacga cttatcgcca ctggcagcag ccactggtaa 5340
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cccacgctca ccggctccag atttatcagc aataaaccag ccagccggaa gggccgagcg 5940
cagaagtggt cctgcaactt tatccgcctc catccagtct attaattgtt gccgggaagc 6000
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gtcattctga gaatagtgta tgcggcgacc gagttgctct tgcccggcgt caatacggga 6360
taataccgcg ccacatagca gaactttaaa agtgctcatc attggaaaac gttcttcggg 6420
gcgaaaactc tcaaggatct taccgctgtt gagatccagt tcgatgtaac ccactcgtgc 6480
acccaactga tcttcagcat cttttacttt caccagcgtt tctgggtgag caaaaacagg 6540
aaggcaaaat gccgcaaaaa agggaataag ggcgacacgg aaatgttgaa tactcatact 6600
cttccttttt caatattatt gaagcattta tcagggttat tgtctcatga gcggatacat 6660
atttgaatgt atttagaaaa ataaacaaat aggggttccg cgcacatttc cccgaaaagt 6720
gccacctgac gtc 6733

Claims (10)

1.化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐，其中所述化合物由式(Ia)表示:
式中,Q1为卤素原子、或-OR10；
R10为氢原子、或任选地被1个以上的卤素原子取代的(C1-6烷基)羰基；
R2为-COR6；
R3为任选地被选自X1的1个以上的取代基取代的苯基、或任选地被选自X1的1个以上的取代基取代的5或6元环杂芳基；
R4为氢原子、卤素原子、或-OR7；
R5为氢原子、或C1-6烷基；
R6为直链或支链C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或任选地被1个以上的卤素原子取代的(C1-6烷基)羰基；和
X1各自独立地选自C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、硝基、以及氰基。
2.权利要求1所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐，其中，所述化合物选自：
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)丁酰胺；和
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羟基金刚烷-2-基)(苯基)甲基)三甲基乙酰胺。
3.权利要求1所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐，所述化合物由式(Ic)表示:
式中,R6选自C1-6烷基、以及C3-6环烷基；
R3为任选地被1或2个卤素原子取代的苯基，或任选地被1个至3个卤素原子取代的5或6元环杂芳基。
4.药物组合物，含有权利要求1～3的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐。
5.权利要求1～3的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗或预防认知功能疾病或障碍。
6.权利要求5所述的用途，其中，认知功能疾病或障碍选自精神疾病以及神经退化性疾病。
7.权利要求1～3的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗或预防糖尿病或糖尿病性合并症。
8.权利要求1～3的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐在制备Kir6.2通道抑制剂中的用途。
9.权利要求1～3的任一项所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上容许的盐在制备Kir6.1通道抑制剂中的用途。
10.权利要求5或6所述的用途，其中，认知功能疾病或障碍选自阿尔茨海默型痴呆症、脑血管性痴呆症、路易体痴呆症、额颞叶痴呆症以及帕金森氏症。
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