TWI791579B - 金剛烷基甲胺衍生物及其作為醫藥之使用 - Google Patents

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Abstract

依據本發明，提供一種包含式(I)所示之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽之，用以治療或預防認知功能疾病或障礙的醫藥組成物。

Description

金剛烷基甲胺衍生物及其作為醫藥之使用
本發明係關於金剛烷基甲胺衍生物及其醫藥上容許之鹽。進而本發明係關於含有該化合物之醫藥組成物，及使用該化合物之疾病的治療方法或預防方法。
已知ATP敏感性K+ 通道(KATP 通道)，為將細胞內之代謝狀態與細胞膜之興奮性連結的內向整流性K+ 通道，由屬於ABC蛋白家族之磺醯脲受體(SUR)與2次跨膜型之Kir6.1及Kir6.2構成，具有異八聚體結構。KATP 通道係藉由各種K+ 通道開放劑、抑制劑或細胞內之核苷酸而其活性被控制。據報導，此等全部在SUR次單元具有作用位點，根據SUR之亞型而反應有所不同(非專利文獻1)。 具有籠型結構之金剛烷的衍生物亦有被利用作為醫藥者，金剛烷胺被使用作為抗病毒藥及帕金森氏症治療藥。鹽酸美金剛在日本已被許可為中度/重度阿滋海默型失智症的治療藥。美金剛為非競爭性NMDA受體抑制劑，被報導有防止因缺血引起之麩胺酸過量釋放所致之神經細胞死的作用機制(非專利文獻2)。 關於具有作為醫藥之活性的金剛烷衍生物，已被報導有數種(專利文獻1~3)。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1] 日本特表2011-529057號 [專利文獻2] 日本特開2010-522203號 [專利文獻3] 日本特表2009-508956號 [非專利文獻] [非專利文獻1] 日藥理誌，126，311~316 (2005) [非專利文獻2] 日藥理誌，124，145~151 (2004)
[發明所欲解決之課題] 對於阿茲海默症等之認知功能疾病或障礙，還不能說已建立了可得到充分效果之治療方法及預防方法，企求與現有藥劑作用機制不同的新穎之治療劑及預防劑。又，亦強烈企求針對糖尿病的新穎之治療劑及預防劑。 在一個方面中，本發明之目的在於，提供一種用於治療或預防認知功能疾病或障礙之醫藥組成物。進而，本發明之目的在於，提供一種使用特定之金剛烷衍生物的認知功能疾病或障礙之治療方法或預防方法。 在一個方面中，本發明之目的在於，提供一種用於治療或預防糖尿病或糖尿病併發症之醫藥組成物。進而，本發明之目的在於，提供一種使用特定之金剛烷衍生物的糖尿病或糖尿病併發症之治療方法或預防方法。 ATP敏感性K+ 通道(KATP 通道)包含Kir6.1及Kir6.2，已知作為抗糖尿病藥等之作用位點。 在一個方面中，本發明之目的在於，提供一種KATP 通道之Kir6.1通道抑制劑或Kir6.2通道抑制劑。進而，本發明之目的在於，提供一種用於治療或預防與KATP 通道之Kir6.1通道或Kir6.2通道相關的疾病之醫藥組成物。進而，本發明之目的在於，提供一種使用特定之金剛烷基甲胺衍生物之與KATP 通道之Kir6.1通道或Kir6.2通道相關的疾病之治療方法或預防方法。 [解決課題之手段] 本發明者們為了達成上述課題進行深入研究後，在金剛烷基甲胺衍生物中發現Kir6.2通道抑制活性、Kir6.1通道抑制活性、認知功能疾病或障礙的治療效果及血糖值降低作用，遂而完成本發明。本說明書之揭示包含以下之[1]~[17]中記載的發明。 [1]一種化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物或其作為醫藥容許之鹽，該化合物為式(I)所示之化合物：
Figure 02_image001
[式中，Q1 、Q2 、R1 及R4 各自獨立，選自氫原子、鹵素原子、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6 烷基、胺基、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之C6-10 芳基、羧基、 -OR7 及-SR8 ； R2 為氫原子、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基磺醯基、可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6 烷基)磺醯基，或-COYR6 ； Y為直接鍵、O或NR9 ； R3 為可被選自X1 之1個以上之取代基取代之C3-8 環烷基、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之C6-10 芳基、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基胺基羰基、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之5~10員單環式或二環式雜芳基、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之5~10員單環式或二環式非芳香族雜環，或-Q3 -R13 ； Q3 為C1-3 伸烷基或C2-3 伸烯基； R13 為可被選自X1 之1個以上之取代基取代之C6-10 芳基； R5 為氫原子，或可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6 烷基； R6 為C1-6 烷基、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之C6-10 芳基，或可被選自X1 之1個以上之取代基取代之5或6員環雜芳基，此處烷基可被1個以上之鹵素原子取代，及/或亦可被選自X2 之1個取代基取代； R7 為氫原子、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6 烷基)羰基，或可被選自X1 之1個以上之取代基取代之C6-10 芳基； R8 為氫原子、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6 烷基，或可被選自X1 之1個以上之取代基取代之C6-10 芳基； R9 為氫原子，或可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6 烷基； X1 各自獨立，選自C1-6 烷基、鹵素原子、C1-6 烷氧基、羥基、硝基及氰基； X2 選自C1-6 烷氧基、C2-6 烯基氧基、C2-6 炔基氧基，及-NR11 R12 ； R11 為氫原子、C1-6 烷基、(C1-6 烷氧基)羰基，或芳基部分可被選自X1 之1個以上之取代基取代之[(C6-10 芳基) C1-3 烷氧基]羰基，此處烷基或烷氧基部分亦可被1個以上之鹵素原子取代； R12 為氫原子，或可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6 烷基； 此處，金剛烷基所含之亞甲基，可被獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基，及羥基之1個以上之基取代，此處烷基或烷氧基，可被1個以上之鹵素原子取代]。 [2] 如[1]中記載之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中該化合物為式(I)所示之化合物：
Figure 02_image003
[式中，Q1 為氫原子、鹵素原子、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6 烷基、胺基或-OR10 ； R10 為氫原子、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6 烷基，或可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6 烷基)羰基； Q2 為氫原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基，此處烷基或烷氧基，可被1個以上之鹵素原子取代； R1 為氫原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基，此處烷基或烷氧基，可被1個以上之鹵素原子取代； R2 為氫原子、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基磺醯基、可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6 烷基)磺醯基，或-COYR6 ； Y為直接鍵、O或NR9 ； R3 為C3-8 環烷基、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之C6-10 芳基、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基胺基羰基、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之5-10員單環式或二環式雜芳基，或-Q3 -R13 ； Q3 為C1-3 伸烷基或C2-3 伸烯基； R13 為可被選自X1 之1個以上之取代基取代之C6-10 芳基； R4 為氫原子、鹵素原子、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6 烷基、可被選自X3 之1個以上之取代基取代之苯基、羧基、-OR7 或-SR8 ； R5 為氫原子或C1-6 烷基； R6 為C1-6 烷基、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基，或可被選自X1 之1個以上之取代基取代之5或6員環雜芳基，此處烷基可被1個以上之鹵素原子取代，及/或亦可被選自X2 之1個取代基取代； R7 為氫原子、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6 烷基)羰基； R8 為C1-6 烷基，或可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基； R9 為氫原子或C1-6 烷基； X1 各自獨立，選自C1-6 烷基、鹵素原子、C1-6 烷氧基、硝基及氰基； X2 選自C1-6 烷氧基、C2-6 烯基氧基、C2-6 炔基氧基，及-NR11 R12 ； X3 各自獨立，選自C1-6 烷基、鹵素原子、C1-6 烷氧基、羥基、硝基及氰基； R11 為氫原子、C1-6 烷基、(C1-6 烷氧基)羰基，或苯基部分可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苄氧基羰基； R12 為氫原子或C1-6 烷基； 此處，金剛烷基所含之亞甲基，可被獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 烷氧基之1個以上之基取代，此處烷基或烷氧基，可被1個以上之鹵素原子取代]。 [3] 如[1]或[2]中記載之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中該化合物為式(Ia)所示之化合物：
Figure 02_image005
[式中，Q1 為氫原子、鹵素原子或-OR10 ； R10 為氫原子，或可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6 烷基)羰基； R2 為氫原子、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基磺醯基、可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6 烷基)磺醯基，或-COYR6 ； Y為直接鍵、O或NR9 ； R3 為可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基，或可被選自X1 之1個以上之取代基取代之5或6員環雜芳基； R4 為氫原子、鹵素原子、-OR7 或-SR8 ； R5 為氫原子或C1-6 烷基； R6 為C1-6 烷基、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基，或可被選自X1 之1個以上之取代基取代之5或6員環雜芳基，此處C1-6 烷基可被1個以上之鹵素原子取代，及/或亦可被選自X2 之1個取代基取代； R7 為氫原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基，或可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6 烷基)羰基； R8 為C1-6 烷基，或可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基； R9 為氫原子或C1-6 烷基； X1 各自獨立，選自C1-6 烷基、鹵素原子、C1-6 烷氧基、硝基及氰基； X2 選自C1-6 烷氧基、C2-6 烯基氧基、C2-6 炔基氧基，及-NR11 R12 ； R11 為氫原子、C1-6 烷基、(C1-6 烷氧基)羰基，或苯基部分可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苄氧基羰基； R12 為氫原子或C1-6 烷基]。 [4] 如[1]~[3]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中Q1 及R4 為氫原子。 [5] 如[1]~[3]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中Q1 及R4 選自鹵素原子。 [6] 如[1]~[3]，及[5]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中Q1 及R4 為氯原子。 [7] 如[1]~[6]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中R2 為可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基磺醯基、可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6 烷基)磺醯基，或-COR6 。 [8] 如[1]~[7]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中R2 為三氟乙醯基。 [9] 如[1]~[8]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中R3 為可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基。 [10] 如[1]~[9]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中R5 為氫原子。 [11] 如[1]中記載之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中該化合物選自 2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺； 2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5R,7S)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯； 2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7R)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (吡啶-3-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺； 2,2,2-三氟-N-((R)-((1S,2R,3S,5R,7S)-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺； 2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7R)-5-甲氧基-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺； (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺； 甲基　((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)胺甲酸酯； 1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-3-苯脲； 苄基　(2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)胺基)-2-側氧乙基)胺甲酸酯； 2-胺基-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)甲烷磺醯胺； 2-溴-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺；及 N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-4-硝基苯磺醯胺； N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺； N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺； 2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)-5-(苯基硫基)金剛烷-1-基酯； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)苯甲醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)甲吡啶醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)苯磺醯胺； 2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-2-((S)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯； N-((1R)-((1R,2S,3R,5R,7R)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺； 2,2,2-三氟乙酸(1R,2S,3R,5R,7R)-5-氯-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯； (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-胺基(苯基)甲基)-5-氯金剛烷-1-醇 N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)丙醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)丁醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)己醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)環丙烷羧醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)異丁醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)三甲基乙醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)環丁烷羧醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)環戊烷羧醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2-二甲基丁醯胺；及 N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-3-甲基丁醯胺。 [12] 一種醫藥組成物，其含有如[1]~[11]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽。 [13] 如[12]中記載之醫藥組成物，其係用於治療或預防認知功能疾病或障礙。 [14] 如[13]中記載之醫藥組成物，其中認知功能疾病或障礙選自阿滋海默型失智症、腦血管性失智症、路易體失智症、額顳葉失智症、帕金森氏症、精神疾病、神經退化性疾病。 [15] 如[12]中記載之醫藥組成物，其用於治療或預防糖尿病或糖尿病性併發症。 [16] 一種Kir6.2通道抑制劑，其含有如[1]~[11]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽。 [17] 一種Kir6.1通道抑制劑，其含有如[1]~[11]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽。 進而，本說明書之揭示包含與以下之[1-1]~[1-14]中記載之金剛烷衍生物相關的發明。 [1-1] 一種化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，該化合物為式(Ib)所示之化合物：
Figure 02_image007
[式中，Q1 及R4 中之一者為素原子，另一者為氫原子或鹵素原子； R2 為氫原子、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基磺醯基、可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6 烷基)磺醯基，或-COYR6 ； Y為直接鍵、O或NR7 ； R6 為C1-6 烷基、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6 烷氧基、可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基，或可被選自X1 之1個以上之取代基取代之5或6員環雜芳基，此處C1-6 烷基可被1個以上之鹵素原子取代，及/或亦可被選自X2 之1個取代基取代； R7 為氫原子或C1-6 烷基； X為O或NR5 ； R3 為可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基，或可被選自X1 之1個以上之取代基取代之5或6員環雜芳基； R5 為氫原子或C1-6 烷基； X1 各自獨立，選自C1-6 烷基、鹵素原子、C1-6 烷氧基、硝基及氰基； X2 選自C1-6 烷氧基、C2-6 烯基氧基、C2-6 炔基氧基，及-NR11 R12 ； R11 為氫原子、C1-6 烷基、(C1-6 烷氧基)羰基，或苯基部分可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苄氧基羰基； R12 為氫原子或C1-6 烷基]。 [1-2] 如[1-1]中記載之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中Q1 及R4 選自鹵素原子。 [1-3] 如[1-1]或[1-2]中記載之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中Q1 及R4 為氯原子。 [1-4] 如[1-1]~[1-3]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中R2 為可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基磺醯基、可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6 烷基)磺醯基，或-COYR6 。 [1-5] 如[1-1]~[1-4]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中R3 為可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基。 [1-6] 如[1-1]~[1-5]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中X為NH。 [1-7] 如[1-1]中記載之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中該化合物選自 N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺； (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺； 甲基　((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)胺甲酸酯； 1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-3-苯脲； 苄基　(2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)胺基)-2-側氧乙基)胺甲酸酯； 2-胺基-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)甲烷磺醯胺； 2-溴-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺；及 N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-4-硝基苯磺醯胺。 [1-8] 一種醫藥組成物，其含有如[1-1]~[1-7]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽。 [1-9] 如[1-8]中記載之醫藥組成物，其用於治療或預防認知功能疾病或障礙。 [1-10] 如[1-9]中記載之醫藥組成物，其中認知功能疾病或障礙選自阿滋海默型失智症、腦血管性失智症、路易體失智症、額顳葉失智症、帕金森氏症、精神疾病、神經退化性疾病。 [1-11] 如[1-8]中記載之醫藥組成物，其係用於治療或預防糖尿病或糖尿病性併發症。 [1-12] 一種Kir6.2通道抑制劑，其含有如[1-1]~[1-7]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽。 [1-13] 一種Kir6.1通道抑制劑，其含有如[1-1]~[1-7]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽。 [1-14] 一種化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其鹽，其中該化合物為式(III)所示之化合物，
Figure 02_image009
[式中，R4 為氫原子或鹵素原子； R3 為可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基，或可被選自X1 之1個以上之取代基取代之5或6員環雜芳基； X1 各自獨立，選自C1-6 烷基、鹵素原子、C1-6 烷氧基、硝基及氰基]。 進而，本說明書之揭示包含與以下之[2-1]~[2-12]中記載之金剛烷衍生物相關的發明。 [2-1] 一種化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，該化合物為式(Ic)所示之化合物：
Figure 02_image011
[式中，R6 選自C1-6 烷基及C3-6 環烷基； R3 為可被1或2個鹵素原子取代之苯基]。 [2-2] 如[2-1]中記載之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中R6 選自C2-6 烷基。 [2-3] 如[2-1]或[2-2]中記載之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中R6 選自n-丙基、i-丙基、n-丁基、s-丁基、i-丁基及t-丁基。 [2-4] 如[2-1]~[2-3]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中R3 為苯基。 [2-5] 如[2-1]~[2-4]之任一項中記載之化合物之化合物，或其作為醫藥容許之鹽，其中該化合物為式(Id)所示之化合物：
Figure 02_image013
。 [2-6] 如[2-1]中記載之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中該化合物選自 N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)丁醯胺；及 N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)三甲基乙醯胺。 [2-7] 一種醫藥組成物，其含有如[2-1]~[2-6]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽。 [2-8] 如[2-7]中記載之醫藥組成物，其用於治療或預防認知功能疾病或障礙。 [2-9] 如[2-8]中記載之醫藥組成物，其中認知功能疾病或障礙選自阿滋海默型失智症、腦血管性失智症、路易體失智症、額顳葉失智症、帕金森氏症、精神疾病、神經退化性疾病。 [2-10] 如[2-7]中記載之醫藥組成物，其係用於治療或預防糖尿病或糖尿病性併發症。 [2-11] 一種Kir6.2通道抑制劑，其含有如[2-1]~[2-6]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽。 [2-12] 一種Kir6.1通道抑制劑，其含有如[2-1]~[2-6]之任一項中記載之化合物之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽。 [發明效果] 在一個方面中，依據本發明，提供一種用於治療或預防認知功能疾病或障礙之醫藥組成物。在另一方面中，依據本發明，提供一種KATP 通道之Kir6.1通道抑制劑或Kir6.2通道抑制劑。
以下，更具體地說明本發明。 依據本發明之1個方面，提供一種包含式(I)所示之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽之，用以治療或預防認知功能疾病或障礙的醫藥組成物。即，本發明之化合物包含下述式(I)及(II)所示之化合物。
Figure 02_image015
又，本發明之化合物包含下述式(Ia)及(IIa)所示之化合物。
Figure 02_image017
進而，本發明之化合物包含下述式(Ib)及(IIb)所示之化合物。
Figure 02_image019
本說明書中所謂「C1-6 烷基」，係指碳數1~6之直鏈狀、支鏈狀、環狀或部分環狀之烷基的意思，包含例如甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、s-丁基、i-丁基、t-丁基、n-戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、n-己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基，及2-乙基丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，及環丙基甲基等，亦包含例如C1-4 烷基及C1-3 烷基等。 本說明書中所謂「C1-6 烷氧基」，係指具有已定義之碳數1~6之烷基作為烷基部分之烷基氧基[-O-(C1-6 烷基)]的意思，包含例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、s-丁氧基、i-丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、n-己基氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環丙基甲基氧基等，亦包含例如C1-4 烷氧基及C1-3 烷氧基等。又，本說明書中「C1-4 烷氧基」中，亦包含例如C1-3 烷氧基等。 本說明書中所謂「C2-6 烯基氧基」，係指具有碳數2~6之直鏈狀、支鏈狀、環狀或部分環狀之烯基的烯基氧基[-O-(C2-6 烯基)]的意思，烯基具有1個以上，較佳為1~3個，再更佳為1個的雙鍵。作為C2-6 烯基氧基之例，包含乙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丙烯基氧基、1-甲基乙烯基氧基、3-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基，及1-丁烯基氧基等。 本說明書中所謂「C2-6 炔基氧基」，係指具有碳數2~6之直鏈狀、支鏈狀、環狀或部分環狀之炔基的炔基氧基 [-O-(C2-6 炔基)]的意思，炔基具有1個以上，較佳為1~3個，再更佳為1個的三鍵。作為C2-6 炔基氧基之例，包含乙炔基氧基、2-丙炔基氧基、1-丙炔基氧基、3-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基，及1-丁炔基氧基等。 本說明書中所謂「(C1-6 烷基)磺醯基」，係指具有已定義之C1-6 烷基作為烷基部分之烷基磺醯基的意思，包含例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、三級丁基磺醯基之外，以及(C1-3 烷基)磺醯基等。 本說明書中所謂「(C1-6 烷氧基)羰基」，係指具有已定義之C1-6 烷氧基作為烷氧基部分之烷氧基羰基的意思，包含例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、tert-丁氧基羰基之外，以及(C1-3 烷氧基)羰基等。 本說明書中所謂「5或6員環雜芳基」，只要是選自氧原子、氮原子及硫原子中1個以上之雜原子的5員環或6員環之雜芳基便無特別限定。作為該例子，可舉例吡啶基、嘧啶基、嗒
Figure 107126859-A0304-12-0020-4
基、吡
Figure 107126859-A0304-12-0020-4
基、呋喃基(呋喃基)、硫苯基(噻吩基)、
Figure 107126859-A0304-12-0015-1
唑基、異
Figure 107126859-A0304-12-0015-1
唑基、
Figure 107126859-A0304-12-0015-1
二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。 作為鹵素原子之例，可舉例氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。 作為本說明書中「可被1個以上之鹵素原子取代之 (C1-6 烷基)磺醯基」之例，可舉例三氟甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、2,2,2-三氟乙基磺醯基、全氟乙基磺醯基等。 本說明書中所謂「可被1個以上之鹵素原子取代之 (C1-6 烷基)羰基」，係指上述(C1-6 烷基)羰基之烷基部分可被1個以上，例如1~5個之，更具體而言為1~3個之鹵素原子取代之基的意思，烷基部分亦可無取代。作為其例示，可舉例三氟乙醯基、五氟丙醯基。 本說明書中所謂「可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6 烷基」，係指上述C1-6 烷基可被1個以上，例如1~5個之，更具體而言為1~3個之鹵素原子取代之基的意思，烷基亦可無取代。作為其例示，可舉例三氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基。 本說明書中所謂「可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6 烷氧基」，係指上述C1-6 烷氧基可被可被1個以上，例如1~5個之，更具體而言為1~3個之鹵素原子取代之基的意思，烷氧基亦可無取代。作為其例示，可舉例三氟甲氧基、五氟乙氧基，及2,2,2-三氟乙氧基。 本說明書中所謂「C3-8 環烷基」，係指碳數為3~8之環狀烷基的意思。作為其例示，可舉例環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基，及環辛基。 本說明書中所謂「可被選自X1 之1個以上之取代基取代之苯基胺基羰基」，係指苯基部分可具有選自X1 之1個以上(例如1~5個之，更具體而言為1~3個)之取代基的 -CONHPh基的意思，苯基部分亦可無取代。 本說明書中所謂「可被選自X1 之1個以上之取代基取代之5~10員單環式或二環式雜芳基」，係指包含選自氮原子、氧原子及硫原子中1個以上之雜原子的芳香族雜環基的意思，包含5或6員單環式雜芳基，及8~10員環二環式雜芳基。選自X1 之取代基為1個以上，例如1~5個，更具體而言為1~3個，更具體而言為1個，亦可無取代。作為5或6員單環式雜芳基之例示，可舉例吡啶基、嘧啶基、嗒
Figure 107126859-A0304-12-0020-4
基、吡
Figure 107126859-A0304-12-0020-4
基、呋喃基(呋喃基)、硫苯基(噻吩基)、
Figure 107126859-A0304-12-0015-1
唑基、異
Figure 107126859-A0304-12-0015-1
唑基、
Figure 107126859-A0304-12-0015-1
二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。作為8~10員二環式雜芳基之例示，可舉例苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并
Figure 107126859-A0304-12-0015-1
唑基、苯并
Figure 107126859-A0304-12-0015-1
二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、
Figure 107126859-003-043-1
啉基、喹唑啉基、喹
Figure 107126859-A0304-12-0015-1
啉基、苯并二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、吲嗪基、咪唑并吡啶基等。 本說明書中所謂「可被選自X1 之1個以上之取代基取代之5~10員單環式或二環式非芳香族雜環」，係指包含選自氮原子、氧原子及硫原子中1個以上之雜原子的非芳香族雜環基的意思，只要是5~10員，可為單環式雜環或二環式雜環。選自X1 之取代為1個以上，例如1~5個，更具體而言為1~3個，更具體而言為1個，亦可為無取代。作為其例示，可舉例四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基等。又，二環式非芳香族雜環，只要其中一環為非芳香族環基，另一環為芳香族環基亦可，包含例如2,3-二氫吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基等。 本說明書中所謂「C1-3 伸烷基」，係指碳數為1~3之2價飽和烴基的意思，可為直鏈，亦可具有分支。作為其例示，可舉例亞甲基、伸乙基、伸丙基。 本說明書中所謂「C1-3 伸烯基」，係指碳數為2或3之2價烴基的意思，具有1個雙鍵，可為直鏈，亦可具有分支。作為其例示，可舉例伸乙基、伸丙基。作為其例示，伸乙烯基、伸丙烯基。 本說明書中所謂「C6-10 芳基」，係指苯基、1-萘基或2-萘基的意思。可被1個以上之取代基取代之情形中，取代基之數目，例如為1~5個，更具體而言為1~3個，更具體而言為1個，亦可為無取代。 本說明書中所謂「金剛烷基所含之亞甲基」，係指相當於連結金剛烷結構之橋頭位置次甲基的橋接部分的CH2 基的意思。該亞甲基被選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及羥基中1個以上之基取代之情形中，取代基例如為1~5個，更具體而言為1~3個，更具體而言為1~2個，1個亞甲基可具有2個取代基。該取代所生之任何鏡像異構物、非鏡像異構物、其他異構物亦包含在本發明之範圍內。該烷基或烷氧基亦可被1個以上之鹵素原子取代。 式：-COYR6 中，Y為直接鍵時，該式表示-COR6 ，包含例如乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基等。 式(I)之化合物形成水合物等之溶劑合物之情形中，本發明可使用該溶劑合物來實施。進而本發明之化合物，可適當使用混合物、溶液、結晶多形等。 本說明書中被1個以上之取代基取代之情形中，例如，被1~3個取代基取代。 與上述式(I)所示之化合物相關之本發明中，包含互變異構物、幾何異構物、光學異構物等之各種立體異構物、非鏡像異構物，及該等之混合物。例如，式(I)所示之化合物包含下述式(I-1)~(I-8)之化合物。
Figure 02_image021
又，式(I)所示之化合物包含下述式(Ia-1)~(Ia-8)之化合物。
Figure 02_image023
又，本發明包含下述式(Ib-1)~(Ib-8)之化合物。
Figure 02_image025
作為本發明之化合物，可使用例如本說明書實施例中記載之化合物，更具體而言為可使用以下之化合物： 2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯(TP-014)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(TP-048)； 2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5R,7S)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯(TP-049)； 2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7R)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯(TP-050)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (吡啶-3-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(TP-051)； 2,2,2-三氟-N-((R)-((1S,2R,3S,5R,7S)-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺(TP-052)； 2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7R)-5-甲氧基-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯(TP-053)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(TP-054)； (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺鹽酸鹽(TP-055)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺(TP-056)； 甲基　((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)胺甲酸酯(TP-057)； 1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-3-苯脲(TP-058)； 苄基　(2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)胺基)-2-側氧乙基)胺甲酸酯(TP-059)； 2-胺基-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺(TP-060)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)甲烷磺醯胺(TP-061)； 2-溴-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺(TP-062)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙醯胺(TP-063)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺(TP-064)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(TP-065)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-4-硝基苯磺醯胺(TP-066)； N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(TP-067)； N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(TP-068)；及 2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)-5-(苯基硫基)金剛烷-1-基酯(TP-069)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)苯甲醯胺(TP-070)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)甲吡啶醯胺(TP-071)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)苯磺醯胺(TP-072)； 2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-2-((S)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯(TP-073)； N-((1R)-((1R,2S,3R,5R,7R)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(TP-074)； 2,2,2-三氟乙酸(1R,2S,3R,5R,7R)-5-氯-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯(TP-075)； (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-胺基(苯基)甲基)-5-氯金剛烷-1-醇(TP-076)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺(TP-077)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)丙醯胺(TP-078)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)丁醯胺(TP-079)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)己醯胺(TP-080)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)環丙烷羧醯胺(TP-081)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)異丁醯胺(TP-082)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)三甲基乙醯胺(TP-083)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)環丁烷羧醯胺(TP-084)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)環戊烷羧醯胺(TP-085)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(TP-086)； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2-二甲基丁醯胺(TP-087)；及 N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-3-甲基丁醯胺(TP-088)。 所謂式(I)之化合物之「作為醫藥容許之鹽」，只要是作為醫藥品可使用之鹽便無特別限定。作為本發明化合物形成鹼之鹽，可舉例與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹼之鹽；與甲胺、乙胺、乙醇胺等之有機鹼之鹽等。該鹽亦可為酸加成鹽，作為該鹽，具體而言，可舉例與鹽酸、氫溴酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等之礦酸；及、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙烷磺酸等之有機酸之酸加成鹽。 式(I)所示之化合物中所含之原子(例如，氫原子、碳原子、氧原子、氮原子及硫原子等)，可為各別之天然中存在最多之同位素以外的同位素原子，該同位素原子亦可為放射性同位素原子。即，依據本發明之1個方面，提供以同位素原子標記之本說明書中已定義之式(I)之化合物，或其鹽。此處，藉由同位素原子之標記，例如，可為藉由放射性同位素之標記(3 H、14 C、32 P等)，由化合物調製之容易度方面來看，藉由3 H之標記較佳。 本發明之1個態樣中，式(I)之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，以前驅藥被投予，在活體內轉變為活性化合物。 本發明中之認知功能疾病或障礙的治療中，包含對阿滋海默型失智症、腦血管性失智症、路易體失智症、額顳葉失智症、帕金森氏症、精神疾病、神經退化性疾病之處置。又，本發明中之醫藥組成物，可使用於包含腦功能障礙之改善，例如，起因於腦血管損傷、腦外傷、腦腫瘤、病毒性腦炎、缺氧性腦症、酒精中毒等之腦功能障礙的改善。本發明特別適用於記憶障礙、注意力障礙、執行功能障礙、社會性行為障礙等之認知功能障礙。認知功能障礙中，包含例如神經退化性疾病(阿茲海默症、帕金森氏症、匹克症，及亨汀頓氏舞蹈症等)、精神疾病(思覺失調症、雙極性障礙、憂鬱症、恐懼症、睡眠障礙、藥物依賴症等)、廣泛性發展障礙(自閉症、亞斯伯格症候群、智能遲緩、過動症、抽搐障礙等)等。 本發明中之糖尿病併發症中，包含高血糖症、糖尿病昏迷、酮性昏迷、非酮性高滲壓性昏迷、乳酸酸血症、低血糖性昏迷、急性感染症、微血管病變、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、大血管病變、腦血管病變、缺血性心臟病、糖尿病性壞疽、高脂血症、慢性感染症、膽石症、白內障等。 本發明之1個態樣中，式(I)之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，係被使用作為Kir6.2通道抑制劑或Kir6.1通道抑制劑。即，式(I)之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，可使用於治療或預防與Kir6.2通道相關之疾病，例如，認知功能疾病或障礙、高血糖症、糖尿病、糖尿病性併發症。可使用於治療或預防與Kir6.1通道相關之疾病，例如，認知功能疾病或障礙、高血糖症、糖尿病、糖尿病性併發症、精神疾病。 本發明之醫藥組成物，可做成各種劑形，例如，為了口服投予，可做成錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、液劑、乳劑、懸濁液、溶液劑、酒精劑、糖漿劑、萃取物劑、酏劑。本發明之醫藥組成物作為非口服劑，雖可做成例如皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹腔內注射劑等之注射劑；用於經皮投予之貼附劑、軟膏或洗劑；用於口腔內投予之舌下劑、口腔貼附劑；以及用於經鼻投予之氣膠劑，但不限定於此等。此等之製劑，可以藉由製劑步驟中通常使用之公知的方法來製造。 該醫藥組成物可包含通常所使用的各種成分，可含有例如1種以上之藥學尚可容許之賦形劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、增香劑、著色劑、甜味劑、矯味劑、助懸劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、輔助劑、防腐劑、緩衝劑、黏合劑、穩定劑、塗層劑等。又，本發明之醫藥組成物，亦可為持續性或緩釋性劑形。 本發明之治療劑、預防劑，或醫藥組成物的投予量，可依據投予路徑、病患之體型、年齡、身體狀況、疾病程度、發病後之經過時間等適當地選擇，本發明之醫藥組成物，可包含治療有效量及/或預防有效量之上述式(I)之化合物。本發明中，上述式(I)之化合物一般可以以1~1000 mg/日/成人或0.01~20mg/日/kg體重之用量來使用。該醫藥組成物之投予，可為單次投予或複數次投予。 含有本發明之化合物的口服投予用之組成物中，該化合物之含量，每單位劑形為例如0.001~1000mg，具體而言為0.01~500mg，特別具體而言為0.005~100mg。此處，本發明之化合物，為例如式(I)之化合物或其作為醫藥容許之鹽，具體而言為TP-014或TP-048或其作為醫藥容許之鹽，具體而言為TP-048或其作為醫藥容許之鹽。 本發明之醫藥組成物，視需要，亦可含有以往公知的著色劑、保存劑、香料、風味劑、塗層劑、抗氧化劑、維生素、胺基酸、胜肽、蛋白質，及礦物質成分(鐵、鋅、鎂、碘等)等之成分。本發明之治療劑或預防劑，可以以適合醫藥組成物、機能性食品、健康食品、飲料、營養補充品等之形態，例如顆粒劑(包含乾糖漿)、膠囊劑(軟膠囊劑、硬膠囊劑)、錠劑(包含咀嚼劑等)、散劑(粉末劑)、丸劑等之各種固態製劑，或內服用液劑(包含液劑、懸濁劑、糖漿劑)等之液狀製劑等之形態來調製。又，本發明之治療劑或預防劑，亦可直接作為醫藥組成物、機能性食品、健康食品、營養補充品等來使用。 作為用於製劑化之添加物，可舉例例如賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、流化劑、分散劑、濕潤劑、防腐劑、黏稠劑、pH調整劑、著色劑、矯味矯臭劑、界面活性劑、助溶劑。又，在採取液劑形態之情形中，可調配果膠、黃原膠、瓜爾膠等之增黏劑。又，可使用塗層劑做成塗佈錠劑，做成膏狀之膠劑。進而，調製成其他形態的情況下，按照以往的方法即可。 本發明之在一個方面中，提供對式(I)之化合物等之合成有用的合成中間體之式(III)所示之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其鹽。即，本發明之化合物包含下述式(III)及(IV)所示之化合物。
Figure 02_image027
與上述式(I)所示之化合物相關之本發明中，包含互變異構物、幾何異構物、光學異構物等之各種立體異構物、非鏡像異構物，及該等之混合物。例如，式(I)所示之化合物包含下述式(IIIa)~(IIIh)之化合物。
Figure 02_image029
本發明之1個態樣中，提供R4 為鹵素原子，R3 為可被取代之苯基的式(III)所示之化合物。較佳的態樣中，該化合物為式(IIIa)所示之化合物。 [實施例] 以下，雖藉由顯示實施例來進一步詳細地說明本發明，但本發明不限定於此等之實施例。 [實施例1]
Figure 02_image031
[第1步驟] (1S,2R,5R)-2-((S)-羥基(苯基)甲基)-7-亞甲基雙環[3.3.1]壬烷-3-酮之調製 在冰冷下，於雙((S)-1-苯基乙基)胺(10.0mL，44 mmol)，氯化鋰(3.4g，80mmol)之THF (100mL)溶液中滴入n-丁基鋰之己烷溶液(1.56M，28.2mL，44mmol)。同溫度下攪拌30分鐘後，將反應溶液冷卻至-78℃。於反應混合物中，藉由套管(cannulation)加入7-亞甲基雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(6.00g，40mmol)之THF (60mL)溶液。攪拌1小時後，藉由套管加入苯甲醛(6.1mL，60mmol)之THF (40mL)溶液。攪拌2小時後，於反應溶液中依序加入乙酸、飽和氯化銨水溶液，以二乙醚進行萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=4：1)，得到白色固體之(1S,2R,5R)-2-((S)-羥基(苯基)甲基)-7-亞甲基雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(8.3g，81%)。藉由將此由二乙醚進行再結晶得到無色針狀結晶。 mp 122 ℃; [α]D 21 = -17.9 (c = 0.32, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.38-7.25 (m, 5H), 4.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.64 (dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 1H), 2.48-2.18 (m, 6H), 2.01 (br d, J = 14.3 Hz, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 211.0, 141.6, 128.8, 127.6, 114.8, 74.6, 62.7, 45.7, 42.2, 41.3, 32.4, 31.9, 28.4; IR (Neat, cm-1 ): 3390, 1711; MS (EI): m/z 256 (M+ ), 95 (100%); HRMS (EI): 計算值C17 H20 O2 (M+) 256.1463，實測值256.1450。 [第2步驟] (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-疊氮(苯基)甲基)-5-氯金剛烷-1-醇之調製 在冰冷下，於(1S,2R,5R)-2-((S)-羥基(苯基)甲基)-7-亞甲基雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(1.00g，3.9mmol)，DPPA (0.93mL，4.3mmol)，三苯基膦(1.1g，4.3mmol)之THF (20 mL)溶液中加入DIAD (0.85mL，4.3mmol)。同溫下攪拌1小時後，減壓下餾去溶劑。將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=30：1~8：1)得到粗疊氮。 於所得之粗疊氮中加入二氯甲烷(18mL)，在冰冷卻下加入TiCl4 (0.12mL，1.1mmol)。於室溫攪拌1小時後，在冰冷卻下加入飽和NaHCO3 水溶液。以矽藻土(註冊商標)進行過濾，將濾液以二乙醚進行萃取。將所得之有機層以食鹽水洗淨，以MgSO4 乾燥。將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷-乙酸乙酯=8：1~4：1)，得到無色固體之(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-疊氮(苯基)甲基)-5-氯金剛烷-1-醇(969.9mg，83%)。 [α]D 27 = +154.2 (c = 0.99, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.42-7.24 (m, 5H), 4.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.13-1.98 (m, 8H), 1.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 0.93 (s, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ139.7, 129.1, 128.6, 127.5, 71.8, 66.6, 65.5, 56.8, 53.2, 47.8, 46.5, 38.6, 33.5, 32.0, 28.8; IR (Neat, cm-1 ): 3418; MS (EI): m/z 275 (M+ -N3 ), 104 (100%); HRMS (EI): 計算值C17 H20 OCl (M+ -N3 ) 275.1295，實測值275.1186。
Figure 02_image033
[第3步驟] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺之調製 在冰冷卻下，於(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-疊氮(苯基)甲基)-5-氯金剛烷-1-醇(229mg，0.721mmol)之二氯甲烷(7mL)溶液中加入吡啶(0.15mL，1.8mmol)、亞硫醯氯(0.11 mL，1.4mmol)。於室溫攪拌2小時後加入亞硫醯氯(0.22 mL，2.9mmol)。將反應溶液加熱回流整夜後，在冰冷卻下加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=15：1)，得到無色油狀物之(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-疊氮(苯基)甲基)-1,5-二氯金剛烷(156mg，64%)。 在冰冷卻下，於所得之疊氮化合物(156mg，0.463 mmol)之THF (5mL)溶液中加入LiAlH4 (26mg，0.69 mmol)。於同溫度攪拌1小時後，於反應溶液中加入氨水，以矽藻土(註冊商標)過濾。將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=1：1)，到無色油狀物之(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺。 在冰冷卻下，於所得之胺(23.5mg，0.0757mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入三乙胺(42μL，3.03mmol)、三氟乙酸酐(TFAA、21μL，0.15mmol)。於室溫攪拌整夜後，在冰冷卻下加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以Na2 SO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=10：1)，得到白色固體之N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(TP-054、30.3mg，98%)。 [α]D 23 = +146.6 (c = 0.469, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.39-7.26 (M, 5H), 6.49 (br d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 9.7, 8.9 Hz, 1H), 2.69 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.53-2.43 (m, 4H), 2.33 (br s, 1H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.09 (br s, 2H), 1.92 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.77 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.46 (br d, J = 12.1 Hz, 1H);13 C-NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 156.0 (q, J = 37.1 Hz), 141.6, 129.0, 128.2, 127.2, 115.8 (q, J = 288.4 Hz), 68.2, 65.3, 59.1, 54.1, 52.9, 47.5, 45.8, 40.8, 35.4, 32.7, 28.7; IR (Neat, cm-1 ):3308, 2944, 1696, 1552, 1206, 1183; MS (EI): m/z 405 (M+ ), 202 (100%); HRMS (EI): 計算值C19 H20 Cl2 F3 NO (M+ ) 405.0874，實測值405.0864。 [實施例2]
Figure 02_image035
在冰冷卻下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(19.6mg，0.0632mmol)之甲醇(1mL)溶液中加入氯三甲基矽烷(TMSCl、30μL，0.24mL)。於同溫度攪拌30分鐘後，減壓下餾去溶劑，得到白色固體之(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺鹽酸鹽(TP-055、20.1mg，92%)。 [α]D 24 = +32.5 (c = 0.2775, MeOH);1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.33 (br, 3H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 4.73 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.16 (br s, 1 H), 2.80 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.34-2.14 (m, 4H), 2.06 (br s, 2H), 1.93. (br d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.79 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.42 (br d, J =13.0 Hz, 1H);13 C-NMR (100MHz, DMSO-d6 ):TM 139.8, 128.7, 128.4, 128.2, 68.8, 67.1, 58.4, 54.2, 51.1, 45.8, 44.9, 33.9, 32.7, 27.5; IR (Neat, cm-1 ):3299, 2937; HRMS (ESI): 計算值C17 H22 Cl2 N (M+ -Cl) 310.1129，實測值310.1120。 [實施例3]
Figure 02_image037
在冰冷卻下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(23.6mg，0.0762mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙胺(21μL，0.15mmol)、乙酸酐(11μL，0.11mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，在冰冷卻下加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=1：1)，得到白色固體之N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺(TP-056、16.4mg，61%)。 [α]D 23 = +67.9 (c = 0.276, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.31 (m, 5H), 5.61-5.50 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 3H), 2.31 (br s, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.08 (br s, 2H), 1.93-1.86 (m, 5H), 1.39 (br d, J = 13.5 Hz, 1H);13 C-NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 168.6, 144.1, 128.7, 127.4, 127.3, 68.8, 66.0, 59.1, 53.1, 52.9, 47.7, 46.0, 40.8, 35.6, 32.9, 28.7, 23.7; IR (Neat, cm-1 ):3277, 2942, 1645, 1547; MS (EI): m/z 351 (M+ ), 148 (100%); HRMS (EI): 計算值C19 H23 Cl2 NO (M+ ) 351.1157，實測值351.1167。 [實施例4]
Figure 02_image039
在冰冷卻下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(49.8mg，0.161mmol)之THF (2mL)溶液中加入2M NaOH水溶液(1mL)、氯甲酸甲基(25μL，0.32mmol)。於同溫度攪拌15分鐘後，於反應溶液中加入蒸餾水，以乙酸乙酯進行萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=8：1~4：1)，得到白色固體之甲基((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)胺甲酸酯(TP-057、54.4mg，92%)。 [α]D 23 = +115.9 (c = 0.272, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.34-7.23 (m, 5H), 5.22 (dd, J = 9.7, 8.7 Hz, 1H), 4.91 (br d, J = 9.7 HZ, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.58-2.45 (M, 5H), 2.34 (br s, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.90 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.43 (br d, J = 13.5 Hz, 1H);13 C-NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 156.2, 144.1, 128.7, 127.3, 126.9, 68.9, 66.0, 59.2, 55.3, 53.4, 52.3, 47.8, 46.0, 40.8, 35.1, 32.9, 29.0; IR (Neat, cm-1 ): 3327, 2943, 1692, 1537; MS (EI): m/z 367 (M+ ), 164 (100%); HRMS (EI): 計算值C19 H23 Cl2 NO2 (M+ ) 367.1106，實測值367.1123。 [實施例5]
Figure 02_image041
在冰冷卻下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(56.2mg，0.181mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中加入異氰酸苯基(24μL，0.22mmol)。於同溫度攪拌15分鐘後，於反應溶液中加入蒸餾水，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之白色固體由甲醇-氯仿進行再結晶，得到無色結晶之1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-3-苯脲(TP-058、63.8mg，82%)。 [α]D 23 = +91.8 (c = 0.351, MeOH);1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.88 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 3H), 6.94 (t, J = 7.2 HZ, 1H), 5.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 3H), 2.30 (br s, 1H), 2.10 (br s, 2H), 2.08 (br s, 2 H), 2.00 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.89 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.45 (br d, J = 13.5 Hz, 1H);13 C-NMR (100MHz, CD3 OD): δ 156.9, 146.4, 140.8, 129.8, 129.5, 128.3, 127.9, 123.5, 120.1, 70.5, 67.3, 60.6, 54.9, 54.5, 49.6, 48.9, 47.2, 42.0, 36.5, 34.5, 29.8; IR (Neat, cm-1 ): 3310, 2941, 1642, 1154, 748; MS (EI): m/z 428 (M+ ), 132 (100%); HRMS (EI): 計算值C24 H26 Cl2 N2 O (M+ ) 428.1422，實測值428.1416。 [實施例6]
Figure 02_image043
在冰冷卻下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(49.1mg，0.158mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中加入苄氧基羰基甘胺酸(以F.-T. Tsai et al. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 4626. 之方法調製) (50mg，0.24mmol)，N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC，49mg，0.24 mmol)，N,N-二甲基-4-胺基吡啶(DMAP，2mg，0.02 mmol)。於室溫攪拌15分鐘後，於反應溶液中加入蒸餾水，以二乙醚進行萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=2：1)，得到白色固體之苄基(2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)胺基)-2-側氧乙基)胺甲酸酯(TP-059、55.11 mg，69%)。 [α]D 25 = +73.1 (c = 0.621, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.36-7.23 (m, 10H), 6.52 (br, 1H), 5.52 (dd, J = 9.8, 8.8 Hz, 1H), 5.36 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.37 (br s, 1H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.31 (m, 1H);13 C-NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 167.7, 156.8, 143.5, 136.0, 128.64, 128.61, 128.4, 128.0, 127.4, 127.2, 68.8, 67.3, 65.9, 59.1, 53.3, 52.9, 47.7, 45.9, 45.1, 40.8, 35.1, 32.8, 28.8; IR (Neat, cm-1 ): 3306, 2938, 1712, 1655, 1528, 1262; MS (EI): m/z 392 (M+ -C7 H8 O), 189 (100%); HRMS (EI): 計算值C20 H22 Cl2 N2 O2 (M+ -C7 H8 O) 392.1058，實測值392.1043。 於2-胺基-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺(TP-059、82.8mg，0.165mmol)之甲醇(1.5mL)溶液中加入氯三甲基矽烷(104μL，0.83 mmol)，10%鈀碳(10mg)。在氫氛圍下於室溫攪拌整夜後，將反應溶液以矽藻土(註冊商標)進行過濾，藉由減壓下餾去溶劑得到黃色固體之TP-060 (70.6mg，定量的)。 [α]D 25 = +79.5 (c = 0.824, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.13 (br 1H), 8.12 (br, 2H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.2, 7.0 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 3.56 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.46 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.24 (br s, 1H), 2.14 (br s, 2H), 2.05 (br s, 2H), 1.86 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.35 (br d, J = 13.0 Hz, 1H);13 C-NMR (100MHz, DMSO-d6 ): δ 164.4, 144.1, 128.0, 127.8, 126.7, 70.4, 67.7, 58.4, 52.3, 52.2, 46.6, 45.2, 40.2, 34.6, 32.6, 28.0; IR (Neat, cm-1 ):3210, 2937, 1684, 1558; HRMS (ESI): 計算值C19 H25 Cl2 N2 O (M+ -Cl) 367.1338，實測值367.1331。 [實施例7]
Figure 02_image045
在冰冷卻下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(35.2mg，0.114mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中加入氯化甲烷磺醯基(10.5μL，0.14mmol)，三乙胺(24μL，0.17mmol)。於同溫度攪拌30分鐘後，於反應溶液中加入飽和NaHCO3 溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=2：1)，得到白色固體之N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)甲烷磺醯胺(TP-061、35.8mg，81%)。 [α]D 25 = +47.7 (c = 0.380, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.88 (m, 2H), 2.67 (br s, 1H), 2.58 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 7H), 2.21-2.06 (m, 5H), 1.90 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.46 (br d, J = 14.0 Hz, 1H);13 C-NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 143.0, 129.0, 128.0, 127.2, 69.0, 65.8, 59.3, 58.4, 54.5, 47.7, 45.9, 41.7, 40.7, 34.7, 32.9, 28.5; IR (Neat, cm-1 ): 3263, 2941, 1456, 1319, 1157; HRMS (ESI): 計算值C18 H23 Cl2 NNaO2 S (M+ +Na) 410.0724，實測值410.0719。 [實施例8]
Figure 02_image047
在冰冷卻下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(51.4mg，0.166mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中加入溴乙酸(27mg，0.20mmol)，N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC，41mg，0.20mmol)，N,N-二甲基-4-胺基吡啶(DMAP，2mg，0.02mmol)。於室溫攪拌整夜後，於反應溶液中加入蒸餾水，以二乙醚進行萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=4：1~2：1)，得到白色固體之2-溴-N-((R)-((1S,2R,3S, 5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)乙醯胺(TP-062、64.3mg，90%)。 [α]D 28 = +84.9 (c = 0.256, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.36-7.27 (m, 5H), 6.82 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 9.3, 9.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.62-2.33 (m, 5H), 2.21 (br s, 1H), 2.18-2.08 (m, 4H), 1.90 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.84 (br d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.45 (br d, J = 13.7 Hz, 1H);13 C-NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 163.8, 142.9, 128.8, 127.6, 127.1, 68.7, 65.7, 59.1, 53.7, 53.3, 47.8, 45.9, 40.8, 35.1, 32.7, 29.6, 29.0; IR (Neat, cm-1 ): 3276, 2942, 1647; MS (EI): m/z 350 (M+ -Br), 226 (100%); HRMS (EI): 計算值C19 H22 Cl2 NO (M+ -Br) 350.1078，實測值350.1075。 [實施例9]
Figure 02_image049
在冰冷卻下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(21.0mg，0.0678mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中加入2-(2-丙炔基氧基)乙酸(以X. Zhang et al. Green Chem. 2011, 13, 397.之方法調製) (15mg，0.13 mmol)，N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC，20mg，0.097 mmol)，N,N-二甲基-4-胺基吡啶(DMAP，1mg，0.008 mmol)。於室溫攪拌6小時後，於反應溶液中加入蒸餾水，以二乙醚進行萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=4：1~2：1)，得到白色固體之N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙醯胺(TP-063、19.25mg，70%)。 [α]D 20 = +96.2 (c = 0.283, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.33-7.25 (m, 5H), 6.75 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.1, 8.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.53-20.45 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.33 (br s, 1H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.41 (br d, J = 13.5 Hz, 1H);13 C-NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 167.5, 143.5, 128.7, 127.4, 127.3, 78.0, 75.9, 69.1, 68.7, 65.9, 59.2, 58.7, 53.3, 52.2, 47.8, 46.0, 40.8, 35.2, 32.9, 28.9; IR (Neat, cm-1 ): 3295, 2938, 1658, 1528, 1107; MS (EI): m/z 404 (M+ -H), 202 (100 %); HRMS (EI): 計算值C22 H24 Cl2 NO2 (M+ -H) 404.1184，實測值404.1201. [實施例10]
Figure 02_image051
-78℃下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(24.2mg，0.0781mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中加入2,6-二甲吡啶(27μL，0.23mmol)、三氟甲磺酸酐(15.7μL，0.094mmol)。於同溫度攪拌10分鐘後，於反應溶液中加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯= 15：1~8：1)，得到白色固體之N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺(TP-064、27.8mg，81%)。 [α]D 29 = +54.1 (c = 0.494, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.37-7.25 (m, 5H), 5.42 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.48-2.44 (m, 4H), 2.36 (br s, 1H), 2.23-2.03 (m, 5H), 1.90 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.50 (br d, J = 13.7 Hz, 1H);13 C-NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 141.2, 128.8, 128.4, 127.0, 120.0 (q, J = 321.7 Hz), 68.6, 65.3, 60.4, 59.3, 55.0, 47.7, 45.8, 40.5, 34.9, 32.7, 28.5; IR (Neat, cm-1 ): 3263, 2950, 1457, 1364, 1196; MS (EI): m/z 441 (M+ ), 238 (100%); HRMS (EI): 計算值C18 H20 Cl2 F3 NO2 S (M+ ) 441.0544，實測值441.0521。 [實施例11]
Figure 02_image053
在冰冷卻下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(26.1mg，0.0841mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中加入吡啶(14μL，0.19mmol)、2-硝基苯磺醯基氯化物(22mg，0.10mmol)。於同溫度攪拌3小時後，於反應溶液中加入蒸餾水，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=8：1~4：1)，得到白色固體之N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(TP-065、17.1mg，41 %)。 [α]D 29 = +202.4 (c = 0.290, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H)), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 5H), 5.99 (br d, J =10.4 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1H), 2.78 (br s, 1H), 2.49 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.22-2.10 (m, 5H), 1.91 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.55 (br d, J = 13.2 Hz, 1H);13 C-NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 146.7, 140.8, 134.5, 132.9, 132.7, 131.0, 128.1, 127.4, 127.2, 125.2, 69.0, 656.8, 59.5, 54.5, 47.6, 46.0, 40.8, 34.7, 32.9, 38.7; IR (Neat, cm-1 ): 3223, 2940, 1537, 1168; HRMS (ESI): 計算值C23 H24 Cl2 N2 NaO4 S (M+ +Na) 517.0732，實測值517.0721。 [實施例12]
Figure 02_image055
在冰冷卻下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(11.7mg，0.0363mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中加入吡啶(6.0μL，0.073mmol)、4-硝基苯磺醯基氯化物(10mg，0.044mmol)。於同溫度攪拌2小時後，於反應溶液中加入蒸餾水，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=8：1~4：1)，得到白色固體之N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-4-硝基苯磺醯胺(TP-066、11.3mg，63 %)。 [α]D 29 = +21.4 (c = 0.253, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 9.8, 85.3 Hz, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.52 (br d, J = 12.7 HZ, 1H), 2.45-2.39 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 5H), 1.90 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.52 (br d, J = 13.2 Hz, 1H);13 C-NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 149.5, 145.8, 141.5, 128.4, 128.2, 127.6, 126.9, 123.7, 68.9, 65.5, 59.2, 58.8, 54.7, 47.7, 45.9, 40.7, 34.8, 32.8, 28.6; IR (Neat, cm-1 ): 3279, 2939, 1159; HRMS (ESI): 計算值C23 H24 Cl2 N2 NaO4 S (M+ +Na) 517.0732，實測值517.0728。 [實施例13]
Figure 02_image057
在冰冷卻下，於2-金剛烷基(苯基)甲醇(以N. Arunkumar et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 8339. 記載之方法調製，944mg，3.90mmol)，疊氮磷酸二苯酯(DPPA、921μL，4.29mmol)，三苯基膦(1.12g，4.29mmol)之THF (20mL)溶液中加入二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD、841 μL，4.29mmol)。室溫下攪拌2小時後，減壓下餾去溶劑。將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯= 15：1)得到粗疊氮。在冰冷卻下，於所得之粗疊氮之THF (20mL)溶液中加入LiAlH4 (222mg，5.84mmol)。慢慢升溫至室溫攪拌整夜後，在冰冷卻下於反應溶液中加入氨水。以矽藻土(註冊商標)進行過濾，減壓下餾去溶劑。將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿~氯仿-甲醇=10：1)得到粗胺。在冰冷卻下，於所得之粗胺之二氯甲烷(15mL)溶液中，加入三乙胺(1.0mL，7.8mmol)，三氟乙酸酐(TFAA、0.83mL，5.8mmol)。於同溫度攪拌10分鐘後，加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷-乙酸乙酯=15：1)，得到N-(2-金剛烷基(苯基)甲基)2,2,2-三氟乙醯胺(379mg，29%)。其中一部分供於分劃HPLC (CHIRALCEL OD)，得到N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(TP-067)、N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-金剛烷-2-基) (苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(TP-068)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.38-7.29 (m, 5H), 6.36 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.4 Hz, 8.9 Hz, 1H), 2.12-1.90 (m, 7H), 1.77-1.72 (m, 4H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.44 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.34 (br s, 1H);13 C-NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 156.4 (q, J = 36.6 Hz), 139.7, 129.0, 128.1, 127.0, 115.9 (q, J = 288.4 Hz), 55.0, 49.0, 38.8, 38.7, 37.9, 31.6, 31.4, 28.9, 28.7, 27.7, 27.4; IR (Neat, cm-1 ): 3295, 2911, 1695, 1557, 1186; MS (EI): m/z 337 (M+ ), 135 (100%); HRMS (EI): 計算值C19 H22 F3 NO (M+ ) 337.1653，實測值337.1662。 [實施例14]
Figure 02_image059
在冰冷卻下，於(1S,2R,5R)-2-((R)-疊氮(苯基)甲基)-7-亞甲基雙環[3.3.1.]壬烷-3-酮(88.1mg，0.315mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液中，加入硫酚(97μL，0.95mmol)，三氟甲磺酸鈧(8mg，0.016mmol)。於室溫攪拌24小時後，在冰冷卻下加入飽和NaHCO3 水溶液並以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=1：10~1：4)，得到無色油狀物之(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-疊氮(苯基)甲基)-5-(苯基硫基)金剛烷-1-醇(50.7mg，41%)。 在冰冷卻下，於所得之疊氮化合物(31.5mg，0.085 mmol)之THF (1mL)溶液中加入LiAlH4 (5mg，0.13mmol)。於室溫攪拌5小時後，在冰冷卻下於反應溶液中加入氨水。以矽藻土(註冊商標)進行過濾，減壓下餾去溶劑。在冰冷卻下，於殘渣中加入二氯甲烷(1mL)、三乙胺(56μL，0.4mmol)、三氟乙酸酐(TFAA、34μL，0.24mmol)。於同溫度攪拌40分鐘後，在冰冷卻下加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，得到白色固體之將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷-乙酸乙酯=1：10)，TP-069 (23.6mg，52%)。 [α]D 23 = +50.1 (c = 0.357, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.48-7.46 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 6H), 7.23-7.22 (m, 2H), 6.34 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 11.0, 9.5 Hz, 1H), 3.08 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.68 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.37-2.36 (m, 3H), 1.96-1.79 (m, 7H), 1.36 (br d, J = 12.2 Hz, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 156.0 (q, J = 37.1 HZ), 154.9 (q, J = 42.1 Hz), 139.3, 137.7, 129.3, 129.2, 129.1, 128.7, 128.6, 127.0, 116.3 (q, J = 288.9 Hz), 115.7 (q, J = 288.1 Hz), 87.2, 53.4, 48.4, 48.1, 46.8, 43.1, 42.1, 36.0, 33.8, 31.0, 29.0; IR (Neat, cm-1 ): 3302, 2933, 1776, 1697, 1552, 1222, 1172, 1148; MS (EI): m/z 557 (M+ ), 202 (100%); HRMS (EI): 計算值C27 H25 F6 NO3 S (M+ ) 557.1459，實測值557.1461. [實施例15]
Figure 02_image061
在冰冷卻下，於(1R,2S,5S)-2-((R)-羥基(苯基)甲基)-7-亞甲基雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(藉由J. Am.Chem.Soc. 2014, 136, 17591-17600中記載之方法來調製，750mg，2.9 mmol)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA、820μL，3.81mmol)、三苯基膦(1.20g，4.4mmol)之THF (15mL)溶液中加入二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD、2.2mL，4.4mmol)。於同溫度攪拌1小時後，減壓下餾去溶劑。於殘渣中加入二氯甲烷(15 mL)，在冰冷卻下加入TiCl4 (820μL，2.3mmol)。於室溫攪拌4小時後，在冰冷卻下加入飽和NaHCO3 水溶液，以矽藻土(註冊商標)進行過濾，將濾液以二乙醚進行萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷-乙酸乙酯=10：1)，得到白色固體之(1R,2S,3R,5R,7R)-2-((S)-疊氮(苯基)甲基)-5-氯金剛烷-1-醇(756mg，92%)。 在冰冷卻下，於所得之疊氮化合物(750mg，2.67 mmol)之THF (14mL)溶液中加入LiAlH4 (300mg，8.00 mmol)。於同溫度攪拌1小時後，於反應溶液中加入氨水。以矽藻土(註冊商標)進行過濾，減壓下餾去溶劑。於殘渣中加入二氯甲烷(15mL)後，在冰冷卻下加入三乙胺(2.2 mL，16.0mmol)，三氟乙酸酐(TFAA、1.2mL，8.0mmol)。於室溫攪拌整夜後，加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷-乙酸乙酯=15：1)，得到白色固體之TP-013 (871mg，56%)。 mp 83-85℃ (無色針狀結晶，n-己烷-Et2 O); [α]D 31 = –84.1 (c = 1.08, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.35-7.27 (m, 5H), 6.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.45-2.41 (m, 3H), 2.26-2.13 (m, 5H), 1.96 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.47 (br d, J = 14.0 Hz, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 156.2 (q, J = 37.4 Hz), 154.9 (q, J = 42.3 Hz), 139.1, 129.2, 128.7, 127.1, 115.8 (q, J = 288.1 Hz), 113.3 (q, J = 287.3 Hz), 86.6, 65.1, 53.4, 50.2, 48.0, 46.9, 46.1, 35.6, 34.6, 31.7, 28.5; IR (Neat, cm-1 ): 3296, 2945, 1775, 1698; MS (EI): m/z 483 (M+ ), 202 (100%); HRMS (EI): 計算值C21 H20 ClF6 NO3 (M+ ) 483.1036，實測值483.1046。 [實施例16]
Figure 02_image063
在冰冷卻下，於雙((S)-1-苯基乙基)胺(10.0mL，44 mmol)、氯化鋰(3.4g，80mmol)之THF (100mL)溶液中滴入n-丁基鋰之己烷溶液(1.56M，28.2mL，44mmol)。於同溫度攪拌30分鐘後，將反應溶液冷卻至-78℃。於反應混合物中，藉由套管加入7-亞甲基雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(6.00 g，40mmol)之THF (60mL)溶液。攪拌1小時後，藉由套管加入苯甲醛(6.1mL，60mmol)之THF (40mL)溶液。攪拌2小時後，於反應溶液中依序加入乙酸、飽和氯化銨水溶液，以二乙醚進行萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=4：1)，得到白色固體之(1S,2R,5R)-2-((S)-羥基(苯基)甲基)-7-亞甲基雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(8.3g，81%)。藉由將此由二乙醚進行再結晶得到無色針狀結晶。 mp 122 ℃; [α]D 21 = -17.9 (c = 0.32, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.38-7.25 (m, 5H), 4.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.64 (dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 1H), 2.48-2.18 (m, 6H), 2.01 (br d, J = 14.3 Hz, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 211.0, 141.6, 128.8, 127.6, 114.8, 74.6, 62.7, 45.7, 42.2, 41.3, 32.4, 31.9, 28.4; IR (Neat, cm-1 ): 3390, 1711; MS (EI): m/z 256 (M+ ), 95 (100%); HRMS (EI): 計算值C17 H20 O2 (M+) 256.1463，實測值256.1450。 在冰冷卻下，於(1S,2R,5R)-2-((S)-羥基(苯基)甲基)-7-亞甲基雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(2.00g，7.5mmol)、DPPA (2.3mL，11mmol)、三苯基膦(3.0g，11mmol)之THF (38 mL)溶液中加入DIAD (2.2mL，11mmol)。於同溫度攪拌1小時後，減壓下餾去溶劑。於殘渣中加入二氯甲烷(38 mL)，在冰冷卻下加入TiCl4 (0.8mL，7.5mmol)。於室溫攪拌4小時後，在冰冷卻下加入飽和NaHCO3 水溶液。以矽藻土(註冊商標)進行過濾，將濾液以二乙醚進行萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，於殘渣中加入四氫哌喃(THP、40mL)。在冰冷卻下，於此加入LiAlH4 (430mg，11mmol)。於同溫度攪拌30分鐘後，於反應溶液中加入氨水。以矽藻土(註冊商標)進行過濾，減壓下餾去溶劑。於殘渣中加入二氯甲烷(40mL)後，在冰冷卻下加入三乙胺(6.3mL，45mmol)、TFAA (3.2 mL，23mmol)。於室溫攪拌整夜後，加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷-乙酸乙酯=15：1)，得到白色固體之粗產物。將此由二乙醚-己烷進行再結晶，得到白色固體之TP-014 (1.27g，35%)。 mp 89 ℃; [α]D 21 = +89.1 (c = 0.31, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.35-7.27 (m, 5H), 6.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.45-2.41 (m, 3H), 2.26-2.13 (m, 5H), 1.96 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.47 (br d, J = 14.0 Hz, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 156.2 (q, J = 37.4 Hz), 154.9 (q, J = 42.3 Hz), 139.1, 129.2, 128.7, 127.1, 115.8 (q, J = 288.1 Hz), 113.3 (q, J = 287.3 Hz), 86.6, 65.1, 53.4, 50.2, 48.0, 46.9, 46.1, 35.6, 34.6, 31.7, 28.5; IR (Neat, cm-1 ): 3296, 2945, 1775, 1698; MS (EI): m/z 483 (M+ ), 202 (100%); HRMS (EI): 計算值C21 H20 ClF6 NO3 (M+ ) 483.1036，實測值483.1046; 元素分析: 計算值C21 H20 ClF6 NO3 : C, 52.13; H, 4.17; N, 2.89. 實測值C, 52.27; H, 4.18; N, 2.88。 [實施例17]
Figure 02_image065
在冰冷卻下，於TP-014 (84.7mg，0.175mmol)之THF (2mL)溶液中加入0.5M NaOH水溶液(1mL)。於同溫度攪拌15分鐘後，加入飽和NH4 Cl水溶液並以乙酸乙酯進行萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=8：1~4：1)，得到白色固體之TP-048 (65.5mg，96%)。 [α]D 26 = +109.2 (c = 0.772, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.41-7.32 (m, 5H), 6.98 (br, 1H), 5.34 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.36-2.29 (m, 3H), 2.19-2.00 (m, 7H), 1.77 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.41-1.33 (m, 2H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 156.2 (q, J = 37.1), 140.5, 129.4, 128.6, 127.4, 115.8 (q, J = 288.1 Hz), 72.3, 66.1, 56.7, 54.2, 52.4, 47.7, 46.3, 38.6, 34.4, 31.8, 28.8; IR (Neat, cm-1 ): 3553, 3297, 2940, 1698, 1552, 1208, 1183, 1165; MS (EI): m/z 387 (M+ ), 202 (100%); HRMS (EI): 計算值C19 H21 ClF3 NO2 (M+ ) 387.1213，實測值387.1196。 [實施例18]
Figure 02_image067
室溫下，於TP-014 (30.0mg，0.062mmol)之甲苯(2mL)溶液中加入參(三甲基矽烷基)矽烷(29μL，0.095mmol)、偶氮雙異丁腈(AIBN、2.0mg，0.012mmol)。加熱回流整夜後，減壓下餾去溶劑。將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=15：1)，得到白色固體之TP-049 (23.0mg，83%)。 [α]D 29 = +106.4 (c = 0.385, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.33-7.27 (m, 5H), 6.31 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 10.9, 10.1 Hz, 1H), 3.20 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.60 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.45 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.28-2.27 (m, 3H), 2.04-1.80 (m, 6H), 1.72 (br s, 2H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 156.0 (q, J = 37.1 Hz), 155.1 (q, J = 41.8 Hz), 139.8, 129.0, 128.4, 127.2, 115.8 (q, J = 288.1 Hz), 113.5 (q, J = 287.3 Hz), 87.5, 53.6, 49.4, 41.3, 37.2, 36.1, 33.0, 30.6, 30.4, 30.2; IR (Neat, cm-1 ): 3335, 2927, 1775, 1700, 1556, 1218, 1169; MS (EI): m/z 449 (M+ ), 202 (100%); HRMS (EI): 計算值C21 H21 F3 NO3 (M+ ) 449.1426，實測值449.1447。 在冰冷卻下，於TP-049 (61.5mg，0.137mmol)之THF (1.4mL)溶液中加入NaOH水溶液(0.5M、0.5mL)。於同溫度攪拌5分鐘後，於反應溶液中加入2M鹽酸並以乙酸乙酯進行萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=4：1~2：1)，得到白色固體之TP-052 (49.4mg，quant.)。 TP-052：[α]D 14 = +130.7 (c = 0.243, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.39-7.31 (m, 5H), 6.77 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 9.7, 8.9 Hz, 1H), 2.32 (br d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.31-2.07 (m, 4H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 5H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.29 (br, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 156.1 (q, 37.1 Hz), 140.7, 129.4, 128.5, 127.5, 115.9 (q, 288 Hz), 77.2, 54.3, 53.0, 50.5, 48.5, 41.4, 39.6, 39.4, 33.2, 30.6, 29.6; IR (Neat, cm-1 ): 3566, 3291, 2919, 1698, 1183; MS (EI): m/z 353 (M+ ), 151 (100%); HRMS (EI): 計算值C19 H22 F3 NO2 (M+ ) 353.1603，實測值353.1604。 [實施例19]
Figure 02_image069
在冰冷卻下，於(1S,2R,5R)-2-(R-疊氮(苯基)甲基)-7-亞甲基雙環[3.3.1.]壬烷‐3-酮(57.4mg，0.204mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中，依序加入2-甲氧基乙醇(78μL，1.0 mmol)、三氟甲磺酸鈧(5.0mg，0.01mmol)。於室溫攪拌2日後，在冰冷卻下加入飽和NaHCO3 水溶液並以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥並於減壓下餾去溶劑。將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=1：2~1：1)，得到無色油狀物之(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-疊氮(苯基)甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)金剛烷‐1-醇(41.2mg，56%)。 在冰冷卻下，於所得之疊氮化合物(39.6mg，0.111 mmol)之THF (1 mL)溶液中加入LiAlH4 (8.0mg，0.21 mmol)。慢慢升溫至室溫攪拌1小時後，將反應溶液冰冷並加入LiAlH4 (8.0mg，0.21mmol)。於室溫攪拌1小時後，在冰冷卻下於反應溶液中加入氨水。以矽藻土(註冊商標)進行過濾，將濾液以Na2 SO4 乾燥並於減壓下餾去溶劑。於殘渣中加入二氯甲烷(1mL)，在冰冷卻下加入三乙胺(77μL，0.56mmol)、三氟乙酸酐(TFAA、47μL，0.33mmol)。於室溫攪拌5小時後，在冰冷卻下加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=1：4~1：2)，得到無色油狀物之TP-050 (31.6mg，54%)。 [α]D 25 = +72.1 (c = 0.965, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.34-7.23 (m, 5H), 6.33 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 10.9, 9.9 Hz, 1H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.65 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.43-2.37 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 7H), 1.38 (br d, J = 11.6 Hz, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ):δ 156.1 (q, J = 37.4 Hz), 154.9 (q, J = 42.1 Hz), 139.4, 129.1, 128.5, 127.2, 115.8 (q, J = 288.1 Hz), 113.4 (q, J = 287.3 Hz), 87.6, 73.7, 72.3, 60.2, 59.1, 53.5, 48.5, 45.0, 41.1, 39.9, 36.3, 30.5, 29.2; IR (Neat, cm-1 ): 3303, 2936, 1775, 1698, 1554, 1221, 1172; MS (EI): m/z 523 (M+ ), 202 (100%); HRMS (EI): 計算值C24 H27 F6 NO5 (M+ ) 523.1793，實測值523.1797。 [實施例20]
Figure 02_image071
在冰冷卻下，於(1S,2R,5R)-2-(R-疊氮(苯基)甲基)-7-亞甲基雙環[3.3.1.]壬烷‐3-酮(238mg，0.848mmol)之甲醇(8.5mL)溶液中，加入三氟甲磺酸鈧(20mg，0.04mmol)。於室溫攪拌18小時後，在冰冷卻下加入飽和NaHCO3 水溶液並以乙酸乙酯進行萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以MgSO4 乾燥後於減壓下餾去溶劑。將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=1：4~1：2)，得到無色油狀物之(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-疊氮(苯基)甲基)-5-甲氧基金剛烷‐1-醇(225mg，85%)。 在冰冷卻下，於所得之疊氮化合物(225mg，0.716 mmol)之THF (4mL)溶液中加入LiAlH4 (41mg，1.1mmol)。同溫下攪拌1小時後，於反應溶液中加入氨水。以矽藻土(註冊商標)進行過濾，減壓下餾去溶劑。於殘渣中加入二氯甲烷(4mL)，在冰冷卻下加入三乙胺(497μL，3.86 mmol)、三氟乙酸酐(TFAA、299μL，2.15mmol)。於室溫攪拌40小時後，在冰冷卻下加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=1：8~1：2)，得到白色固體之TP-053 (262 mg，75%)。 [α]D 14 = +97.2 (c = 0.179, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.33 (m, 5H), 6.35 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 10.6, 9.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.61 (br d J = 10.6 Hz, 1H), 2.45-2.37 (m, 3H), 1.97-1.73 (m, 7H), 1.39 (br d, J = 13.5 Hz, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 156.0 (q, J = 37.4 Hz), 155.0 (q, J = 41.8 Hz), 139.4, 129.1, 128.6, 127.1, 115.8 (q, 288.1 Hz), 113.4 (q, 287.0 Hz), 87.7, 75.5, 53.5, 48.7, 48.6, 44.5, 40.8, 39.5, 36.3, 33.3, 30.4, 29.3; IR (Neat, cm-1 ): 3299, 2941, 1776, 1697, 1221, 1172; MS (EI): m/z 479 (M+ ), 202 (100%); HRMS (EI): 計算值C22 H23 F6 NO4 (M+ ) 479.1531，實測值479.1486。 [實施例21]
Figure 02_image073
在冰冷卻下，於雙((S)-1-苯基乙基)胺(2.5mL，11 mmol)、氯化鋰(850mg，20mmol)之THF (25mL)溶液中滴入n-丁基鋰之己烷溶液(1.56M，7.1mL，11mmol)。於同溫度攪拌30分鐘後，將反應溶液冷卻至-78℃。於反應混合物中，藉由套管加入7-亞甲基雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(1.52 g，10mmol)之THF (15mL)溶液。攪拌30分鐘後，藉由套管加入菸鹼醛(1.1mL，12mmol)之THF (10mL)溶液。40分攪拌後，於反應溶液中依序加入乙酸、飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以K2 CO3 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐丙酮=3：2~1：2)，得到白色固體之(1S,2R,5R)-2-((S)-羥基(吡啶-3-基)甲基)-7-亞甲基雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(2.7g，81%)。藉由將此由乙酸乙酯進行再結晶得到無色結晶(99%ee)。 在冰冷卻下，於所得之醇(258mg，1.0mmol)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA、237μL，1.1mmol)、三苯基膦(239mg，1.1mmol)之THF (5mL)溶液中加入二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD、214μL，1.1mmol)。慢慢升溫至室溫攪拌5小時後，減壓下餾去溶劑。將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=4：1~2：1)，到無色油狀物之(1S, 2R,5R)-2-((R)-疊氮(吡啶-3-基)甲基)-7-亞甲基雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(187mg，66%)。 在冰冷卻下，於所得之疊氮化合物(187mg，0.66 mmol)之二氯甲烷(7mL)溶液中加入TiCl4 (300μL，0.27 mmol)。於室溫攪拌3小時後，在冰冷卻下加入飽和NaHCO3 水溶液並以二乙醚進行萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將所得之固體以冷二乙醚洗淨得到(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-疊氮(吡啶-3-基)甲基)-5-氯金剛烷-1-醇(98.5mg，92%)。 在冰冷卻下，於所得之化合物(75.4mg，0.257mmol)之THF (2mL)溶液中，加入LiAlH4 (23mg，0.61mmol)。於同溫度攪拌1小時後，在冰冷卻下於反應溶液中加入氨水。以矽藻土(註冊商標)進行過濾，減壓下餾去溶劑。將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(CHCl3 -甲醇=1：0~4：1)，得到粗胺。 於所得之粗胺中加入二氯甲烷(2 mL)後，在冰冷卻下加入三乙胺(178μL，1.28mmol)、三氟乙酸酐(TFAA、107 μL，0.76mmol)。升溫至室溫攪拌4小時後，在冰冷卻下加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以Na2 SO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷-乙酸乙酯=2：1~1：4)，得到白色固體之TP-051 (48.8mg，49%)。 [α]D 20 = +53.9 (c = 0.379, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (br d, J =9.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 9.8, 9.3 Hz, 1H), 2.40-2.38 (m, 2H), 2.29 (br s, 1H), 2.22-1.99 (m, 7H), 1.75 (br, 1H), 1.68 (br d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.48 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.42 (br d, J = 13.2 Hz, 1H);13 C-NMR (100MHz, CDCl3 ): δ 156.4 (q, J = 37.1 Hz), 148.2, 147.7, 138.3, 136.5, 124.0, 115.8 (q, J = 287.8 Hz), 71.9, 66.1, 57.3, 52.6, 51.7, 47.6, 46.3, 38.3, 34.3, 31.6, 28.6; IR (Neat, cm-1 ): 3292, 2938, 1700, 1558, 1212, 1184, 1161, 759; MS (EI): m/z 388 (M+ ), 203 (100%); HRMS (EI): 計算值C18 H20 ClF3 N2 O2 (M+ ) 388.1165，實測值388.1177。 [實施例22]
Figure 02_image075
在冰冷卻下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(25.0mg，0.0806mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入三乙胺(17μL，0.13mmol)，DMAP (1 mg)，氯化苯甲醯基(11μL，0.097mmol)。攪拌20分鐘後，在冰冷卻下於反應液中加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=4：1)，得到黃色固體之TP-070 (28.0mg，84%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49-7.25 (m,8H), 6.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 9.5, 9.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65 (d, J =13.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.51 (m,2H), 2.32 (s, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.99 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.91 (d, J =14.0 Hz, 1H), 1.39 (br d, J = 13.5 Hz, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ166.1, 143.9, 134.4, 131.7, 128.8, 128.6, 127.5, 127.3, 126.8, 69.0, 66.0, 59.2, 53.44, 53.39, 47.8, 46.0, 40.9, 35.8, 32.9, 28.8; IR (Neat, cm-1 ):3583, 3290, 2940, 2092, 1631, 1536; MS (EI): m/z 413 (M+ ), 210 (100%), HRMS (EI): 計算值C24 H25 Cl2 NO (M+) 413.1313，實測值413.1314｡ [實施例23]
Figure 02_image077
在冰冷卻下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(29.6mg，0.0955mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入甲吡啶酸(18mg，0.14mmol)、DCC (30 mg，0.14mmol)、DMAP(1mg，10mol%)。在冰冷卻下攪拌1小時後，於反應液中加入水，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥後，減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=2：1)，得到黃色油狀物之TP-071 (29.8mg，75%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.0, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m,3H), 7.33 (dd, J = 7.7, 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.66 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.57-2.48 (m,3H), 2.34 (s, 1H), 2.17 (m,2H), 2.08 (m,2H), 2.01 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.91 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.81 (br d, J = 13.5 Hz, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ162.8, 149.6, 148.1, 143.7, 137.4, 128.7, 127.24, 127.20, 126.3, 122.5, 69.0, 66.1, 59.3, 53.7, 52.8, 47.9, 46.1, 40.9, 35.1, 32.9, 29.1; IR (Neat, cm-1 ): 3583, 3369, 2939, 2092, 1673, 1513; MS (EI): m/z 414 (M+ ), 211 (100%); HRMS (EI): 計算值C23 H24 Cl2 N2 O (M+ ) 414.1266，實測值414.1279。 [實施例24]
Figure 02_image079
在冰冷卻下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(18.8mg，0.0604mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入吡啶(10μL，0.12mmol)、苯磺醯基氯化物(12μL，0.091mmol)。攪拌2.5小時後，於反應液中加入水，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥後，減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=8：1)，得到黃色油狀物之TP-072 (11.1mg，41%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.02-6.98 (m,3H), 6.84-6.82 (dd, J = 1.4, 1.9 Hz, 2H), 4.76-4.71 (m,1H), 2.70 (s, 1H), 2.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.28 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ142.3, 140.1, 132.2, 128.7, 128.3, 127.1, 127.0, 126.4, 69.4, 65.9, 59.3, 58.4, 55.0, 47.9, 46.0, 40.6, 34.8, 33.0, 28.6; IR (Neat, cm-1 ): 3583, 3276, 2938, 1589, 1454; MS (EI): m/z 246 (M+ - C10 H12 Cl2 ), 246 (100%); HRMS (EI): 計算值C13 H12 NO2 S (M+ - C10 H12 Cl2 ) 246.0589，實測值246.0591。 [實施例25]
Figure 02_image081
‐30℃下，於(1R,2S,5S)-2-((S)-疊氮(苯基)甲基)-7-亞甲基雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(418mg，1.48mmol)之二氯甲烷(8mL)溶液中加入四氯化鈦(0.10mL，0.89mmol)。同溫度下攪拌1小時後，將反應液以二乙醚稀釋。加入水停止反應後，以二乙醚進行萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷-乙酸乙酯=10：1)，得到無色油狀物之(1R,2S,3R,5R,7R)-2-((R)-疊氮(苯基)甲基)-5-氯金剛烷-1-醇(446mg，95%)。 於所得之醇(72.1mg，0.227mmol)之甲醇(1mL)溶液中加入10%鈀碳(7mg)。在氫氛圍下於室溫攪拌整夜後，將反應溶液以矽藻土(註冊商標)過濾，減壓下餾去溶劑。於殘渣中加入二氯甲烷(1mL)，在冰冷卻下依序加入三乙胺(157μL，1.14mmol)，TFAA (96μL，0.68mmol)。在冰冷卻下攪拌10分鐘後，加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取，以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷-乙酸乙酯=10：1)，分別得到無色固體之TP-074 (20.1mg，18%)及TP-075 (12.7 mg，12%)。 又，使用同樣的手法由(1S,2R,5R)-2-((R)-疊氮(苯基)甲基)-7-亞甲基雙環[3.3.1]壬烷-3-酮合成TP-073。 ・TP-0741 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ8.94 (s, 1H), 7.37-7.27 (m,5H), 4.90-4.86 (m,1H), 2.36 (s, 1H), 2.26-2.20 (m,2H), 2.11-2.05 (m,3H), 2.02 (s, 3H), 1.98-1.94 (m,1H), 1.87-1.83 (m,2H), 1.72 (s, 1H), 1.54 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 13.5 Hz, 1H) ;13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ156.6 (q, J = 36.1 Hz), 140.5, 128.8, 127.9, 127.0, 115.8 (q, 287.5 Hz), 74.1, 65.7, 57.4, 56.3, 51.3, 47.1, 46.3, 38.7, 33.3, 32.0, 28.7; IR (Neat, cm-1 ): 3584, 3256, 2938, 1711, 1543; MS (EI): m/z 387 (M+ ), 202 (100%)。 ・TP-0751 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.35-7.27 (m,5H), 6.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 10.6Hz, 10.1 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.45-2.41 (m, 3H), 2.26-2.13 (m, 5H), 1.96 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.47 (br d, J = 14.0 Hz, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ156.2 (q, 37.4 Hz), 154.9 (q, 42.3 Hz), 139.1, 129.2, 128.7, 127.1, 115.8 (q, 288.1 Hz), 113.3 (q, 287.3 Hz), 86.6, 65.1, 53.4, 50.2, 48.0, 46.9, 46.1, 35.6, 34.6, 31.7, 28.5; IR (Neat, cm-1 ): 3296, 2945, 1775, 1698, 1172; MS (EI): m/z 483 (M+ ), 202 (100%); HRMS (EI): 計算值C21 H20 ClF6 NO3 (M+ ), 483.1036，實測值483.1046。 [實施例26]
Figure 02_image083
在冰冷卻下，於(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-疊氮(苯基)甲基)-5-氯金剛烷(156mg，0.49mmol)之THF (5mL)溶液中，加入氫化鋁鋰(26mg，0.74mmol)。於同溫度攪拌1小時後，加入28%氨水停止反應後，將反應溶液以矽藻土(註冊商標)進行過濾，減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(氯仿‐甲醇=10：1)，得到無色油狀物之TP-076 (75mg，52%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.38-7.35 (m, 5H), 4.13 (d, J=10.1Hz, 1H), 2.66 (brs, 1H), 2.30 (brs, 1H), 2.21-1.98 (m, 8H), 1.80 (brd, J=13.0Hz, 1H), 1.60-1.46 (m, 3H), 1.44 (brd, J=13.5Hz, 2H) ; IR (Neat, cm-1 ): 3581, 3300, 3359, 2935, 2861, 1600, 1492, 1453; MS (EI): m/z 291 (M+ ), 106 (100%); HRMS (ESI): 計算值C17 H23 NOCl (M+ +H), 292.1459，實測值292.1463。 室溫下，於TP-076 (62mg，0.21mmol)之甲醇(2.6mL)溶液中，加入氯三甲基矽烷(32.6μL，0.74mmol)。於同溫度攪拌1小時後，減壓下餾去溶劑，得到白色固體之(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲烷氯化銨鹽(27mg，39%)。 [α]D 24 = +18.4 (c = 0.50, MeOH);1 H-NMR (400 MHz, CD3 COCD3 ): δ8.80 (brs, 2H), 7.65 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 4.67 (d, J=9.7Hz, 1H), 3.14 (brs, 1H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.23-1.88 (m, 8H), 1.48-1.35 (m, 2H) ;13 C-NMR (100 MHz, CD3 COCD3 ): 140.4, 129.7, 129.1, 128.9, 72.2, 68.2, 66.1, 58.2, 52.2, 48.4, 47.3, 38.7, 34.5, 32.8,29.8; IR (Neat, cm-1 ): 3583, 3294,2933,2864; HRMS (EI): 計算值C17 H23 Cl2 NO (M+ -NH4 Cl), 274.1124，實測值274.1153。 [實施例27]
Figure 02_image085
於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(70.0mg，0.240mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入乙酸酐(34.0μL，0.360mmol)，三乙胺(100μL，0.720mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=1：1)，得到無色固體之TP-077 (69.7mg，87%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.39-7.28 (m, 5H), 5.86 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.41 (t, J=9.7Hz, 1H), 2.34 (d, J=20.3Hz, 2H), 2.15 (t, J=9.4Hz, 2H), 2.06-2.03 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.68 (s, 2H), 1.50 (d, J=12.6Hz, 1H), 1.38 (d, J=13.5Hz, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ169.3, 142.2, 129.2, 127.9, 127.2, 71.9, 66.8, 56.3, 53.0, 52.6, 47.9, 46.5, 38.7, 33.8, 32.0, 29.2, 23.4; IR (Neat, cm-1 ):3567, 3278, 2935, 2863, 1645, 1541; MS (EI): m/z 333 (M+ ), 148 (100%), HRMS (EI): 計算值C19 H24 ClNO2 (M+) 333.1496，實測值333.1496｡ [實施例28]
Figure 02_image087
於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(70.0mg，0.240mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入丙酸酐(46.4μL，0.360mmol)，三乙胺(100μL，0.720mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷-乙酸乙酯=1：1)，得到無色固體之TP-078 (76.9mg，92%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.35-7.28 (m, 5H), 6.21 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.43 (t, J=9.4Hz, 1H), 2.33 (d, J=21.7Hz, 2H), 2.20-2.09 (m, 4H), 2.06-2.04 (m, 7H), 1.91 (d, J= 13.5Hz, 1H), 1.50 (d, J=13.0Hz, 1H), 1.37 (d, J=14.0Hz, 1H), 1.09 (t, J=7.5Hz, 3H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ173.0, 142.2, 129.2, 127.8, 127.1, 71.9, 66.8, 56.4, 53.1, 52.4, 48.0, 46.5, 38.7, 33.8, 32.0, 29.8, 29.3, 9.6; IR (Neat, cm-1 ):3550, 3285, 2937, 2864, 1639, 1543; MS (EI): m/z 347 (M+ ), 162 (100%), HRMS (EI): 計算值C20 H26 ClNO2 (M+) 347.1652，實測值347.1644｡ [實施例29]
Figure 02_image089
於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(100mg，0.342mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入酪酸酐(85.4μL，0.516mmol)，三乙胺(144μL，1.03 mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=2：1)，得到無色固體之TP-079 (118mg，95%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.39-7.27 (m, 5H), 5.91 (s, 1H), 5.43 (t, J=9.7Hz, 1H). 2.34 (d, J=19.8Hz, 2H), 2.18 (d, J=30.0Hz, 1H), 2.12 (t, J=6.3Hz, 3H), 2.09-2.03 (m, 8H), 1.93 (d, J=13.5Hz, 2H), 1.60 (q, J=16.6Hz, 2H), 1.50 (d, J= 12.6Hz, 1H), 1.38 (d, J=13.5HZ, 1H), 1.26 (t, J=7.2Hz, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ172.3, 142.4, 129.0, 127.7, 127.1, 71, 9, 66.8, 56.4, 52.9, , 52.4, 47.9, 46.5, 38.68, 38.66, 33.8, 31.9, 29.1, 19.0, 13.6; IR (Neat, cm-1 ):3554, 3289, 3063, 3031, 2936, 2866, 2246, 1637, 1541; MS (EI): m/z 361 (M+ ), 106 (100%), HRMS (EI): 計算值C21 H28 ClNO2 (M+) 361.1809，實測值361.1811｡ [實施例30]
Figure 02_image091
於(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲烷胺(60.0mg，0.206mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入己酸酐(71.2μL，0.308mmol)，三乙胺(86.0μL，0.617mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中加入飽和NaHCO3 水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷-乙酸乙酯=2：1)，得到無色固體之TP-080 (73.5mg，92%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.40-7.29 (m, 5H), 5.67 (d, J=9.7Hz, 1H), 5.43 (t, J=9.7Hz, 1H), 2.33 (d, J=15.5Hz, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.14 (t, J=7.5HZ, 3H), 2.05-2.03 (m, 6H), 1.93 (d, J=13.5Hz, 1H), 1, 78 (s, 1H), 1.60 (d, J=8.5Hz, 1H), 1.50 (d, J=12.6HZ, 1H), 1.38 (d, J=11.6Hz, 1H), 1.28-1.20 (m, 5H), 0.84 (t, J=7.0Hz, 3H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ172.4, 143.2, 129.2, 127.8, 127.1, 71.9, 66.8, 56.4, 53.0, 52.4, 48.0, 46.5, 38.7, 36.8, 33.8, 32.0, 31.2, 29.2, 25.2, 22.2, 13.8; IR (Neat, cm-1 ):3578, 3286, 2932, 2862, 1637, 1542; MS (EI): m/z 389 (M+ ), 106 (100%), HRMS (EI): 計算值C23 H32 ClNO2 (M+) 389.2122，實測值389.2107｡ [實施例31]
Figure 02_image093
室溫下，於環丙烷羧酸(80mg，0.929mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入DCC (105μL，0.465mmol)。於室溫攪拌24小時後，以冷己烷稀釋並進行棉塞過濾。自所得之濾液於減壓下餾去溶劑，得到環丙烷羧酸酐之粗產物(141 mg)。將此不進行純化而用於以下所示反應。
Figure 02_image095
室溫下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲烷氯化銨鹽(60.3mg，0.184mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入環丙烷羧酸酐之粗產物(141mg)，三乙胺(86.8μL，0.918mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥後，減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=2：1)，得到無色固體之TP-081 (55.7mg，84%)。 [α]D 24 = +51.1 (c = 0.109, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.41-7.29 (m, 5H), 5.89 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.46 (t, J=9.2Hz, 1H), 2.34 (d, J=24.6Hz, 2H), 2.15 (d, J=8.7Hz, 1H), 2.10 (s, 2H), 2.07-2.03 (m, 6H), 1.93 (d, J=13.5Hz, 1H), 1.50 (d, J=12.6Hz, 1H), 1.39 (d, J=13.5Hz, 1H), 1.34-1.24 (m, 1H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.76-0.69 (m, 2H) );13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ182.1, 142.1, 129.3, 127.9, 127.0, 88.4, 71.8 56.4, 53.5, 52.6, 48.2 46.6, 38.8 33.6, 32.1, 29.5, 15.1, 7.6, 7.2; IR (Neat, cm-1 ):3554, 3299, 2937, 2864, 2361, 1637, 1542; MS (EI): m/z 359 (M+ ), 174 (100%), HRMS (EI): 計算值C21 H26 ClNO2 (M+) 359.1652，實測值359.1655｡ [實施例32]
Figure 02_image097
室溫下，於異丁酸(80mg，0.908mmol)之二氯甲烷(1 mL)溶液中，加入DCC (102μL，0.454mmol)。於室溫攪拌24小時後，以冷己烷稀釋並進行棉塞過濾。自所得之濾液於減壓下餾去溶劑，得到異丁酸酐之粗產物(121mg)。將此不進行純化而用於以下所示反應。
Figure 02_image099
室溫下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲烷氯化銨鹽(55.1mg，0.168mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入異丁酸酐之粗產物(121mg)，三乙胺(88.1μL，0.839mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥後，減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=2：1)，得到無色固體之TP-082 (57.0mg，94%)。 [α]D 25 = +83.1 (c = 0.234, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.28-7.27 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.07 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.35 (t, J=9.2Hz, 1H), 2.28-2.23 (m, 3H), 2.11 (d, J=8.7Hz, 1H), 2.07 (d, J=5.8Hz, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.99 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.81 (d, J=13.0Hz, 1H), 1.42 (d, J=12.6Hz, 1H), 1.30 (d, J=13.0Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.98 (d, J=7.2Hz, 3H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ176.2, 142.2, 129.1, 127.7, 127.0, 71.8, 66.9, 56.4, 53.1, 52.2, 48.1, 46.5, 38.6, 35.6, 33.7, 31.9, 29.2, 19.5, 19.2; IR (Neat, cm-1 ):3566, 3300, 2934, 2864, 1643, 1540; MS (EI): m/z 361 (M+ ), 106 (100%), HRMS (EI): 計算值C21 H28 ClNO2 (M+) 361.1809，實測值361.1818。 [實施例33]
Figure 02_image101
室溫下，於三甲基乙酸(100mg，0.980mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入DCC (101mg，0.490mmol)。於室溫攪拌24小時後，以冷己烷稀釋並進行棉塞過濾。自所得之濾液於減壓下餾去溶劑，得到三甲基乙酸酐之粗產物(156 mg)。將此不進行純化而用於以下所示反應。
Figure 02_image103
室溫下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲烷氯化銨鹽(45.0mg，0.137mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入三甲基乙酸酐之粗產物(156mg)，三乙胺(38.9μL，0.279mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥後，減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=2：1)，得到白色固體之TP-083 (46.7mg，91%)。 [α]D 28 = +89.2 (c = 0.149, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.34-7.29 (m, 5H), 6.01 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.44 (t, J=8.9Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.15 (d, J=8.2Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 7H), 1.85 (d, J=13.5Hz, 1H), 1.51 (d, J=12.6Hz, 1H), 1.39 (d, J=13.0Hz, 1H), 1.16 (s, 9H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ177.7, 142.1, 129.2, 127.8, 126.8, 71.7, 66.9, 56.4, 53.4, 52.2, 48.3, 46.6, 38.7, 38.6, 33.5, 32.0, 29.5, 27.4; IR (Neat, cm-1 ):3346, 2934, 2864, 2362, 1638, 1516; MS (EI): m/z 375 (M+ ), 190 (100%); HRMS (EI): 計算值C22 H30 ClNO2 (M+ ) 375.1965，實測值375.1969。 [實施例34]
Figure 02_image105
室溫下，於環丁烷羧酸(100mg，0.999mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入DCC (112μL，0.499mmol)。於室溫攪拌24小時後，以冷己烷稀釋並進行棉塞過濾。自所得之濾液於減壓下餾去溶劑，得到環丁烷羧酸酐之粗產物(120 mg)。將此不進行純化而用於以下所示反應。
Figure 02_image107
室溫下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲烷氯化銨鹽(43.2mg，0.132mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入環丁烷羧酸酐之粗產物(120mg)，三乙胺(61.9μL，0.658mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥後，減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=2：1)，得到無色固體之TP-084 (43.8mg，89%)。 [α]D 26 = +87.3 (c = 0.171, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.42-7.21 (m 5H), 5.76 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.43 (t, J=9.2Hz, 1H), 2.96 (quint, 1H), 2.31 (brs, 2H), 2.26-1.78 (m, 15H), 1.50 (d, J=12.6Hz, 1H), 1.38 (d, J=14.0Hz, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ174.2, 142.2, 129.2, 127.8, 127.0, 71.8, 66.9, 56.4, 53.3, 52.2, 48.1, 46.5, 39.9, 38.7, 33.7, 32.0, 29.4, 25.3, 24.9, 18.1; IR (Neat, cm-1 ):3567, 3296, 2938, 2863, 1637, 1540; MS (EI): m/z 373 (M+ ), 106 (100%); HRMS (EI): 計算值C22 H28 ClNO2 (M+ ) 373.1809，實測值373.1800。 [實施例35]
Figure 02_image109
室溫下，於環戊烷羧酸(100mg，0.876mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入DCC (98μL，0.438mmol)。於室溫攪拌24小時後，以冷己烷稀釋並進行棉塞過濾。自所得之濾液於減壓下餾去溶劑，得到環戊烷羧酸酐之粗產物(157mg)。將此不進行純化而用於以下所示反應。
Figure 02_image111
室溫下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲烷氯化銨鹽(50.0mg，0.152mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入環戊烷羧酸酐之粗產物(157mg)，三乙胺(61.9μL，0.658mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥後，減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=2：1)，得到無色固體之TP-085 (54.5mg，92%)。 [α]D 26 = +82.5 (c = 0.171, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.42-7.19 (m, 5H), 5.91 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.43 (t, J=9.2Hz, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.19-1.97 (m, 9H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 5H), 1.62-1.46 (m, 3H), 1.38 (d, 13.5Hz, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ175.5, 142.2, 129.2, 127.8, 127.0, 71.8, 66.9, 56.4, 53.3, 52.3, 48.1, 46.6, 46.0, 38.7, 33.7, 32.0, 30.5, 29.9, 29.4, 25.9, 25.7; IR (Neat, cm-1 ):3555, 3303, 2940, 2866, 1638, 1536; MS (EI): m/z 387 (M+ ), 106 (100%); HRMS (EI): 計算值C23 H30 ClNO2 (M+ ) 387.1965，實測值387.1959。 [實施例36]
Figure 02_image113
室溫下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲烷氯化銨鹽(30.0mg，0.0914mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入二氟乙酸酐(34.1μL，0.274 mmol)，三乙胺(63.7μL，0.457mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥後，減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=4：1)，得到無色固體之TP-086 (11.5mg，34%)。 [α]D 29 = +100.2 (c = 0.171, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.39-7.32 (m, 5H), 6.64 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.84 (t, J=54.1Hz, 1H), 5.38 (t, J=9.9Hz, 1H), 2.32 (t, J=8.9Hz, 3H), 2.18 (d, J=12.1Hz, 1H), 2.09 (d, J=12.1Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.85 (d, J=13.5Hz, 1H), 1.51 (d, J=12.6Hz, 1H), 1.40 (d, J=13.5Hz, 1H), 1.10 (s, 1H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ161.5 (t, J=25.0Hz), 141.2, 129.5, 128.5, 127.3, 108.5 (t, J=252.7Hz), 72.1, 66.3, 56.6, 53.0, 52.8, 47.8, 46.4, 38.8, 34.2, 31.9, 29.0; IR (Neat, cm-1 ):3288, 2931, 2864, 2361, 1678, 1548; MS (EI): m/z 369 (M+ ), 184 (100%); HRMS (EI): 計算值C19 H22 ClF2 NO2 (M+ ) 369.1307，實測值369.1285。 [實施例37]
Figure 02_image115
室溫下，於2,2-二甲基酪酸(200mg，1.72mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中，加入DCC (193μL，0.861mmol)。於室溫攪拌24小時後，以冷己烷稀釋並進行棉塞過濾。自所得之濾液於減壓下餾去溶劑，得到2,2-二甲基酪酸酐之粗產物(271mg)。將此不進行純化而用於以下所示反應。
Figure 02_image117
室溫下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲烷氯化銨鹽(83.0mg，0.253mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中，加入2,2-二甲基酪酸酐之粗產物(271 mg)，三乙胺(176μL，1.26mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥後，減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯= 4：1)，得到無色固體之TP-087 (83.7mg，85%)。 [α]D 28 = +100.3 (c = 0.227, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.36-7.30 (m, 5H), 5.92 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.43 (t, J=9.2Hz, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.18 (d, J=9.2Hz, 1H), 2.08-2.03 (m, 8H), 1.87 (d, J=13.5Hz, 1H), 1.51-1.48 (m, 3H), 1.37 (d, J=13.5Hz, 1H), 1.10 (s, 6H), 0.70 (t, J=7.6Hz, 3H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ177.0, 142.5, 129.2, 127.8, 126.9, 71.9, 66.8, 56.4, 53.1, 52.3, 48.2, 46.6, 42.4, 38.7, 33.8, 33.7, 32.0, 29.3, 24.8, 24.7; IR (Neat, cm-1 ):3574, 3358, 2937, 2865, 1637, 1515; MS (EI): m/z 389 (M+ ), 204 (100%); HRMS (EI): 計算值C23 H32 ClNO2 (M+ ) 389.2111，實測值389.2135。 [實施例38]
Figure 02_image119
室溫下，於(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基) (苯基)甲烷氯化銨鹽(30.0mg，0.0914mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，加入異戊酸酐(54.8μL，0.274mmol)，三乙胺(63.7μL，0.457mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷進行萃取。將所得之有機層以MgSO4 乾燥後，減壓下餾去溶劑，將殘渣供於二氧化矽凝膠管柱色層分析(己烷‐乙酸乙酯=2：1)，得到無色固體之TP-088 (34.5mg，97%)。 [α]D 29 = +89.3 (c = 0.191, CHCl3 );1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.38-7.27 (m, 5H), 5.83 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.42 (t, J=9.7HZ, 1H), 2.35 (d, J=25.6Hz, 2H), 2.19 (d, J=9.7Hz, 1H), 2.16-1.99 (m, 10H), 1.93 (d, J=14.0Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.50 (d, J=12.1Hz, 1H), 1.37 (d, J=13.5Hz, 1H), 0.88 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.3Hz, 3H);13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ171.7, 142.5, 129.2, 127.9, 127.1, 72.0, 66.8, 56.4, 52.9, 52.4, 48.0, 46.5, 46.3, 38.8, 34.0, 32.1, 29.2, 26.1, 22.4, 22.3; IR (Neat, cm-1 ):3556, 3285, 2935, 2867, 1636, 1540; MS (EI): m/z 375 (M+ ), 106 (100%); HRMS (EI): 計算值C22 H30 ClNO2 (M+ ) 375.1965，實測值375.2003。 [試驗例1] 從東北大學大學院生命科學研究科石塚徹博士處得到插入有Kir6.2通道cDNA的質體載體：pcDNA3.1-Kir6.2。將pcDNA3.1-Kir6.2使用GenElute HP Plasmid Maxiprep Kit (Sigma-Aldrich公司製)按照附帶的手冊進行調製。將培養於DMEM培養液(Gibco)之Neuro2A細胞(N2A細胞，醫藥基盤研究所)的培養液(組成：於DMEM培養液450ml中加入50 ml之牛血清，100單位之青黴素・鏈黴素)，更換成加入了上述調置之pcDNA3.1-Kir6.2 (1μg/μl)的Opti-Mem (Gibco) (以1μg/1ml加入有Lipofectamine R2000)，培養5小時，藉此得到使Kir6.2通道過量表現之N2A細胞。再次更換成DMEM培養液後，培養2日。之後，以相對於培養液(DMEM、Gibco)成為10nM之濃度添加美金剛(Sigma-Aldrich公司製)及本發明化合物(關於各組，n=4)後，靜置1小時。靜置後，回收Kir6.2通道過量表現N2A細胞，對該細胞加入SDS樣本緩衝液使其懸濁後，藉由免疫墨點法且一次抗體使用抗磷酸化CaMKII抗體(Fukunaga K et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 22527-22533)，二次抗體使用抗兔子IgG抗體(SouthernBiotech公司製)來測定CaMKII之活化(除了使用前述抗體以外的條件係遵循常規的免疫墨點法)。其結果表示於圖1。 圖1中，將未添加試驗化合物時(對照：c)之結果作為100%來表示添加試驗化合物時之CaMKII的活化。 [試驗例2] 使用試驗例1中得到之Kir6.2通道過量表現細胞，藉由常規的膜片箝制法測定從細胞內向細胞外排出之鉀電流。結果表示於圖2-1~圖2-2。ATP敏感性鉀通道(Kir6.2通道)定位於神經細胞之細胞膜，當通道受到抑制而關閉時，神經細胞膜的閾值上升，形成類似於產生瞬態之動作電位的狀況，從細胞內向細胞外排出鉀電流，作為替代則從細胞外向細胞內流入鈣電流。藉由使用抗Kir6.2通道抗體(基於常規方法製作)之針對Kir6.2通道過量表現細胞(利用上述方法)的免疫墨點法(除使用抗Kir6.2通道抗體以外之條件與試驗例1之條件相同，n=5)，確認N2A細胞中過量表現Kir6.2通道(圖2-1，上圖為藉由免疫墨點法之染色圖像，下圖為將該染色圖像的條帶信號強度進行量化表現的圖)。關於持家基因產物之β微管蛋白(β tubulin)，未觀察到變動(抗β微管蛋白抗體由Sigma-Aldrich取得，其他條件與Kir6.2之檢測相同)。圖2-2為確認了下述的結果：在以電生理學實驗用緩衝液中之濃度成為10nM之方式添加有TP-014的電生理學實驗用緩衝液中靜置Kir6.2通道過量表現細胞時，神經細胞之膜電位向正值側變化時流動之向外流出的鉀電流受到抑制(各組n=5)。此結果表示TP-014抑制Kir6.2通道，抑制從細胞內向細胞外排出之鉀電流。 [試驗例3] 使用與試驗例1相同之Kir6.2通道過量表現細胞，藉由鈣成像法測定因TP-014處置所致之從細胞外向細胞內流入之鈣量。結果表示於圖3-1及圖3-2。鈣成像法係以將鈣螢光色素(Fura2，同仁化學研究所製)在培養液中成為4μM之方式對所培養之神經細胞進行調整、處置，以螢光強度來測定鈣量的方法。使用成像裝置(SUTTER INSTRUMENT 公司製，LAMBDA10-2)，並按照該裝置的手冊進行成像。圖3-1，係經時4分鐘測定用TP-014 (1~100nM)及美金剛(100nM)處置時之TP-014濃度依賴性的鈣量經時變化的結果。圖3-2，係測定自美金剛(100nM)、TP-014 (1-100 nM)處置4分鐘後之鈣量的結果(各組n=5)。確認了TP-014具有比美金剛更強之鈣濃度增加作用，藉由TP-014處置，由於試驗例2所確認之向細胞外的鉀排出抑制作用而使細胞內之鈣量顯著增加。 [試驗例4] 對阿茲海默症模式小鼠(APP23小鼠，Sturchler-Pierrat et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1997, 94, 13287-13292) (12月齡)用TP-014 (1mg/kg)以1日1次進行2個月之慢性處置(口服投予)的結果，確認到顯著的認知功能改善效果。結果表示於圖4-1~圖4-7。各試驗化合物溶解於0.5 %羧基甲基纖維素水溶液(Vehicle)中進行口服投予(以下相同)。 圖4-1~圖4-4表示行動分析的結果。圖4-1及圖4-2顯示藉由常規之Y型迷宮法研究野生型小鼠(C57BL/6J，日本SLC)及APP23小鼠(各n=5)之注意功能的結果，確認了藉由TP-014處置有顯著的注意功能改善效果。Y型迷宮法係在8分鐘內使小鼠在3個臂內自由走動的方法。若將臂分別設為A、B、C，則位於A中之小鼠進入B或C的臂，假設小鼠進入B後，接著小鼠會進入C，將如此進如A-B-C之情形設為正確。另一方面，將A-B-A之類不進入新臂的情形設為不正確，記錄小鼠進入之臂位置的選擇順序，對小鼠在測定時間內進入各臂的次數進行計數，將此做為總進入臂次數。進而對其中正確的情形(連續選擇不同的三條臂的組合)進行計數，將此數作為交替行為次數 (No. of alternation，將交替次數相對於將總進入臂次數減去2而得之數的比例作為正常之交替行為的指標(空間作業記憶的正確率)，以交替(%)表示。 小鼠有喜好新奇事物的傾向，通常的小鼠會顯示70%之正確率，但APP23小鼠則降至50%左右。將此%數作為指標來分析注意功能(認知功能)。 圖4-3顯示藉由常規之新物體識別試驗法測定小鼠對於新物體的記憶的結果，其中野生型小鼠、App23小鼠皆為n=5。新物體識別試驗法，係將2塊相同形狀的積木放入小鼠籠中，供小鼠遊戲(10分鐘，將此稱為訓練試驗)。訓練試驗1小時後，將一塊積木換成另一形狀者。通常之小鼠對新物體顯出興趣，因此玩其他形狀之積木的時間會增加。阿茲海默症小鼠不會識別新物體，觀察到記憶障礙。在將一塊積木換成另一塊積木的狀態下進一步使其自由探索5分鐘(將此稱為保持試驗)。在訓練試驗及保持試驗中，測定對2個物體各自的接觸次數，計算與替換後的另一積木的接觸次數相對於保持試驗中之總接觸次數的比例(%)，作為鑑別指數(Discrimination index)。 圖4-4顯示藉由常規之條件性恐懼試驗法測定恐怖記憶(各n=5)的結果。條件性恐懼試驗法係利用與與明亮場所相比，小鼠更喜歡黑暗場所的特徵的分析，第1日將小鼠置於明亮場所。雖小鼠因為喜歡黑暗場所而進入黑暗場所(暗箱)，但此時給予電刺激。小鼠受驚而回到明亮場所，之後，不再返回黑暗場所。第2日將小鼠置於明亮場所(與第1日相同的場所)，測定5分鐘看小鼠是否進入黑暗場所中。如果小鼠立即進入黑暗場所，則恐怖記憶是降低的。「延遲(Latency)」為測定第2日將小鼠置於明亮場所時至進入暗室為止的時間之秒數。由於APP23小鼠會立即進入黑暗場所，因此確認其恐怖記憶的降低，但當用TP-014處置2個月，確認到改善效果。 圖4-5~圖4-7顯示藉由電生理學手法來研究記憶形成指標之長期增強現象(LTP)的結果。腦的海馬體對於記憶而言很重要，將海馬體做成切片狀(400微米厚)，將該切片在以95% O2 /5% CO2 氣體飽和的人工腦脊脊髓液(126 mM NaCL, 5 mM KCL, 26 mM NaHCO3 , 1.3 mM MgSO4 -7H2 O, 1.26 mM KH2 PO4 , 2.4 mM CaCl2 -2H2 O, 10 mM 葡萄糖)中，於34℃使其回復2小時。將海馬體切片移至測定室內，將TP-014添加至人工腦脊脊髓液中，進行灌注。進行藉由電刺激引起的神經細胞活動的紀錄，及突觸後集合電位(population potential) (fEPSP)的測定，評估LTP之改善程度。將所記錄之波形表示於圖4-5。之後，施加100Hz之電刺激而使海馬體產生稀疏的變化(通常認為海馬體藉由稀疏的變化來形成記憶)。確認了神經細胞之興奮性的上升率在APP23小鼠中降低，在TP-014慢性處置中有改善，顯示藉由LTP之改善所致之記憶學習的改善效果。 [試驗例5] 摘除APP23小鼠之海馬體，向海馬體切片添加SDS樣本緩衝液使其懸濁後，藉由免疫墨點法，使用針對CaMKII、CaMKIV、ERK之抗體(CaMKII：Fukunaga et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 22527-22533，CaMKIV：Kasahara et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 24044-24050，ERK：Sigma-Aldrich公司製)來研究各蛋白質之磷酸化。結果表示於圖5-1及圖5-2。CaMKII、CaMKIV、ERK皆被認為是對於記憶形成而言重要的分子。其結果，通常之APP23小鼠中可見CaMKII之磷酸化降低，TP-014慢性口服處置(處置條件與試驗例4之情形相同)的APP23小鼠中可見CaMKII之磷酸化亢進。由此結果顯示，CaMKII之活化對於APP23小鼠中之TP-014處置所致之記憶改善效果而言很重要。 關於已知為藉由CaMKII之活化而被誘導活化的分子之GluA1 (Ser-831)、Synapsin I (Ser-603)、CREB (Ser-133)，向海馬體切片添加SDS樣本緩衝液使其懸濁後，藉由免疫墨點法進行研究。針對各分子之抗體皆由Millipore公司取得。結果表示於圖5-3及圖5-4。顯示GluA1 (Ser-831)及CREB (Ser-133)之活化被CaMKII之活化誘導。圖5-1及圖5-3係實際上將免疫墨點進行電泳時得到的條帶(圖像)，圖5-2及圖5-4係將圖5-1及圖5-3之條帶的信號強度進行定量化的分析結果。 [試驗例6] 在作為神經退化性疾病模式小鼠之嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)中進行與試驗例4同樣的實驗。結果表示於圖6-1~圖6-7。OBX小鼠中之認知功能障礙，藉由TP-014之慢性口服投予(2週)而顯著地改善。OBX小鼠係使用10週齡之DDY雄性小鼠(Nippon SLC, Hamamatsu, Japan)製作的。嗅球摘除手術係在以戊巴比妥鈉(50mg/kg i.p.; Dainippon, Osaka, Japan)麻醉的條件下施行。將小鼠固定於腦固定器，以鑽頭在嗅球上的頭蓋骨穿孔，開出直徑1mm的孔。在不傷及額前皮質的條件下用抽吸泵抽吸除去嗅球。Sham組中，除了嗅球的抽吸除去以外進行與OBX組相同的操作。放置1週的手術回復期，投予試驗化合物14日(2週)後之隔日實施行動分析等。 使用與上述相同的模式小鼠單次口服投予(1mg/kg)試驗化合物，1小時後進行Y型迷宮試驗及新物體識別試驗。其結果表示於圖22-3及圖22-4 (Y型迷宮試驗)以及圖22-5 (新物體識別試驗)。由圖22-4 (Y型迷宮試驗)以及圖22-5 (新物體識別試驗)的結果可確認，任一試驗化合物中與Sham相比較皆有顯著的認知功能改善效果。 [試驗例7] 與試驗例5同樣地研究OBX小鼠中之認知功能障礙的細胞內機制。其結果表示於圖7-1~圖7-4。明白對於記憶形成為重要部位之海馬體中，CaMKII與CaMKIV的活化是重要的。又，確認了作為CaMKII與CaMKIV的活化之下游分子的GluA1 (Ser-831)、CREB (Ser-133)的活化亦同樣重要。針對GluA1 (Ser-831)、CREB (Ser-133)之抗體皆由Millipore公司取得。由試驗例4~7之結果明白，對於TP-014之認知功能改善效果而言，CaMKII與CaMKIV之活性亢進是重要的。由於在缺失CaMKIV基因的小鼠中未觀察到認知功能障礙，因此認為對於認知功能改善效果而言CaMKII是重要的。 [試驗例8] 為了確認TP-014的作用為Kir6.2通道抑制作用，使用Kir6.2通道缺失小鼠進行與試驗例4同樣之行為實驗(圖8-1及圖8-2：Y型迷宮試驗、圖8-3：新物體識別試驗法、圖8-4：條件性恐懼試驗法、圖8-5~圖8-7：LTP改善評估、各組皆n=5)來鑑定TP-014之作用部位。由上述圖所示之結果確認，在Kir6.2缺失小鼠中誘發了認知功能障礙。此結果顯示，Kir6.2通道對於記憶形成是重要的。又，明白Kir6.2缺失小鼠之記憶障礙及LTP的減弱，在TP-014慢性口服處置(2個月)中未有改善。此結果顯示，TP-014之作用部位為Kir6.2通道。分析手法係與試驗例4~7相同。此外，Kir6.2缺失小鼠係由神戶大學醫學部，清野進教授處取得(Miki T et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998, 95, 10402-10406)。 [試驗例9] 以與試驗例4~7同樣的手法，對已知會因CaMKII的活化及CaMKII的活化而被誘導活化的分子GluA1 (Ser-831)，向海馬體切片加入SDS樣本緩衝液使其懸濁後進行免疫墨點法，研究Kir6.2缺失小鼠中之認知功能障礙的細胞內機制。結果表示於圖9-1及圖9-2 (圖9-1：藉由免疫墨點法之條帶圖像、圖9-2：條帶之信號強度的定量化結果)。在Kir6.2缺失小鼠的海馬體中，CaMKII的活化亢進，TP-014之慢性處置中亦未觀察到影響。由於Kir6.2通道之缺失，觀察到細胞內外中之鈣的恆定性(平衡)的異常，CaMKII之磷酸化亢進。顯示TP-014對CaMKII的活化沒有影響，TP-014之作用部位為Kir6.2通道。 [試驗例10] 與阿茲海默症之原因相關的類澱粉蛋白-β (Aβ)假説，目前仍受重視。藉由免疫染色法確認在APP23小鼠(14個月齡)中發生Aβ的凝集。將腦製成50微米的薄切片，對於WT即野生型(對照小鼠)、APP23小鼠分別以6E10 (針對Aβ之抗體，abcam公司製)及Thioflavin進行染色的結果(評估凝集體的指標)表示於圖10。這以外的條件遵照常規之免疫染色法。明白在APP23小鼠中Aβ的凝集受到促進，特別是在大腦皮質(PFC)中觀察到較多凝集。另一方面，在海馬體(CA1)中幾乎觀察不到。藉由TP-014慢性處置(2個月之慢性口服投予(1mg/kg))，Aβ的凝集受到抑制。此結果顯示TP-014有Aβ之凝集抑制效果。 [試驗例11] 使用OBX小鼠作為憂鬱症模式小鼠，確認TP-014 (2週之慢性口服投予(1mg/kg))之類憂鬱症狀的改善效果。結果表示於圖11-1及圖11-2。OBX小鼠雖然亦觀察到認知功能的降低，但原本是作為憂鬱症模式小鼠而建立的小鼠，作為憂鬱症之測定法，進行了尾部懸吊法及強迫游泳法。尾部懸吊法是夾住小鼠的尾巴並將其倒立吊起的方法，被吊起的小鼠若為憂鬱症則靜止時間(immobility time)變長。通常之小鼠即使被吊起也會動，故靜止時間短。強迫游泳法則在燒杯中裝水並使小鼠在燒杯中游泳。憂鬱症的小鼠不游泳也不動(漂浮狀狀態)，測定該靜止不動的時間(靜止時間、immmobility time(s))。確認了OBX小鼠在尾部懸吊法(圖11-1)及強迫游泳法(圖11-2)中之靜止時間的增加。TP-014之慢性投予(2週，投予方法與前例相同)中靜止時間有改善。由此結果明白，TP-014有OBX小鼠之類憂鬱症狀的改善效果(各組皆n=5)。 單次口服投予(1mg/kg)試驗化合物，1小時後進行尾部懸吊試驗及強迫游泳試驗。其結果表示於圖22-1 (尾部懸吊試驗)以及圖22-2 (強迫游泳試驗)。由圖22-1以及圖22-2之結果，TP-079及TP-083與TP-014相比較，類憂鬱症狀之改善效果增加。 [試驗例12] 小鼠使用Kir6.1缺失小鼠(異(hetero)型，各組n=5)，藉由與試驗例11同樣的手法測定尾部懸吊法(圖12-1)及強迫游泳法(圖12-2)中之靜止時間。異型小鼠與同(homo)型(完全缺失小鼠)不同，為Kir6.1通道之表現量減半之小鼠(同型在出生後發生心律不整而死亡)。結果表示於圖12-1及圖12-2。Kir6.1缺失小鼠顯示類憂鬱症狀加重，由此結果得知，Kir6.1為對憂鬱症而言重要的分子。又，確認TP-014之慢性處置不顯示效果，TP-014 (2個月之慢性口服投予(1mg/kg))透過Kir6.1通道之抑制作用顯示憂鬱改善效果。Kir6.1缺失小鼠係由神戶大學醫學部、清野進教授處取得(Miki T et al., Nature Medicine 2002, 8, 466-472)。 [試驗例13] 與試驗例12同樣地使用CaMKIV缺失小鼠(各組n=5*)對由Kir6.1通道誘導的CaMKIV進行分析。結果表示於圖13-1及圖13-2。CaMKIV缺失小鼠亦同樣確認到類憂鬱症狀加重，由此結果可知，CaMKIV對於憂鬱症之發病機制亦為重要。TP-014 (2個月之慢性口服投予(1mg/kg))，對於CaMKIV之憂鬱症狀(靜止時間的增加)未顯示效果。明白TP-014抑制Kir6.1通道，透過CaMKIV的活化而顯示憂鬱症之改善效果。CaMKIV缺失小鼠係由北里大學醫學部，坂上洋行教授處取得(Takao K et al., PLoS One 2010, 5, e9460)。 [試驗例14] 使用ob/ob小鼠及檢測套組(assay kit) (Technicon International Inc.公司製)測定血液中之glucose濃度，來確認TP-014之血糖值降低作用。結果表示於圖14。測定進行了4週，用TP-014 (1mg/kg)進行4週慢性處置的結果，在第3週以後確認到顯著的血糖值降低。作為對照，使用甲苯磺丁脲(tolbutamide)。Kir6.2通道在細胞膜上與SUR1 (脲受體)結合而形成通道，認為作用機制基於Kir6.2通道抑制作用。甲苯磺丁脲結合於SUR1，抑制Kir6.2通道。 [試驗例15] 插入有Kir6.1通道cDNA的質體載體：pcDNA3.1-Kir6.1係由東北大學大學院生命科學研究科，石塚徹博士處取得。除了使用該質體載體以外，藉由於試驗例1之Kir6.2通道過量表現N2A細胞之調製相同手法，得到使Kir6.1通道過量表現之N2A細胞。 使用所得之Kir6.1通道過量表現細胞，測定CaMKIV之活化的測定手法為與試驗例1相同的免疫墨點法，一次抗體使用抗磷酸化CaMKIV抗體(Kasahara J et al., J. Biol. Chem.2001, 276, 24044-50)，2次抗體使用抗兔子IgG抗體(SouthernBiotech公司製)。 進而，使用所得之Kir6.1通道過量表現細胞，藉由常規之膜片箝制法測定從細胞內向細胞外排出之鉀電流。結果表示於圖18-1~圖18-3。ATP敏感性鉀通道(Kir6.1通道)定位於神經細胞之細胞膜，當通道受到抑制而關閉時，神經細胞膜的閾值上升，形成類似於產生瞬態之動作電位的狀況，從細胞內向細胞外排出鉀電流，作為替代則從細胞外向細胞內流入鈣電流。藉由使用抗Kir6.1通道抗體(基於常規方法製作)之針對Kir6.1通道過量表現細胞(利用上述方法)的免疫墨點法(除使用抗Kir6.1通道抗體以外之條件與試驗例1之條件相同，n=5)，確認N2A細胞中過量表現Kir6.1通道(圖18-2，上圖為藉由免疫墨點法之染色圖像，下圖為將該染色圖像的條帶信號強度進行量化表現的圖)。關於持家基因產物之β微管蛋白，未觀察到變動(抗β微管蛋白抗體由Sigma-Aldrich取得，其他條件與Kir6.1之檢測相同)。圖18-3為確認了下述的結果：在以電生理學實驗用緩衝液中之濃度成為10nM之方式添加有TP-014的電生理學實驗用緩衝液中靜置Kir6.2通道過量表現細胞時，神經細胞之膜電位向正值側變化時流動之向外流出的鉀電流受到抑制(各組n=5)。此結果表示TP-014抑制Kir6.1通道，抑制從細胞內向細胞外排出之鉀電流。 [試驗例16] 作為顯示類焦慮症狀之疾病模式小鼠，使用經投予皮質酮之野生型小鼠(C57BL/6J、日本SLC、2月齡、以5mg/kg、1日1次投予2週)及經投予皮質酮之Kir6.1缺失小鼠，進行與焦慮相關行為相關的5個行為試驗。此外，Kir6.1缺失小鼠係由神戶大學醫學部，清野進教授處取得(Miki T et al., Nature Mededicine 2002, 8, 466-472)。 對投予皮質酮之野生型小鼠及投予皮質酮之Kir6.1缺失小鼠，1日1次用TP-014 (1mg/kg)進行2週慢性處置(口服投予)的結果，確認到焦慮症狀加重的顯著改善效果。結果表示於圖19-1~圖19-9。 圖19-1顯示藉由高架式十字迷宮法(elevated-plus maze法，圖19-2)研究各組(各n=5)對於焦慮的脆弱性的結果。此處使用之裝置中，在高處設置有形成十字路口的臂，各臂呈下部可見的狀態或者閉合的狀態中的任一種。對於焦慮為脆弱的小鼠會長時間停留在閉合的臂(close arm)，對焦慮有抵抗性的小鼠則停留在下部可見的臂(開放臂open arm)中。圖19-1的縱軸表示在開放臂的停留時間。 圖19-3顯示藉由明暗試驗法(light-dark法，圖19-4)之試驗結果(各組n=5)。對於進入了黑箱中（黑暗場所）的小鼠對光感到焦慮，結果至走到外面（明亮場所）所需要的時間進行測定。圖19-3的縱軸表示直至走到外面的時間（進入開放隔間entry of open compartment）。 圖19-5顯示藉由彈珠埋藏試驗法(Marble burying法，圖19-6)之結果(各組n=5)。在裝小鼠的籠中鋪設碎屑，在其上以小鼠能看見的方式放置20個彈珠。讓小鼠自由探索30分鐘，測定埋入碎屑中而被隱藏的彈珠個數。小鼠不喜歡發亮的物體，對焦慮抗性強的小鼠會接觸較多的彈珠。圖19e的縱軸顯示被埋藏的彈珠個數。 圖19-7顯示藉由開放空間試驗法(open field法。圖19-8)之試驗結果(各組n=5)。讓進入四方形箱中之小鼠在箱內探索30分鐘。通常，小鼠具有焦慮感強，沿著箱的角落走動的習性，但對焦慮抗性強的小鼠通過箱之中心部分的比例變多，以此作為指標。圖19-7顯示在箱之中心部分停留的時間。 圖19-9顯示藉由條件恐懼試驗法(fear conditioning法)之試驗結果(各組n=5)。使用明暗試驗法之試驗裝置，使小鼠進入黑暗場所，鳴放聲音(高音) 30秒，之後，給予電刺激3秒。將聲音之後電刺激重複進行3次，讓小鼠認識到一旦聲音音響起則會受到電刺激。隔日，測定持續鳴放5分鐘聲音時感到到恐懼焦慮之小鼠的靜止時間(immobility time)。圖19-9之縦軸顯示小鼠之靜止時間。 在上述全部的試驗結果中，確認到TP-014之慢性投予(2週)改善類焦慮症狀的加重。又，雖然Kir6.1缺失小鼠藉由皮質酮的投予亦顯示類焦慮症狀，但沒有觀察到藉由TP-014之投予所致之改善效果。由此結果確認，本發明化合物之改善類焦慮症狀加重的效果係透過Kir6.1。 此外，關於本申請案之圖中所示之顯著性差異的表示，**或++表示顯著性差異為P＜0.01，+或*表示P＜0.05。
[圖1] 圖1係顯示在Kir6.2通道之過量表現細胞(Neuro2A細胞)中本發明化合物所致之CaMKII活性增強的圖表。所顯示的全部的顯著性差異均為相對於對照(C、Kir6.2表現細胞中無藥物處置組)。關於本申請案之圖中所示之顯著性差異的表示，**或++表示顯著性差異為P＜0.01，+或*表示P＜0.05。 [圖2-1] 圖2-1顯示藉由使用抗Kir6.2通道抗體之針對Kir6.2通道過量表現細胞的免疫墨點法來確認N2A細胞中之Kir6.2通道表現的結果。相對於無藥物處置組(-)之顯著性差異以**表示。 [圖2-2] 圖2-2表示在Kir6.2通道過量表現細胞中，TP-014抑制向外鉀電流的基於全細胞膜片箝制(whole-cell patch-clamp)法之測定結果。由此結果顯示，TP-014抑制Kir6.2通道，使鉀電流減弱。 [圖3-1] 圖3-1表示在Kir6.2通道過量表現細胞中，藉由投予TP-014而使細胞內之鈣濃度上升的進行基於鈣成像法之測定的結果。經時4分鐘測定以本發明化合物及美金剛處置時之濃度依賴性的鈣量之經時變化。由此結果顯示，TP-014抑制Kir6.2通道，使細胞內鈣濃度上升。 [圖3-2] 圖3-2表示在Kir6.2通道過量表現細胞中，藉由投予TP-014而使細胞內之鈣濃度上升的進行基於鈣成像法之測定的結果。測定自美金剛、本發明化合物之處置4分鐘後的鈣量。在Kir6.2表現細胞(Neuro2A細胞)中，確認到相對於無藥物處置組(-)之顯著性差異。由此結果顯示，TP-014抑制Kir6.2通道，使細胞內鈣濃度上升。 [圖4-1] 圖4-1係顯示對阿茲海默症模式小鼠(APP23小鼠) (12月齡)投予TP-014 2個月，並藉由Y型迷宮(Y-maze)法確認了認知功能改善效果之實驗結果的圖表。 [圖4-2] 圖4-2係顯示對阿茲海默症模式小鼠(APP23小鼠) (12月齡)投予TP-014 2個月，並藉由Y型迷宮法確認了認知功能改善效果之實驗結果的圖表。將相對於APP23小鼠之記憶學習的正確率(交替alternation)與WT之比較中的顯著性差異以**表示，與APP23小鼠之對照(無處置組)之比較中的顯著性差異以++表示。 [圖4-3] 圖4-3係顯示對阿茲海默症模式小鼠(APP23小鼠) (12月齡)投予TP-014 2個月，並藉由新物體識別試驗法確認了認知功能改善效果之實驗結果的圖表。將各自的小鼠組中與熟悉(Familiar)(相同物體)相比較時之新穎(Novel) (新物體)的顯著性差異以**表示。 [圖4-4] 圖4-4係顯示對阿茲海默症模式小鼠(APP23小鼠) (12月齡)投予TP-014 2個月，並藉由條件性恐懼試驗法確認了認知功能改善效果之實驗結果的圖表。將Retention trials中之與WT相比較之顯著性差異以**表示，與APP23小鼠相比較之顯著性差異以+表示。 [圖4-5] 圖4-5顯示對阿茲海默症模式小鼠(APP23小鼠) (12月齡)投予TP-014 2個月，並藉由電生理學手法來研究作為記憶形成指標之長期增強現象(LTP)的結果。 [圖4-6] 圖4-6顯示對阿茲海默症模式小鼠(APP23小鼠) (12月齡)投予TP-014 2個月，並藉由電生理學手法來研究作為記憶形成指標之長期增強現象(LTP)的結果。 [圖4-7] 圖4-7顯示對阿茲海默症模式小鼠(APP23小鼠) (12月齡)投予TP-014 2個月，並藉由電生理學手法來研究作為記憶形成指標之長期增強現象(LTP)的結果。將與WT相比較的顯著性差異以**表示，與APP23小鼠相比較的顯著性差異以++或+表示。 [圖5-1] 圖5-1係顯示藉由免疫墨點法使用針對CaMKII、CaMKIV、ERK之抗體來研究各蛋白質之磷酸化的結果之、使免疫墨點進行電泳時得到的條帶(圖像)。 [圖5-2] 圖5-2係將圖5-1之使免疫墨點進行電泳時得到的條帶之信號強度定量化的分析結果。將與WT(-) (無藥物處置組)相比較的顯著性差異以**表示，與APP23小鼠之無藥物處置組(-)相比較的顯著性差異以+表示。 [圖5-3] 圖5-3係顯示藉由免疫墨點法使用針對CaMKII、CaMKIV、ERK之抗體來研究各蛋白質之磷酸化的結果之、使免疫墨點進行電泳時得到的條帶(圖像)。 [圖5-4] 圖5-4係將圖5-3之使免疫墨點進行電泳時得到的條帶之信號強度進行定量化的分析結果。將與WT(-) (無藥物處置組)相比較的顯著性差異以**表示，與APP23小鼠之無藥物處置組(-)相比較的顯著性差異以++表示。 [圖6-1] 圖6-1係對作為神經退化性疾病模式小鼠之嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)投予TP-014 2週的結果，係表示藉由Y型迷宮法確認了認知功能改善效果之實驗結果的圖表。 [圖6-2] 圖6-2係對作為神經退化性疾病模式小鼠之嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)投予TP-014 2週的結果，係表示藉由Y型迷宮法確認了認知功能改善效果之實驗結果的圖表。將與WT相比較相對於OBX小鼠之記憶學習之正確率(交替)的顯著性差異以**表示，與OBX小鼠之對照(無處置組)相比較的顯著性差異以++表示。 [圖6-3] 圖6-3係對作為神經退化性疾病模式小鼠之嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)投予TP-014 2週的結果，係表示藉由新物體識別試驗法確認了認知功能改善效果之實驗結果的圖表。將各自的小鼠組中與Familiar (相同物體)相比較時之Novel (新物體)的顯著性差異以**表示。 [圖6-4] 圖6-4係對作為神經退化性疾病模式小鼠之嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)投予TP-014 2週的結果，係表示藉由條件性恐懼試驗法確認了認知功能改善效果之實驗結果的圖表。將Retention trials中之與WT相比較的顯著性差異以**表示，與OBX小鼠相比較的顯著性差異以+表示。 [圖6-5] 圖6-5顯示對作為神經退化性疾病模式小鼠之嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)投予TP-014 2週，並藉由電生理學手法來研究記憶形成指標之長期增強現象(LTP)的結果。 [圖6-6] 圖6-6顯示對作為神經退化性疾病模式小鼠之嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)投予TP-014 2週，並藉由電生理學手法來研究記憶形成指標之長期增強現象(LTP)的結果。 [圖6-7] 圖6-7顯示對作為神經退化性疾病模式小鼠之嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)投予TP-014 2週，並藉由電生理學手法來研究記憶形成指標之長期增強現象(LTP)的結果。將與sham相比較之顯著性差異以**表示，與OBX小鼠相比較之顯著性差異以++或+表示。 [圖7-1] 圖7-1係顯示藉由免疫墨點法使用針對CaMKII、CaMKIV、ERK之抗體來研究各蛋白質之磷酸化的結果之、使免疫墨點進行電泳時得到的條帶(圖像)。 [圖7-2] 圖7-2係圖7-1之使免疫墨點進行電泳得到的條帶之信號強度進行定量化的分析結果。 [圖7-3] 圖7-3係顯示藉由免疫墨點法使用針對CaMKII、CaMKIV、ERK之抗體來研究各蛋白質之磷酸化的結果之、使免疫墨點進行電泳時得到的條帶(圖像)。 [圖7-4] 圖7-4係圖7-3之使免疫墨點進行電泳得到的條帶之信號強度進行定量化的分析結果。將與WT(-) (無藥物處置組)相比較的顯著性差異以**表示，與OBX小鼠之無藥物處置組(-)相比較的顯著性差異以++表示。 [圖8-1] 圖8-1係顯示對Kir6.2通道缺失小鼠投予TP-014 2個月，並藉由Y型迷宮法確認了認知功能改善效果之實驗結果的圖表。 [圖8-2] 圖8-2係顯示對Kir6.2通道缺失小鼠投予TP-014 2個月，並藉由Y型迷宮法確認了認知功能改善效果之實驗結果的圖表。與WT相比較相對於Kir6.2缺失小鼠之記憶學習之正確率(交替)的顯著性差異以*或**表示。 [圖8-3] 圖8-3係顯示對Kir6.2通道缺失小鼠投予TP-014 2個月，並藉由新物體識別試驗法確認了認知功能改善效果之實驗結果的圖表。將各自的小鼠組中與Familiar (相同物體)相比較時之Novel (新物體)的顯著性差異以**表示。 [圖8-4] 圖8-4係顯示對Kir6.2通道缺失小鼠投予TP-014 2個月，並藉由條件性恐懼試驗法確認了認知功能改善效果之實驗結果的圖表。將在Retention trials中之與WT相比較的顯著性差異以*表示。 [圖8-5] 圖8-5顯示對Kir6.2通道缺失小鼠投予TP-014 2個月，並藉由電生理學手法來研究記憶形成指標之長期增強現象(LTP)的結果。 [圖8-6] 圖8-6顯示對Kir6.2通道缺失小鼠投予TP-014 2個月，並藉由電生理學手法來研究記憶形成指標之長期增強現象(LTP)的結果。 [圖8-7] 圖8-7顯示對Kir6.2通道缺失小鼠投予TP-014 2個月，並藉由電生理學手法來研究記憶形成指標之長期增強現象(LTP)的結果。與WT相比較的顯著性差異以**或*表示。 [圖9-1] 圖9-1係顯示藉由免疫墨點法使用針對CaMKII、CaMKIV、ERK之抗體來研究各蛋白質之磷酸化的結果之、使免疫墨點進行電泳時得到的條帶(圖像)。 [圖9-2] 圖9-2係圖9-1之使免疫墨點進行電泳得到的條帶之信號強度進行定量化的分析結果。與WT(-) (無藥物處置組)相比較的顯著性差異以**或*表示。 [圖10] 圖10係表示本發明化合物對於APP23小鼠之Aβ凝集效果的腦薄切片之染色結果。 [圖11-1] 圖11-1係用以確認本發明化合物之OBX小鼠的類憂鬱症狀之改善效果的藉由尾部懸吊(tail-suspension)法之試驗結果。將與sham (對照組)相比較的顯著性差異以**表示，與OBX小鼠相比較的顯著性差異以+表示。 [圖11-2] 圖11-2係用以確認本發明化合物之OBX小鼠的類憂鬱症狀之改善效果的藉由強迫游泳(forced swim)法之試驗結果。將與sham (對照組)相比較的顯著性差異以**表示，與OBX小鼠相比較的顯著性差異以+表示。 [圖12-1] 圖12-1係用以確認本發明化合物透過Kir6.1通道抑制作用而顯示憂鬱改善效果的試驗結果。將與WT(對照組)相比較的顯著性差異以**表示。 [圖12-2] 圖12-2係用以確認本發明化合物透過Kir6.1通道抑制作用而顯示憂鬱改善效果的試驗結果。將與WT(對照組)相比較的顯著性差異以**表示。 [圖13-1] 圖13-1係用以確認本發明化合物透過抑制Kir6.1通道，活化CaMKIV而顯示憂鬱改善效果的試驗結果。將與WT(對照組)相比較的顯著性差異以**表示。 [圖13-2] 圖13-2係用以確認本發明化合物透過抑制Kir6.1通道，活化CaMKIV而顯示憂鬱改善效果的試驗結果。將與WT(對照組)相比較的顯著性差異以**表示。 [圖14] 圖14係用以確認本發明化合物具有血糖值降低作用的試驗結果。週數表示慢性投予的期間，將各週的與ob/ob (vehicle)相比較的顯著性差異以*表示。 [圖15] 圖15係說明TP-014之作用機制的圖。可認為，當抑制定位於棘(spine)之Kir6.2通道時，細胞內之鉀無法排出，細胞膜電位去極化，其結果，促進由電位依賴性鈣通道的開口自細胞外的鈣流入，引起CaMKII的活化，CaMKII下游之GluA1 (Ser-831) (AMPA受體)活化，藉此確認了認知功能改善效果。又，TP-014同樣地抑制定位於神經細胞體之Kir6.1通道，藉由同樣的機制使鈣流入細胞內。可認為，所流入之鈣將CaMKIV活化，透過CREB (Ser-133)之活化而介導神經新生，顯示憂鬱症改善效果。TP-014是具有基於Kir6.2通道抑制作用之認知功能改善效果(阿茲海默症之核心症狀)與基於Kir6.1通道抑制作用之憂鬱症改善效果(阿茲海默症之周邊症狀)這兩種作用的新的認知功能改善藥。 [圖16] 圖16係顯示質體載體：pcDNA3.1-Kir6.2之結構的圖。 [圖17-1] 圖17-1係顯示質體載體：pcDNA3.1-Kir6.2之序列的圖。 [圖17-2] 圖17-2係顯示質體載體：pcDNA3.1-Kir6.2之序列的圖。 [圖17-3] 圖17-3係顯示質體載體：pcDNA3.1-Kir6.2之序列的圖。 [圖17-4] 圖17-4係顯示質體載體：pcDNA3.1-Kir6.2之序列的圖。 [圖17-5] 圖17-5係顯示質體載體：pcDNA3.1-Kir6.2之序列的圖。 [圖18-1] 圖18-1係顯示在Kir6.1通道之過量表現細胞(Neuro2A細胞)中，本發明化合物所致之CaMKIV活性的增強的圖表。所顯示之全部的顯著性差異均為相對於對照(C、Kir6.1表現細胞中無藥物處置組)。 [圖18-2] 圖18-2顯示藉由使用抗Kir6.1通道抗體之針對Kir6.1通道過量表現細胞的免疫墨點法確認N2A細胞中之Kir6.1通道表現的結果。相對於無藥物處置組(-)的顯著性差異以**表示。 [圖18-3] 圖18-3顯示使用Kir6.1通道過量表現細胞，藉由通常之膜片箝制(Patch-clamp)法測定自細胞內向細胞外排出之鉀電流的結果。 [圖19-1] 圖19-1顯示藉由高架式十字迷宮法研究試驗中使用之小鼠組對焦慮的脆弱性的結果。對於open arm中之小鼠之停留時間，將與WT(-)相比較的顯著性差異以**或*表示，與WT (CORT)相比較的顯著性差異以++表示。 [圖19-2] 圖19-2係顯示高架式十字迷宮法中使用之裝置的照片。 [圖19-3] 圖19-3顯示藉由明暗試驗法(light-dark法)之試驗結果。將與WT(-)相比較的顯著性差異以**表示，與WT (CORT)相比較的顯著性差異以++表示。 [圖19-4] 圖19-4係顯示明暗試驗法中使用之裝置的照片。 [圖19-5] 圖19-5顯示藉由彈珠埋藏試驗法(Marble burying法)之結果。將與WT(-)相比較的顯著性差異以**表示，與WT (CORT)相比較的顯著性差異以+表示。 [圖19-6] 圖19-6係顯示彈珠埋藏試驗法中使用之裝置的照片。 [圖19-7] 圖19-7顯示藉由開放空間試驗法(open field法)之試驗結果。將與WT(-)相比較的顯著性差異以**表示，與WT (CORT)相比較的顯著性差異以++表示。 [圖19-8] 圖19-8係顯示開放空間試驗法中使用之裝置的照片。 [圖19-9] 圖19-9顯示藉由條件恐懼試驗法(fear conditioning法)之試驗結果。將與WT(-)相比較的顯著性差異以**或*表示，與WT (CORT)相比較的顯著性差異以++表示。 [圖20] 圖20係顯示質體載體：pcDNA3.1-Kir6.1之結構的圖。 [圖21-1] 圖21-1係顯示質體載體：pcDNA3.1-Kir6.1之序列的圖。 [圖21-2] 圖21-2係顯示質體載體：pcDNA3.1-Kir6.1之序列的圖。 [圖21-3] 圖21-3係顯示質體載體：pcDNA3.1-Kir6.1之序列的圖。 [圖21-4] 圖21-4係顯示質體載體：pcDNA3.1-Kir6.1之序列的圖。 [圖21-5] 圖21-5係顯示質體載體：pcDNA3.1-Kir6.1之序列的圖。 [圖22-1] 圖22-1係用以確認本發明化合物之OBX小鼠的類憂鬱症狀之改善效果的藉由尾部懸吊法之試驗結果。將與sham (對照組)相比較的顯著性差異以**表示，與OBX小鼠相比較的顯著性差異以+或++表示。 [圖22-2] 圖22-2係用以確認本發明化合物之OBX小鼠的類憂鬱症狀之改善效果的藉由強迫游泳法之試驗結果。將與sham (對照組)相比較的顯著性差異以**表示，與OBX小鼠相比較的顯著性差異以+或++表示。 [圖22-3] 圖22-3係顯示對作為神經退化性疾病模式小鼠之嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)單次投予TP-014等之試驗化合物後(1小時後)，藉由Y型迷宮法進行認知功能改善效果之確認實驗之結果的圖表。與WT相比較相對於OBX小鼠之總進入臂次數(Total arm entry)的顯著性差異以**表示，與OBX小鼠之對照(無處置組)相比較的顯著性差異以+或++表示。 [圖22-4] 圖22-4係顯示在對作為神經退化性疾病模式小鼠之嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)單次投予TP-014後(1小時後)，藉由Y型迷宮法確認了認知功能改善效果之實驗結果的圖表。與WT相比較相對於OBX小鼠之記憶學習之正確率(交替)的顯著性差異以**表示，與OBX小鼠之對照(無處置組)相比較以++表示。 [圖22-5] 圖22-5係顯示在對作為神經退化性疾病模式小鼠之嗅球摘除小鼠(OBX小鼠)單次投予TP-014等之試驗化合物後(1小時後)，藉由新物體識別試驗法確認了認知功能改善效果之實驗結果的圖表。將各自的小鼠組中與Familiar (相同物體)相比較時之Novel (新物體)的顯著性差異以*及**表示。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009

Claims (19)

  1. 一種式(I)所示之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽：
    Figure 107126859-A0305-02-0131-1
     [式中，Q1、Q2、R1，及R4各自獨立，選自氫原子、鹵素原子、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6烷基、胺基、可被選自X1之1個以上之取代基取代之C6-10芳基、羧基、-OR7及-SR8；R2為氫原子、可被選自X1之1個以上之取代基取代之苯基磺醯基、可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6烷基)磺醯基，或-COYR6；Y為直接鍵、O或NR9；R3為可被選自X1之1個以上之取代基取代之C6-10芳基；R5為氫原子，或可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6烷基；R6為C1-6烷基、可被選自X1之1個以上之取代基取代之C6-10芳基，或可被選自X1之1個以上之取代基取代之5或6員環雜芳基，此處烷基可被1個以上之鹵素原子取代，及/或亦可被選自X2之1個取代基取代； R7為氫原子、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6烷基)羰基，或可被選自X1之1個以上之取代基取代之C6-10芳基；R8為氫原子、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6烷基，或可被選自X1之1個以上之取代基取代之C6-10芳基；R9為氫原子，或可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6烷基；X1各自獨立，選自C1-6烷基、鹵素原子、C1-6烷氧基、羥基、硝基及氰基；X2選自C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基，及-NR11R12；R11為氫原子、C1-6烷基、(C1-6烷氧基)羰基，或芳基部分可被選自X1之1個以上之取代基取代之[(C6-10芳基)C1-3烷氧基]羰基，此處烷基或烷氧基部分亦可被1個以上之鹵素原子取代；R12為氫原子，或可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6烷基；此處，金剛烷基所含之亞甲基，可被獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基，及羥基之1個以上之基取代，此處烷基或烷氧基，可被1個以上之鹵素原子取代，前述單環式或二環式非芳香族雜環之亞甲基部分可被側氧基取代](惟，前述化合物不包括2,2,2-三氟乙酸(1S,3R,3S,5S,7S)-5-氯-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲 基)金剛烷-1-基酯；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺；2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5R,7S)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯；2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7R)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯；2,2,2-三氟-N-((R)-((1S,2R,3S,5R,7S)-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)乙醯胺；2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7R)-5-甲氧基-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯)。
  2. 如請求項1中記載之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中該化合物為式(I)所示之化合物：
    Figure 107126859-A0305-02-0133-2
     [式中，Q1為氫原子、鹵素原子、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6烷基、胺基或-OR10；R10為氫原子、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6烷基，或可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6烷基)羰基；Q2為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，此處烷基或烷氧基，可被1個以上之鹵素原子取代； R1為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，此處烷基或烷氧基，可被1個以上之鹵素原子取代；R2為氫原子、可被選自X1之1個以上之取代基取代之苯基磺醯基、可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6烷基)磺醯基，或-COYR6；Y為直接鍵、O或NR9；R3為可被選自X1之1個以上之取代基取代之C6-10芳基；R4為氫原子、鹵素原子、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6烷基、可被選自X3之1個以上之取代基取代之苯基、羧基、-OR7，或-SR8；R5為氫原子或C1-6烷基；R6為C1-6烷基、可被選自X1之1個以上之取代基取代之苯基，或可被選自X1之1個以上之取代基取代之5或6員環雜芳基，此處烷基可被1個以上之鹵素原子取代，及/或亦可被選自X2之1個取代基取代；R7為氫原子、可被1個以上之鹵素原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6烷基)羰基；R8為C1-6烷基，或可被選自X1之1個以上之取代基取代之苯基；R9為氫原子或C1-6烷基；X1各自獨立，選自C1-6烷基、鹵素原子、C1-6烷氧基、硝基及氰基； X2選自C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基，及-NR11R12；X3各自獨立，選自C1-6烷基、鹵素原子、C1-6烷氧基、羥基、硝基及氰基；R11為氫原子、C1-6烷基、(C1-6烷氧基)羰基，或苯基部分可被選自X1之1個以上之取代基取代之苄氧基羰基；R12為氫原子或C1-6烷基；此處，金剛烷基所含之亞甲基，可被獨立地選自C1-6烷基及C1-6烷氧基之1個以上之基取代，此處烷基或烷氧基，可被1個以上之鹵素原子取代]。
  3. 如請求項1或2中記載之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中該化合物為式(Ia)所示之化合物：
    Figure 107126859-A0305-02-0135-3
     [式中，Q1為氫原子、鹵素原子或-OR10；R10為氫原子，或可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6烷基)羰基；R2為氫原子、可被選自X1之1個以上之取代基取代之苯基磺醯基、可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6烷基)磺醯基，或-COYR6；Y為直接鍵、O或NR9； R3為可被選自X1之1個以上之取代基取代之苯基；R4為氫原子、鹵素原子、-OR7或-SR8；R5為氫原子或C1-6烷基；R6為C1-6烷基、可被選自X1之1個以上之取代基取代之苯基，或可被選自X1之1個以上之取代基取代之5或6員環雜芳基，此處C1-6烷基可被1個以上之鹵素原子取代，及/或亦可被選自X2之1個取代基取代；R7為氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6烷基)羰基；R8為C1-6烷基，或可被選自X1之1個以上之取代基取代之苯基；R9為氫原子或C1-6烷基；X1各自獨立，選自C1-6烷基、鹵素原子、C1-6烷氧基、硝基及氰基；X2選自C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基，及-NR11R12；R11為氫原子、C1-6烷基、(C1-6烷氧基)羰基，或苯基部分可被選自X1之1個以上之取代基取代之苄氧基羰基；R12為氫原子或C1-6烷基]。
  4. 如請求項1或2之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中Q1及R4為氫原子。
  5. 如請求項1或2之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異 構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中Q1及R4選自鹵素原子。
  6. 如請求項1或2之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中Q1及R4為氯原子。
  7. 如請求項1或2之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中R2為可被選自X1之1個以上之取代基取代之苯基磺醯基、可被1個以上之鹵素原子取代之(C1-6烷基)磺醯基，或-COR6。
  8. 如請求項1或2之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中R2為三氟乙醯基。
  9. 如請求項1或2之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中R3為可被選自X1之1個以上之取代基取代之苯基。
  10. 如請求項1或2之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中R5為氫原子。
  11. 如請求項1中記載之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中該化合物選自下述化合物， N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺；(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲烷胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)乙醯胺；甲基((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)胺甲酸酯；1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)-3-苯脲；苄基(2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)胺基)-2-側氧乙基)胺甲酸酯；2-胺基-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)乙醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)甲烷磺醯胺；2-溴-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)乙醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺；及 N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)-4-硝基苯磺醯胺；N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-金剛烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺；N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-金剛烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺；及2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)-5-(苯基硫基)金剛烷-1-基酯；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)苯甲醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)甲吡啶醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-二氯金剛烷-2-基)(苯基)甲基)苯磺醯胺；2,2,2-三氟乙酸(1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-2-((S)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯；N-((1R)-((1R,2S,3R,5R,7R)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺；2,2,2-三氟乙酸(1R,2S,3R,5R,7R)-5-氯-2-((R)-苯基(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基)金剛烷-1-基酯；(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-胺基(苯基)甲基)-5-氯金剛烷-1-醇；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)乙醯胺； N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)丙醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)丁醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)己醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)環丙烷羧醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)異丁醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)三甲基乙醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)環丁烷羧醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)環戊烷羧醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)-2,2-二甲基丁醯胺；及N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-氯-1-羥基金剛烷-2-基)(苯基)甲基)-3-甲基丁醯胺。
  12. 如請求項1中記載之化合物、其鏡像異構物、其非鏡 像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中該化合物為式(Ic)所示之化合物：
    Figure 107126859-A0305-02-0141-4
     [式中，R6選自C1-6烷基及C3-6環烷基；R3為可被1或2個鹵素原子取代之苯基]。
  13. 如請求項12中記載之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽，其中R6選自C2-6烷基。
  14. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1~13中任1項之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽。
  15. 如請求項14中記載之醫藥組成物，其用於治療或預防認知功能疾病或障礙。
  16. 如請求項15中記載之醫藥組成物，其中認知功能疾病或障礙選自阿滋海默型失智症、腦血管性失智症、路易體失智症、額顳葉失智症、帕金森氏症、精神疾病、神經退化性疾病。
  17. 如請求項14中記載之醫藥組成物，其係用於治療或預防糖尿病或糖尿病性併發症。
  18. 一種Kir6.2通道抑制劑，其含有如請求項1~13中任1項之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽。
  19. 一種Kir6.1通道抑制劑，其含有如請求項1~13中任1項之化合物、其鏡像異構物、其非鏡像異構物，或其作為醫藥容許之鹽。
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