KR20200033937A - 아다만틸메틸아민 유도체 및 그 의약으로서의 사용 - Google Patents

아다만틸메틸아민 유도체 및 그 의약으로서의 사용 Download PDF

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요시하루 이와부치
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고쿠리츠다이가쿠호진 도호쿠다이가쿠
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Abstract

본 발명에 의해, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 포함하는, 인지 기능 질환 또는 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물이 제공된다.

Description

아다만틸메틸아민 유도체 및 그 의약으로서의 사용
본 발명은, 아다만틸메틸아민 유도체 및 그 의약적으로 허용된 염에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 그 화합물을 함유하는 의약 조성물, 및 그 화합물을 사용하는 질환의 치료 방법 또는 예방 방법에 관한 것이다.
ATP 감수성 K+ 채널 (KATP 채널) 은, 세포 내의 대사 상태와 세포막의 흥분성을 연결하고 있는 내향 정류성 K+ 채널로, ABC 단백 패밀리에 속하는 술포닐우레아 수용체 (SUR) 와 막 2 회 관통형의 Kir6.1 및 Kir6.2 로 이루어지는, 이종 8 량체 구조를 갖는 것이 알려져 있다. KATP 채널은, 다양한 K+ 채널 개구약, 저해약, 혹은 세포 내의 뉴클레오티드에 의해, 그 활성이 제어된다. 이들은 모두 SUR 서브 유닛에 작용점을 가지고 있고, SUR 의 서브 타입에 따라 반응이 상이하다는 보고가 이루어져 있다 (비특허문헌 1).
바구니형 구조를 갖는 아다만탄의 유도체는 의약으로서 이용되고 있는 것도 있고, 아만타딘은 항바이러스약 및 파킨슨병 치료약으로서 사용되고 있다. 염산메만틴은 중등도·중도 알츠하이머형 인지증의 치료약으로서 일본에 있어서도 승인이 되어 있다. 메만틴은 비경합적 NMDA 수용체 저해약으로, 허혈이 일으키는 글루타민산 과잉 방출에 의한 신경 세포사를 방지한다는 작용 기작이 보고되어 있다 (비특허문헌 2).
의약으로서의 활성을 갖는 아다만탄 유도체에 대하여 몇 가지 보고가 이루어져 있다 (특허문헌 1 ∼ 3).
일본 공표특허공보 2011-529057호 일본 공개특허공보 2010-522203호 일본 공표특허공보 2009-508956호
일본 약리지, 126, 311 ∼ 316 (2005) 일본 약리지, 124, 145 ∼ 151 (2004)
알츠하이머병 등의 인지 기능 질환 또는 장해에 대해서는 충분한 효과가 얻어지는 치료 방법 및 예방 방법이 확립되어 있다고는 할 수 없어, 기존의 약제와는 작용 기작이 상이한 신규의 치료제 및 예방제가 요구되고 있다. 또한 당뇨병에 대한 신규의 치료제 및 예방제도 강하게 요구되고 있다.
하나의 측면에 있어서, 본 발명은 인지 기능 질환 또는 장해의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 조성물의 제공을 목적으로 한다. 또한 본 발명은 특정한 아다만탄 유도체를 사용한 인지 기능 질환 또는 장해의 치료 방법 또는 예방 방법의 제공을 목적으로 한다.
하나의 측면에 있어서, 본 발명은 당뇨병 또는 당뇨병 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 조성물의 제공을 목적으로 한다. 또한 본 발명은 특정한 아다만탄 유도체를 사용한 당뇨병 또는 당뇨병 합병증의 치료 방법 또는 예방 방법의 제공을 목적으로 한다.
ATP 감수성 K+ 채널 (KATP 채널) 은, Kir6.1 및 Kir6.2 를 포함하고, 항당뇨병약 등의 작용점으로서 알려져 있다.
하나의 측면에 있어서, 본 발명은 KATP 채널인 Kir6.1 채널 저해약 또는 Kir6.2 채널 저해약의 제공을 목적으로 한다. 또한 본 발명은, KATP 채널의 Kir6.1 채널 또는 Kir6.2 채널이 관여하는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 조성물의 제공을 목적으로 한다. 또한 본 발명은, 특정한 아다만틸메틸아민 유도체를 사용한 KATP 채널의 Kir6.1 채널 또는 Kir6.2 채널이 관여하는 질환의 치료 방법 또는 예방 방법의 제공을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 달성하기 위해서 예의 연구를 진행시킨 결과, 아다만틸메틸아민 유도체에 Kir6.2 채널 저해 활성, Kir6.1 채널 저해 활성, 인지 기능 질환 또는 장해에 있어서의 치료 효과, 및 혈당치 저하 작용을 알아내고, 본 발명을 완성시켰다. 본 명세서의 개시는, 이하의 [1] ∼ [17] 에 기재된 발명을 포함한다.
[1] 식 (I) :
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, Q1, Q2, R1, 및 R4 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 아미노, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 카르복시, -OR7, 및 -SR8 에서 선택되고 ;
R2 는, 수소 원자, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐술포닐, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)술포닐, 또는 -COYR6 이고 ;
Y 는, 직접 결합, O, 또는 NR9 이고 ;
R3 은, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐아미노카르보닐, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원 단고리형 또는 2 고리형 헤테로아릴, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원 단고리형 또는 2 고리형 비방향족 헤테로시클릴, 또는 -Q3-R13 이고 ;
Q3 은, C1-3 알킬렌, 또는 C2-3 알케닐렌이고 ;
R13 은, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴이고 ;
R5 는, 수소 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이고 ;
R6 은, C1-6 알킬, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴이고, 여기서 알킬은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 및/또는 X2 에서 선택되는 1 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
R7 은, 수소 원자, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)카르보닐, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴이고 ;
R8 은, 수소 원자, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴이고 ;
R9 는, 수소 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이고 ;
X1 은, 각각 독립적으로, C1-6 알킬, 할로겐 원자, C1-6 알콕시, 하이드록시, 니트로, 및 시아노에서 선택되고 ;
X2 는, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 및 -NR11R12 에서 선택되고 ;
R11 은, 수소 원자, C1-6 알킬, (C1-6 알콕시)카르보닐, 또는 아릴 부분이 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 [(C6-10 아릴) C1-3 알콕시]카르보닐이고, 여기서 알킬 또는 알콕시 부분은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
R12 는, 수소 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이고 ;
여기서, 아다만틸기에 포함되는 메틸렌은, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다]
로 나타내는 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[2] 식 (I) :
[화학식 2]
Figure pct00002
[식 중, Q1 은, 수소 원자, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 아미노, 또는 -OR10 이고 ;
R10 은, 수소 원자, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)카르보닐이고 ;
Q2 는, 수소 원자, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되고 ;
R1 은, 수소 원자, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되고 ;
R2 는, 수소 원자, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐술포닐, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)술포닐, 또는 -COYR6 이고 ;
Y 는, 직접 결합, O, 또는 NR9 이고 ;
R3 은, C3-8 시클로알킬, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐아미노카르보닐, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 - 10 원 단고리형 또는 2 고리형 헤테로아릴, 또는 -Q3-R13 이고 ;
Q3 은, C1-3 알킬렌, 또는 C2-3 알케닐렌이고 ;
R13 은, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴이고 ;
R4 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, X3 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 카르복시, -OR7, 또는 -SR8 이고 ;
R5 는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고 ;
R6 은, C1-6 알킬, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴이고, 여기서 알킬은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 및/또는 X2 에서 선택되는 1 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
R7 은, 수소 원자, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)카르보닐이고 ;
R8 은, C1-6 알킬, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
R9 는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고 ;
X1 은, 각각 독립적으로, C1-6 알킬, 할로겐 원자, C1-6 알콕시, 니트로, 및 시아노에서 선택되고 ;
X2 는, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 및 -NR11R12 에서 선택되고 ;
X3 은, 각각 독립적으로, C1-6 알킬, 할로겐 원자, C1-6 알콕시, 하이드록시, 니트로, 및 시아노에서 선택되고 ;
R11 은, 수소 원자, C1-6 알킬, (C1-6 알콕시)카르보닐, 또는 페닐 부분이 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질옥시카르보닐이고 ;
R12 는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고 ;
여기서, 아다만틸기에 포함되는 메틸렌은, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다]
로 나타내는, [1] 에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[3] 식 (Ia) :
[화학식 3]
Figure pct00003
[식 중, Q1 은, 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -OR10 이고 ;
R10 은, 수소 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)카르보닐이고 ;
R2 는, 수소 원자, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐술포닐, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)술포닐, 또는 -COYR6 이고 ;
Y 는, 직접 결합, O, 또는 NR9 이고 ;
R3 은, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴이고 ;
R4 는, 수소 원자, 할로겐 원자, -OR7, 또는 -SR8 이고 ;
R5 는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고 ;
R6 은, C1-6 알킬, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴이고, 여기서 C1-6 알킬은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 및/또는 X2 에서 선택되는 1 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
R7 은, 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)카르보닐이고 ;
R8 은, C1-6 알킬, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
R9 는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고 ;
X1 은, 각각 독립적으로, C1-6 알킬, 할로겐 원자, C1-6 알콕시, 니트로, 및 시아노에서 선택되고 ;
X2 는, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 및 -NR11R12 에서 선택되고 ;
R11 은, 수소 원자, C1-6 알킬, (C1-6 알콕시)카르보닐, 또는 페닐 부분이 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질옥시카르보닐이고 ;
R12 는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이다]
로 나타내는, [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[4] Q1 및 R4 가, 수소 원자인, [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[5] Q1 및 R4 가, 할로겐 원자에서 선택되는, [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[6] Q1 및 R4 가, 염소 원자인, [1] ∼ [3], 및 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[7] R2 가, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐술포닐, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)술포닐, 또는 -COR6 인, [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[8] R2 가, 트리플루오로아세틸인, [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[9] R3 이, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐인, [1] ∼ [8] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[10] R5 는, 수소 원자인, [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[11] 2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 ;
2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5R,7S)-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 ;
2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7R)-5-(2-메톡시에톡시)-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(피리딘-3-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 ;
2,2,2-트리플루오로-N-((R)-((1S,2R,3S,5R,7S)-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 ;
2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7R)-5-메톡시-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 ;
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 ;
메틸((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)카바메이트 ;
1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-3-페닐우레아 ;
벤질(2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트 ;
2-아미노-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)메탄술폰아미드 ;
2-브로모-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2-(프로파-2-인-1-일옥시)아세타미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2-니트로벤젠술폰아미드 ; 및
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-4-니트로벤젠술폰아미드 ;
N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 ;
N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 ;
2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)-5-(페닐티오)아다만탄-1-일 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)벤즈아미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)피콜린아미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)벤젠술폰아미드 ;
2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-2-((S)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 ;
N-((1R)-((1R,2S,3R,5R,7R)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 ;
2,2,2-트리플루오로아세트산(1R,2S,3R,5R,7R)-5-클로로-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 ;
(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-아미노(페닐)메틸)-5-클로로아다만탄-1-올
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)프로피오나미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)부티라미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)헥사나미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)시클로프로판카르복사미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)이소부티라미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)피발아미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)시클로부탄카르복사미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)시클로펜탄카르복사미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2-디플루오로아세타미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2-디메틸부탄아미드 ; 및
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-3-메틸부탄아미드
에서 선택되는, [1] 에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[12] [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 함유하는 의약 조성물.
[13] 인지 기능 질환 또는 장해의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, [12] 에 기재된 의약 조성물.
[14] 인지 기능 질환 또는 장해가, 알츠하이머형 인지증, 뇌혈관성 인지증, 레비 소체형 인지증, 전두 측두형 인지증, 파킨슨병, 정신 질환, 신경 변성 질환에서 선택되는, [13] 에 기재된 의약 조성물.
[15] 당뇨병 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, [12] 에 기재된 의약 조성물.
[16] [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 함유하는, Kir6.2 채널 저해약.
[17] [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 함유하는, Kir6.1 채널 저해약.
또한, 본 명세서의 개시는, 이하의 [1-1] ∼ [1-14] 에 기재된 아다만탄 유도체에 관한 발명을 포함한다.
[1-1] 식 (Ib) :
[화학식 4]
Figure pct00004
[식 중, Q1 및 R4 중 일방은 할로겐 원자이고, 타방은 수소 원자, 또는 할로겐 원자이고 ;
R2 는, 수소 원자, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐술포닐, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)술포닐, 또는 -COYR6 이고 ;
Y 는, 직접 결합, O, 또는 NR7 이고 ;
R6 은, C1-6 알킬, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴이고, 여기서 C1-6 알킬은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 및/또는 X2 에서 선택되는 1 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
R7 은, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고 ;
X 는, O, 또는 NR5 이고 ;
R3 은, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴이고 ;
R5 는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고 ;
X1 은, 각각 독립적으로, C1-6 알킬, 할로겐 원자, C1-6 알콕시, 니트로, 및 시아노에서 선택되고 ;
X2 는, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 및 -NR11R12 에서 선택되고 ;
R11 은, 수소 원자, C1-6 알킬, (C1-6 알콕시)카르보닐, 또는 페닐 부분이 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질옥시카르보닐이고 ;
R12 는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이다]
로 나타내는 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[1-2] Q1 및 R4 가, 할로겐 원자에서 선택되는, [1-1] 에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[1-3] Q1 및 R4 가, 염소 원자인, [1-1] 또는 [1-2] 에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[1-4] R2 가, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐술포닐, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)술포닐, 또는 -COYR6 인, [1-1] ∼ [1-3] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[1-5] R3 이, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐인, [1-1] ∼ [1-4] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[1-6] X 가, NH 인, [1-1] ∼ [1-5] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[1-7] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 ;
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 ;
메틸((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)카바메이트 ;
1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-3-페닐우레아 ;
벤질(2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트 ;
2-아미노-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)메탄술폰아미드 ;
2-브로모-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2-(프로파-2-인-1-일옥시)아세타미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2-니트로벤젠술폰아미드 ; 및
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-4-니트로벤젠술폰아미드
에서 선택되는, [1-1] 에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[1-8] [1-1] ∼ [1-7] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 함유하는 의약 조성물.
[1-9] 인지 기능 질환 또는 장해의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, [1-8] 에 기재된 의약 조성물.
[1-10] 인지 기능 질환 또는 장해가, 알츠하이머형 인지증, 뇌혈관성 인지증, 레비 소체형 인지증, 전두 측두형 인지증, 파킨슨병, 정신 질환, 신경 변성 질환에서 선택되는, [1-9] 에 기재된 의약 조성물.
[1-11] 당뇨병 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, [1-8] 에 기재된 의약 조성물.
[1-12] [1-1] ∼ [1-7] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 함유하는, Kir6.2 채널 저해약.
[1-13] [1-1] ∼ [1-7] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 함유하는, Kir6.1 채널 저해약.
[1-14] 식 (III)
[화학식 5]
Figure pct00005
[식 중, R4 는, 수소 원자, 또는 할로겐 원자이고 ;
R3 은, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴이고 ;
X1 은, 각각 독립적으로, C1-6 알킬, 할로겐 원자, C1-6 알콕시, 니트로, 및 시아노에서 선택된다]
로 나타내는 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 그 염.
또한, 본 명세서의 개시는, 이하의 [2-1] ∼ [2-12] 에 기재된 아다만탄 유도체에 관한 발명을 포함한다.
[2-1] 식 (Ic) :
[화학식 6]
Figure pct00006
[식 중, R6 은, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬에서 선택되고 ;
R3 은, 1 또는 2 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐이다]
로 나타내는 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[2-2] R6 이, C2-6 알킬에서 선택되는, [2-1] 에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[2-3] R6 이, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, 및 t-부틸에서 선택되는, [2-1] 또는 [2-2] 에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[2-4] R3 이 페닐인, [2-1] ∼ [2-3] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[2-5] 식 (Id) :
[화학식 7]
Figure pct00007
로 나타내는, [2-1] ∼ [2-4] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[2-6] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)부티라미드 ; 및
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)피발아미드 ;
에서 선택되는, [2-1] 에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
[2-7] [2-1] ∼ [2-6] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 함유하는 의약 조성물.
[2-8] 인지 기능 질환 또는 장해의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, [2-7] 에 기재된 의약 조성물.
[2-9] 인지 기능 질환 또는 장해가, 알츠하이머형 인지증, 뇌혈관성 인지증, 레비 소체형 인지증, 전두 측두형 인지증, 파킨슨병, 정신 질환, 신경 변성 질환에서 선택되는, [2-8] 에 기재된 의약 조성물.
[2-10] 당뇨병 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, [2-7] 에 기재된 의약 조성물.
[2-11] [2-1] ∼ [2-6] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 함유하는, Kir6.2 채널 저해약.
[2-12] [2-1] ∼ [2-6] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 함유하는, Kir6.1 채널 저해약.
하나의 측면에 있어서, 본 발명에 의해 인지 기능 질환 또는 장해의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 조성물의 제공이 제공된다. 다른 측면에 있어서, 본 발명에 의해 KATP 채널의 Kir6.1 채널 저해약 또는 Kir6.2 채널 저해약이 제공된다.
도 1 은 Kir6.2 채널의 과잉 발현 세포 (Neuro2A 세포) 에 있어서, 본 발명 화합물에 의한 CaMKII 활성의 증강을 나타내는 그래프이다. 표시되어 있는 모든 유의차는 대조 (C, Kir6.2 발현 세포에 있어서 약물 무처치군) 에 대한 것이다. 본원의 도면에 나타내는 유의차의 표시에 대하여, ** 혹은 ＋＋ 는 유의차가 P ＜ 0.01 인 것을 나타내고, ＋ 혹은 * 는 P ＜ 0.05 를 나타낸다.
도 2a 는 항 Kir6.2 채널 항체를 사용한 Kir6.2 채널 과잉 발현 세포에 대한 면역 블롯법에 의해, N2A 세포에 있어서의 Kir6.2 채널 발현을 확인한 결과를 나타낸다. 약물 무처치군 (-) 에 대한 유의차를 ** 로 나타낸다.
도 2b 는 Kir6.2 채널 과잉 발현 세포에 있어서, TP-014 가 외향 칼륨 전류를 억제하는 것을 나타내는 whole-cell patch-clamp 법에 의한 애세이 결과이다. 이 결과로부터, TP-014 는 Kir6.2 채널을 저해하고, 칼륨 전류를 감약하는 것이 나타난다.
도 3a 는 Kir6.2 채널 과잉 발현 세포에 있어서, TP-014 를 투여함으로써 세포 내의 칼슘 농도가 상승하는 것을 나타내는 칼슘 이미징법에 의한 애세이를 실시한 결과이다. 본 발명 화합물 및 메만틴을 처치했을 때의 농도 의존적인 칼슘량의 시간 경과적 변화를 4 분간에 걸쳐서 측정하였다. 이 결과로부터, TP-014 가 Kir6.2 채널을 저해하고, 세포 내 칼슘 농도를 상승시키는 것이 나타난다.
도 3b 는 Kir6.2 채널 과잉 발현 세포에 있어서, TP-014 를 투여함으로써 세포 내의 칼슘 농도를 상승시키는 것을 나타내는 칼슘 이미징법에 의한 애세이의 결과이다. 메만틴, 본 발명 화합물의 처치로부터 4 분 후의 칼슘량을 측정하였다. Kir6.2 발현 세포 (Neuro2A 세포) 에 있어서 약물 무처치군 (-) 에 대한 유의차가 확인되었다. 이 결과로부터, TP-014 가 Kir6.2 채널을 저해하고, 세포 내 칼슘 농도를 상승시키는 것이 나타난다.
도 4a 는 알츠하이머병 모델 마우스 (APP23 마우스) (12 개월령) 에 TP-014 를 2 개월간 투여하고, Y-maze 법에 의해 인지 기능 개선 효과가 확인된 실험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4b 는 알츠하이머병 모델 마우스 (APP23 마우스) (12 개월령) 에 TP-014 를 2 개월간 투여하고, Y-maze 법에 의해 인지 기능 개선 효과가 확인된 실험 결과를 나타내는 그래프이다. APP23 마우스에 대한 기억 학습의 정답률 (교체 (alternation)) 의 WT 와 비교한 유의차를 ** 로, APP23 마우스의 대조 (무처치군) 와의 비교에 있어서의 유의차를 ++ 로 각각 나타낸다.
도 4c 는 알츠하이머병 모델 마우스 (APP23 마우스) (12 개월령) 에 TP-014 를 2 개월간 투여하고, 신규 물체 인식 시험법에 의해 인지 기능 개선 효과가 확인된 실험 결과를 나타내는 그래프이다. 각각의 마우스군에 있어서 Familiar (동일한 물체) 와 비교했을 때의 Novel (신규 물체) 의 유의차를 ** 로 나타낸다.
도 4d 는 알츠하이머병 모델 마우스 (APP23 마우스) (12 개월령) 에 TP-014 를 2 개월간 투여하고, 공포 조건부 시험법에 의해 인지 기능 개선 효과가 확인된 실험 결과를 나타내는 그래프이다. 리텐션 시험 (Retention trials) 에 있어서의 WT 와 비교한 유의차를 ** 로 나타내고, APP23 마우스와 비교한 유의차를 + 로 나타낸다.
도 4e 는 알츠하이머병 모델 마우스 (APP23 마우스) (12 개월령) 에 TP-014 를 2 개월간 투여하고, 전기 생리학적 수법에 의해 기억 형성의 지표인 장기 증강 현상 (LTP) 에 대하여 검토한 결과를 나타낸다.
도 4f 는 알츠하이머병 모델 마우스 (APP23 마우스) (12 개월령) 에 TP-014 를 2 개월간 투여하고, 전기 생리학적 수법에 의해 기억 형성의 지표인 장기 증강 현상 (LTP) 에 대하여 검토한 결과를 나타낸다.
도 4g 는 알츠하이머병 모델 마우스 (APP23 마우스) (12 개월령) 에 TP-014 를 2 개월간 투여하고, 전기 생리학적 수법에 의해 기억 형성의 지표인 장기 증강 현상 (LTP) 에 대하여 검토한 결과를 나타낸다. WT 와 비교한 유의차를 ** 로, APP23 마우스와 비교한 유의차를 ++ 혹은 + 로 나타낸다.
도 5a 는 면역 블롯법에 의해 CaMKII, CaMKIV, ERK 에 대한 항체를 사용하여 각 단백질의 인산화에 대하여 검토한 결과를 나타내는, 면역 블롯을 영동했을 때에 얻어지는 밴드 (화상) 이다.
도 5b 는 도 5a 의 면역 블롯을 영동했을 때에 얻어지는 밴드의 시그널 강도를 정량화한 해석 결과이다. WT (-) (약물 무처치군) 와 비교한 유의차를 ** 로, APP23 마우스의 약물 무처치군 (-) 와 비교한 유의차를 + 로 나타낸다.
도 5c 는 면역 블롯법에 의해 CaMKII, CaMKIV, ERK 에 대한 항체를 사용하여 각 단백질의 인산화에 대하여 검토한 결과를 나타내는, 면역 블롯을 영동했을 때에 얻어지는 밴드 (화상) 이다.
도 5d 는 도 5c 의 면역 블롯을 영동했을 때에 얻어지는 밴드의 시그널 강도를 정량화한 해석 결과이다. WT (-) (약물 무처치군) 와 비교한 유의차를 ** 로, APP23 마우스의 약물 무처치군 (-) 와 비교한 유의차를 ++ 로 나타낸다.
도 6a 은 신경 변성 질환 모델 마우스인 후구 적출 마우스 (OBX 마우스) 에 TP-014 를 2 주간 투여한 결과, Y-maze 법에 의해 인지 기능 개선 효과가 확인된 실험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6b 는 신경 변성 질환 모델 마우스인 후구 적출 마우스 (OBX 마우스) 에 TP-014 를 2 주간 투여한 결과, Y-maze 법에 의해 인지 기능 개선 효과가 확인된 실험 결과를 나타내는 그래프이다. OBX 마우스에 대한 기억 학습의 정답률 (alternation) 의 유의차를 WT 와 비교하여 ** 로, OBX 마우스의 control (무처치군) 과 비교하여 ++ 로 나타낸다.
도 6c 는 신경 변성 질환 모델 마우스인 후구 적출 마우스 (OBX 마우스) 에 TP-014 를 2 주간 투여한 결과, 신규 물체 인식 시험법에 의해 인지 기능 개선 효과가 확인된 실험 결과를 나타내는 그래프이다. 각각의 마우스군에 있어서 Familiar (동일한 물체) 와 비교했을 때의 Novel (신규 물체) 의 유의차를 ** 로 나타낸다.
도 6d 는 신경 변성 질환 모델 마우스인 후구 적출 마우스 (OBX 마우스) 에 TP-014 를 2 주간 투여한 결과, 공포 조건부 시험법에 의해 인지 기능 개선 효과가 확인된 실험 결과를 나타내는 그래프이다. 리텐션 시험 (Retention trials) 에 있어서의 WT 와 비교한 유의차를 ** 로 나타내고, OBX 마우스와 비교한 유의차를 + 로 나타낸다.
도 6e 는 신경 변성 질환 모델 마우스인 후구 적출 마우스 (OBX 마우스) 에 TP-014 를 2 주간 투여하고, 전기 생리학적 수법에 의해 기억 형성의 지표인 장기 증강 현상 (LTP) 에 대하여 검토한 결과를 나타낸다.
도 6f 는 신경 변성 질환 모델 마우스인 후구 적출 마우스 (OBX 마우스) 에 TP-014 를 2 주간 투여하고, 전기 생리학적 수법에 의해 기억 형성의 지표인 장기 증강 현상 (LTP) 에 대하여 검토한 결과를 나타낸다.
도 6g 는 신경 변성 질환 모델 마우스인 후구 적출 마우스 (OBX 마우스) 에 TP-014 를 2 주간 투여하고, 전기 생리학적 수법에 의해 기억 형성의 지표인 장 증강 현상 (LTP) 에 대하여 검토한 결과를 나타낸다. sham 과 비교한 유의차를 ** 로, OBX 마우스와 비교한 유의차를 ++ 혹은 + 로 나타낸다.
도 7a 는 면역 블롯법에 의해 CaMKII, CaMKIV, ERK 에 대한 항체를 사용하여 각 단백질의 인산화에 대하여 검토한 결과를 나타내는, 면역 블롯을 영동했을 때에 얻어지는 밴드 (화상) 이다.
도 7b 는 도 7a 의 면역 블롯을 영동했을 때에 얻어지는 밴드의 시그널 강도를 정량화한 해석 결과이다.
도 7c 는 면역 블롯법에 의해 CaMKII, CaMKIV, ERK 에 대한 항체를 사용하여 각 단백질의 인산화에 대하여 검토한 결과를 나타내는, 면역 블롯을 영동했을 때에 얻어지는 밴드 (화상) 이다.
도 7d 는 도 7c 의 면역 블롯을 영동했을 때에 얻어지는 밴드의 시그널 강도를 정량화한 해석 결과이다. WT (-) (약물 무처치군) 와 비교한 유의차를 ** 로, OBX 마우스의 약물 무처치군 (-) 와 비교한 유의차를 ++ 로 나타낸다.
도 8a 는 Kir6.2 채널 결손 마우스에 TP-014 를 2 개월간 투여하고, Y-maze 법에 의해 인지 기능 개선 효과가 확인된 실험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8b 는 Kir6.2 채널 결손 마우스에 TP-014 를 2 개월간 투여하고, Y-maze 법에 의해 인지 기능 개선 효과가 확인된 실험 결과를 나타내는 그래프이다. Kir6.2 결손 마우스에 대한 기억 학습의 정답률 (alternation) 의 유의차를 WT 와 비교하여 * 혹은 ** 로 나타낸다.
도 8c 는 Kir6.2 채널 결손 마우스에 TP-014 를 2 개월간 투여하고, 신규 물체 인식 시험법에 의해 인지 기능 개선 효과가 확인된 실험 결과를 나타내는 그래프이다. 각각의 마우스군에 있어서 Familiar (동일한 물체) 와 비교했을 때의 Novel (신규 물체) 의 유의차를 ** 로 나타낸다.
도 8d 는 Kir6.2 채널 결손 마우스에 TP-014 를 2 개월간 투여하고, 공포 조건부 시험법에 의해 인지 기능 개선 효과가 확인된 실험 결과를 나타내는 그래프이다. 리텐션 시험 (Retention trials) 에 있어서의 WT 와 비교한 유의차를 * 로 나타낸다.
도 8e 는 Kir6.2 채널 결손 마우스에 TP-014 를 2 개월간 투여하고, 전기 생리학적 수법에 의해 기억 형성의 지표인 장기 증강 현상 (LTP) 에 대하여 검토한 결과를 나타낸다.
도 8f 는 Kir6.2 채널 결손 마우스에 TP-014 를 2 개월간 투여하고, 전기 생리학적 수법에 의해 기억 형성의 지표인 장기 증강 현상 (LTP) 에 대하여 검토한 결과를 나타낸다.
도 8g 는 Kir6.2 채널 결손 마우스에 TP-014 를 2 개월간 투여하고, 전기 생리학적 수법에 의해 기억 형성의 지표인 장기 증강 현상 (LTP) 에 대하여 검토한 결과를 나타낸다. WT 와 비교한 유의차를 ** 혹은 * 로 나타낸다.
도 9a 는 면역 블롯법에 의해 CaMKII, CaMKIV, ERK 에 대한 항체를 사용하여 각 단백질의 인산화에 대하여 검토한 결과를 나타내는, 면역 블롯을 영동했을 때에 얻어지는 밴드 (화상) 이다.
도 9b 는 도 9a 의 면역 블롯을 영동했을 때에 얻어지는 밴드의 시그널 강도를 정량화한 해석 결과이다. WT (-) (약물 무처치군) 와 비교한 유의차를 ** 혹은 * 로 나타낸다.
도 10 은 APP23 마우스에서의 Aβ 의 응집에 대한 본 발명 화합물의 효과를 나타내는, 뇌 슬라이스 절편의 염색 결과이다.
도 11a 는 본 발명 화합물의 OBX 마우스의 우울증 증상의 개선 효과를 확인하기 위한 꼬리 현수 시험 (tail-suspension) 법에 의한 시험 결과이다. sham (대조군) 과 비교한 유의차를 ** 로, OBX 마우스와 비교한 유의차를 + 로 나타낸다.
도 11b 는 본 발명 화합물의 OBX 마우스의 우울증 증상의 개선 효과를 확인하기 위한 강제 수영 (forced swim) 법에 의한 시험 결과이다. sham (대조군) 과 비교한 유의차를 ** 로, OBX 마우스와 비교한 유의차를 + 로 나타낸다.
도 12a 는 본 발명 화합물이 Kir6.1 채널의 저해 작용을 통하여 우울증 개선 효과를 나타내는 것을 확인하기 위한 시험 결과이다. WT (대조군) 와 비교한 유의차를 ** 로 나타낸다.
도 12b 는 본 발명 화합물이 Kir6.1 채널의 저해 작용을 통하여 우울증 개선 효과를 나타내는 것을 확인하기 위한 시험 결과이다. WT (대조군) 와 비교한 유의차를 ** 로 나타낸다.
도 13a 는 본 발명 화합물이 Kir6.1 채널을 저해하고, CaMKIV 의 활성화를 통하여 우울증 개선 효과를 나타내는 것을 확인하기 위한 시험 결과이다. WT (대조군) 와 비교한 유의차를 ** 로 나타낸다.
도 13b 는 본 발명 화합물이 Kir6.1 채널을 저해하고, CaMKIV 의 활성화를 통하여 우울증 개선 효과를 나타내는 것을 확인하기 위한 시험 결과이다. WT (대조군) 와 비교한 유의차를 ** 로 나타낸다.
도 14 는 본 발명 화합물이 혈당치 저하 작용을 갖는 것을 확인하기 위한 시험 결과이다. 주 (weeks) 는 만성 투여한 기간을 나타내고 있고, 각각의 주의 ob/ob (vehicle) 와 비교한 유의차를 * 로 나타낸다.
도 15 는 TP-014 의 작용 기작을 설명하는 도면이다. 스파인에 국재하는 Kir6.2 채널이 저해되면, 세포 내의 칼륨을 배출할 수 없어, 세포막 전위가 탈분극하고, 그 결과, 전위 의존성 칼슘 채널의 개구에 의해 세포 외로부터의 칼슘 유입이 촉진되어, CaMKII 의 활성화를 야기하고, CaMKII 의 하류인 GluA1 (Ser-831) (AMPA 수용체) 가 활성화함으로써 인지 기능 개선 효과가 확인된 것으로 생각된다. 또한, TP-014 는 신경 세포체에 국재하는 Kir6.1 채널도 동일하게 저해하고, 동일한 메커니즘에 의해 세포 내에 칼슘을 유입시킨다. 유입된 칼슘은 CaMKIV 를 활성화하고, CREB (Ser-133) 의 활성화를 통하여 신경 신생을 통하여 우울증 개선 효과를 나타내는 것으로 생각된다. TP-014 에는, Kir6.2 채널 저해 작용에 의한 인지 기능 개선 효과 (알츠하이머병의 핵심 증상) 와 Kir6.1 채널 저해 작용에 의한 우울증 개선 효과 (알츠하이머병의 주변 증상) 의 양방의 작용을 가지는 새로운 인지 기능 개선약이다.
도 16 은 플라스미드 벡터 : pcDNA3.1-Kir6.2 의 구조를 나타내는 도면이다.
도 17a 는 플라스미드 벡터 : pcDNA3.1-Kir6.2 의 배열을 나타내는 도면이다.
도 17b 는 플라스미드 벡터 : pcDNA3.1-Kir6.2 의 배열을 나타내는 도면이다.
도 17c 는 플라스미드 벡터 : pcDNA3.1-Kir6.2 의 배열을 나타내는 도면이다.
도 17d 는 플라스미드 벡터 : pcDNA3.1-Kir6.2 의 배열을 나타내는 도면이다.
도 17e 는 플라스미드 벡터 : pcDNA3.1-Kir6.2 의 배열을 나타내는 도면이다.
도 18a 는 Kir6.1 채널의 과잉 발현 세포 (Neuro2A 세포) 에 있어서, 본 발명 화합물에 의한 CaMKIV 활성의 증강을 나타내는 그래프이다. 표시되어 있는 모든 유의차는 대조 (C, Kir6.1 발현 세포에 있어서 약물 무처치군) 에 대한 것이다.
도 18b 는 항 Kir6.1 채널 항체를 사용한 Kir6.1 채널 과잉 발현 세포에 대한 면역 블롯법에 의해, N2A 세포에 있어서의 Kir6.1 채널 발현을 확인한 결과를 나타낸다. 약물 무처치군 (-) 에 대한 유의차를 ** 로 나타낸다.
도 18c 는 Kir6.1 채널 과잉 발현 세포를 사용하여, 통상적인 Patch-clamp 법에 의해 세포 내로부터 세포 외로 배출되는 칼륨 전류를 측정한 결과를 나타낸다.
도 19a 는 고가식 십자 미로법에 의해, 시험에 사용한 마우스군의 불안에 대한 취약성을 검토한 결과를 나타낸다. open arm 에 있어서의 마우스의 체재 시간에 대하여 WT (-) 와 비교한 유의차를 ** 혹은 * 로, WT (CORT) 와 비교한 유의차를 ++ 로 나타낸다.
도 19b 는 고가식 십자 미로법에서 사용한 장치를 나타내는 사진이다.
도 19c 는 명암 시험법 (light-dark 법) 에 의한 시험 결과를 나타낸다. WT (-) 와 비교한 유의차를 ** 로, WT (CORT) 와 비교한 유의차를 ++ 로 나타낸다.
도 19d 는 명암 시험법에 사용한 장치를 나타내는 사진이다.
도 19e 는 유리 구슬 숨기기 시험법 (Marble burying 법) 에 의한 결과를 나타낸다. WT (-) 와 비교한 유의차를 ** 로, WT (CORT) 와 비교한 유의차를 + 로 나타낸다.
도 19f 는 유리 구슬 숨기기 시험법에 사용한 장치를 나타내는 사진이다.
도 19g 는 오픈 필드법 (open field 법) 에 의한 시험 결과를 나타낸다. WT (-) 와 비교한 유의차를 ** 로, WT (CORT) 와 비교한 유의차를 ++ 로 나타낸다.
도 19h 는 오픈 필드법에 사용한 장치를 나타내는 사진이다.
도 19i 는 은 공포 조건부 시험법 (fear conditioning 법) 에 의한 시험 결과를 나타낸다. WT (-) 와 비교한 유의차를 ** 혹은 * 로, WT (CORT) 와 비교한 유의차를 ++ 로 나타낸다.
도 20 은 플라스미드 벡터 : pcDNA3.1-Kir6.1 의 구조를 나타내는 도면이다.
도 21a 는 플라스미드 벡터 : pcDNA3.1-Kir6.1 의 배열을 나타내는 도면이다.
도 21b 는 플라스미드 벡터 : pcDNA3.1-Kir6.1 의 배열을 나타내는 도면이다.
도 21c 는 플라스미드 벡터 : pcDNA3.1-Kir6.1 의 배열을 나타내는 도면이다.
도 21d 는 플라스미드 벡터 : pcDNA3.1-Kir6.1 의 배열을 나타내는 도면이다.
도 21e 는 플라스미드 벡터 : pcDNA3.1-Kir6.1 의 배열을 나타내는 도면이다.
도 22a 는 본 발명 화합물의 OBX 마우스의 우울증 증상의 개선 효과를 확인하기 위한 꼬리 현수 시험법에 의한 시험 결과이다. sham (대조군) 과 비교한 유의차를 ** 로, OBX 마우스와 비교한 유의차를 + 또는 ++ 로 나타낸다.
도 22b 는 본 발명 화합물의 OBX 마우스의 우울증 증상의 개선 효과를 확인하기 위한 강제 수영법에 의한 시험 결과이다. sham (대조군) 과 비교한 유의차를 ** 로, OBX 마우스와 비교한 유의차를 + 또는 ++ 로 나타낸다.
도 22c 는 신경 변성 질환 모델 마우스인 후구 적출 마우스 (OBX 마우스) 에 TP-014 등의 시험 화합물을 단회 투여한 후 (1 시간 후), Y-maze 법에 의해 인지 기능 개선 효과의 확인 실험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다. OBX 마우스에 대한 총 아암 엔트리 (Total arm entry) 의 유의차를 WT 와 비교하여 ** 로, OBX 마우스의 control (무처치군) 과 비교하여 ＋ 또는 ++ 로 나타낸다.
도 22d 는 신경 변성 질환 모델 마우스인 후구 적출 마우스 (OBX 마우스) 에 TP-014 를 단회 투여한 후 (1 시간 후), Y-maze 법에 의해 인지 기능 개선 효과가 확인된 실험 결과를 나타내는 그래프이다. OBX 마우스에 대한 기억 학습의 정답률 (alternation) 의 유의차를 WT 와 비교하여 ** 로, OBX 마우스의 control (무처치군) 과 비교하여 ++ 로 나타낸다.
도 22e 는 신경 변성 질환 모델 마우스인 후구 적출 마우스 (OBX 마우스) 에 TP-014 등의 시험 화합물을 단회 투여한 후 (1 시간 후), 신규 물체 인식 시험법에 의해 인지 기능 개선 효과가 확인된 실험 결과를 나타내는 그래프이다. 각각의 마우스군에 있어서 Familiar (동일한 물체) 와 비교했을 때의 Novel (신규 물체) 의 유의차를 * 및 ** 로 나타낸다.
이하, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
본 발명의 하나의 측면에 의하면, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 포함하는, 인지 기능 질환 또는 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물이 제공된다. 즉, 본 발명의 화합물은 하기의 식 (I) 및 (II) 로 나타내는 화합물을 포함한다.
[화학식 8]
Figure pct00008
또한, 본 발명의 화합물은 하기의 식 (Ia) 및 (IIa) 로 나타내는 화합물을 포함한다.
[화학식 9]
Figure pct00009
또한, 본 발명의 화합물은 하기의 식 (Ib) 및 (IIb) 로 나타내는 화합물을 포함한다.
[화학식 10]
Figure pct00010
본 명세서에 있어서 「C1-6 알킬」 이란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형, 분기 사슬형, 고리형 또는 부분적으로 고리형인 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3-에틸부틸, 및 2-에틸부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로프로필메틸 등이 포함되고, 예를 들어, C1-4 알킬 및 C1-3 알킬 등도 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C1-6 알콕시」 란, 알킬 부분으로서 이미 정의한 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 갖는 알킬옥시기 [-O-(C1-6 알킬)] 를 의미하고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 3-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 1-메틸부톡시, 1-에틸프로폭시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 1-메틸펜톡시, 3-에틸부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로프로필메틸옥시 등이 포함되고, 예를 들어, C1-4 알콕시 및 C1-3 알콕시 등도 포함된다. 또한, 본 명세서에 있어서 「C1-4 알콕시」 에는, 예를 들어 C1-3 알콕시 등도 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C2-6 알케닐옥시」 란, 탄소수 2 ∼ 6 의 직사슬형, 분기 사슬형, 고리형 또는 부분적으로 고리형인 알케닐기를 갖는 알케닐옥시기 [-O-(C2-6 알케닐)] 를 의미하고, 알케닐기는 1 이상, 바람직하게는 1 ∼ 3, 더욱 바람직하게는 1 개의 이중 결합을 갖는다. C2-6 알케닐옥시의 예로는, 비닐옥시, 2-프로페닐옥시, 1-프로페닐옥시, 1-메틸비닐옥시, 3-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 및 1-부테닐옥시 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C2-6 알키닐옥시」 란, 탄소수 2 ∼ 6 의 직사슬형, 분기 사슬형, 고리형 또는 부분적으로 고리형인 알키닐기를 갖는 알키닐옥시기 [-O-(C2-6 알키닐)] 를 의미하고, 알키닐기는 1 이상, 바람직하게는 1 ∼ 3, 더욱 바람직하게는 1 개의 삼중 결합을 갖는다. C2-6 알키닐옥시의 예로는, 에티닐옥시, 2-프로피닐옥시, 1-프로피닐옥시, 3-부티닐옥시, 2-부티닐옥시, 및 1-부티닐옥시 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「(C1-6 알킬)술포닐」 이란, 알킬 부분으로서 이미 정의한 C1-6 알킬기를 갖는 알킬술포닐기를 의미하고, 예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐, tert-부틸술포닐 외에, (C1-3 알킬)술포닐 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「(C1-6 알콕시)카르보닐」 이란, 알콕시 부분으로서 이미 정의한 C1-6 알콕시기를 갖는 알콕시카르보닐기를 의미하고, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 외에, (C1-3 알콕시)카르보닐 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「5 또는 6 원 고리 헤테로아릴」 이란, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 원 고리 또는 6 원 고리의 헤테로아릴이면 특별히 한정되지 않는다. 그 예로는, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라질, 푸라닐 (푸릴), 티오페닐 (티에닐), 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 들 수 있다.
할로겐 원자의 예로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)술포닐」 의 예로는, 트리플루오로메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐, 퍼플루오로에틸술포닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)카르보닐」 이란, 상기 서술한 (C1-6 알킬)카르보닐의 알킬 부분이 1 이상, 예를 들어 1 ∼ 5 개의, 구체적으로는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 기를 의미하고, 알킬 부분은 무치환이어도 된다. 그 예시로서, 트리플루오로아세틸, 펜타플루오로프로피오닐을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬」 이란, 상기 서술한 C1-6 알킬기가 1 이상, 예를 들어 1 ∼ 5 개의, 구체적으로는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 기를 의미하고, 알킬은 무치환이어도 된다. 그 예시로서, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시」 란, 상기 서술한 C1-6 알콕시기가 1 이상, 예를 들어 1 ∼ 5 개의, 구체적으로는 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 기를 의미하고, 알콕시는 무치환이어도 된다. 그 예시로서, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C3-8 시클로알킬」 이란, 탄소수가 3 ∼ 8 인 고리형 알킬기를 의미한다. 그 예시로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐아미노카르보닐」 이란, 페닐 부분에 X1 에서 선택되는 1 이상 (예를 들어 1 ∼ 5 개의, 구체적으로는 1 ∼ 3 개) 의 치환기를 가져도 되는, -CONHPh 기를 의미하고, 페닐 부분은 무치환이어도 된다.
본 명세서에 있어서 「X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원 단고리형 또는 2 고리형 헤테로아릴」 이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 헤테로 고리기를 의미하고, 5 또는 6 원 단고리형 헤테로아릴기, 및 8 ∼ 10 원 고리 2 고리형 헤테로아릴기를 포함한다. X1 에서 선택되는 치환기는 1 이상, 예를 들어 1 ∼ 5 개, 구체적으로는 1 ∼ 3 개, 보다 구체적으로는 1 개여도 되고, 무치환이어도 된다. 5 또는 6 원 단고리형 헤테로아릴기의 예시로서, 피리딜, 피리미질, 피리다지닐, 피라질, 푸라닐 (푸릴), 티오페닐 (티에닐), 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 들 수 있다. 8 ∼ 10 원 2 고리형 헤테로아릴기의 예시로서, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤조디옥솔릴, 인돌리지닐, 이미다조피리딜 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원 단고리형 또는 2 고리형 비방향족 헤테로시클릴」 이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비방향족 헤테로 고리기를 의미하고, 5 ∼ 10 원이면, 단고리형 헤테로시클릴, 또는 2 고리형 헤테로시클릴이어도 된다. X1 에서 선택되는 치환기는 1 이상, 예를 들어 1 ∼ 5 개, 구체적으로는 1 ∼ 3 개, 보다 구체적으로는 1 개여도 되고, 무치환이어도 된다. 그 예시로서, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등을 들 수 있다. 또한, 2 고리형 비방향족 헤테로시클릴은, 일방의 고리가 비방향족 고리기이면, 타방의 고리가 방향족 고리기여도 되고, 예를 들어, 2,3-디하이드로인돌릴, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「C1-3 알킬렌」 이란, 탄소수가 1 ∼ 3 인 2 가의 포화 탄화수소기를 의미하고, 직사슬이어도 되고, 분기를 가지고 있어도 된다. 그 예시로서, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C1-3 알케닐렌」 이란, 탄소수가 2 또는 3 인 2 가의 탄화수소기를 의미하고, 1 개의 이중 결합을 갖고, 직사슬이어도 되고, 분기를 가지고 있어도 된다. 그 예시로서, 에틸렌, 프로필렌을 들 수 있다. 그 예시로서, 에테닐렌, 프로페닐렌을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C6-10 아릴」 이란, 페닐, 1-나프틸, 또는 2-나프틸을 의미한다. 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 경우, 치환기의 수는, 예를 들어 1 ∼ 5 개, 구체적으로는 1 ∼ 3 개, 보다 구체적으로는 1 개여도 되고, 무치환이어도 된다.
본 명세서에 있어서 「아다만틸기에 포함되는 메틸렌」 이란, 아다만탄 구조의 교두보 메틴을 연결하는 교괘 부분에 해당하는 CH2 기를 의미한다. 그 메틸렌이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 하이드록시에서 선택되는 1 이상의 기에 의해 치환되는 경우, 치환기는, 예를 들어 1 ∼ 5 개, 구체적으로는 1 ∼ 3 개, 보다 구체적으로는 1 ∼ 2 이고, 1 개의 메틸렌기가 2 개의 치환기를 가지고 있어도 된다. 그 치환에 발생하는 어떠한 에난티오머, 디아스테레오머, 그 밖의 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다. 그 알킬 또는 알콕시는, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다.
식 : -COYR6 에 있어서, Y 가 직접 결합인 경우, 그 식은 -COR6 을 나타내고, 예를 들어 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
식 (I) 의 화합물이 수화물 등의 용매화물을 형성하는 경우에는, 본 발명은 그 용매화물을 사용하여 실시할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은, 혼합물, 용액, 결정 다형 등으로서 적절히 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있는 경우, 예를 들어, 1 ∼ 3 개의 치환기에 의해 치환되어 있다.
상기 식 (I) 로 나타내는 화합물에 관한 본 발명에는, 호변 이성체, 기하 이성체, 광학 이성체 등의 각종 입체 이성체, 디아스테레오머, 및 그들의 혼합물이 포함된다. 예를 들어, 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 하기의 식 (I-1) ∼ (I-8) 의 화합물을 포함한다.
[화학식 11]
Figure pct00011
또한, 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 하기의 식 (Ia-1) ∼ (Ia-8) 의 화합물을 포함한다.
[화학식 12]
Figure pct00012
또한, 본 발명은, 하기의 식 (Ib-1) ∼ (Ib-8) 의 화합물을 포함한다.
[화학식 13]
Figure pct00013
본 발명의 화합물로서, 예를 들어 본 명세서 실시예에 기재된 화합물을 사용할 수 있고, 보다 구체적으로는 이하의 화합물을 사용할 수 있다 :
2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 (TP-014) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 (TP-048) ;
2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5R,7S)-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 (TP-049) ;
2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7R)-5-(2-메톡시에톡시)-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 (TP-050) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(피리딘-3-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 (TP-051) ;
2,2,2-트리플루오로-N-((R)-((1S,2R,3S,5R,7S)-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 (TP-052) ;
2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7R)-5-메톡시-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 (TP-053) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 (TP-054) ;
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민염산염 (TP-055) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 (TP-056) ;
메틸((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)카바메이트 (TP-057) ;
1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-3-페닐우레아 (TP-058) ;
벤질(2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트 (TP-059) ;
2-아미노-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 (TP-060) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)메탄술폰아미드 (TP-061) ;
2-브로모-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 (TP-062) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2-(프로파-2-인-1-일옥시)아세타미드 (TP-063) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 (TP-064) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2-니트로벤젠술폰아미드 (TP-065) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-4-니트로벤젠술폰아미드 (TP-066) ;
N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 (TP-067) ;
N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 (TP-068) ; 및
2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)-5-(페닐티오)아다만탄-1-일 (TP-069) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)벤즈아미드 (TP-070) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)피콜린아미드 (TP-071) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)벤젠술폰아미드 (TP-072) ;
2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-2-((S)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 (TP-073) ;
N-((1R)-((1R,2S,3R,5R,7R)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 (TP-074) ;
2,2,2-트리플루오로아세트산(1R,2S,3R,5R,7R)-5-클로로-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 (TP-075) ;
(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-아미노(페닐)메틸)-5-클로로아다만탄-1-올 (TP-076) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 (TP-077) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)프로피오나미드 (TP-078) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)부티라미드 (TP-079) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)헥사나미드 (TP-080) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)시클로프로판카르복사미드 (TP-081) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)이소부티라미드 (TP-082) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)피발아미드 (TP-083) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)시클로부탄카르복사미드 (TP-084) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)시클로펜탄카르복사미드 (TP-085) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2-디플루오로아세타미드 (TP-086) ;
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2-디메틸부탄아미드 (TP-087) ; 및
N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-3-메틸부탄아미드 (TP-088).
식 (I) 의 화합물의 「의약으로서 허용되는 염」 이란, 의약품으로서 사용 가능한 염이면 특별히 한정되지 않는다. 본 발명 화합물이 염기와 형성하는 염으로는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기와의 염 ; 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다. 당해 염은, 산 부가 염이어도 되고, 이러한 염으로는, 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산 ; 및, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등의 유기 산과의 산 부가 염을 들 수 있다.
식 (I) 로 나타내는 화합물에 포함되는 원자 (예를 들어, 수소 원자, 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자 등) 는, 각각의 천연에 가장 많이 존재하는 동위체 이외의 동위체 원자여도 되고, 당해 동위체 원자는 방사성 동위체 원자여도 된다. 즉, 본 발명의 하나의 측면에 의하면, 동위체 원자로 표지화된 본 명세서에서 이미 정의된 식 (I) 의 화합물, 또는 그 염이 제공된다. 여기서, 동위체 원자에 의한 표지화는, 예를 들어, 방사성 동위체에 의한 표지화 (3H, 14C, 32P 등) 여도 되고, 화합물의 조제의 용이함의 측면에서는, 3H 에 의한 표지화가 바람직하다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 식 (I) 의 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염은, 프로드러그로서 투여되고, 생체 내에 있어서 활성 화합물로 변환된다.
본 발명에 있어서의 인지 기능 질환 또는 장해의 치료에는, 알츠하이머형 인지증, 뇌혈관성 인지증, 레비 소체형 인지증, 전두 측두형 인지증, 파킨슨병, 정신 질환, 신경 변성 질환에 대한 처치가 포함된다. 또한 본 발명에 있어서의 의약 조성물은, 뇌 기능 장해의 개선, 예를 들어, 뇌혈관 장해, 뇌 외상, 뇌종양, 바이러스성 뇌염, 저산소 뇌증, 알코올 중독 등에서 기인하는 뇌 기능 장해의 개선을 위해서 사용할 수 있다. 본 발명은 특히, 기억 장해, 주의 장해, 수행 기능 장해, 사회적 행동 장해 등의 인지 기능 장해에 적용할 수 있다. 인지 기능 장해에는, 예를 들어, 신경 변성 질환 (알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 및 헌팅톤병 등), 정신 질환 (통합 실조증, 쌍극성 장해, 우울증, 공포증, 수면 장해, 약물 의존증 등), 광범성 발달 장해 (자폐증, 아스퍼거 증후군, 정신 지체, 다동성 장해, 틱 장해 등) 등이 포함된다.
본 발명에 있어서의 당뇨병 합병증에는, 고혈당증, 당뇨병성 혼수, 케톤성 혼수, 비케톤성 고삼투압성 혼수, 락트산아시도시스, 저혈당성 혼수, 급성 감염증, 세소혈관 장해, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장해, 대혈관 장해, 뇌혈관 장해, 허혈성 심질환, 당뇨병성 회저, 고지혈증, 만성 감염증, 담석증, 백내장 등이 포함된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 식 (I) 의 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염은, Kir6.2 채널 저해약, 또는 Kir6.1 채널 저해약으로서 사용된다. 즉, 식 (I) 의 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염은, Kir6.2 채널에 관련하는 질환, 예를 들어, 인지 기능 질환 또는 장해, 고혈당증, 당뇨병, 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. Kir6.1 채널에 관련하는 질환, 예를 들어, 인지 기능 질환 또는 장해, 고혈당증, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 정신 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 다양한 제형, 예를 들어, 경구 투여를 위해서는, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 환제, 액제, 유제, 현탁액, 용액제, 알코올제, 시럽제, 엑기스제, 엘릭시르제로 할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 비경구제로는, 예를 들어, 피하 주사제, 정맥 내 주사제, 근육 내 주사제, 복강 내 주사제 등의 주사제 ; 경피 투여를 위한 첩부제, 연고 또는 로션 ; 구강 내 투여를 위한 설하약, 구강 첩부제 ; 그리고 경비 투여를 위한 에어졸제로 할 수 있지만, 이들에는 한정되지 않는다. 이들 제제는, 제제 공정에 있어서 통상적으로 사용되는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
당해 의약 조성물은, 일반적으로 사용되는 각종 성분을 포함할 수 있는 것이고, 예를 들어, 1 종 이상의 약학적으로 허용될 수 있는 부형제, 붕괴제, 희석제, 활택제, 착향제, 착색제, 감미제, 교미제, 현탁화제, 습윤제, 유화제, 분산제, 보조제, 방부제, 완충제, 결합제, 안정제, 코팅제 등을 포함할 수 있다. 또한 본 발명의 의약 조성물은, 지속성 또는 서방성 제형이어도 된다.
본 발명의 치료제, 예방제, 또는 의약 조성물의 투여량은, 투여 경로, 환자의 체형, 연령, 컨디션, 질환의 정도, 발증 후의 경과 시간 등에 따라, 적절히 선택할 수 있고, 본 발명의 의약 조성물은, 치료 유효량 및/또는 예방 유효량의 상기 식 (I) 의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서 상기 식 (I) 의 화합물은, 일반적으로 1 ∼ 1000 ㎎/일/성인 또는 0.01 ∼ 20 ㎎/일/㎏ 체중의 용량으로 사용될 수 있다. 당해 의약 조성물의 투여는, 단회 투여 또는 복수 회 투여여도 된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 경구 투여용의 조성물에 있어서, 그 화합물의 함유량은, 단위 제형 당, 예를 들어, 0.001 ∼ 1000 ㎎, 구체적으로는, 0.01 ∼ 500 ㎎, 특히 구체적으로는, 0.005 ∼ 100 ㎎ 이다. 여기서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 식 (I) 의 화합물 또는 의약으로서 허용되는 그 염, 구체적으로는 TP-014 혹은 TP-048 또는 의약으로서 허용되는 그 염, 구체적으로는 TP-048 또는 의약으로서 허용되는 그 염이다.
본 발명의 의약 조성물은, 필요에 따라, 종래 공지된 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 코팅제, 항산화제, 비타민, 아미노산, 펩티드, 단백질, 및 미네랄분 (철, 아연, 마그네슘, 요오드 등) 등의 성분을 함유하고 있어도 된다. 본 발명의 치료제 또는 예방제는, 의약 조성물, 기능성 식품, 건강 식품, 음료, 서플리먼트 등에 적합한 형태, 예를 들어 과립제 (드라이 시럽을 포함한다), 캡슐제 (연질 캡슐제, 경질 캡슐제), 정제 (츄어블제 등을 포함한다), 산제 (분말제), 환제 등의 각종 고형 제제, 또는 내복용 액제 (액제, 현탁제, 시럽제를 포함한다) 등의 액상 제제 등의 형태로 조제해도 된다. 또한, 본 발명의 치료제 또는 예방제는, 그대로, 의약 조성물, 기능성 식품, 건강 식품, 서플리먼트 등으로서 사용할 수도 있다.
제제화를 위한 첨가물로는, 예를 들어, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유동화제, 분산제, 습윤제, 방부제, 점조제, pH 조정제, 착색제, 교미 교취제, 계면 활성제, 용해 보조제를 들 수 있다. 또한, 액제의 형태로 하는 경우에는, 펙틴, 잔탄 검, 구아 검 등의 증점제를 배합할 수 있다. 또한, 코팅제를 사용하여 코팅 정제로 하거나, 페이스트상의 교제로 할 수도 있다. 또한, 다른 형태로 조제하는 경우에도, 종래의 방법에 따르면 된다.
본 발명의 하나의 측면에 있어서, 식 (I) 의 화합물 등의 합성에 유용한 합성 중간체인, 식 (III) 으로 나타내는 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 그 염제가 제공된다. 즉, 본 발명의 화합물은 하기의 식 (III) 및 (IV) 로 나타내는 화합물을 포함한다.
[화학식 14]
Figure pct00014
상기 식 (I) 로 나타내는 화합물에 관한 본 발명에는, 호변 이성체, 기하 이성체, 광학 이성체 등의 각종 입체 이성체, 디아스테레오머, 및 그들의 혼합물이 포함된다. 예를 들어, 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 하기의 식 (IIIa) ∼ (IIIh) 의 화합물을 포함한다.
[화학식 15]
Figure pct00015
본 발명의 하나의 양태에 있어서, R4 가 할로겐 원자이고, R3 이 치환되어 있어도 되는 페닐인, 식 (III) 으로 나타내는 화합물이 제공된다. 바람직한 양태에 있어서, 당해 화합물은 식 (IIIa) 로 나타내는 화합물이다.
실시예
이하, 실시예를 나타냄으로써 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[화학식 16]
Figure pct00016
[제 1 공정] (1S,2R,5R)-2-((S)-하이드록시(페닐)메틸)-7-메틸렌비시클로[3.3.1]노난-3-온의 조제
비스((S)-1-페닐에틸)아민 (10.0 ㎖, 44 m㏖), 염화리튬 (3.4 g, 80 m㏖) 의 THF (100 ㎖) 용액에 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.56 M, 28.2 ㎖, 44 m㏖) 을 빙랭하 적하하였다. 동온에서 30 분 교반 후, 반응 용액을 -78 ℃ 까지 냉각시켰다. 반응 혼합물에, 7-메틸렌비시클로[3.3.1]노난-3-온 (6.00 g, 40 m㏖) 의 THF (60 ㎖) 용액을 캐뉼레이션에 의해 첨가하였다. 1 시간 교반 후, 벤즈알데히드 (6.1 ㎖, 60 m㏖) 의 THF (40 ㎖) 용액을 캐뉼레이션에 의해 첨가하였다. 2 시간 교반 후, 반응 용액에 아세트산, 포화 염화암모늄 수용액을 순차적으로 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 4 : 1) 에 부여하여, (1S,2R,5R)-2-((S)-하이드록시(페닐)메틸)-7-메틸렌비시클로[3.3.1]노난-3-온 (8.3 g, 81 ％) 을 백색 고체로서 얻었다. 이것을 디에틸에테르로부터 재결정을 실시함으로써 무색 침상 결정을 얻었다.
Figure pct00017
[제 2 공정] (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-아지도(페닐)메틸)-5-클로로아다만탄-1-올의 조제
(1S,2R,5R)-2-((S)-하이드록시(페닐)메틸)-7-메틸렌비시클로[3.3.1]노난-3-온 (1.00 g, 3.9 m㏖), DPPA (0.93 ㎖, 4.3 m㏖), 트리페닐포스핀 (1.1 g, 4.3 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 용액에 DIAD (0.85 ㎖, 4.3 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 동온에서 1 시간 교반 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 30 : 1 ∼ 8 : 1) 에 부여하여 미정제 아지드를 얻었다.
얻어진 미정제 아지드에 디클로로메탄 (18 ㎖) 을 첨가하고, 빙랭하 TiCl4 (0.12 ㎖, 1.1 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 빙랭하 첨가하였다. 셀라이트 (등록상표) 로 여과를 실시하고, 여과액을 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 8 : 1 ∼ 4 : 1) 에 부여하여, (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-아지도(페닐)메틸)-5-클로로아다만탄-1-올 (969.9 ㎎, 83 ％) 을 무색 개체로서 얻었다.
Figure pct00018
[화학식 17]
Figure pct00019
[제 3 공정] N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드의 조제
(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-아지도(페닐)메틸)-5-클로로아다만탄-1-올 (229 ㎎, 0.721 m㏖) 의 디클로로메탄 (7 ㎖) 용액에 피리딘 (0.15 ㎖, 1.8 m㏖), 염화티오닐 (0.11 ㎖, 1.4 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후 염화티오닐 (0.22 ㎖, 2.9 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 용액을 하룻밤 가열 환류시킨 후, 빙랭하 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 15 : 1) 에 부여하여, (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-아지도(페닐)메틸)-1,5-디클로로아다만탄 (156 ㎎, 64 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
얻어진 아지드 화합물 (156 ㎎, 0.463 m㏖) 의 THF (5 ㎖) 용액에 LiAlH4 (26 ㎎, 0.69 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 1 시간 교반 후, 반응 용액에 암모니아수를 첨가하고, 셀라이트 (상표 등록) 로 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 1 : 1) 에 부여하여, (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민을 무색 유상물로서 얻었다.
얻어진 아민 (23.5 ㎎, 0.0757 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (42 ㎕, 3.03 m㏖), 무수 트리플루오로아세트산 (TFAA, 21 ㎕, 0.15 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 빙랭하 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 10 : 1) 에 부여하여, N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 (TP-054, 30.3 ㎎, 98 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00020
[실시예 2]
[화학식 18]
Figure pct00021
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (19.6 ㎎, 0.0632 m㏖) 의 메탄올 (1 ㎖) 용액에 빙랭하 클로로트리메틸실란 (TMSCl, 30 ㎕, 0.24 ㎖) 를 첨가하였다. 동온도에서 30 분간 교반 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민염산염 (TP-055, 20.1 ㎎, 92 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00022
[실시예 3]
[화학식 19]
Figure pct00023
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (23.6 ㎎, 0.0762 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (21 ㎕, 0.15 m㏖), 무수 아세트산 (11 ㎕, 0.11 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반 후, 빙랭하 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 1 : 1) 에 부여하여, N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 (TP-056, 16.4 ㎎, 61 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00024
[실시예 4]
[화학식 20]
Figure pct00025
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (49.8 ㎎, 0.161 m㏖) 의 THF (2 ㎖) 용액에 2 M NaOH 수용액 (1 ㎖), 클로로포름산메틸 (25 ㎕, 0.32 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 15 분간 교반 후, 반응 용액에 증류수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 8 : 1 ∼ 4 : 1) 에 부여하여, 메틸((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)카바메이트 (TP-057, 54.4 ㎎, 92 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00026
[실시예 5]
[화학식 21]
Figure pct00027
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (56.2 ㎎, 0.181 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액에 이소시안산페닐 (24 ㎕, 0.22 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 15 분간 교반 후, 반응 용액에 증류수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 백색 고체를 메탄올-클로로포름으로부터 재결정하여, 1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-3-페닐우레아 (TP-058, 63.8 ㎎, 82 ％) 를 무색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00028
[실시예 6]
[화학식 22]
Figure pct00029
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (49.1 ㎎, 0.158 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액에 벤질옥시카르보닐글리신 (F. -T. Tsai et al. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 4626. 의 방법으로 조제) (50 ㎎, 0.24 m㏖), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 49 ㎎, 0.24 m㏖), N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (DMAP, 2 ㎎, 0.02 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반 후, 반응 용액에 증류수를 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 2 : 1) 에 부여하여, 벤질(2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트 (TP-059, 55.11 ㎎, 69 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00030
2-아미노-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 (TP-059, 82.8 ㎎, 0.165 m㏖) 의 메탄올 (1.5 ㎖) 용액에 클로로트리메틸실란 (104 ㎕, 0.83 m㏖), 10 ％ 팔라듐탄소 (10 ㎎) 를 첨가하였다. 수소 분위기하 실온에서 하룻밤 교반 후, 반응 용액을 셀라이트 (상표 등록) 로 여과를 실시하고, 감압하 용매를 증류 제거함으로써 TP-060 (70.6 ㎎, 정량적) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00031
[실시예 7]
[화학식 23]
Figure pct00032
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (35.2 ㎎, 0.114 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에 염화메탄술포닐 (10.5 ㎕, 0.14 m㏖), 트리에틸아민 (24 ㎕, 0.17 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 30 분간 교반 후, 반응 용액에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 2 : 1) 에 부여하여, N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)메탄술폰아미드 (TP-061, 35.8 ㎎, 81 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00033
[실시예 8]
[화학식 24]
Figure pct00034
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (51.4 ㎎, 0.166 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액에 브로모아세트산 (27 ㎎, 0.20 m㏖), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 41 ㎎, 0.20 m㏖), N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (DMAP, 2 ㎎, 0.02 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 반응 용액에 증류수를 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 4 : 1 ∼ 2 : 1) 에 부여하여, 2-브로모-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 (TP-062, 64.3 ㎎, 90 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00035
[실시예 9]
[화학식 25]
Figure pct00036
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (21.0 ㎎, 0.0678 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에 2-(2-프로피닐옥시)아세트산 (X. Zhang et al. Green Chem. 2011, 13, 397.의 방법으로 조제) (15 ㎎, 0.13 m㏖), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 20 ㎎, 0.097 m㏖), N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (DMAP, 1 ㎎, 0.008 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 6 시간 교반 후, 반응 용액에 증류수를 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 4 : 1 ∼ 2 : 1) 에 부여하여, N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2-(프로파-2-인-1-일옥시)아세타미드 (TP-063, 19.25 ㎎, 70 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00037
[실시예 10]
[화학식 26]
Figure pct00038
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (24.2 ㎎, 0.0781 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에 2,6-루티딘 (27 ㎕, 0.23 m㏖), 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (15.7 ㎕, 0.094 m㏖) 을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 동온도에서 10 분간 교반 후, 반응 용액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 15 : 1 ∼ 8 : 1) 에 부여하여, N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 (TP-064, 27.8 ㎎, 81 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00039
[실시예 11]
[화학식 27]
Figure pct00040
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (26.1 ㎎, 0.0841 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에 피리딘 (14 ㎕, 0.19 m㏖), 2-니트로벤젠술포닐클로라이드 (22 ㎎, 0.10 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 3 시간 교반 후, 반응 용액에 증류수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 8 : 1 ∼ 4 : 1) 에 부여하여, N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2-니트로벤젠술폰아미드 (TP-065, 17.1 ㎎, 41 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00041
[실시예 12]
[화학식 28]
Figure pct00042
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (11.7 ㎎, 0.0363 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에 피리딘 (6.0 ㎕, 0.073 m㏖), 4-니트로벤젠술포닐클로라이드 (10 ㎎, 0.044 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 2 시간 교반 후, 반응 용액에 증류수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 8 : 1 ∼ 4 : 1) 에 부여하여, N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-4-니트로벤젠술폰아미드 (TP-066, 11.3 ㎎, 63 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00043
[실시예 13]
[화학식 29]
Figure pct00044
2-아다만틸(페닐)메탄올 (N. Arunkumar et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 8339. 에 기재된 방법으로 조제, 944 ㎎, 3.90 m㏖), 디페닐인산아지드 (DPPA, 921 ㎕, 4.29 m㏖), 트리페닐포스핀 (1.12 g, 4.29 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD, 841 ㎕, 4.29 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 15 : 1) 에 부여하여 미정제 아지드를 얻었다. 얻어진 미정제 아지드의 THF (20 ㎖) 용액에 LiAlH4 (222 ㎎, 5.84 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 실온까지 천천히 승온하여 하룻밤 교반 후, 빙랭하 반응 용액에 암모니아수를 첨가하였다. 셀라이트 (등록상표) 로 여과를 실시하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 ∼ 클로로포름-메탄올 = 10 : 1) 에 부여하여 미정제 아민을 얻었다. 얻어진 미정제 아민의 디클로로메탄 (15 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (1.0 ㎖, 7.8 m㏖), 무수 트리플루오로아세트산 (TFAA, 0.83 ㎖, 5.8 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 10 분간 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 15 : 1) 에 부여하여, N-(2-아다만틸(페닐)메틸)2,2,2-트리플루오로아세타미드 (379 ㎎, 29 ％) 를 얻었다. 이 일부를 분취 HPLC (CHIRALCEL OD) 에 부여하여, N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 (TP-067), N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 (TP-068) 를 얻었다.
Figure pct00045
[실시예 14]
[화학식 30]
Figure pct00046
(1S,2R,5R)-2-((R)-아지도(페닐)메틸)-7-메틸렌비시클로[3.3.1.]노난-3-온 (88.1 ㎎, 0.315 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액에, 티오페놀 (97 ㎕, 0.95 m㏖), 트리플루오로메탄술폰산스칸듐 (8 ㎎, 0.016 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 24 시간 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 빙랭하 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 1 : 10 ∼ 1 : 4) 에 부여하여, (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-아지도(페닐)메틸)-5-(페닐티오)아다만탄-1-올 (50.7 ㎎, 41 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
얻어진 아지드 화합물 (31.5 ㎎, 0.085 m㏖) 의 THF (1 ㎖) 용액에 LiAlH4 (5 ㎎, 0.13 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 5 시간 교반 후, 반응 용액에 암모니아수를 빙랭하 첨가하였다. 셀라이트 (상표 등록) 로 여과를 실시하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄 (1 ㎖) 을 첨가하고, 트리에틸아민 (56 ㎕, 0.4 m㏖), 무수 트리플루오로아세트산 (TFAA, 34 ㎕, 0.24 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 40 분간 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 빙랭하 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 1 : 10) 에 부여하여, TP-069 (23.6 ㎎, 52 ％) 를 백색 개체로서 얻었다.
Figure pct00047
[실시예 15]
[화학식 31]
Figure pct00048
(1R,2S,5S)-2-((R)-하이드록시(페닐)메틸)-7-메틸렌비시클로[3.3.1]노난-3-온 (J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17591-17600 에 기재된 방법에 의해 조제, 750 ㎎, 2.9 m㏖), 디페닐인산아지드 (DPPA, 820 ㎕, 3.81 m㏖), 트리페닐포스핀 (1.20 g, 4.4 m㏖) 의 THF (15 ㎖) 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD, 2.2 ㎖, 4.4 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 1 시간 교반 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄 (15 ㎖) 을 첨가하고, 빙랭하 TiCl4 (820 ㎕, 2.3 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 빙랭하 첨가하였다. 셀라이트 (등록상표) 로 여과를 실시하고, 여과액을 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 10 : 1) 에 부여하여, 백색 고체로서 (1R,2S,3R,5R,7R)-2-((S)-아지도(페닐)메틸)-5-클로로아다만탄-1-올 (756 ㎎, 92 ％) 을 얻었다.
얻어진 아지드 화합물 (750 ㎎, 2.67 m㏖) 의 THF (14 ㎖) 용액에 LiAlH4 (300 ㎎, 8.00 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 1 시간 교반 후, 반응 용액에 암모니아수를 첨가하였다. 셀라이트 (등록상표) 로 여과를 실시하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄 (15 ㎖) 을 첨가한 후, 트리에틸아민 (2.2 ㎖, 16.0 m㏖), 무수 트리플루오로아세트산 (TFAA, 1.2 ㎖, 8.0 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 15 : 1) 에 부여하여, TP-013 (871 ㎎, 56 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00049
[실시예 16]
[화학식 32]
Figure pct00050
비스((S)-1-페닐에틸)아민 (10.0 ㎖, 44 m㏖), 염화리튬 (3.4 g, 80 m㏖) 의 THF (100 ㎖) 용액에 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.56 M, 28.2 ㎖, 44 m㏖) 을 빙랭하 적하하였다. 동온도에서 30 분 교반 후, 반응 용액을 -78 ℃ 까지 냉각시켰다. 반응 혼합물에, 7-메틸렌비시클로[3.3.1]노난-3-온 (6.00 g, 40 m㏖) 의 THF (60 ㎖) 용액을 캐뉼레이션에 의해 첨가하였다. 1 시간 교반 후, 벤즈알데히드 (6.1 ㎖, 60 m㏖) 의 THF (40 ㎖) 용액을 캐뉼레이션에 의해 첨가하였다. 2 시간 교반 후, 반응 용액에 아세트산, 포화 염화암모늄 수용액을 순차적으로 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 4 : 1) 에 부여하여, (1S,2R,5R)-2-((S)-하이드록시(페닐)메틸)-7-메틸렌비시클로[3.3.1]노난-3-온 (8.3 g, 81 ％) 을 백색 고체로서 얻었다. 이것을 디에틸에테르로부터 재결정을 실시함으로써 무색 침상 결정을 얻었다.
Figure pct00051
(1S,2R,5R)-2-((S)-하이드록시(페닐)메틸)-7-메틸렌비시클로[3.3.1]노난-3-온 (2.00 g, 7.5 m㏖), DPPA (2.3 ㎖, 11 m㏖), 트리페닐포스핀 (3.0 g, 11 m㏖) 의 THF (38 ㎖) 용액에 DIAD (2.2 ㎖, 11 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 1 시간 교반 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄 (38 ㎖) 을 첨가하고, 빙랭하 TiCl4 (0.8 ㎖, 7.5 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 빙랭하 첨가하였다. 셀라이트 (등록상표) 로 여과를 실시하고, 여과액을 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 테트라하이드로피란 (THP, 40 ㎖) 을 첨가하였다. 여기에 LiAlH4 (430 ㎎, 11 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 30 분 교반 후, 반응 용액에 암모니아수를 첨가하였다. 셀라이트 (등록상표) 여과를 실시하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄 (40 ㎖) 을 첨가한 후, 트리에틸아민 (6.3 ㎖, 45 m㏖), TFAA (3.2 ㎖, 23 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 15 : 1) 에 부여하여, 미정제 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 이것을 디에틸에테르-헥산으로부터 재결정하여, TP-014 (1.27 g, 35 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00052
[실시예 17]
[화학식 33]
Figure pct00053
TP-014 (84.7 ㎎, 0.175 m㏖) 의 THF (2 ㎖) 용액에 0.5 M NaOH 수용액 (1 ㎖) 을 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 15 분간 교반 후, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 8 : 1 ∼ 4 : 1) 에 부여하여, TP-048 (65.5 ㎎, 96 ％) 을 백색 개체로서 얻었다.
Figure pct00054
[실시예 18]
[화학식 34]
Figure pct00055
TP-014 (30.0 ㎎, 0.062 m㏖) 의 톨루엔 (2 ㎖) 용액에 트리스(트리메틸실릴)실란 (29 ㎕, 0.095 m㏖), 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN, 2.0 ㎎, 0.012 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 하룻밤 가열 환류 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 15 : 1) 에 부여하여, TP-049 (23.0 ㎎, 83 ％) 를 백색 개체로서 얻었다.
Figure pct00056
TP-049 (61.5 ㎎, 0.137 m㏖) 의 THF (1.4 ㎖) 용액에 NaOH 수용액 (0.5 M, 0.5 ㎖) 을 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 5 분간 교반 후, 반응 용액에 2 M 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 4 : 1 ∼ 2 : 1) 에 부여하여, TP-052 (49.4 ㎎, quant.) 를 백색 개체로서 얻었다.
Figure pct00057
[실시예 19]
[화학식 35]
Figure pct00058
(1S,2R,5R)-2-(R-아지도(페닐)메틸)-7-메틸렌비시클로[3.3.1.]노난-3-온 (57.4 ㎎, 0.204 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액에, 빙랭하 2-메톡시에탄올 (78 ㎕, 1.0 m㏖), 트리플루오로메탄술폰산스칸듐 (5.0 ㎎, 0.01 m㏖) 을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 2 일간 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 빙랭하 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 1 : 2 ∼ 1 : 1) 에 부여하여, (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-아지도(페닐)메틸)-5-(2-메톡시에톡시)아다만탄-1-올 (41.2 ㎎, 56 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
얻어진 아지드 화합물 (39.6 ㎎, 0.111 m㏖) 의 THF (1 ㎖) 용액에 LiAlH4 (8.0 ㎎, 0.21 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 실온까지 천천히 승온하여 1 시간 교반 후, 반응 용액을 빙랭하고 LiAlH4 (8.0 ㎎, 0.21 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 빙랭하 반응 용액에 암모니아수를 첨가하였다. 셀라이트 (상표 등록) 로 여과를 실시하고, 여과액을 Na2SO4 로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄 (1 ㎖) 을 첨가하고, 트리에틸아민 (77 ㎕, 0.56 m㏖), 무수 트리플루오로아세트산 (TFAA, 47 ㎕, 0.33 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 5 시간 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 빙랭하 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 1 : 4 ∼ 1 : 2) 에 부여하여, TP-050 (31.6 ㎎, 54 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00059
[실시예 20]
[화학식 36]
Figure pct00060
(1S,2R,5R)-2-(R-아지도(페닐)메틸)-7-메틸렌비시클로[3.3.1.]노난-3-온 (238 ㎎, 0.848 m㏖) 의 메탄올 (8.5 ㎖) 용액에, 트리플루오로메탄술폰산스칸듐 (20 ㎎, 0.04 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 18 시간 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 빙랭하 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조 후 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 1 : 4 ∼ 1 : 2) 에 부여하여, (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-아지도(페닐)메틸)-5-메톡시아다만탄-1-올 (225 ㎎, 85 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
얻어진 아지드 화합물 (225 ㎎, 0.716 m㏖) 의 THF (4 ㎖) 용액에 LiAlH4 (41 ㎎, 1.1 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 동온에서 1 시간 교반 후, 반응 용액에 암모니아수를 첨가하였다. 셀라이트 (상표 등록) 로 여과를 실시하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄 (4 ㎖) 을 첨가하고, 트리에틸아민 (497 ㎕, 3.86 m㏖), 무수 트리플루오로아세트산 (TFAA, 299 ㎕, 2.15 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 실온에서 40 시간 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 빙랭하 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 1 : 8 ∼ 1 : 2) 에 부여하여, TP-053 (262 ㎎, 75 ％) 을 백색 개체로서 얻었다.
Figure pct00061
[실시예 21]
[화학식 37]
Figure pct00062
비스((S)-1-페닐에틸)아민 (2.5 ㎖, 11 m㏖), 염화리튬 (850 ㎎, 20 m㏖) 의 THF (25 ㎖) 용액에 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.56 M, 7.1 ㎖, 11 m㏖) 을 빙랭하 적하하였다. 동온도에서 30 분 교반 후, 반응 용액을 -78 ℃ 까지 냉각시켰다. 반응 혼합물에, 7-메틸렌비시클로[3.3.1]노난-3-온 (1.52 g, 10 m㏖) 의 THF (15 ㎖) 용액을 캐뉼레이션에 의해 첨가하였다. 30 분 교반 후, 니코틴알데히드 (1.1 ㎖, 12 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액을 캐뉼레이션에 의해 첨가하였다. 40 분 교반 후, 반응 용액에 아세트산, 포화 염화암모늄 수용액을 순차적으로 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, K2CO3 으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세톤 = 3 : 2 ∼ 1 : 2) 에 부여하여, (1S,2R,5R)-2-((S)-하이드록시(피리딘-3-일)메틸)-7-메틸렌비시클로[3.3.1]노난-3-온 (2.7 g, 81 ％) 을 백색 고체로서 얻었다. 이것을 아세트산에틸로부터 재결정을 실시함으로써 무색 결정 (99 ％ ee) 을 얻었다.
얻어진 알코올 (258 ㎎, 1.0 m㏖), 디페닐인산아지드 (DPPA, 237 ㎕, 1.1 m㏖), 트리페닐포스핀 (239 ㎎, 1.1 m㏖) 의 THF (5 ㎖) 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD, 214 ㎕, 1.1 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 실온까지 천천히 승온하여 5 시간 교반 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 4 : 1 ∼ 2 : 1) 에 부여하여, (1S,2R,5R)-2-((R)-아지도(피리딘-3-일)메틸)-7-메틸렌비시클로[3.3.1]노난-3-온 (187 ㎎, 66 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
얻어진 아지드 화합물 (187 ㎎, 0.66 m㏖) 의 디클로로메탄 (7 ㎖) 용액에 빙랭하 TiCl4 (300 ㎕, 0.27 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 빙랭하 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 개체를 냉디에틸에테르로 세정하여 (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-아지도(피리딘-3-일)메틸)-5-클로로아다만탄-1-올 (98.5 ㎎, 92 ％) 을 얻었다.
얻어진 화합물 (75.4 ㎎, 0.257 m㏖) 의 THF (2 ㎖) 용액에, LiAlH4 (23 ㎎, 0.61 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 1 시간 교반 후, 반응 용액에 암모니아수를 빙랭하 첨가하였다. 셀라이트 (상표 등록) 로 여과를 실시하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3-메탄올 = 1 : 0 ∼ 4 : 1) 에 부여하여, 미정제 아민을 얻었다.
얻어진 미정제 아민에 디클로로메탄 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 트리에틸아민 (178 ㎕, 1.28 m㏖), 무수 트리플루오로아세트산 (TFAA, 107 ㎕, 0.76 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 실온까지 승온하여 4 시간 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 빙랭하 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 2 : 1 ∼ 1 : 4) 에 부여하여, TP-051 (48.8 ㎎, 49 ％) 을 백색 개체로서 얻었다.
Figure pct00063
[실시예 22]
[화학식 38]
Figure pct00064
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (25.0 ㎎, 0.0806 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (17 ㎕, 0.13 m㏖), DMAP (1 ㎎), 염화벤조일 (11 ㎕, 0.097 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 20 분 교반 후, 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 빙랭하 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 4 : 1) 에 부여하여, TP-070 (28.0 ㎎, 84 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00065
[실시예 23]
[화학식 39]
Figure pct00066
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (29.6 ㎎, 0.0955 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 피콜린산 (18 ㎎, 0.14 m㏖), DCC (30 ㎎, 0.14 m㏖), DMAP (1 ㎎, 10 ㏖％) 를 빙랭하 첨가하였다. 빙랭하에서 1 시간 교반 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 2 : 1) 에 부여하여, TP-071 (29.8 ㎎, 75 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00067
[실시예 24]
[화학식 40]
Figure pct00068
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (18.8 ㎎, 0.0604 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 피리딘 (10 ㎕, 0.12 m㏖), 벤젠술포닐클로라이드 (12 ㎕, 0.091 m㏖) 를 빙랭하 첨가하였다. 2.5 시간 교반 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 8 : 1) 에 부여하여, TP-072 (11.1 ㎎, 41 ％) 를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00069
[실시예 25]
[화학식 41]
Figure pct00070
(1R,2S,5S)-2-((S)-아지도(페닐)메틸)-7-메틸렌비시클로[3.3.1]노난-3-온 (418 ㎎, 1.48 m㏖) 의 디클로로메탄 (8 ㎖) 용액에 사염화티탄 (0.10 ㎖, 0.89 m㏖) 을 -30 ℃ 하에서 첨가하였다. 동온도하에서 1 시간 교반 후, 반응액을 디에틸에테르로 희석하였다. 물을 첨가하여 반응을 정지 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 10 : 1) 에 부여하여, (1R,2S,3R,5R,7R)-2-((R)-아지도(페닐)메틸)-5-클로로아다만탄-1-올 (446 ㎎, 95 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
얻어진 알코올 (72.1 ㎎, 0.227 m㏖) 의 메탄올 (1 ㎖) 용액에 10 ％ 팔라듐탄소 (7 ㎎) 를 첨가하였다. 수소 분위기하 실온에서 하룻밤 교반 후, 반응 용액을 셀라이트 (상표 등록) 로 여과하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄 (1 ㎖) 을 첨가하고, 빙랭하 트리에틸아민 (157 ㎕, 1.14 m㏖), TFAA (96 ㎕, 0.68 m㏖) 를 순차적으로 첨가하였다. 빙랭하 10 분 교반 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출을 실시하고, MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 10 : 1) 에 부여하여, TP-074 (20.1 ㎎, 18 ％), 및 TP-075 (12.7 ㎎, 12 ％) 를 각각 무색 고체로서 얻었다.
또한, 동일한 수법을 사용하여 (1S,2R,5R)-2-((R)-아지도(페닐)메틸)-7-메틸렌비시클로[3.3.1]노난-3-온으로부터 TP-073 을 합성하였다.
Figure pct00071
[실시예 26]
[화학식 42]
Figure pct00072
(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-아지도(페닐)메틸)-5-클로로아다만탄 (156 ㎎, 0.49 m㏖) 의 THF (5 ㎖) 용액에, 수소화알루미늄리튬 (26 ㎎, 0.74 m㏖) 을 빙랭하 첨가하였다. 동온도에서 1 시간 교반 후, 28 ％ 암모니아수를 첨가하여 반응을 정지 후, 반응 용액을 셀라이트 (상표 등록) 로 여과를 실시하고, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 = 10 : 1) 에 부여하여, TP-076 (75 ㎎, 52 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00073
TP-076 (62 ㎎, 0.21 m㏖) 의 메탄올 (2.6 ㎖) 용액에, 클로로트리메틸실란 (32.6 ㎕, 0.74 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 동온도에서 1 시간 교반 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, (R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메탄염화암모늄염 (27 ㎎, 39 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00074
[실시예 27]
[화학식 43]
Figure pct00075
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (70.0 ㎎, 0.240 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 아세트산 무수물 (34.0 ㎕, 0.360 m㏖), 트리에틸아민 (100 ㎕, 0.720 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 1 : 1) 에 부여하여, TP-077 (69.7 ㎎, 87 ％) 을 무색의 고체로서 얻었다.
Figure pct00076
[실시예 28]
[화학식 44]
Figure pct00077
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (70.0 ㎎, 0.240 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 프로피온산 무수물 (46.4 ㎕, 0.360 m㏖), 트리에틸아민 (100 ㎕, 0.720 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 1 : 1) 에 부여하여, TP-078 (76.9 ㎎, 92 ％) 을 무색의 고체로서 얻었다.
Figure pct00078
[실시예 29]
[화학식 45]
Figure pct00079
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (100 ㎎, 0.342 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 부티르산 무수물 (85.4 ㎕, 0.516 m㏖), 트리에틸아민 (144 ㎕, 1.03 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 2 : 1) 에 부여하여, TP-079 (118 ㎎, 95 ％) 를 무색의 고체로서 얻었다.
Figure pct00080
[실시예 30]
[화학식 46]
Figure pct00081
(R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 (60.0 ㎎, 0.206 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 헥산산 무수물 (71.2 ㎕, 0.308 m㏖), 트리에틸아민 (86.0 ㎕, 0.617 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 2 : 1) 에 부여하여, TP-080 (73.5 ㎎, 92 ％) 을 무색의 고체로서 얻었다.
Figure pct00082
[실시예 31]
[화학식 47]
Figure pct00083
시클로프로판카르복실산 (80 ㎎, 0.929 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 DCC (105 ㎕, 0.465 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 교반 후, 냉헥산으로 희석하여 면전 여과를 실시하였다. 얻어진 여과액으로부터 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 시클로프로판카르복실산 무수물의 미정제 생성물 (141 ㎎) 을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 이하에 나타낸 반응에 사용하였다.
[화학식 48]
Figure pct00084
(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메탄염화암모늄염 (60.3 ㎎, 0.184 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 시클로프로판카르복실산 무수물의 미정제 생성물 (141 ㎎), 트리에틸아민 (86.8 ㎕, 0.918 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 2 : 1) 에 부여하여, TP-081 (55.7 ㎎, 84 ％) 을 무색의 고체로서 얻었다.
Figure pct00085
[실시예 32]
[화학식 49]
Figure pct00086
이소부티르산 (80 ㎎, 0.908 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 DCC (102 ㎕, 0.454 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 교반 후, 냉헥산으로 희석하여 면전 여과를 실시하였다. 얻어진 여과액으로부터 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 이소부티르산 무수물의 미정제 생성물 (121 ㎎) 을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 이하에 나타낸 반응에 사용하였다.
[화학식 50]
Figure pct00087
(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메탄염화암모늄염 (55.1 ㎎, 0.168 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 이소부티르산 무수물의 미정제 생성물 (121 ㎎), 트리에틸아민 (88.1 ㎕, 0.839 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 2 : 1) 에 부여하여, TP-082 (57.0 ㎎, 94 ％) 를 무색의 고체로서 얻었다.
Figure pct00088
[실시예 33]
[화학식 51]
Figure pct00089
피발산 (100 ㎎, 0.980 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 DCC (101 ㎎, 0.490 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 교반 후, 냉헥산으로 희석하여 면전 여과를 실시하였다. 얻어진 여과액으로부터 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 피발산 무수물의 미정제 생성물 (156 ㎎) 을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 이하에 나타낸 반응에 사용하였다.
[화학식 52]
Figure pct00090
(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메탄염화암모늄염 (45.0 ㎎, 0.137 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 피발산 무수물의 미정제 생성물 (156 ㎎), 트리에틸아민 (38.9 ㎕, 0.279 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 2 : 1) 에 부여하여, TP-083 (46.7 ㎎, 91 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00091
[실시예 34]
[화학식 53]
Figure pct00092
시클로부탄카르복실산 (100 ㎎, 0.999 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 DCC (112 ㎕, 0.499 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 교반 후, 냉헥산으로 희석하여 면전 여과를 실시하였다. 얻어진 여과액으로부터 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 시클로부탄카르복실산 무수물의 미정제 생성물 (120 ㎎) 을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 이하에 나타낸 반응에 사용하였다.
[화학식 54]
Figure pct00093
(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메탄염화암모늄염 (43.2 ㎎, 0.132 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 시클로부탄카르복실산 무수물의 미정제 생성물 (120 ㎎), 트리에틸아민 (61.9 ㎕, 0.658 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 2 : 1) 에 부여하여, TP-084 (43.8 ㎎, 89 ％) 를 무색의 고체로서 얻었다.
Figure pct00094
[실시예 35]
[화학식 55]
Figure pct00095
시클로펜탄카르복실산 (100 ㎎, 0.876 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 DCC (98 ㎕, 0.438 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 교반 후, 냉헥산으로 희석하여 면전 여과를 실시하였다. 얻어진 여과액으로부터 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 시클로펜탄카르복실산 무수물의 미정제 생성물 (157 ㎎) 을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 이하에 나타낸 반응에 사용하였다.
[화학식 56]
Figure pct00096
(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메탄염화암모늄염 (50.0 ㎎, 0.152 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 시클로펜탄카르복실산 무수물의 미정제 생성물 (157 ㎎), 트리에틸아민 (61.9 ㎕, 0.658 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 2 : 1) 에 부여하여, TP-085 (54.5 ㎎, 92 ％) 를 무색의 고체로서 얻었다.
Figure pct00097
[실시예 36]
[화학식 57]
Figure pct00098
(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메탄염화암모늄염 (30.0 ㎎, 0.0914 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 디플루오로아세트산 무수물 (34.1 ㎕, 0.274 m㏖), 트리에틸아민 (63.7 ㎕, 0.457 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 4 : 1) 에 부여하여, TP-086 (11.5 ㎎, 34 ％) 을 무색의 고체로서 얻었다.
Figure pct00099
[실시예 37]
[화학식 58]
Figure pct00100
2,2-디메틸부티르산 (200 ㎎, 1.72 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액에, 실온에서 DCC (193 ㎕, 0.861 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 교반 후, 냉헥산으로 희석하여 면전 여과를 실시하였다. 얻어진 여과액으로부터 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 2,2-디메틸부티르산 무수물의 미정제 생성물 (271 ㎎) 을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 이하에 나타낸 반응에 사용하였다.
[화학식 59]
Figure pct00101
(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메탄염화암모늄염 (83.0 ㎎, 0.253 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액에, 실온에서 2,2-디메틸부티르산 무수물의 미정제 생성물 (271 ㎎), 트리에틸아민 (176 ㎕, 1.26 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 4 : 1) 에 부여하여, TP-087 (83.7 ㎎, 85 ％) 을 무색의 고체로서 얻었다.
Figure pct00102
[실시예 38]
[화학식 60]
Figure pct00103
(R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메탄염화암모늄염 (30.0 ㎎, 0.0914 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에, 실온에서 이소발레르산 무수물 (54.8 ㎕, 0.274 m㏖), 트리에틸아민 (63.7 ㎕, 0.457 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4 로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 2 : 1) 에 부여하여, TP-088 (34.5 ㎎, 97 ％) 을 무색의 고체로서 얻었다.
Figure pct00104
[시험예 1]
Kir6.2 채널의 cDNA 가 삽입된 플라스미드 벡터 : pcDNA 3.1-Kir6.2 는 토호쿠 대학 대학원 생명 과학 연구과, 이시츠카 토오루 박사로부터 입수하였다. pcDNA 3.1-Kir6.2 를 GenElute HP Plasmid Maxiprep Kit (Sigma-Aldrich 사 제조) 를 이용하여 부속의 매뉴얼에 따라 조제하였다. DMEM 배양액 (Gibco) 에 배양하고 있는 Neuro2A 세포 (N2A 세포, 의약 기반 연구소) 의 배양액 (조성 : DMEM 배양액 450 ㎖ 에 50 ㎖ 의 우혈청을 첨가하고, 페니실린·스트렙토마이신을 100 Unit) 을, 상기 조정한 pcDNA 3.1-Kir6.2 (1 ㎍/㎕) 를 첨가한 Opti-Mem (Gibco) (Lipofectamine R2000 을 1 ㎍/1 ㎖ 로 첨가한다) 으로 교환하고, 5 시간 배양함으로써, Kir6.2 채널을 과잉 발현시킨 N2A 세포를 얻었다. 다시 DMEM 배양액으로 교환 후, 2 일간 배양하였다. 그 후, 메만틴 (Sigma-Aldrich 사 제조), 및 본 발명 화합물 (각 군에 대하여, n = 4) 을 배양액 (DMEM, Gibco) 에 대하여 10 nM 의 농도가 되도록 첨가 후, 1 시간 정치 (靜置) 하였다. 정치 후, Kir6.2 채널 과잉 발현 N2A 세포를 회수하고, 동세포에 SDS 샘플 버퍼를 첨가하여 현탁 후, 면역 블롯법에 의해 1 차 항체에 항인산화 CaMKII 항체 (Fukunaga K et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 22527-22533) 를, 2 차 항체에 항토끼 IgG 항체 (SouthernBiotech 사 제조) 를 사용하여 CaMKII 의 활성화에 대하여 측정하였다 (상기한 항체의 사용 이외의 조건은 통상적인 면역 블롯법에 따랐다). 그 결과를 도 1 에 나타낸다.
도 1 에 있어서, 시험 화합물을 첨가하지 않은 경우 (대조 : c) 의 결과를 100 ％ 로 하여, 시험 화합물을 첨가한 경우의 CaMKII 의 활성화가 나타나 있다.
[시험예 2]
시험예 1 에서 얻어진 Kir6.2 채널 과잉 발현 세포를 사용하여, 통상적인 Patch-clamp 법에 의해 세포 내로부터 세포 외로 배출되는 칼륨 전류를 측정하였다. 결과를 도 2a ∼ 도 2b 에 나타낸다. ATP 감수성 칼륨 채널 (Kir6.2 채널) 은, 신경 세포의 세포막에 국재하고, 채널이 저해되어 폐색되면 신경 세포막의 임계값이 상승하고, 일과성의 활동 전위가 발생하는 것과 유사한 상황을 만들어, 세포 내로부터 세포 외로 칼륨 전류가 배출되고, 그 대신에 세포 외로부터 세포 내로 칼슘 전류가 유입된다. 항 Kir6.2 채널 항체 (통상적인 방법에 기초하여 제작) 를 사용한 Kir6.2 채널 과잉 발현 세포 (상기 서술한 방법에 의한다) 에 대한 면역 블롯법 (항 Kir6.2 채널 항체의 사용 이외의 조건은 시험예 1 의 조건과 동일, n = 5) 에 의해, N2A 세포에서 Kir6.2 채널이 과잉 발현하고 있는 것을 확인하였다 (도 2a, 위는 면역 블롯법에 의한 염색 이미지, 아래는 동염색 이미지의 밴드 시그널 강도를 양적으로 표현한 것). 하우스 키핑 유전자 산물인 β 튜불린에 변동은 볼 수 없었다 (항 β 튜불린 항체는 Sigma-Aldrich 로부터 입수하고, 다른 조건은 Kir6.2 의 검출과 동일). 도 2b 는, TP-014 를 전기 생리학 실험용 완충액 중의 농도로 10 nM 가 되도록 첨가한 전기 생리학 실험용 완충액 중에서 Kir6.2 채널 과잉 발현 세포에 정치하면, 신경 세포의 막 전위를 플러스측으로 변화시킬 때에 흐르는 외향으로 흐르는 칼륨 전류가 억제되는 것을 확인한 결과이다 (각 군 n = 5). 이 결과는, TP-014 는 Kir6.2 채널을 저해하고, 세포 내로부터 세포 외로 배출되는 칼륨 전류를 저해한 것을 나타내고 있다.
[시험예 3]
시험예 1 과 동일한 Kir6.2 채널 과잉 발현 세포를 사용하여, TP-014 처치에 의한 세포 외로부터 세포 내로 유입되는 칼슘량을 칼슘 이미징법에 의해 측정하였다. 결과를 도 3a 및 도 3b 에 나타낸다. 칼슘 이미징법은, 배양한 신경 세포에 칼슘 형광 색소 (Fura2, 도진 화학 연구소 제조) 를 배양액 중에 4 μM 이 되도록 조정하여 처치하고, 칼슘량을 형광의 세기로 측정하는 방법이다. 이미징 장치 (SUTTER INSTRUMENT 사 제조, LAMBDA10-2) 를 이용하여, 동장치의 매뉴얼에 따라 이미징을 실시하였다. 도 3a 는, TP-014 (1 ∼ 100 nM) 및 메만틴 (100 nM) 을 처치했을 때의 TP-014 농도 의존적인 칼슘량의 시간 경과적 변화를 4 분간에 걸쳐서 측정한 결과이다. 도 3b 는, 메만틴 (100 nM), TP-014 (1-100 nM) 처치로부터 4 분 후의 칼슘량을 측정한 결과이다 (각 군 n = 5). TP-014 는 메만틴보다 강력한 칼슘 농도 증가 작용을 가지고 있고, TP-014 처치에 의해, 시험예 2 에서 확인된 세포 외로의 칼륨 배출 저해 작용에 의한 세포 내에서의 칼슘량의 유의한 증가가 확인되었다.
[시험예 4]
알츠하이머병 모델 마우스 (APP23 마우스, Sturchler-Pierrat et al., Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A. 1997, 94, 13287-13292) (12 개월령) 에 TP-014 (1 ㎎/㎏) 를 1 일 1 회, 2 개월간 만성 처치 (경구 투여) 한 결과, 유의한 인지 기능 개선 효과가 확인되었다. 결과를 도 4a ∼ 도 4g 에 나타낸다. 각 시험 화합물은, 0.5 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액 (Vehicle) 에 용해시켜 경구 투여하였다 (이하 동일).
도 4a ∼ 도 4d 는, 행동 해석의 결과를 나타낸다. 도 4a 및 도 4b 는, 통상적인 Y-maze 법에 의해, 야생형 마우스 (C57BL/6J, 니혼 SLC) 및 APP23 마우스 (각 n = 5) 의 주의 기능을 검토한 결과를 나타내고, TP-014 처치에 의해 유의한 주의 기능의 개선 효과가 확인되었다. Y-maze 법은, 8 분간 마우스에 3 개의 아암을 자유롭게 걷게 하는 방법이다. 아암을 각각 A, B, C 로 하면 A 에 있는 마우스는 B 혹은 C 의 암으로 들어가고, 가령 B 로 마우스가 들어갔다고 하면, 다음으로 마우스는 C 로 들어가고, 이와 같이, A-B-C 로 들어간 경우를 정답으로 한다. 한편, A-B-A 로 신규의 암으로 들어가지 않는 경우를 부정답으로 하고, 마우스가 이동한 아암의 위치를 선택한 순서대로 기록하고, 마우스가 측정 시간 내에 각 아암으로 이동한 횟수를 카운트하고, 이것을 총 아암 엔트리 (total arm entries) 라고 한다. 또한 이 중에서 정답이었던 경우 (연속해서 상이한 3 개의 아암을 선택한 조합) 를 카운트하여, 이 수를 교체 행동 횟수 (No. of alternation) 라고 하고, No. of alternation 의 총 아암 엔트리로부터 2 를 뺀 수에 대한 비율을, 정상적인 교체 행동의 지표 (공간 작업 기억의 정답률) 로서 교체 (alternation) (％) 로 나타낸다.
마우스는 신규성을 좋아하는 경향이 있어, 통상적인 마우스에서는 70 ％ 의 정답률을 나타내지만, APP23 마우스는 50 ％ 정도로 저하된다. 이 ％ 를 지표로 하여 주의 기능 (인지 기능) 을 해석한다.
도 4c 는 통상적인 신규 물체 인식 시험법에 의한 신규의 것에 대한 기억을, 야생형 마우스, App23 마우스 모두 n = 5 로, 측정한 결과를 나타낸다. 신규 물체 인식 시험법은 동일한 형태의 재목을 2 개 마우스 케이지에 넣고, 마우스가 가지고 놀게 한다 (10 분간, 이것을 훈련 시행이라고 한다). 그 1 시간 후, 편방의 재목을 다른 형태의 것으로 바꾼다. 통상적인 마우스는 신규의 물건에 흥미를 나타내기 때문에, 다른 형태의 재목과 노는 시간은 증가한다. 알츠하이머병 마우스는 신규물을 인식하고 있지 않아, 기억 장해가 보인다. 편방을 다른 재목으로 한 상태에서 추가로 5 분간 자유롭게 탐색시킨다 (이것을 유지 시행이라고 한다). 훈련 시행 및 유지 시행에서는, 2 개의 오브젝트에 대한 각각의 접촉 횟수를 측정하고, 유지 시행에 있어서의 총 접촉 횟수에 대한 바꿔 넣은 다른 재목에 대한 접촉 횟수의 비율 (％) 을 판별 지수 (Discrimination index) 로서 산출하였다.
도 4d 는, 통상적인 공포 조건부 시험법에 의해 공포 기억을 측정 (각 n = 5) 한 결과를 나타낸다. 공포 조건부 시험법은, 마우스가 밝은 장소보다 어두운 장소를 좋아하는 특징을 이용한 해석으로, 1 일째에 마우스를 밝은 장소에 둔다. 마우스는 어두운 장소를 좋아하기 때문에, 어두운 장소 (암실 박스) 로 들어가는데, 그 때에 전기 자극을 준다. 마우스는 놀라 밝은 장소로 돌아가고, 그 후, 어두운 장소로는 돌아가지 않는다. 2 일째에 마우스를 밝은 장소 (1 일째와 동일한 장소) 에 두고, 마우스가 어두운 장소로 들어가는지 여부를 5 분간 측정한다. 만일, 마우스가 곧바로 어두운 장소로 들어가면 공포 기억이 저하되어 있는 것이 된다. 「레이턴시 (Latency)」 은 2 일째에 밝은 장소에 마우스를 두었을 때, 암실로 들어갈 때까지의 시간을 측정한 초수이다. APP23 마우스는 어두운 장소로 곧바로 들어가기 때문에 공포 기억의 저하가 확인되지만, TP-014 를 2 개월간 처치하면 개선 효과가 확인되었다.
도 4e ∼ 도 4g 는 전기 생리학적 수법에 의해 기억 형성의 지표인 장기 증강 현상 (LTP) 에 대하여 검토한 결과를 나타낸다. 뇌의 해마는 기억에 중요하고, 해마를 슬라이스상 (400 마이크로 미터 두께) 으로 하고, 동슬라이스를 95 ％ O2/5 ％ CO2 가스로 포화시킨 인공 뇌척수액 (126 mM NaCl, 5 mM KCl, 26 mM NaHCO3, 1.3 mM MgSO4-7H2O, 1.26 mM KH2PO4, 2.4 mM CaCl2-2H2O, 10 mM 글루코오스) 중에 있어서, 34 ℃ 에서 2 시간 회복시켰다. 해마 슬라이스를 측정 챔버로 옮기고, TP-014 를 인공 뇌척수액에 첨가하여, 관류 적용하였다. 전기 자극에 의한 신경 세포의 활동을 기록과, 시냅스 후 집합 전위 (fEPSP) 의 측정을 실시하여, LTP 의 개선의 정도를 평가하였다. 기록한 파형을, 도 4e 에 나타낸다. 그 후, 100 ㎐ 의 전기 자극을 가하여 해마에 과소적인 변화를 일으킨다 (해마에서는 과소적 변화에 의해 기억이 형성되는 것으로 생각되고 있다). 신경 세포의 흥분성의 상승률이, APP23 마우스에서는 저하하고, TP-014 만성 처치에서는 개선되는 것이 확인되어, LTP 의 개선에 의한 기억 학습의 개선 효과를 나타내고 있다.
[시험예 5]
APP23 마우스의 해마를 적출하여, 해마 절편에 SDS 샘플 버퍼를 첨가하여 현탁 후, 면역 블롯법에 의해 CaMKII, CaMKIV, ERK 에 대한 항체 (CaMKII : Fukunaga et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 22527-22533, CaMKIV : Kasahara et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 24044-24050, ERK : Sigma-Aldrich 사 제조) 를 사용하여 각 단백질의 인산화에 대하여 검토하였다. 결과를 도 5a 및 도 5b 에 나타낸다. CaMKII, CaMKIV, ERK 는 모두 기억 형성에 중요한 것으로 생각되고 있는 분자이다. 그 결과, 통상적인 APP23 마우스에서는 CaMKII 의 인산화의 저하가 발견되고, TP-014 만성 경구 처치 (처치 조건은 시험예 4 의 경우와 동일) 의 APP23 마우스에서는 CaMKII 의 인산화의 항진이 발견되었다. 이 결과로부터, CaMKII 의 활성화가 APP23 마우스에 있어서의 TP-014 처치에 의한 기억 개선 효과에 중요하다는 것이 나타나 있다.
CaMKII 의 활성화에 의해 활성화가 유도되는 분자로서 알려진, GluA1 (Ser-831), Synapsin I (Ser-603), CREB (Ser-133) 에 대하여, 해마 절편에 SDS 샘플 버퍼를 첨가하여 현탁 후, 면역 블롯법에 의해 검토하였다. 각 분자에 대한 항체는 모두 Millipore 사로부터 입수하였다. 결과를 도 5c 및 도 5d 에 나타낸다. GluA1 (Ser-831) 및 CREB (Ser-133) 의 활성화가 CaMKII 의 활성화에 의해 유도되어 있는 것을 나타내고 있다. 도 5a 및 도 5c 는, 실제로 면역 블롯을 영동했을 때에 얻어지는 밴드 (화상), 도 5b 및 도 5d 는 도 5a 및 도 5c 의 밴드의 시그널 강도를 정량화한 해석 결과이다.
[시험예 6]
시험예 4 와 동일한 실험을 신경 변성 질환 모델 마우스인 후구 적출 마우스 (OBX 마우스) 에 있어서 실시하였다. 결과를 도 6a ∼ 도 6g 에 나타낸다. OBX 마우스에 있어서의 인지 기능 장해는, TP-014 의 만성 경구 투여 (2 주간) 에 의해 유의하게 개선되었다. OBX 마우스는, 10 주령의 DDY 웅성 마우스 (Nippon SLC, Hamamatsu, Japan) 를 사용하여 제작하였다. 후구 적출 수술은, 펜토바르비탈나트륨 (50 ㎎/㎏ i. p. ; Dainippon, Osaka, Japan) 으로 마취한 조건으로 시행하였다. 마우스를 뇌 고정기에 고정시키고, 후구 상의 두개골을 드릴로 천공하여, 직경 1 mm 의 구멍을 뚫었다. 후구를, 흡인 펌프로 전두 전피질을 손상시키지 않도록 흡인 제거하였다. Sham 군에서는, 후구의 흡인 제거를 제외하고 OBX 군과 동일한 조작을 실시하였다. 1 주간의 수술 회복기를 두고, 시험 화합물을 14 일간 (2 주간) 투여 후의 다음날에 행동 해석 등을 실시하였다.
상기와 동일한 모델 마우스를 사용하여 시험 화합물을 단회 경구 투여 (1 ㎎/㎏) 하고, 1 시간 후에 Y-maze 시험 및 신규 물체 인식 시험을 실시하였다. 그 결과를 도 22c 및 도 22d (Y-maze 시험) 그리고 도 22e (신규 물체 인식 시험) 에 나타낸다. 도 22d (Y-maze 시험) 그리고 도 22e (신규 물체 인식 시험) 의 결과로부터, 어느 시험 화합물에 있어서도 Sham 과 비교하여 유의한 인지 기능 개선 효과를 확인하였다.
[시험예 7]
시험예 5 와 동일하게, OBX 마우스에 있어서의 인지 기능 장해의 세포 내 메커니즘에 대하여 검토하였다. 그 결과를 도 7a ∼ 도 7d 에 나타낸다. 기억 형성에 중요한 부위인 해마에서는 CaMKII 와 CaMKIV 의 활성화가 중요한 것이 분명해졌다. 또한, CaMKII 와 CaMKIV 의 활성화의 하류 분자인 GluA1 (Ser-831), CREB (Ser-133) 의 활성화도 동일하게 중요하다는 것이 확인되었다. GluA1 (Ser-831), CREB (Ser-133) 에 대한 항체는 모두 Millipore 사로부터 입수하였다. 시험예 4 ∼ 7 의 결과로부터, TP-014 의 인지 기능 개선 효과에는, CaMKII 와 CaMKIV 의 활성 항진이 중요하다는 것이 분명해졌다. CaMKIV 의 유전자를 결손한 마우스에서는, 인지 기능 장해는 확인되지 않은 것으로부터, 인지 기능 개선 효과에는 CaMKII 가 중요한 것으로 생각된다.
[시험예 8]
TP-014 의 작용이 Kir6.2 채널 저해 작용인 것을 확인하기 위해서, Kir6.2 채널 결손 마우스를 사용하여 TP-014 의 작용 부위의 동정을 시험예 4 와 동일한 행동 실험 (도 8a 및 도 8b : Y-maze 테스트, 도 8c : 신규 물체 인식 시험법, 도 8d : 공포 조건부 시험법, 도 8e ∼ 도 8g : LTP 개선 평가, 각 군 모두 n = 5) 을 실시하였다. 상기 도면에 나타나는 결과로부터, Kir6.2 결손 마우스에서는 인지 기능 장해를 유발하고 있는 것이 확인되었다. 이 결과는, Kir6.2 채널이 기억 형성에 중요한 것을 나타낸다. 또한, Kir6.2 결손 마우스의 기억 장해 및 LTP 의 감약은, TP-014 만성 경구 처치 (2 개월) 로는 개선되지 않는 것이 분명해졌다. 이 결과는, TP-014 의 작용 부위가 Kir6.2 채널인 것을 나타내고 있다. 해석 수법은, 시험예 4 ∼ 7 과 동일하다. 또한, Kir6.2 결손 마우스는 코베 대학 의학부, 세이노 스스무 교수로부터 입수하였다 (Miki T et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998, 95, 10402-10406).
[시험예 9]
시험예 4 ∼ 7 과 동일한 수법으로 CaMKII 의 활성화, 및 CaMKII 의 활성화에 의해 활성화가 유도되는 분자로서 알려진 GluA1 (Ser-831) 에 대하여 해마 절편에 SDS 샘플 버퍼를 첨가하여 현탁 후에 면역 블롯법을 실시하여, Kir6.2 결손 마우스에 있어서의 인지 기능 장해의 세포 내 메커니즘에 대하여 검토하였다. 결과를 도 9a 및 도 9b 에 나타낸다 (도 9a : 면역 블롯법에 의한 밴드 이미지, 도 9b : 밴드의 시그널 강도의 정량화 결과). Kir6.2 결손 마우스의 해마에서는, CaMKII 의 활성화는 항진되어 있고, TP-014 의 만성 처치에 있어서도 영향은 확인되지 않았다. Kir6.2 채널의 결손에 의해 세포 내외에 있어서의 칼슘의 항상성 (밸런스) 에 이상이 확인되고, CaMKII 의 인산화가 항진되었다. TP-014 는 CaMKII 의 활성화에 영향을 주지 않아, TP-014 의 작용 부위가 Kir6.2 채널인 것을 나타낸다.
[시험예 10]
알츠하이머병의 원인에 관한 amyloid-β (Aβ) 가설은, 현재 다시 중시되고 있다. Aβ 의 응집이 APP23 마우스 (14 개월령) 에서 일어나는 것을 면역 염색법에 의해 확인하였다. 뇌를 50 마이크로 미터의 슬라이스 절편을 제작하고, WT 는 야생형 (대조 마우스), APP23 마우스 각각의 경우에 대하여, 6E10 (Aβ 에 대한 항체, abcam 사 제조) 및 티오플라빈 (Thioflavin) 으로 염색한 결과 (응집체를 평가하는 지표) 를 도 10 에 나타낸다. 그 이외의 조건은 통상적인 면역 염색법에 따랐다. APP23 마우스에 있어서는 Aβ 의 응집이 촉진되어 있는 것이 명확해지고, 특히, 대뇌피질 (PFC) 에서 많이 확인되었다. 한편, 해마 (CA1) 에서는 거의 확인되지 않았다. TP-014 만성 처치 (2 개월간의 만성 경구 투여 (1 ㎎/㎏)) 에 의해 Aβ 의 응집은 억제되어 있었다. 이 결과는, TP-014 에는, Aβ 의 응집 억제 효과가 있는 것을 나타낸다.
[시험예 11]
우울증 모델 마우스로서 OBX 마우스를 사용하여, TP-014 (2 주간의 만성 경구 투여 (1 ㎎/㎏)) 의 우울증 증상의 개선 효과를 확인하였다. 결과를 도 11a 및 도 11b 에 나타낸다. OBX 마우스는 인지 기능의 저하도 확인되지만, 원래는 우울증 모델 마우스로서 확립한 마우스이고, 우울증의 측정법으로서 꼬리 현수 시험 (tail-suspension) 법과 강제 수영 (forced swim) 법을 실시하였다. 꼬리 현수 시험법은 마우스의 꼬리를 집어, 반대 방향으로 매다는 방법으로, 매달린 마우스는 우울증이면 무동 시간 (immobility time) 이 길어진다. 통상적인 마우스는 매달려도 움직이기 때문에 무동 시간은 낮다. 강제 수영법은 비커에 물을 붓고 마우스를 비커 안에서 자유롭게 헤엄치게 한다. 우울증의 마우스는 헤엄치지 않고 움직이지 않는다 (떠 있는 상황), 이 움직이지 않는 시간 (무동 시간, immmobility time (s)) 을 측정한다. OBX 마우스는 꼬리 현수 시험법 (도 11a) 과 강제 수영법 (도 11b) 에 있어서의 무동 시간의 증가가 확인되었다. TP-014 의 만성 투여 (2 주간, 투여 방법은 전례와 동일) 로 무동 시간은 개선되었다. 이 결과로부터, TP-014 는 OBX 마우스의 우울증 증상의 개선 효과가 있는 것이 분명해졌다 (각 군 모두 n = 5).
시험 화합물을 단회 경구 투여 (1 ㎎/㎏) 하고, 1 시간 후에 꼬리 현수 시험 및 강제 수영 시험을 실시하였다. 그 결과를 도 22a (꼬리 현수 시험) 그리고 도 22-2 (강제 수영 시험) 에 나타낸다. 도 22a 그리고 도 22b 의 결과로부터, TP-079 및 TP-083 은 TP-014 와 비교하여 우울증 증상의 개선 효과는 항진되어 있었다.
[시험예 12]
마우스는, Kir6.1 결손 마우스 (헤테로형, 각 군 n = 5) 를 사용하여, 시험예 11 과 동일한 수법에 의해 꼬리 현수 시험법 (도 12a) 과 강제 수영법 (도 12b) 에 있어서의 무동 시간을 측정하였다. 헤테로형 마우스는 호모형 (완전한 결손 마우스) 과 달리 Kir6.1 채널의 발현량이 절반이 되어 있는 마우스이다 (호모형은 생후에 부정맥을 일으켜 사망한다). 결과를 도 12a 및 도 12b 에 나타낸다. Kir6.1 결손 마우스는 우울증 증상의 항진을 나타내고, 이 결과로부터 Kir6.1 이 우울증에 중요한 분자인 것을 알 수 있다. 또한, TP-014 의 만성 처치는 효과를 나타내지 않아, TP-014 (2 개월간의 만성 경구 투여 (1 ㎎/㎏)) 는 Kir6.1 채널의 저해 작용을 통하여 우울증 개선 효과를 나타내는 것이 확인되었다. Kir6.1 결손 마우스는 코베 대학 의학부, 세이노 스스무 교수로부터 입수하였다 (Miki T et al., Nature Medicine 2002, 8, 466-472).
[시험예 13]
시험예 12 와 동일하게 Kir6.1 채널에 의해 유도되는 CaMKIV 에 대하여 CaMKIV 결손 마우스 (각 군 n = 5*) 를 사용하여 해석하였다. 결과를 도 13a 및 도 13b 에 나타낸다. CaMKIV 결손 마우스에서도 동일하게 우울증 증상의 항진이 확인되어, 이 결과로부터 CaMKIV 도 우울증의 발증 기전에 중요하다는 것을 알 수 있다. TP-014 (2 개월간의 만성 경구 투여 (1 ㎎/㎏)) 는, CaMKIV 의 우울 증상 (무동 시간의 항진) 에 효과를 나타내지 않았다. TP-014 는, Kir6.1 채널을 저해하여, CaMKIV 의 활성화를 통하여 우울증의 개선 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. CaMKIV 결손 마우스는 키타사토 대학 의학부, 사카가미 히로유키 교수로부터 입수하였다 (Takao K et al., PLoS One 2010, 5, e9460).
[시험예 14]
TP-014 의 혈당치의 저하 작용을 ob/ob 마우스 및 assay kit (Technicon International Inc. 사 제조) 를 사용하여 혈액 중의 글루코오스 (glucose) 농도를 측정하여 확인하였다. 결과를 도 14 에 나타낸다. 측정은 4 주간 실시하고, TP-014 (1 ㎎/㎏) 를 4 주간 만성 처치한 결과, 3 주째 이후에 있어서 유의한 혈당치의 저하가 확인되었다. 대조로서 톨부타마이드 (tolbutamide) 를 사용하였다. Kir6.2 채널은 세포막 상에서 SUR1 (우레아 수용체) 와 결합하여, 채널을 형성하고 있고, 작용 기전은, Kir6.2 채널 저해 작용에 의한 것으로 생각된다. 톨부타마이드는 SUR1 에 결합하여, Kir6.2 채널을 저해한다.
[시험예 15]
Kir6.1 채널의 cDNA 가 삽입된 플라스미드 벡터 : pcDNA 3.1-Kir6.1 은 토호쿠 대학 대학원 생명 과학 연구과, 이시츠카 토오루 박사로부터 입수하였다. 당해 플라스미드 벡터를 사용한 것 이외에는, 시험예 1 의 Kir6.2 채널 과잉 발현 N2A 세포의 조제와 동일한 수법에 의해, Kir6.1 채널을 과잉 발현시킨 N2A 세포를 얻었다.
얻어진 Kir6.1 채널 과잉 발현 세포를 사용하여, CaMKIV 의 활성화에 대하여 측정한, 측정 수법은 시험예 1 과 동일한 면역 블롯법이고, 1 차 항체에 항인산화 CaMKIV 항체 (Kasahara J et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 24044-50) 를, 2 차 항체에 항토끼 IgG 항체 (SouthernBiotech 사 제조) 를 사용하였다.
또한, 얻어진 Kir6.1 채널 과잉 발현 세포를 사용하여, 통상적인 Patch-clamp 법에 의해 세포 내로부터 세포 외로 배출되는 칼륨 전류를 측정하였다. 결과를 도 18a ∼ 도 18c 에 나타낸다. ATP 감수성 칼륨 채널 (Kir6.1 채널) 은, 신경 세포의 세포막에 국재하고, 채널이 저해되어 폐색되면 신경 세포막의 임계값이 상승하여, 일과성의 활동 전위가 발생하는 것과 유사한 상황을 만들어, 세포 내로부터 세포 외로 칼륨 전류가 배출되고, 그 대신에 세포 외로부터 세포 내로 칼슘 전류가 유입된다. 항 Kir6.1 채널 항체 (통상적인 방법에 기초하여 제작) 를 사용한 Kir6.1 채널 과잉 발현 세포 (상기 서술한 방법에 의한다) 에 대한 면역 블롯법 (항 Kir6.1 채널 항체의 사용 이외의 조건은 시험예 1 의 조건과 동일, n = 5) 에 의해, N2A 세포에서 Kir6.1 채널이 과잉 발현하고 있는 것을 확인하였다 (도 18b, 위는 면역 블롯법에 의한 염색 이미지, 아래는 동염색 이미지의 밴드 시그널 강도를 양적으로 표현한 것). 하우스 키핑 유전자 산물인 β 튜불린에 변동은 볼 수 없었다 (항 β 튜불린 항체는 Sigma-Aldrich 로부터 입수하고, 다른 조건은 Kir6.1 의 검출과 동일). 도 18c 는, TP-014 를 전기 생리학 실험용 완충액 중의 농도로 10 nM 이 되도록 첨가한 전기 생리학 실험용 완충액 중에서 Kir6.2 채널 과잉 발현 세포에 정치하면, 신경 세포의 막 전위를 플러스측으로 변화시킬 때에 흐르는 외향으로 흐르는 칼륨 전류가 억제되는 것을 확인한 결과이다 (각 군 n = 5). 이 결과는, TP-014 는 Kir6.1 채널을 저해하여, 세포 내로부터 세포 외로 배출되는 칼륨 전류를 저해한 것을 나타내고 있다.
[시험예 16]
불안형 증상을 나타내는 질환 모델 마우스로서 코르티코스테론을 투여한 야생형 마우스 (C57BL/6J, 니혼 SLC, 2 개월령, 5 ㎎/㎏ 으로 1 일 1 회의 투여를 2 주간) 및 코르티코스테론을 투여한 Kir6.1 결손 마우스를 사용하여 불안 관련 행동에 관한 5 개의 행동 시험을 실시하였다. 또한, Kir6.1 결손 마우스는 코베 대학 의학부, 세이노 스스무 교수로부터 입수하였다 (Miki T et al., Nature Mededicine 2002, 8, 466-472).
코르티코스테론 투여 야생형 마우스, 및 코르티코스테론 투여 Kir6.1 결손 마우스에 TP-014 (1 ㎎/㎏) 를 1 일 1 회, 2 주간 만성 처치 (경구 투여) 한 결과, 유의한 불안 증상 항진의 개선 효과가 확인되었다. 결과를 도 19a ∼ 도 19i 에 나타낸다.
도 19a 는, 고가식 십자 미로법 (elevated-plus maze 법, 도 19b) 에 의해, 각 군 (각 n = 5) 의 불안에 대한 취약성을 검토한 결과를 나타낸다. 여기서 사용하는 장치로는 높은 장소에 십자로로 된 아암이 형성되어 있고, 각 아암은 아래가 보이는 상태이거나, 닫힌 상태의 어느 것으로 되어 있다. 불안에 대하여 취약한 마우스는 닫힌 아암 (close arm) 에 길게 머무르고, 불안에 대하여 저항성을 갖는 마우스는 아래가 보이는 아암 (open arm) 에 머무른다. 도 19-1 은 세로축에 open arm 의 체재 시간을 나타낸다.
도 19c 는, 명암 시험법 (light-dark 법, 도 19-4) 에 의한 시험 결과를 나타낸다 (각 군 n = 5). 검은 상자 안 (어두운 장소) 에 넣은 마우스가, 광에 대하여 불안을 느낀 결과, 밖 (밝은 장소) 으로 나오기까지 필요로 하는 시간을 측정하였다. 도 19c 는 세로축에 밖으로 나올 때까지의 시간 (오픈 컴파트먼트의 진입 (entry of open compartment)) 을 나타낸다.
도 19e 는 유리 구슬 숨기기 시험법 (Marble burying 법, 도 19f) 에 의한 결과를 나타낸다 (각 군 n = 5). 마우스를 넣은 케이지에 바닥 깔개 칩을 깔고, 그 위에 유리 구슬을 20 개 마우스로부터 보이도록 둔다. 마우스를 30 분간 자유롭게 탐색시켜, 바닥 깔개 칩 안에 매립하여 숨기는 유리 구슬의 수를 측정한다. 마우스는 반짝이는 물체를 싫어하기 때문에, 불안에 대하여 강한 마우스가 많은 유리 구슬에 접촉한다. 도 19e 는 세로축에 매립된 유리 구슬의 수를 나타낸다.
도 19g 는, 오픈 필드법 (open field 법, 도 19h) 에 의한 시험 결과를 나타낸다 (각 군 n = 5). 네모난 상자 안에 넣은 마우스에 30 분간 상자 내를 탐색시킨다. 일반적으로 마우스는 불안이 강하여, 상자의 구석을 따라 걷는 습성을 가지지만, 불안에 강한 마우스는 상자의 중심 부분을 통과하는 비율이 많아지는 것을 지표로 한다. 도 19g 는 상자의 중심 부분에 머무르는 시간을 나타낸다.
도 19i 는, 공포 조건부 시험법 (fear conditioning 법) 에 의한 시험 결과를 나타낸다 (각 군 n = 5). 명암 시험법의 시험 장치를 사용하여, 마우스를 어두운 장소에 넣고, 30 초간 효과음 (고음) 을 울리고, 그 후, 전기 자극을 3 초 가한다. 소리 후에 전기 자극을 3 회 반복하여, 마우스에게 소리가 나면 전기 자극을 받는 것을 인식시킨다. 다음날, 5 분간 소리를 계속 울릴 때에 공포 불안을 느낀 마우스의 무동 시간 (immobility time) 을 측정한다. 도 19i 의 세로축은 마우스의 무동 시간을 나타낸다.
상기의 모든 시험 결과에 있어서 TP-014 의 만성 투여 (2 주간) 가 불안형 증상 항진을 개선하는 것이 확인되었다. 또한 Kir6.1 결손 마우스도 코르티코스테론의 투여에 의해 불안형 증상을 나타내지만, TP-014 의 투여에 의한 개선 효과는 확인되지 않았다. 이 결과로부터, 본 발명 화합물의 불안형 증상 항진의 개선 효과는 Kir6.1 을 통하는 것이 확인되었다.
또한, 본원의 도면에 나타나는 유의차의 표시에 대하여, ** 혹은 ＋＋ 는 유의차가 P ＜ 0.01 인 것을 나타내고, ＋ 혹은 * 는 P ＜ 0.05 를 나타낸다.
SEQUENCE LISTING <110> Tohoku University <120> ADAMANTYLMETHYLAMINE DERIVATIVE AND USE THEREOF AS PHARMACEUTICAL <130> FA5026-18122 <150> JP2017-150290 <151> 2017-08-02 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 6631 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> vector <400> 1 gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg 60 ccgcatagtt aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg 120 cgagcaaaat ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgcatg aagaatctgc 180 ttagggttag gcgttttgcg ctgcttcgcg atgtacgggc cagatatacg cgttgacatt 240 gattattgac tagttattaa tagtaatcaa ttacggggtc attagttcat agcccatata 300 tggagttccg cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc 360 cccgcccatt gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc 420 attgacgtca atgggtggac tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt 480 atcatatgcc aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt 540 atgcccagta catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca 600 tcgctattac 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ttccgcccat tctccgcccc atggctgact aatttttttt 3180 atttatgcag aggccgaggc cgcctctgcc tctgagctat tccagaagta gtgaggaggc 3240 ttttttggag gcctaggctt ttgcaaaaag ctcccgggag cttgtatatc cattttcgga 3300 tctgatcaag agacaggatg aggatcgttt cgcatgattg aacaagatgg attgcacgca 3360 ggttctccgg ccgcttgggt ggagaggcta ttcggctatg actgggcaca acagacaatc 3420 ggctgctctg atgccgccgt gttccggctg tcagcgcagg ggcgcccggt tctttttgtc 3480 aagaccgacc tgtccggtgc cctgaatgaa ctgcaggacg aggcagcgcg gctatcgtgg 3540 ctggccacga cgggcgttcc ttgcgcagct gtgctcgacg ttgtcactga agcgggaagg 3600 gactggctgc tattgggcga agtgccgggg caggatctcc tgtcatctca ccttgctcct 3660 gccgagaaag tatccatcat ggctgatgca atgcggcggc tgcatacgct tgatccggct 3720 acctgcccat tcgaccacca agcgaaacat cgcatcgagc gagcacgtac tcggatggaa 3780 gccggtcttg tcgatcagga tgatctggac gaagagcatc aggggctcgc gccagccgaa 3840 ctgttcgcca ggctcaaggc gcgcatgccc gacggcgagg atctcgtcgt gacccatggc 3900 gatgcctgct tgccgaatat catggtggaa aatggccgct tttctggatt catcgactgt 3960 ggccggctgg gtgtggcgga ccgctatcag gacatagcgt tggctacccg tgatattgct 4020 gaagagcttg gcggcgaatg ggctgaccgc ttcctcgtgc tttacggtat cgccgctccc 4080 gattcgcagc gcatcgcctt ctatcgcctt cttgacgagt tcttctgagc gggactctgg 4140 ggttcgcgaa atgaccgacc aagcgacgcc caacctgcca tcacgagatt tcgattccac 4200 cgccgccttc tatgaaaggt tgggcttcgg aatcgttttc cgggacgccg gctggatgat 4260 cctccagcgc ggggatctca tgctggagtt cttcgcccac cccaacttgt ttattgcagc 4320 ttataatggt tacaaataaa gcaatagcat cacaaatttc acaaataaag catttttttc 4380 actgcattct agttgtggtt tgtccaaact catcaatgta tcttatcatg tctgtatacc 4440 gtcgacctct agctagagct tggcgtaatc atggtcatag ctgtttcctg tgtgaaattg 4500 ttatccgctc acaattccac acaacatacg agccggaagc ataaagtgta aagcctgggg 4560 tgcctaatga gtgagctaac tcacattaat tgcgttgcgc tcactgcccg ctttccagtc 4620 gggaaacctg tcgtgccagc tgcattaatg aatcggccaa cgcgcgggga gaggcggttt 4680 gcgtattggg cgctcttccg cttcctcgct cactgactcg ctgcgctcgg tcgttcggct 4740 gcggcgagcg gtatcagctc actcaaaggc ggtaatacgg ttatccacag aatcagggga 4800 taacgcagga aagaacatgt 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tcctttttca atattattga agcatttatc agggttattg 6540 tctcatgagc ggatacatat ttgaatgtat ttagaaaaat aaacaaatag gggttccgcg 6600 cacatttccc cgaaaagtgc cacctgacgt c 6631 <210> 2 <211> 6733 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> vector <400> 2 gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg 60 ccgcatagtt aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg 120 cgagcaaaat ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgcatg aagaatctgc 180 ttagggttag gcgttttgcg ctgcttcgcg atgtacgggc cagatatacg cgttgacatt 240 gattattgac tagttattaa tagtaatcaa ttacggggtc attagttcat agcccatata 300 tggagttccg cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc 360 cccgcccatt gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc 420 attgacgtca atgggtggac tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt 480 atcatatgcc aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt 540 atgcccagta catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca 600 tcgctattac catggtgatg cggttttggc agtacatcaa tgggcgtgga 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1500 gctgattttc agccgccatg ctgtaattgc ggtccgtaat ggcaagctgt gcttcatgtt 1560 ccgggtgggt gacctgagga aaagcatgat cattagcgcc tcggtgcgca tccaggtggt 1620 caagaaaacc acgacgccag aaggagaggt ggtgcctatt caccagcagg acatccctgt 1680 ggataatccc atcgagagca ataacatctt cctagtggcc cctttgatca tctgccatgt 1740 gattgataag cgtagccccc tgtacgatat ctcagccact gaccttgtca accaagacct 1800 ggaggtcata gtgattctcg agggcgtggt ggaaaccacg ggcatcacca cgcaagcgcg 1860 gacctcctac attgcagagg agatccagtg gggacaccgc ttcgtgtcga ttgtgactga 1920 ggaggaggga gtgtactctg tggactattc taaatttggt aatactgtga gagtggcggc 1980 gccaagatgc agtgcccggg agctggacga gaaaccttcc atcttgattc agaccctcca 2040 aaagagtgaa ctgtcgcacc agaattctct gaggaagcgc aactctatga gaagaaacaa 2100 ctccatgagg aggagcaact ccatccggag gaataactct tccctcatgg tgcccaaggt 2160 gcaattcatg actccagaag gaaaccagtg cccatcagaa tcatgatagc ggccgctcga 2220 gtctagaggg cccttcgaac aaaaactcat ctcagaagag gatctgaata tgcataccgg 2280 tcatcatcac catcaccatt gagtttaaac ccgctgatca gcctcgactg tgccttctag 2340 ttgccagcca tctgttgttt gcccctcccc cgtgccttcc ttgaccctgg aaggtgccac 2400 tcccactgtc ctttcctaat aaaatgagga aattgcatcg cattgtctga gtaggtgtca 2460 ttctattctg gggggtgggg tggggcagga cagcaagggg gaggattggg aagacaatag 2520 caggcatgct ggggatgcgg tgggctctat ggcttctgag gcggaaagaa ccagctgggg 2580 ctctaggggg tatccccacg cgccctgtag cggcgcatta agcgcggcgg gtgtggtggt 2640 tacgcgcagc gtgaccgcta cacttgccag cgccctagcg cccgctcctt tcgctttctt 2700 cccttccttt ctcgccacgt tcgccggctt tccccgtcaa gctctaaatc gggggctccc 2760 tttagggttc cgatttagtg ctttacggca cctcgacccc aaaaaacttg attagggtga 2820 tggttcacgt agtgggccat cgccctgata gacggttttt cgccctttga cgttggagtc 2880 cacgttcttt aatagtggac tcttgttcca aactggaaca acactcaacc ctatctcggt 2940 ctattctttt gatttataag ggattttgcc gatttcggcc tattggttaa aaaatgagct 3000 gatttaacaa aaatttaacg cgaattaatt ctgtggaatg tgtgtcagtt agggtgtgga 3060 aagtccccag gctccccagc aggcagaagt atgcaaagca tgcatctcaa ttagtcagca 3120 accaggtgtg gaaagtcccc aggctcccca gcaggcagaa gtatgcaaag catgcatctc 3180 aattagtcag caaccatagt cccgccccta actccgccca tcccgcccct aactccgccc 3240 agttccgccc attctccgcc ccatggctga ctaatttttt ttatttatgc agaggccgag 3300 gccgcctctg cctctgagct attccagaag tagtgaggag gcttttttgg aggcctaggc 3360 ttttgcaaaa agctcccggg agcttgtata tccattttcg gatctgatca agagacagga 3420 tgaggatcgt ttcgcatgat tgaacaagat ggattgcacg caggttctcc ggccgcttgg 3480 gtggagaggc tattcggcta tgactgggca caacagacaa tcggctgctc tgatgccgcc 3540 gtgttccggc tgtcagcgca ggggcgcccg gttctttttg tcaagaccga cctgtccggt 3600 gccctgaatg aactgcagga cgaggcagcg cggctatcgt ggctggccac gacgggcgtt 3660 ccttgcgcag ctgtgctcga cgttgtcact gaagcgggaa gggactggct gctattgggc 3720 gaagtgccgg ggcaggatct cctgtcatct caccttgctc ctgccgagaa agtatccatc 3780 atggctgatg caatgcggcg gctgcatacg cttgatccgg ctacctgccc attcgaccac 3840 caagcgaaac atcgcatcga gcgagcacgt actcggatgg aagccggtct tgtcgatcag 3900 gatgatctgg acgaagagca tcaggggctc gcgccagccg aactgttcgc caggctcaag 3960 gcgcgcatgc ccgacggcga ggatctcgtc gtgacccatg gcgatgcctg cttgccgaat 4020 atcatggtgg aaaatggccg cttttctgga ttcatcgact gtggccggct gggtgtggcg 4080 gaccgctatc aggacatagc gttggctacc cgtgatattg ctgaagagct tggcggcgaa 4140 tgggctgacc gcttcctcgt gctttacggt atcgccgctc ccgattcgca gcgcatcgcc 4200 ttctatcgcc ttcttgacga gttcttctga gcgggactct ggggttcgcg aaatgaccga 4260 ccaagcgacg cccaacctgc catcacgaga tttcgattcc accgccgcct tctatgaaag 4320 gttgggcttc ggaatcgttt tccgggacgc cggctggatg atcctccagc gcggggatct 4380 catgctggag ttcttcgccc accccaactt gtttattgca gcttataatg gttacaaata 4440 aagcaatagc atcacaaatt tcacaaataa agcatttttt tcactgcatt ctagttgtgg 4500 tttgtccaaa ctcatcaatg tatcttatca tgtctgtata ccgtcgacct ctagctagag 4560 cttggcgtaa tcatggtcat agctgtttcc tgtgtgaaat tgttatccgc tcacaattcc 4620 acacaacata cgagccggaa gcataaagtg taaagcctgg ggtgcctaat gagtgagcta 4680 actcacatta attgcgttgc gctcactgcc cgctttccag tcgggaaacc tgtcgtgcca 4740 gctgcattaa tgaatcggcc aacgcgcggg gagaggcggt ttgcgtattg ggcgctcttc 4800 cgcttcctcg ctcactgact cgctgcgctc ggtcgttcgg ctgcggcgag cggtatcagc 4860 tcactcaaag gcggtaatac ggttatccac agaatcaggg gataacgcag gaaagaacat 4920 gtgagcaaaa ggccagcaaa aggccaggaa ccgtaaaaag gccgcgttgc tggcgttttt 4980 ccataggctc cgcccccctg acgagcatca caaaaatcga cgctcaagtc agaggtggcg 5040 aaacccgaca ggactataaa gataccaggc gtttccccct ggaagctccc tcgtgcgctc 5100 tcctgttccg accctgccgc ttaccggata cctgtccgcc tttctccctt cgggaagcgt 5160 ggcgctttct catagctcac gctgtaggta tctcagttcg gtgtaggtcg ttcgctccaa 5220 gctgggctgt gtgcacgaac cccccgttca gcccgaccgc tgcgccttat ccggtaacta 5280 tcgtcttgag tccaacccgg taagacacga cttatcgcca ctggcagcag ccactggtaa 5340 caggattagc agagcgaggt atgtaggcgg tgctacagag ttcttgaagt ggtggcctaa 5400 ctacggctac actagaagaa cagtatttgg tatctgcgct ctgctgaagc cagttacctt 5460 cggaaaaaga gttggtagct cttgatccgg caaacaaacc accgctggta gcggtggttt 5520 ttttgtttgc aagcagcaga ttacgcgcag aaaaaaagga tctcaagaag atcctttgat 5580 cttttctacg gggtctgacg ctcagtggaa cgaaaactca cgttaaggga ttttggtcat 5640 gagattatca aaaaggatct tcacctagat ccttttaaat taaaaatgaa gttttaaatc 5700 aatctaaagt atatatgagt aaacttggtc tgacagttac caatgcttaa tcagtgaggc 5760 acctatctca gcgatctgtc tatttcgttc atccatagtt gcctgactcc ccgtcgtgta 5820 gataactacg atacgggagg gcttaccatc tggccccagt gctgcaatga taccgcgaga 5880 cccacgctca ccggctccag atttatcagc aataaaccag ccagccggaa gggccgagcg 5940 cagaagtggt cctgcaactt tatccgcctc catccagtct attaattgtt gccgggaagc 6000 tagagtaagt agttcgccag ttaatagttt gcgcaacgtt gttgccattg ctacaggcat 6060 cgtggtgtca cgctcgtcgt ttggtatggc ttcattcagc tccggttccc aacgatcaag 6120 gcgagttaca tgatccccca tgttgtgcaa aaaagcggtt agctccttcg gtcctccgat 6180 cgttgtcaga agtaagttgg ccgcagtgtt atcactcatg gttatggcag cactgcataa 6240 ttctcttact gtcatgccat ccgtaagatg cttttctgtg actggtgagt actcaaccaa 6300 gtcattctga gaatagtgta tgcggcgacc gagttgctct tgcccggcgt caatacggga 6360 taataccgcg ccacatagca gaactttaaa agtgctcatc attggaaaac gttcttcggg 6420 gcgaaaactc tcaaggatct taccgctgtt gagatccagt tcgatgtaac ccactcgtgc 6480 acccaactga tcttcagcat cttttacttt caccagcgtt tctgggtgag caaaaacagg 6540 aaggcaaaat gccgcaaaaa agggaataag ggcgacacgg aaatgttgaa tactcatact 6600 cttccttttt caatattatt gaagcattta tcagggttat tgtctcatga gcggatacat 6660 atttgaatgt atttagaaaa ataaacaaat aggggttccg cgcacatttc cccgaaaagt 6720 gccacctgac gtc 6733

Claims (19)

  1. 식 (I) :
    Figure pct00105

    [식 중, Q1, Q2, R1, 및 R4 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 아미노, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 카르복시, -OR7, 및 -SR8 에서 선택되고 ;
    R2 는, 수소 원자, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐술포닐, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)술포닐, 또는 -COYR6 이고 ;
    Y 는, 직접 결합, O, 또는 NR9 이고 ;
    R3 은, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-8 시클로알킬, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐아미노카르보닐, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원 단고리형 또는 2 고리형 헤테로아릴, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원 단고리형 또는 2 고리형 비방향족 헤테로시클릴, 또는 -Q3 -R13 이고 ;
    Q3 은, C1-3 알킬렌, 또는 C2-3 알케닐렌이고 ;
    R13 은, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴이고 ;
    R5 는, 수소 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이고 ;
    R6 은, C1-6 알킬, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴이고, 여기서 알킬은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 및/또는 X2 에서 선택되는 1 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
    R7 은, 수소 원자, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)카르보닐, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴이고 ;
    R8 은, 수소 원자, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴이고 ;
    R9 는, 수소 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이고 ;
    X1 은, 각각 독립적으로, C1-6 알킬, 할로겐 원자, C1-6 알콕시, 하이드록시, 니트로, 및 시아노에서 선택되고 ;
    X2 는, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 및 -NR11R12 에서 선택되고 ;
    R11 은, 수소 원자, C1-6 알킬, (C1-6 알콕시)카르보닐, 또는 아릴 부분이 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 [(C6-10 아릴) C1-3 알콕시]카르보닐이고, 여기서 알킬 또는 알콕시 부분은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
    R12 는, 수소 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이고 ;
    여기서, 아다만틸기에 포함되는 메틸렌은, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되고,
    상기 단고리형 또는 2 고리형 비방향족 헤테로시클릴의 메틸렌 부분은 옥소에 의해 치환되어 있어도 된다]
    로 나타내는 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) :
    Figure pct00106

    [식 중, Q1 은, 수소 원자, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 아미노, 또는 -OR10 이고 ;
    R10 은, 수소 원자, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)카르보닐이고 ;
    Q2 는, 수소 원자, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되고 ;
    R1 은, 수소 원자, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되고 ;
    R2 는, 수소 원자, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐술포닐, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)술포닐, 또는 -COYR6 이고 ;
    Y 는, 직접 결합, O, 또는 NR9 이고 ;
    R3 은, C3-8 시클로알킬, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐아미노카르보닐, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 ∼ 10 원 단고리형 또는 2 고리형 헤테로아릴, 또는 -Q3 -R13 이고 ;
    Q3 은, C1-3 알킬렌, 또는 C2-3 알케닐렌이고 ;
    R13 은, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴이고 ;
    R4 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, X3 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 카르복시, -OR7, 또는 -SR8 이고 ;
    R5 는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고 ;
    R6 은, C1-6 알킬, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴이고, 여기서 알킬은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 및/또는 X2 에서 선택되는 1 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
    R7 은, 수소 원자, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)카르보닐이고 ;
    R8 은, C1-6 알킬, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
    R9 는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고 ;
    X1 은, 각각 독립적으로, C1-6 알킬, 할로겐 원자, C1-6 알콕시, 니트로, 및 시아노에서 선택되고 ;
    X2 는, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 및 -NR11R12 에서 선택되고 ;
    X3 은, 각각 독립적으로, C1-6 알킬, 할로겐 원자, C1-6 알콕시, 하이드록시, 니트로, 및 시아노에서 선택되고 ;
    R11 은, 수소 원자, C1-6 알킬, (C1-6 알콕시)카르보닐, 또는 페닐 부분이 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질옥시카르보닐이고 ;
    R12 는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고 ;
    여기서, 아다만틸기에 포함되는 메틸렌은, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다]
    로 나타내는, 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (Ia) :
    Figure pct00107

    [식 중, Q1 은, 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -OR10 이고 ;
    R10 은, 수소 원자, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)카르보닐이고 ;
    R2 는, 수소 원자, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐술포닐, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)술포닐, 또는 -COYR6 이고 ;
    Y 는, 직접 결합, O, 또는 NR9 이고 ;
    R3 은, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴이고 ;
    R4 는, 수소 원자, 할로겐 원자, -OR7, 또는 -SR8 이고 ;
    R5 는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고 ;
    R6 은, C1-6 알킬, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원 고리 헤테로아릴이고, 여기서 C1-6 알킬은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되고, 및/또는 X2 에서 선택되는 1 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고 ;
    R7 은, 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)카르보닐이고 ;
    R8 은, C1-6 알킬, 또는 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐이고 ;
    R9 는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고 ;
    X1 은, 각각 독립적으로, C1-6 알킬, 할로겐 원자, C1-6 알콕시, 니트로, 및 시아노에서 선택되고 ;
    X2 는, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 및 -NR11R12 에서 선택되고 ;
    R11 은, 수소 원자, C1-6 알킬, (C1-6 알콕시)카르보닐, 또는 페닐 부분이 X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 벤질옥시카르보닐이고 ;
    R12 는, 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이다]
    로 나타내는, 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1 및 R4 가, 수소 원자인, 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1 및 R4 가, 할로겐 원자에서 선택되는, 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항, 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1 및 R4 가, 염소 원자인, 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐술포닐, 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-6 알킬)술포닐, 또는 -COR6 인, 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가, 트리플루오로아세틸인, 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이, X1 에서 선택되는 1 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 페닐인, 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 는, 수소 원자인, 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 ;
    2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5R,7S)-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 ;
    2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7R)-5-(2-메톡시에톡시)-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(피리딘-3-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 ;
    2,2,2-트리플루오로-N-((R)-((1S,2R,3S,5R,7S)-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 ;
    2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7R)-5-메톡시-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 ;
    (R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메탄아민 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 ;
    메틸((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)카바메이트 ;
    1-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-3-페닐우레아 ;
    벤질(2-(((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트 ;
    2-아미노-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)메탄술폰아미드 ;
    2-브로모-N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2-(프로파-2-인-1-일옥시)아세타미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2-니트로벤젠술폰아미드 ; 및
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-4-니트로벤젠술폰아미드 ;
    N-((S)-((1S,3S,5S,7S)-아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 ;
    N-((R)-((1R,3R,5R,7R)-아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 ; 및
    2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)-5-(페닐티오)아다만탄-1-일 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)벤즈아미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)피콜린아미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7R)-1,5-디클로로아다만탄-2-일)(페닐)메틸)벤젠술폰아미드 ;
    2,2,2-트리플루오로아세트산(1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-2-((S)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 ;
    N-((1R)-((1R,2S,3R,5R,7R)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 ;
    2,2,2-트리플루오로아세트산(1R,2S,3R,5R,7R)-5-클로로-2-((R)-페닐(2,2,2-트리플루오로아세타미드)메틸)아다만탄-1-일 ;
    (1S,2R,3S,5S,7S)-2-((R)-아미노(페닐)메틸)-5-클로로아다만탄-1-올
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)아세타미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)프로피오나미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)부티라미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)헥사나미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)시클로프로판카르복사미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)이소부티라미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)피발아미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)시클로부탄카르복사미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)시클로펜탄카르복사미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2-디플루오로아세타미드 ;
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-2,2-디메틸부탄아미드 ; 및
    N-((R)-((1S,2R,3S,5S,7S)-5-클로로-1-하이드록시아다만탄-2-일)(페닐)메틸)-3-메틸부탄아미드
    에서 선택되는, 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    식 (Ic) :
    Figure pct00108

    [식 중, R6 은, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬에서 선택되고 ;
    R3 은, 1 또는 2 의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐이다]
    로 나타내는, 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R6 이, C2-6 알킬에서 선택되는, 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 함유하는 의약 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    인지 기능 질환 또는 장해의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 의약 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    인지 기능 질환 또는 장해가, 알츠하이머형 인지증, 뇌혈관성 인지증, 레비 소체형 인지증, 전두 측두형 인지증, 파킨슨병, 정신 질환, 신경 변성 질환에서 선택되는, 의약 조성물.
  17. 제 14 항에 있어서,
    당뇨병 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 의약 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 함유하는, Kir6.2 채널 저해약.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 에난티오머, 그 디아스테레오머, 또는 의약으로서 허용되는 그 염을 함유하는, Kir6.1 채널 저해약.
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