WO2011142246A1 - 電位依存性カチオンチャネル抑制方法 - Google Patents

電位依存性カチオンチャネル抑制方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2011142246A1
WO2011142246A1 PCT/JP2011/060110 JP2011060110W WO2011142246A1 WO 2011142246 A1 WO2011142246 A1 WO 2011142246A1 JP 2011060110 W JP2011060110 W JP 2011060110W WO 2011142246 A1 WO2011142246 A1 WO 2011142246A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
alkylene group
group
alkyl group
adamantane
Prior art date
Application number
PCT/JP2011/060110
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
博子 高徳
堅太郎 組橋
山崎　大輔
Original Assignee
花王株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 花王株式会社 filed Critical 花王株式会社
Priority to US13/643,616 priority Critical patent/US8481016B2/en
Publication of WO2011142246A1 publication Critical patent/WO2011142246A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/84—Flavour masking or reducing agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/31—Hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/41—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/10—General cosmetic use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q13/00—Formulations or additives for perfume preparations

Definitions

  • the present invention relates to a voltage-dependent cation channel suppression method and an olfactory masking method.
  • Sensations can be classified into somatic sensations such as skin sensations and deep sensations, visceral sensations such as visceral pain, and special sensations such as vision, hearing, taste, and smell.
  • Sensory information is received by peripheral sensory receptors such as various receptors on the skin, muscle spindle, retina, olfactory mucosa, taste buds, cochlear hair cells, etc., and after being converted into nerve impulses in sensory sensation It is transmitted to the center as an electrical signal.
  • peripheral sensory receptors such as various receptors on the skin, muscle spindle, retina, olfactory mucosa, taste buds, cochlear hair cells, etc.
  • pain sensation is caused by nociceptive stimulation (temperature stimulation, chemical stimulation, mechanical stimulation) received at the free nerve endings of the skin.
  • nociceptive stimulation temperature stimulation, chemical stimulation, mechanical stimulation
  • the free nerve ending there are ion channels that are sensitive to each stimulus, and when these stimuli are received, the ion channels are opened and the cation channels flow into the cell, resulting in voltage-dependent cations.
  • the channel is activated and a nerve action potential (impulse) is generated (Non-patent Document 1).
  • stimuli that cause itching physical stimuli such as mechanical stimuli, thermal stimuli, and electrical stimuli, and chemical stimuli such as pollutants are known. These stimuli primarily release histamine from mast cells in the dermis, and the released histamine binds to receptors on the free nerve endings, causing calcium ion influx and ultimately generating neural action potentials.
  • Non-patent document 2 As stimuli that cause itching, physical stimuli such as mechanical stimuli, thermal stimuli, and electrical stimuli,
  • any other sensory development information is transmitted to the center in the form of action potentials generated by activation of nerve cell voltage-gated cation channels.
  • voltage-gated cation channels are involved not only in the generation and conduction of such action potentials, but also in the release of neurotransmitters into synaptic clefts and neuromuscular terminals. Therefore, if the activation of the voltage-gated cation channel is inhibited, the sense can be suppressed.
  • methods for suppressing sensation using a voltage-gated cation channel inhibitor have been used in the medical field.
  • lidocaine eg, kilosicaine®
  • lidocaine used as a local anesthetic and antiarrhythmic agent is a voltage-gated sodium channel inhibitor.
  • a voltage-dependent calcium channel inhibitor gabapentin for example, gabapen (registered trademark), neurontin (registered trademark)
  • gabapentin for example, gabapen (registered trademark), neurontin (registered trademark)
  • analgesic for example, amitrip (registered trademark), aproliferative, amitrip (registered trademark), aproliferative, amitrip (registered trademark), amitriptamil)
  • valapamil increase the skin resistance threshold against external attack and can be applied to skin hypersensitivity
  • Inhibiting the sensory nerve's voltage-gated cation channel not only provides a sensory suppression effect for medical purposes, but also improves quality of life by suppressing or adjusting the sensitive or unpleasant sensations that are felt daily There is a possibility that you can.
  • adamantane derivatives have unique properties such as high heat resistance, transparency, chemical resistance and lubricity, and are particularly widely used as photoresist materials. It is also used as a product (Patent Document 3). However, it is not known that an adamantane derivative has a voltage-dependent channel inhibitory action or an unpleasant odor masking effect.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • X represents —OH, —R 3 —OH (where R 3 represents carbon An alkylene group having 1 to 6 carbon atoms)
  • —NH 2 , —R 4 —NH 2 wherein R 4 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • —COOH, —R 5 —COOH here R 5 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 6 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • —CO—R 7 —COO—R 8 wherein R 7 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and R 8 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • —NHCO—R 9 wherein R 9 represents 1 carbon atom
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • X represents —OH, —R 3 —OH (where R 3 represents carbon An alkylene group having 1 to 6 carbon atoms)
  • —NH 2 , —R 4 —NH 2 wherein R 4 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • —COOH, —R 5 —COOH here R 5 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 6 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • —CO—R 7 —COO—R 8 wherein R 7 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and R 8 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • —NHCO—R 9 wherein R 9 represents 1 carbon atom
  • the measurement experimental data of the voltage-dependent cation channel activity suppression ability by a test substance are shown.
  • the results of human masking tests of 1-adamantane methanol, 1-adamantane methylamine, 1-adamantane acetic acid, and 3.5-dimethyladamantane-1-methanol for unpleasant odor components are shown.
  • the correlation of a voltage-dependent cation channel inhibitory activity rate and a masking score is shown.
  • the present invention relates to a voltage-dependent cation channel inhibition method and a masking method that are effective for suppressing or adjusting sensation, or for reducing sensitive sensations or unpleasant sensations everyday.
  • an adamantane derivative represented by the following formula is effective. It was found that a voltage-dependent channel inhibition effect and an unpleasant odor masking effect were observed.
  • the method of the present invention it is possible to reduce daily sensitive sensations or unpleasant sensations by effectively suppressing or adjusting various sensations. Moreover, according to this invention, an unpleasant odor can be reduced.
  • the present invention is useful not only in the field of pharmaceuticals but also in the fields of foods, cosmetics, and household products, and can be used in a wide range of fields such as household products, pharmaceuticals, and cosmetics that are expected to reduce unpleasant odors.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • X represents —OH, —R 3 —OH (where R 3 represents carbon An alkylene group having 1 to 6 carbon atoms), —NH 2 , —R 4 —NH 2 (wherein R 4 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms), —COOH, —R 5 —COOH (here R 5 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms), —CO—R 6 (wherein R 6 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), —CO—R 7 —COO—R 8 (wherein, R 7 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, R 8 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), or NHCO-R 9 (wherein, R 9 is a C1- An adamantane derivative represented by 6) is administered.
  • R 1 and R 2 in the above formula (1) are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 1 and R 2 includes a straight chain or branched chain group, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl group Ethyl group, propyl group, butyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group and tert-butyl group.
  • R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom and a linear alkyl group, more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, and a propyl group, and further preferably a hydrogen atom and a methyl group.
  • the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 3 , R 4 , R 5 and R 7 in the above formula (1) includes straight-chain or branched-chain alkylene groups, but has 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkylene group is preferably methylene group, ethylene group, methylmethylene group, ethylmethylene group, propylene group, butylene group, isopropylene group, isobutylene group, sec-butylene group, tert-butylene group and the like. Of these, a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms is preferable.
  • alkylene groups represented by R 3 a linear or branched alkylene group having 1 to 2 carbon atoms is preferable, and a methylene group and an ethylene group are more preferable.
  • alkylene groups represented by R 4 a linear or branched alkylene group having 1 to 2 carbon atoms is preferable, and a methylene group and a methylmethylene group are more preferable.
  • alkylene groups represented by R 5 and R 7 a linear or branched alkylene group having 1 to 2 carbon atoms is preferable, and a methylene group is more preferable.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 6 , R 8 and R 9 in the above formula (1) includes straight or branched chain alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred examples include methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group and tert-butyl group.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, a linear or branched alkyl group having 1 to 2 carbon atoms is more preferable, and a methyl group and an ethyl group are more preferable.
  • Specific examples of the compound represented by the chemical formula (1) in which X is —OH include, for example, 1-adamantanol, 1-hydroxy-3-methyladamantane, 1-hydroxy-3-ethyladamantane, 1-hydroxy-3- (1-propyl) adamantane, 1-hydroxy-3- (2-propyl) adamantane, 1-hydroxy-3- (1-butyl) adamantane, 1-hydroxy-3- (2-butyl) adamantane, 1-hydroxy-3- (2-methylpropan-2-yl) adamantane, 1-hydroxy-3-vinyladamantane, 1-hydroxy-3- (2-propenyl) adamantane, 1-hydroxy-3,5-dimethyladamantane 1-hydroxy-3-ethyl-5-methyladamantane, 1-hydroxy-3,5-di ( - propyl) adamantane and the like.
  • Specific examples of the compound represented by the chemical formula (1) in which X is —R 3 —OH include, for example, 1-adamantane methanol, 1-adamantane ethanol, 3- (adamantan-1-yl) propane-1- All, 2- (adamantan-1-yl) propan-1-ol, 2- (adamantan-1-yl) hexane-1-ol, (3-methyladamantan-1-yl) methanol, (3-ethyladamantane- 1-yl) methanol, (3- (2-propyl) adamantan-1-yl) methanol, 2- (3-methyladamantan-1-yl) -2-propanol, 2- (3-ethyladamantan-1-yl) ) -2-propanol, 2- (3- (2-propyl) adamantan-1-yl) ) -2-propanol, 2- (3- (2-propyl) adamantan-1-yl)
  • Specific examples of the compound represented by the chemical formula (1) in which X is —NH 2 include 1-adamantanamine, 1-amino-3-methyladamantane, 1-amino-3-ethyladamantane, 1 -Amino-3- (1-propyl) adamantane, 1-amino-3- (2-propyl) adamantane, 1-amino-3- (1-butyl) adamantane, 1-amino-3- (2-butyl) adamantane 1-amino-3- (1-pentyl) adamantane, 1-amino-3- (1-hexyl) adamantane, 1-amino-3,5-dimethyladamantane and the like.
  • These may form a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid.
  • Specific examples of the compound represented by the chemical formula (1) in which X is —R 4 —NH 2 include 1-adamantanemethylamine, 1- (2-aminoethyl) adamantane, 1- (adamantane-1- Yl) ethylamine, 2- (adamantan-1-yl) ethylamine, 1-amino-2- (adamantan-1-yl) propane, 2- (adamantan-1-yl) -3-amino-1-propene, 1- (Adamantan-1-yl) -3-amino-1-propene, 1-amino-4- (adamantan-1-yl) pentane, 1-amino-3- (adamantan-1-yl) pentane, 1-amino- 3-methyl-5- (adamantan-1-yl) pentane, 1- (3-methyl-adamantan-1-yl) methylamine, 2- (3-methyl-adamantan-1- L) eth
  • Specific examples of the compound represented by the chemical formula (1) in which X is —COOH or —R 5 —COOH include, for example, 1-adamantaneacetic acid, 2- (adamantan-1-yl) butanoic acid, (3-methyl- Adamantane-1-yl) acetic acid, (3-ethyl-adamantan-1-yl) acetic acid, (3- (2-propyl) -adamantan-1-yl) acetic acid, (3,5-dimethyl-adamantan-1-yl) ) Acetic acid, (3,5-dimethyl-adamantan-1-yl) butanoic acid. These may form salts with alkali metals such as sodium and potassium.
  • Specific examples of the compound represented by the chemical formula (1) in which X is —CO—R 6 include, for example, 1-adamantyl methyl ketone, 1-adamantyl ethyl ketone, 1-adamantyl isopropyl ketone, 1-adamantyl-t- Examples thereof include butyl ketone, ethyl (3-isopropyl-adamantan-1-yl) ketone, and ethyl (3,5-dimethyl-adamantan-1-yl) ketone.
  • Specific examples of the compound represented by the chemical formula (1) in which X is —CO—R 7 —COO—R 8 include methyl-3- (1-adamantyl) -3-oxopropionate, methyl-2 , 2-Dimethyl-3- (1-adamantyl) -3-oxopropionate, ethyl-3- (1-adamantyl) -3-oxopropionate, t-butyl-3- (1-adamantyl) -3 -Oxopropionate and the like.
  • Specific examples of the compound represented by the chemical formula (1) in which X is —NHCO—R 9 include 1-acetamidoadamantane, N- (adamantan-1-yl) -propionamide, N- (adamantan-1- Yl) -2-methylbutyramide, N- (3-methyl-adamantan-1-yl) -acetamide, N- (3-ethyl-adamantan-1-yl) -acetamide, N- (3- (1-propyl) ) -Adamantan-1-yl) -acetamide, N- (3- (2-propyl) -adamantan-1-yl) -acetamide, N- (3,5-dimethyl-adamantan-1-yl) -acetamide, N -(3,5-diethyl-adamantan-1-yl) -acetamide, N- (3,5-dimethyl-adamantan-1-yl) -butyramide
  • X is —OH, —R 3 —OH (wherein R 3 represents an alkylene group having 1 to 2 carbon atoms), —R 4 —NH 2 (wherein R 4 has 1 to 2 carbon atoms) Represents an alkylene group), —R 5 —COOH (where R 5 represents an alkylene group having 1 to 2 carbon atoms), —CO—R 6 (where R 6 represents an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms) -CO-R 7 -COO-R 8 (wherein R 7 represents an alkylene group having 1 to 2 carbon atoms and R 8 represents an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms), and NHCO-- R 9 (wherein R 9 represents an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms)] is preferred.
  • examples of the compound represented by the formula (1) include 1-adamantanol, 1-adamantane methanol, 1-adamantane ethanol, 3,5-dimethyladamantane-1-methanol, 1-adamantane methylamine, and 1-adamantyl.
  • Methyl ketone, 1-adamantaneacetic acid, ethyl-3- (1-adamantyl) -3-oxopropionate, 1-acetamidoadamantane and 1-adamantanemethanamine hydrochloride are preferred.
  • each compound represented by the formula (1) may be administered alone or in combination of two or more. Good.
  • the compound represented by the above formula (1) can be produced by a known chemical synthesis method, and the compounds of the above specific examples are all known compounds.
  • X When X is —OH, it can be synthesized from adamantane by oxidation using an appropriate oxidizing agent such as hypochlorous acid or ozone (Japanese Patent Laid-Open Nos. 2000-219646 and 2004-26778). Publication).
  • X When X is —NH 2 , N- (1-adamantyl) acetamide is synthesized by reacting adamantane with acetonitrile in the presence of fluorine and a Lewis acid, and this is contacted with an acid or a base. (WO01 / 053234).
  • X When X is —R 3 —OH, it can be obtained by reducing the corresponding carboxylic acid or carboxylic acid ester having an adamantyl group using an appropriate reducing agent.
  • 1-adamantaneethanol can be synthesized by reacting 1-adamantyl acetic acid with a borane / THF complex (Angew. Chem., 72, 628 (1960)).
  • X When X is —R 4 —NH 2 , an adamantane derivative having a halogen group at the corresponding alkyl group terminal is reacted with sodium azide to synthesize an azide, which is obtained by hydrogenation reaction I can do it.
  • 1- (2-aminoethyl) adamantane is allowed to react with sodium azide to synthesize 1- (2-azidoethyl) adamantane, which is contacted with hydrogen in the presence of a platinum catalyst to give 1- (2-aminoethyl).
  • Adamantane can be obtained (Journal of Medicinal Chemistry, 1971, Vol. 14, No. 6,535).
  • the adamantane derivative of the formula (1) or a salt thereof suppresses the electrical activity generated by the voltage-gated cation channel of the living body-derived receptor cell, in other words, for example, since it can suppress the generation and transmission of nerve action potentials, that is, it has a potential-dependent cation channel inhibitory action, it can be used to suppress or adjust various sensations of an organism. For example, inhibition of sodium or calcium channels in the skin peripheral nervous system can increase the skin tolerance threshold (Patent Document 1; Special Table 2002-505268). Moreover, as shown in the below-mentioned Example, the compound of this invention has a masking effect with respect to an unpleasant odor component. In addition, as shown in a reference example described later, there is a correlation between the voltage-dependent cation channel inhibition rate and the masking score (unpleasant odor).
  • the “skin tolerance threshold” means that the skin is in response to external stimuli a sign of sensory failure, ie a more or less painful sensation in the skin area, eg stinging, tingling pain, itching or pruritus It means a skin excitability threshold that causes a reaction with burns, warmth, discomfort, severe pain and / or redness or erythema.
  • external stimuli include, for example, compounds having stimulating properties such as surfactants, preservatives, and fragrances, and the environment, food, wind, friction, shaving, soap, hard water with high calcium concentration, temperature change, yarn, etc. Means.
  • the inhibition of the voltage-dependent cation channel in the present invention refers to inhibiting the inflow of ions from the voltage-dependent cation channel into the cell.
  • Voltage-dependent cation channels that are inhibited in the present invention include voltage-dependent Na + channel, voltage-dependent K + channel, and voltage-dependent Ca 2+ channel.
  • voltage-gated Ca 2+ channels can be further classified into L-, N, P-, Q-, R-, and T-type based on electrophysiological and pharmacological properties. Both are targets for the compounds of the present invention.
  • the various sensations that are suppressed or adjusted include somatic sensations including tactile sensation, pressure sensation, warm sensation, cold sensation, pain sensation, and sensations from muscles, tendons, and joints; Visceral sensations including sensations and visceral pain; special sensations including vision, hearing, taste, olfaction and balance sensation; and other sensations (eg, pruritus, numbness, neuralgia, pain, other discomfort, etc.). Any of these sensations can be suppressed, reduced or improved by voltage-dependent cation inhibitors. These various sensations are often more sensitive to stimuli and exhibit unpleasant symptoms such as hypersensitivity or hypersensitivity to the skin, such as hyperalgesia, allodynia, itchiness, etc.
  • the voltage-gated cation channel can be used for the prevention, amelioration, or treatment of symptoms caused by increased peripheral sensory nerve activity among these symptoms.
  • Hyperalgesia refers to sensory abnormalities that increase pain sensation and feel painful stimuli more strongly, and allodynia is a sensory abnormality that is recognized as pain even with stimuli that do not usually cause pain. Itching and hypersensitivity are abnormal sensations that feel itching even for stimuli that usually do not feel itching.
  • the compound of the present invention is ingested or administered to animals including humans, or mixed, sprayed or applied to an object for which unpleasant odor reduction is desired, to inhibit voltage-dependent cation channel inhibition, skin hypersensitivity and olfaction. It can be used for masking. Further, the compound of the present invention can be a voltage-dependent cation channel inhibitor, a skin hypersensitivity improving agent, and an olfactory masking agent (hereinafter also referred to as “voltage-dependent cation channel inhibitor etc.”). It can be used to produce channel inhibitors and the like.
  • the compounds of the present invention can be used as drugs, quasi-drugs, cosmetics, house care products, foods, functional foods, feeds, etc. It is useful as a raw material or a preparation for blending in.
  • Examples of pharmaceuticals, quasi drugs or other compositions containing the compound of the present invention include anesthetics, sedatives, analgesics, antitussives, anti-inflammatory agents, hypersensitivity and allergic reactions used in the medical or veterinary field.
  • Drugs and quasi-drugs such as anti-sensation agents such as excessive sensation, anti-itch, medicine for pain clinics, and olfactory depressant with aspiration and nasal nose used in nursing care and travel; anti-fungal agents, liquid-type clothing Antibacterial finishing agent, clothing detergent, clothing softener, clothing bleach, residential detergent, drain cleaner, bathroom cleaner, toilet cleaner, toilet deodorant cleaner, washing machine cleaner, kitchen cleaner House care products such as detergents, dishwashing agents, deodorants, etc .; bathing agents and cosmetics that suppress skin hypersensitivity, toothpaste and mouthwash that suppress hypersensitivity, wet tissues, antiperspirants, wipes etc Body care products and the like.
  • the pharmaceutical and quasi-drug containing the compound of the present invention can be administered in any dosage form depending on the target sensation or the target or body part to be targeted.
  • the target sensation is as described above, and examples of the target and body part to be targeted include living bodies and tissues, organs and cells derived from living bodies.
  • Examples of the dosage form include oral administration and parenteral administration.
  • Dosage forms for oral administration include solid dosage forms such as tablets, coated tablets, granules, powders, capsules, or liquid dosage forms such as elixirs, syrups and suspensions.
  • Routes for parenteral administration include injection, infusion, transdermal, transmucosal, nasal, enteral, inhalation, suppository, bolus, etc.
  • dosage forms include tablets, capsules, liquids, powders, Granules, ointments, sprays, mists, creams, emulsions, gels, pastes, lotions, pops, plasters, sticks, sheets and the like.
  • the compound of the present invention may be used in combination with any other component, if necessary.
  • Preferred other ingredients include pharmaceutically acceptable carriers.
  • Specific examples of pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders, disintegrants, lubricants, diluents, osmotic pressure adjusting agents, pH adjusting agents, emulsifiers, preservatives, stabilizers, oxidation Examples include inhibitors, colorants, ultraviolet absorbers, humectants, thickeners, brighteners, activity enhancers, corrigents, and flavoring agents.
  • the voltage-gated cation channel inhibitor of the present invention is further used in combination with other known medicinal ingredients (for example, other ion channel inhibitors, sensory suppression or regulators, anti-inflammatory agents, fungicides, etc.). Also good.
  • the compounding amount of the compound of the present invention in pharmaceuticals, quasi-drugs, other compositions and the like varies depending on the form of use and purpose, but for example, when used for sensory suppression, usually 0.01 to 50% by mass, preferably Is 0.1 to 10% by mass, more preferably 0.1 to 5% by mass.
  • Examples of the food and feed containing the compound of the present invention include breads, noodles, confectionery, jelly, dairy products, frozen foods, instant foods, processed starch products, processed meat products, other processed foods and beverages.
  • Foods such as soups, seasonings and dietary supplements; livestock feed for cattle, pigs, chickens, sheep, horses, etc., feed for small animals for rabbits, rats, mice, etc., tuna, eel, Thailand, hamachi, Examples include feed for seafood used for shrimps and the like, and feed for pet foods used for dogs, cats, small birds, squirrels, and the like.
  • the compound of the present invention may be used in combination with any other component, if necessary.
  • Preferred other components include carriers that are acceptable in the food and feed fields.
  • Specific examples of such acceptable carriers include solvents, softeners, fats and oils, emulsifiers, preservatives, fragrances, stabilizers, colorants, UV absorbers, antioxidants, humectants, thickeners, gelling.
  • the form of food and feed is not particularly limited, but in addition to liquid, semi-solid and solid forms, tablets, pills, capsules, liquids, syrups, powders and granules similar to those for oral administration It may be in the form of an agent or the like.
  • the content of the compound of the present invention in food or feed varies depending on the use form, but is usually 0.001 to 50% by mass, preferably 0.01 to 10% by mass in terms of dry matter, 0.1 to 5% by mass is more preferable.
  • the administration / intake amount is not particularly limited as long as the effect is obtained.
  • the dose / intake may vary according to the subject's condition, weight, gender, age or other factors, but the daily dose / intake per adult for oral administration / intake is usually As the compound of the present invention, 0.001 to 100 g is preferable.
  • the above-mentioned preparation can be administered / ingested according to any administration / ingestion plan, but it is preferable to divide it once to several times a day and continuously administer / ingest for several weeks to several months.
  • the subject of administration or ingestion of the compound of the present invention in the method of the present invention is not particularly limited as long as it is necessary, but it suppresses or adjusts the above various sensations, for example, improvement of skin hypersensitivity and olfactory masking.
  • the target human or non-human mammal is preferred.
  • adamantane and its derivatives As shown in Table 1, adamantane, 1,3-dimethyladamantane, 1-adamantanol, 1-adamantane methanol, 1-adamantane ethanol, 3,5-dimethyladamantane-1-methanol, 1-adamantane methylamine, 1- All adamantyl methyl ketone, 1-adamantaneacetic acid, ethyl-3- (1-adamantyl) -3-oxopropionate, 1-acetamidoadamantane or 1-adamantanemethanamine hydrochloride are purchased from Sigma-Aldrich Japan. It was.
  • Test Example 1 Voltage-dependent cation channel activity measurement test Isolation of Olfactory Cells
  • Olfactory cells were isolated according to a method known from Akaharai Mori (Kurahashi et al., J. Physiol. (1989), vol. 419: 177-192) and immersed in normal Ringer's solution. To briefly show the isolation method, a double piss is applied to a newt hibernated in ice water, the skull is cut open, and the olfactory mucosa is removed. The removed olfactory mucosa was incubated in a 0.1% collagenase solution at 37 ° C. for 5 minutes to wash away the collagenase, and the tissue was crushed with a glass pipette to isolate cells.
  • CsCl 119 mM, HEPES 10 mM, CaCl 2 1 mM, EGTA 5 mM, phenol red 0.001% (w / v), pH 7.4 (adjusted with CsOH) were used.
  • the membrane current was recorded by a computer (IBM compatible machine) connected to a patch clamp amplifier (Sampling frequency, 1 kHz), and Patch Master software (HEKA) was used for measurement and analysis.
  • a pressure control device was used for the addition (spraying) of the test substance.
  • the pressure control device is a device that reduces the compressed air sent from an air compressor to an arbitrary pressure by computer control and sends the compressed air to a glass pipette tail filled with a test substance for a set time (Ito Et al., Physiological Journal of Japan, 1995, vol. 57, 127-133).
  • each concentration shown in Table 1 was adjusted with a normal Ringer solution, and sprayed through a glass pipette (tip diameter 1 ⁇ m) set so that the tip was near the olfactory cell (10 ⁇ m) (650 mm) Added to the olfactory cells and the accompanying change in inward current (FIG. 1,
  • [inward current value when peak intensity is most suppressed] ⁇ [baseline value]) It was. This spraying was performed five times in succession.
  • the average value A of the inward current peak intensity (a) generated by depolarization immediately before the addition of the extract is calculated, and the average value B of the inward current peak intensity (b) generated by depolarization immediately after the addition of the extract is calculated.
  • the olfactory receptor responds rarely with the addition of the test substance and an inward current derived from the CNG channel is observed, but such a case was excluded. This case is thought to be caused by the test substance acting as an agonist of the olfactory receptor on the olfactory cells used in the test.
  • CNG channel current can be easily distinguished from voltage-dependent channel current due to its strength, peak shape, duration, etc.
  • Test Example 2 Olfactory Masking Test An olfactory masking test for sensory evaluation was performed on 10 panelists. Using 10% hexanoic acid as a malodorous substance, soak 20 ⁇ L of malodor and 20 ⁇ L of a 50% strength adamantane derivative (1-adamantaneacetic acid is 25% concentration) in the same cotton ball (1 cm in diameter), and place it in a 50 mL container. And allowed to evaporate overnight at room temperature.

Abstract

　優れた電位依存性カチオンチャネル阻害剤又はマスキング剤を提供する。下記式（１）で表されるアダマンタン誘導体又はその塩を投与することを含む電位依存性カチオンチャネル阻害方法又は嗅覚マスキング方法〔式中、Ｒ1及びＲ2は、各々同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり、Ｘは、－ＯＨ、－Ｒ3－ＯＨ（ここで、Ｒ3は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＮＨ、－Ｒ4－ＮＨ2（ここで、Ｒ4は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＣＯＯＨ、－Ｒ5－ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ5は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＣＯ－Ｒ6（ここで、Ｒ6は炭素数１～６のアルキル基を示す）、－ＣＯ－Ｒ7－ＣＯＯ－Ｒ8（ここで、Ｒ7は炭素数１～６のアルキレン基を示し、Ｒ8は炭素数１～６のアルキル基を示す）又はＮＨＣＯ－Ｒ9（ここで、Ｒ9は炭素数１～６のアルキル基を示す）を示す〕。

Description

電位依存性カチオンチャネル抑制方法
　本発明は、電位依存性カチオンチャネル抑制方法及び嗅覚マスキング方法に関する。
　近年、生活環境の変化に起因する化学物質やハウスダスト等の外来刺激物質の増加によるアレルギー等の過敏症の増加や、自己の体臭や家庭における種々の生活臭を初めとする生活環境の臭気を嫌悪する傾向の高まり等、過敏な感覚に起因する日常の不快感が問題となっている。
　感覚は、皮膚感覚や深部感覚等の体性感覚、内臓痛等の内臓感覚、視覚、聴覚、味覚、嗅覚等の特殊感覚に分類することができる。感覚の情報は、例えば、皮膚の各種受容器、筋紡錘、網膜、嗅粘膜、味蕾、蝸牛の有毛細胞等の末梢の感覚受容器等によって受容され、知覚感覚において神経インパルスに変換された後、電気信号として中枢まで伝達される。
　例えば、痛覚は、皮膚の自由神経終末で受容される侵害刺激（温度刺激、化学刺激、機械刺激）によって惹起される。自由神経終末には、各々の刺激に感受性のイオンチャネルが存在しており、刺激を受けた場合、これらのイオンチャネルが開口することでカチオンチャネルが細胞内に流入し、結果として電位依存性カチオンチャネルが活性化されて、神経の活動電位（インパルス）が発生する（非特許文献１）。また、痒みを起こす刺激としては、機械刺激、熱刺激、電気刺激等の物理的刺激と、起痒物質等の化学的刺激とが知られている。これらの刺激は、主として真皮内のマスト細胞からヒスタミンを放出させ、放出されたヒスタミンは自由神経終末上の受容体と結合してカルシウムイオンの流入を引き起こし、最終的に神経の活動電位を発生させると考えられている（非特許文献２）。
　同様に、他の何れの感覚の発生においても、情報は、神経細胞の電位依存性カチオンチャネルの活性化によって発生する活動電位の形態で中枢に伝達される。更に電位依存性カチオンチャネルは、こうした活動電位の発生や伝導だけでなく、シナプス間隙や神経筋終末への神経伝達物質の放出にも関与している。
　従って、電位依存性カチオンチャネルの活性化を阻害すれば、感覚を抑制することが可能である。実際、電位依存性カチオンチャネル阻害剤を利用して感覚を抑制させる方法は、従来から医療現場等で使用されている。例えば、局所麻酔剤や抗不整脈薬として使用されるリドカイン（例えばキロシカイン（登録商標））は、電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤である。電位依存性カルシウムチャネル阻害剤であるガバペンチン（例えば、ガバペン（登録商標）、ニューロンチン（登録商標））、は抗痙攣剤或いは鎮痛補助薬として使用されている。また、電位依存性カルシウムチャネル又はナトリウムチャネルのインヒビター（例えば、バラパミル）が、外的攻撃に対する皮膚の耐性閾値を増加させ、皮膚の過敏症に適用できることが報告されている（特許文献１）。
　知覚神経の電位依存性カチオンチャネルを阻害することによって、医療目的での感覚抑制効果が得られるだけでなく、日常感じる過敏な感覚又は不快な感覚を抑制又は調整することにより、生活の質を改善することができる可能性がある。
　特に、食品、医薬品、化粧品や家庭用品等の不快臭抑制や対象物の消臭等を目的として使用することのできるマスキング素材が求められていた。
　そこで、例えば、ヒト嗅覚器ＣＮＧチャネルタンパク質の作用機序を利用して、嗅細胞イオンチャネル阻害が強いものを不快臭のマスキング素材として探索することが試みられている（特許文献２）。
　しかしながら、未だ満足の行く不快臭のマスキング素材を得るまでには至っていない。
　ところで、アダマンタン誘導体は、高い耐熱性、透明性、耐薬品性、潤滑性等の特異な性質を有しており、特にフォトレジスト材料として広く使用されており、この特性を生かして、歯科用組成物としても使用されている（特許文献３）。
　しかしながら、アダマンタン誘導体に電位依存性チャネル阻害作用や不快臭のマスキング効果があることは知られていない。
特表２００２－５０５２６８号公報 特表２００５－５００８３６号公報 特開２００９－８４２２１号公報
富永真琴，実験医学，ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．１５：５４－５９（２００６） 豊田雅彦，綜合臨床，Ｖｏ．５３，Ｎｏ．５：１６２９－１６３６（２００４）
　本発明は、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、各々同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり、Ｘは、－ＯＨ、－Ｒ３－ＯＨ（ここで、Ｒ３は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＮＨ２、－Ｒ４－ＮＨ２（ここで、Ｒ４は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＣＯＯＨ、－Ｒ５－ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ５は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＣＯ－Ｒ６（ここで、Ｒ６は炭素数１～６のアルキル基を示す）、－ＣＯ－Ｒ７－ＣＯＯ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は炭素数１～６のアルキレン基を示し、Ｒ８は炭素数１～６のアルキル基を示す）、又は－ＮＨＣＯ－Ｒ９（ここで、Ｒ９は炭素数１～６のアルキル基を示す）を示す〕で表されるアダマンタン誘導体又はその塩を嗅細胞に投与することを含む、電位依存性カチオンチャネル阻害方法を提供する。
　また本発明は、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、各々同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり、Ｘは、－ＯＨ、－Ｒ３－ＯＨ（ここで、Ｒ３は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＮＨ２、－Ｒ４－ＮＨ２（ここで、Ｒ４は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＣＯＯＨ、－Ｒ５－ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ５は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＣＯ－Ｒ６（ここで、Ｒ６は炭素数１～６のアルキル基を示す）、－ＣＯ－Ｒ７－ＣＯＯ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は炭素数１～６のアルキレン基を示し、Ｒ８は炭素数１～６のアルキル基を示す）、又は－ＮＨＣＯ－Ｒ９（ここで、Ｒ９は炭素数１～６のアルキル基を示す）を示す〕で表されるアダマンタン誘導体又はその塩を動物に投与するか、又は不快臭低減を望む対象物に混合、噴霧若しくは塗布することを含む、嗅覚マスキング方法を提供する。
試験物質による電位依存性カチオンチャネル活性抑制能の測定実験データを示す。 不快臭成分に対する１－アダマンタンメタノール、１－アダマンタンメチルアミン、１－アダマンタン酢酸、３．５－ジメチルアダマンタン－１－メタノールのヒトのマスキング試験結果を示す。 電位依存性カチオンチャネル阻害活性率とマスキングスコアとの相関関係を示す。
　本発明は、感覚の抑制又は調整、或いは日常感じる過敏な感覚又は不快な感覚の低減に有効な電位依存性カチオンチャネル阻害方法及びマスキング方法に関する。
　本発明者らは、電位依存性チャネルを効果的に阻害し、感覚の抑制又は調整に利用し得る物質及び不快臭のマスキング物質を探索した結果、下記式で表されるアダマンタン誘導体が、有効な電位依存性チャネル阻害効果及び不快臭のマスキング効果が認められることを見出した。
　本発明の方法によれば、種々の感覚を効果的に抑制又は調整することで、日常感じる過敏な感覚又は不快な感覚を低減することができる。また、本発明によれば、不快臭を低減できる。本発明は、医薬品の分野のみならず食品、化粧品、家庭用品等の分野においても有用であり、また、不快臭低減を期待する家庭用品、医薬品、化粧品等の幅広い分野で利用できる。
　本発明の電位依存性カチオンチャネル阻害方法及び嗅覚マスキング方法においては、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、各々同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり、Ｘは、－ＯＨ、－Ｒ３－ＯＨ（ここで、Ｒ３は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＮＨ２、－Ｒ４－ＮＨ２（ここで、Ｒ４は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＣＯＯＨ、－Ｒ５－ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ５は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＣＯ－Ｒ６（ここで、Ｒ６は炭素数１～６のアルキル基を示す）、－ＣＯ－Ｒ７－ＣＯＯ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は炭素数１～６のアルキレン基を示し、Ｒ８は炭素数１～６のアルキル基を示す）、又はＮＨＣＯ－Ｒ９（ここで、Ｒ９は炭素数１～６のアルキル基を示す）を示す〕で表されるアダマンタン誘導体が投与される。
　上記式（１）中のＲ１及びＲ２は、各々同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基である。
　ここで、Ｒ１及びＲ２で示される炭素数１～６のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のものが包含されるが、炭素数１～４のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。
　上記Ｒ１及びＲ２としては、このうち、水素原子及び直鎖のアルキル基が好ましく、より水素原子、メチル基、エチル基及びプロピル基が好ましく、更に水素原子及びメチル基が好ましい。
　上記式（１）中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７で示される炭素数１～６のアルキレン基としては、直鎖又は分岐鎖のものが包含されるが、炭素数１～４のアルキレン基が好ましく、例えば、メチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、エチルメチレン基、プロピレン基、ブチレン基、イソプロピレン基、イソブチレン基、ｓｅｃ－ブチレン基及びｔｅｒｔ－ブチレン基等が挙げられる。このうち、炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましい。
　更に、上記Ｒ３で示されるアルキレン基のうち、炭素数１～２の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、よりメチレン基及びエチレン基が好ましい。
　また、上記Ｒ４で示されるアルキレン基のうち、炭素数１～２の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、よりメチレン基及びメチルメチレン基が好ましい。
　また、上記Ｒ５及びＲ７で示されるアルキレン基のうち、炭素数１～２の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、よりメチレン基が好ましい。
　上記式（１）中のＲ６、Ｒ８及びＲ９で示される炭素数１～６のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のものが包含されるが、炭素数１～４のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。このうち、炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、より炭素数１～２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、更にメチル基及びエチル基が好ましい。
　ここに、上記Ｘが、－ＯＨである化学式（１）で表される化合物の具体例としては、例えば１－アダマンタノール、１－ヒドロキシ－３－メチルアダマンタン、１－ヒドロキシ－３－エチルアダマンタン、１－ヒドロキシ－３－（１ープロピル）アダマンタン、１－ヒドロキシ－３－（２－プロピル）アダマンタン、１－ヒドロキシ－３－（１ーブチル）アダマンタン、１－ヒドロキシ－３－（２－ブチル）アダマンタン、１－ヒドロキシ－３－（２－メチルプロパン－２－イル）アダマンタン、１－ヒドロキシ－３－ビニルアダマンタン、１－ヒドロキシ－３－（２－プロペニル）アダマンタン、１－ヒドロキシ－３，５－ジメチルアダマンタン、１－ヒドロキシ－３－エチル－５－メチルアダマンタン、１－ヒドロキシ－３、５－ジ（２－プロピル）アダマンタンなどが挙げられる。
　また、Ｘが－Ｒ３－ＯＨである化学式（１）で表される化合物の具体例としては、例えば１－アダマンタンメタノール、１－アダマンタンエタノール、３－（アダマンタン－１－イル）プロパン－１－オール、２－（アダマンタン－１－イル）プロパン－１－オール、２－（アダマンタン－１－イル）ヘキサン－１－オール、（３－メチルアダマンタン－１－イル）メタノール、（３－エチルアダマンタン－１－イル）メタノール、（３－（２－プロピル）アダマンタン－１－イル）メタノール、２－（３－メチルアダマンタン－１－イル）－２－プロパノール、２－（３－エチルアダマンタン－１－イル）－２－プロパノール、２－（３－（２－プロピル）アダマンタン－１－イル）－２－プロパノール、３，５－ジメチルアダマンタン－１－メタノール、３，５－ジメチルアダマンタン－１－エタノール、（３－メチル－アダマンタン－１－イル）メタノール、２－アダマンタン－１－イル－プロパン－２－オール、２－（３、５－ジメチルアダマンタン－１－イル）プロパン－２－オール、２－（３、５－ジイソプロピルアダマンタン－１－イル）プロパン－２－オールなどが挙げられる。
　また、上記Ｘが－ＮＨ２である化学式（１）で表される化合物の具体例としては、例えば１－アダマンタンアミン、１－アミノ－３－メチルアダマンタン、１－アミノ－３－エチルアダマンタン、１－アミノ－３－（１－プロピル）アダマンタン、１－アミノ－３－（２－プロピル）アダマンタン、１－アミノ－３－（１－ブチル）アダマンタン、１－アミノ－３－（２－ブチル）アダマンタン、１－アミノ－３－（１－ペンチル）アダマンタン、１－アミノ－３－（１－ヘキシル）アダマンタン、１－アミノ－３、５－ジメチルアダマンタンなどが挙げられる。これらは塩酸等の無機酸や有機酸と塩を形成していてもよい。
　上記Ｘが－Ｒ４－ＮＨ２である化学式（１）で表される化合物の具体例としては、例えば１－アダマンタンメチルアミン、１－（２－アミノエチル）アダマンタン、１－（アダマンタン－１－イル）エチルアミン、２－（アダマンタン－１－イル）エチルアミン、１－アミノ－２－（アダマンタン－１－イル）プロパン、２－（アダマンタン－１－イル）－３－アミノ－１－プロペン、１－（アダマンタン－１－イル）－３－アミノ－１－プロペン、１－アミノ－４－（アダマンタン－１－イル）ペンタン、１－アミノ－３－（アダマンタン－１－イル）ペンタン、１－アミノ－３－メチル－５－（アダマンタン－１－イル）ペンタン、１－（３－メチル－アダマンタン－１－イル）メチルアミン、２－（３－メチル－アダマンタン－１－イル）エチルアミン、１－（３－エチル－アダマンタン－１－イル）エチルアミン、１－（３，５－ジメチル－アダマンタン－１－イル）メチルアミン、２－（３，５－ジメチル－アダマンタン－１－イル）エチルアミン、１－（３，５－ジメチル－アダマンタン－１－イル）エチルアミン、１－アミノ－３－（３，５－ジメチル－アダマンタン－１－イル）プロパン、１－アミノ－４－（３，５－ジメチル－アダマンタン－１－イル）ブタンなどが挙げられる。これらは塩酸等の無機酸や有機酸と塩を形成していてもよい。
　上記Ｘが－ＣＯＯＨや－Ｒ５－ＣＯＯＨある化学式（１）で表される化合物の具体例としては、例えば１－アダマンタン酢酸、２－（アダマンタン－１－イル）ブタン酸、（３－メチル－アダマンタン－１－イル）酢酸、（３－エチル－アダマンタン－１－イル）酢酸、（３－（２－プロピル）－アダマンタン－１－イル）酢酸、（３，５－ジメチル－アダマンタン－１－イル）酢酸、（３，５－ジメチル－アダマンタン－１－イル）ブタン酸が挙げられる。これらはナトリウムやカリウム等のアルカリ金属と塩を形成してもよい。
　上記Ｘが－ＣＯ－Ｒ6である化学式（１）で表される化合物の具体例としては、例えば１－アダマンチルメチルケトン、１－アダマンチルエチルケトン、１－アダマンチルイソプロピルケトン、１－アダマンチル－ｔ－ブチルケトン、エチル（３－イソプロピル－アダマンタン－１－イル）ケトン、エチル（３，５－ジメチル－アダマンタン－１－イル）ケトンなどが挙げられる。
　上記Ｘが－ＣＯ－Ｒ7－ＣＯＯ－Ｒ8である化学式（１）で表される化合物の具体例としては、メチル－３－（１－アダマンチル）－３－オキソプロピオネート、メチル－２，２－ジメチル－３－（１－アダマンチル）－３－オキソプロピオネート、エチル－３－（１－アダマンチル）－３－オキソプロピオネート、ｔ－ブチル－３－（１－アダマンチル）－３－オキソプロピオネ－トなどが挙げられる。
　上記Ｘが－ＮＨＣＯ－Ｒ９である化学式（１）で表される化合物の具体例としては、１－アセトアミドアダマンタン、Ｎ－（アダマンタン－１－イル）－プロピオンアミド、Ｎ－（アダマンタン－１－イル）－２－メチルブチルアミド、Ｎ－（３－メチル－アダマンタン－１－イル）－アセトアミド、Ｎ－（３－エチル－アダマンタン－１－イル）－アセトアミド、Ｎ－（３－（１－プロピル）－アダマンタン－１－イル）－アセトアミド、Ｎ－（３－（２－プロピル）－アダマンタン－１－イル）－アセトアミド、Ｎ－（３，５－ジメチル－アダマンタン－１－イル）－アセトアミド、Ｎ－（３，５－ジエチル－アダマンタン－１－イル）－アセトアミド、Ｎ－（３，５－ジメチル－アダマンタン－１－イル）－ブチルアミドなどが挙げられる。
　上記Ｘは、－ＯＨ、－Ｒ３－ＯＨ（ここで、Ｒ３は炭素数１～２のアルキレン基を示す）、－Ｒ４－ＮＨ２（ここで、Ｒ４は炭素数１～２のアルキレン基を示す）、－Ｒ５－ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ５は炭素数１～２のアルキレン基を示す）、－ＣＯ－Ｒ６（ここで、Ｒ６は炭素数１～２のアルキル基を示す）、－ＣＯ－Ｒ７－ＣＯＯ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は炭素数１～２のアルキレン基を示し、Ｒ８は炭素数１～２のアルキル基を示す）、及びＮＨＣＯ－Ｒ９（ここで、Ｒ９は炭素数１～２のアルキル基を示す）〕であるのが好ましい。
　このうち、式（１）で表される化合物としては、１－アダマンタノール、１－アダマンタンメタノール、１－アダマンタンエタノール、３，５－ジメチルアダマンタン－１－メタノール、１－アダマンタンメチルアミン、１－アダマンチルメチルケトン、１－アダマンタン酢酸、エチル－３－（１－アダマンチル）－３－オキソプロピオネート、１－アセトアミドアダマンタン及び１－アダマンタンメタンアミン塩酸塩が好ましい。
　尚、本発明の電位依存性カチオンチャネル阻害方法又は嗅覚マスキング方法において、上記式（１）で表される各化合物は、１種のみを投与してもよく、２種以上組み合わせて投与してもよい。
　上記式（１）で表される化合物は、公知の化学合成法によって製造することができ、また上記の具体例の化合物はいずれも公知化合物である。
（１）Ｘが－ＯＨの場合、アダマンタンから次亜塩素酸やオゾンなど適当な酸化剤を用いて酸化することにより合成することが出来る（特開２０００－２１９６４６号公報、特開２００４－２６７７８号公報）。
（２）Ｘが－ＮＨ２の場合、アダマンタンをフッ素及びルイス酸存在下、アセトニトリルと反応させることによりＮ－（１－アダマンチル）アセトアミドを合成し、これを酸または塩基と接触させることによって合成する事が出来る（ＷＯ０１／０５３２３４）。
（３）Ｘが－Ｒ３－ＯＨの場合、対応するアダマンチル基を有するカルボン酸又はカルボン酸エステルを適当な還元剤を用いて還元することにより得ることが出来る。例えば、１－アダマンチル酢酸をボラン／ＴＨＦ錯体と反応させることにより、１－アダマンタンエタノールを合成することが出来る（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，７２，６２８（１９６０））。
（４）Ｘが－Ｒ４－ＮＨ２の場合、対応するアルキル基末端にハロゲン基を有するアダマンタン誘導体をアジ化ナトリウムと反応させて、アジ化物を合成し、これを水素添加反応することにより得ることが出来る。例えば、１－（２－ブロモエチル）アダマンタンにアジ化ナトリウムを作用させて１－（２－アジドエチル）アダマンタンを合成し、これをプラチナ触媒存在下水素と接触させることにより、１－（２－アミノエチル）アダマンタンを得ることが出来る（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７１，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．６，５３５）。
　後記実施例に示すように、式（１）のアダマンタン誘導体又はその塩（以下、本発明の化合物）は、生体由来受容器細胞の電位依存性カチオンチャネルにより生じる電気的活動を抑制すること、言い換えれば、神経の活動電位の発生や伝達を抑制できること、すなわち電位依存性カチオンチャネル阻害作用を有することから、生物の種々の感覚を抑制又は調整するために用いることができる。例えば、皮膚末梢神経系のナトリウム又はカルシウムチャネル阻害は皮膚耐性閾値を増加させることができる（特許文献１；特表２００２－５０５２６８）。また、後記実施例に示すように、本発明の化合物は、不快臭成分に対してマスキング効果が認められる。尚、後記参考例に示すように、電位依存性カチオンチャネル抑制率とマスキングスコア（不快臭）との間には、相関関係が認められる。
　ここに、「皮膚耐性閾値」とは、この値を超えると皮膚は外部刺激に対し、知覚不全の兆候、すなわち皮膚領域における多かれ少なかれ痛みのある感覚、例えば刺痛、チクチクする痛み、痒み又は掻痒、火傷感、暖温感、不快感、激痛および／又は赤み又は紅斑等を伴った反応を起こすようになる皮膚の興奮性閾値を意味するものである。
　また、「外部刺激」とは、例えば界面活性剤や防腐剤、又は香料など刺激性を有する化合物、及び環境、食物、風、摩擦、シェービング、石鹸、カルシウム濃度の高い硬水、温度変化、毛糸などを意味するものである。
　ここで、本発明における電位依存性カチオンチャネル阻害とは、電位依存性カチオンチャネルからの細胞内へのイオンの流入を阻害することを云う。本発明において阻害される電位依存性カチオンチャネルとしては、電位依存性Ｎａ＋チャネル、電位依存性Ｋ＋チャネル、電位依存性Ｃａ２＋チャネルが挙げられる。このうち、電位依存性Ｃａ２＋チャネルは、更に、電気生理学的、薬理学的性質から、Ｌ－，Ｎ，Ｐ－，Ｑ－，Ｒ－，及びＴ－ｔｙｐｅに分類することができ、これらは何れも本発明の化合物の標的である。
　また、上記抑制又は調整される種々の感覚としては、皮膚や粘膜で受容される触覚、圧覚、温覚、冷覚、痛覚、及び筋、腱や関節からの感覚を含む、体性感覚；臓器感覚及び内臓痛を含む内臓感覚；視覚、聴覚、味覚、嗅覚及び平衡感覚を含む特殊感覚；ならびに、その他の感覚（例えば、掻痒感、しびれ、神経痛、疼痛、その他不快感等）が挙げられる。これらのあらゆる感覚は、電位依存性カチオン阻害物質により抑制、軽減又は改善され得る。又、これらの種々の感覚は、しばしば刺激への感受性が亢進し、嗅覚過敏、又は痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）、異痛症（ａｌｏｄｙｎｉａ）、痒み過敏などの皮膚知覚過敏といった不快な症状を呈するが、電位依存性カチオンチャネルを阻害すれば、これらの症状のうち末梢知覚神経活動の亢進に起因する症状の予防、改善又は治療に利用できる。
　なお、痛覚過敏とは、痛みの感覚が亢進し、痛みとなる刺激をより強く感じる感覚異常のことをいい、異痛症とは通常では疼痛をもたらさない刺激でも全て疼痛として認識される感覚異常のことをいい、痒み過敏とは普段であれば痒みを感じない刺激に対しても痒みを感じる感覚異常のことをいう。
　よって、本発明の化合物は、ヒトを含む動物に摂取又は投与して、又は不快臭低減を望む対象物に混合、噴霧若しくは塗布等して、電位依存性カチオンチャネル阻害、皮膚知覚過敏改善及び嗅覚マスキングを図るために使用することができる。また、本発明の化合物は、電位依存性カチオンチャネル阻害剤、皮膚知覚過敏改善剤及び嗅覚マスキング剤（以下、「電位依存性カチオンチャネル阻害剤等」とも云う）となり得、また当該電位依存性カチオンチャネル阻害剤等を製造するために使用することができる。
　従って、本発明の化合物は、電位依存性カチオンチャネル阻害、知覚過敏改善又はマスキングのための医薬品、医薬部外品、化粧品、ハウスケア製品、食品、機能性食品若しくは飼料等として、又はこれら医薬品等に配合するための素材又は製剤として有用である。
　本発明の化合物を含む医薬品、医薬部外品又はその他の組成物等としては、医学または獣医学分野で使用される麻酔剤、鎮静剤、鎮痛剤、鎮咳剤、抗炎症剤、過敏症やアレルギー反応などの過剰な感覚の抑制剤、痒み止め、ペインクリニック用医薬や介護や旅行で使用される吸引・点鼻による嗅覚抑制剤等の医薬品及び医薬部外品；抗カビ剤、液体タイプの衣料用抗菌仕上げ剤、衣料用洗剤、衣料用柔軟剤、衣料用漂白剤、住居用洗剤、排水口用洗剤、浴室用洗剤、トイレ用洗剤、トイレ用芳香防臭洗浄剤、洗濯機用洗剤、台所用洗浄剤、食器用洗浄剤、消臭剤等のハウスケア製品；皮膚過敏症抑制作用を有する入浴剤や化粧料、知覚過敏抑制作用を有する歯磨き粉やマウスウォッシュ等やウエットティッシュ、制汗剤、ふき取りシート等のボディケア製品等が挙げられる。
　本発明の化合物を含む医薬品、医薬部外品は、標的とする感覚、又は標的とする対象や身体部位等に応じて、任意の投与形態で投与することができる。標的とする感覚としては上述のとおりであり、標的とする対象や身体部位としては、例えば、生体、ならびに生体由来の組織、器官及び細胞が挙げられる。
　投与形態としては、経口投与及び非経口投与が挙げられる。経口投与のための剤型としては、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形投薬形態、あるいはエリキシル、シロップおよび懸濁液のような液体投薬形態が挙げられる。非経口投与のための経路としては、注射、輸液、経皮、経粘膜、経鼻、経腸、吸入、坐剤、ボーラス等が挙げられ、剤型としては、錠剤、カプセル、液体、粉末、顆粒、軟膏、スプレー、ミスト、クリーム、乳液、ジェル、ペースト、ローション、パップ、プラスター、スティック、シート等が挙げられる。
　上記製剤には、本発明の化合物に、必要に応じて、任意の他の成分と組み合わせて使用されてもよい。好ましい他の成分としては、薬学的に許容される担体が挙げられる。薬学的に許容される担体の具体的な例としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、光沢剤、活性増強剤、矯味剤、矯臭剤等が挙げられる。本発明の電位依存性カチオンチャネル阻害剤は、さらに、公知の他の薬効成分（例えば、他のイオンチャネル阻害剤、感覚抑制若しくは調整剤、抗炎症剤、殺菌剤等）と組み合わせて使用してもよい。
　医薬品、医薬部外品、その他の組成物等における本発明の化合物の配合量は、その使用形態や目的により異なるが、例えば感覚抑制に使用する場合、通常、０．０１から５０質量％、好ましくは０．１から１０質量％、より好ましくは０．１から５質量％である。
　また、本発明の化合物を含む食品及び飼料等には、例えば、パン類、麺類、菓子類、ゼリー類、乳製品、冷凍食品、インスタント食品、澱粉加工製品、加工肉製品、その他加工食品、飲料、スープ類、調味料及び栄養補助食品等の食品；牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、マグロ、ウナギ、タイ、ハマチ、エビ等に用いる魚介類用飼料、犬、猫、小鳥、リス等に用いるペットフード等の飼料等が挙げられる。
　上記食品や飼料には、本発明の化合物に、必要に応じて、任意の他の成分と組み合わせて使用されてもよい。好ましい他の成分としては、食品や飼料分野で許容される担体が挙げられる。当該許容される担体の具体的な例としては、溶剤、軟化剤、油脂、乳化剤、防腐剤、香料、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、ゲル化剤、保型剤、ｐＨ調整剤、調味料、防腐剤、栄養補強剤等が挙げられる。
　食品や飼料の形態としては、特に限定されないが、液状、半固体状、固体状の他、上記の経口投与製剤と同様の、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、粉末剤、顆粒剤等の形態であってもよい。
　また、食品又は飼料中の、本発明の化合物の含有量は、その使用形態により異なるが、乾燥物換算で、通常０．００１～５０質量％であり、０．０１～１０質量％が好ましく、０．１～５質量％がより好ましい。
　本発明の化合物を医薬品や機能性食品として或いはこれらに配合して使用する場合の投与・摂取量は、効果が得られる量であれば特に限定されない。またその投与・摂取量は、対象者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与・摂取の場合の成人１人当たりの１日の投与・摂取量は、通常、本発明の化合物として、０．００１～１００ｇが好ましい。また、上記製剤は、任意の投与・摂取計画に従って投与・摂取され得るが、１日１回～数回に分け、数週間～数カ月間継続して投与・摂取するのが好ましい。
　本発明の方法における本発明の化合物の投与又は摂取対象者としては、それを必要としていれば特に限定されないが、上述の種々の感覚を抑制又は調整すること、例えば皮膚知覚過敏改善や嗅覚マスキングを目的とするヒトやヒト以外の哺乳動物が好ましい。
　以下、本発明を具体的に説明するために実施例及び試験例を挙げるが本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
〔試験物質：アダマンタン及びその誘導体〕
　表１に示すように、アダマンタン、１，３－ジメチルアダマンタン、１－アダマンタノール、１－アダマンタンメタノール、１－アダマンタンエタノール、３，５－ジメチルアダマンタン－１－メタノール、１－アダマンタンメチルアミン、１－アダマンチルメチルケトン、１－アダマンタン酢酸、エチル－３－（１－アダマンチル）－３－オキソプロピオネート、１－アセトアミドアダマンタン又は１－アダマンタンメタンアミン塩酸塩は、全てシグマアルドリッチジャパンから購入した物を用いた。
試験例１：電位依存性カチオンチャネル活性測定試験
　１．嗅細胞の単離
　アカハライモリより公知の方法（Ｋｕｒａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９８９），ｖｏｌ．４１９：１７７－１９２）に従って嗅細胞を単離し、正常リンガー液に浸した。単離方法を簡単に示すと、氷水中で冬眠状態にしたイモリにダブルピスを施し、頭蓋を切開し嗅粘膜を取り出す。取り出した嗅粘膜を０．１％コラゲナーゼ溶液中で３７℃にて５分間インキュベートし、コラゲナーゼを洗い流したあと、ガラスピペットにて組織を粉砕し細胞を単離した。正常リンガー液としては、ＮａＣｌ　１１０ｍＭ、ＫＣｌ　３．７ｍＭ、ＣａＣｌ２　３ｍＭ、ＭｇＣｌ２　１ｍＭ、グルコース　１５ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム　１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ　１０ｍＭ、フェノールレッド　０．００１％（ｗ／ｖ）、ｐＨ７．４（ＮａＯＨで調整）を用いた。
　２．電気的活動の測定
　〔Ａ．設定〕　単離した嗅細胞を全細胞記録法により膜電位を固定し、膜電流の計測を行った（Ｋａｗａｉら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９７），ｖｏｌ．１０９：２６５－２７２）。電極は、ホウケイ酸ガラスキャピラリー（直径１．２ｍｍ）を用い、電極作成用プラー（Ｐ－９７，ＳＵＴＴＥＲ　ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ　ＣＯ．）にて作製した（電極抵抗６．０ＭΩ前後）。電極内には、電極内溶液と銀塩化銀線を挿入し、銀塩化銀線はパッチクランプアンプ（ＥＰＣ１０，ＨＥＫＡ）と接続し、膜電位の固定、脱分極刺激を行った。電極内溶液としては、ＣｓＣｌ　１１９ｍＭ、ＨＥＰＥＳ　１０ｍＭ、ＣａＣｌ２　１ｍＭ、ＥＧＴＡ　５ｍＭ、フェノールレッド０．００１％（ｗ／ｖ）、ｐＨ７．４（ＣｓＯＨで調整）を用いた。膜電流の記録は、パッチクランプアンプに接続したコンピュータ（ＩＢＭ互換機）にて行い（Ｓａｍｐｌｉｎｇ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ，１ｋＨｚ）、測定、解析にはＰａｔｃｈ　Ｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ）を用いた。試験物質の添加（吹きかけ）には、圧力制御装置を用いた。圧力制御装置とは、エアーコンプレッサーより送り込まれた圧縮空気を、コンピューター制御にて任意の圧力まで減圧し、設定した時間、その圧縮空気を試験物質を充填したガラスピペット尾部へ送り込む装置である（Ｉｔｏら、日本生理学雑誌，１９９５，ｖｏｌ．５７，１２７－１３３）。
　〔Ｂ．手順〕　上記各試験物質（表１参照）による電位依存性カチオンチャネル活性への影響を調べるため、単離した嗅細胞の膜電位を－９０ｍＶに固定し、２００ミリ秒間隔で２０ミリ秒間、膜電位を－２０ｍＶへ脱分極させ、脱分極直後に生じる内向き電流のピーク強度（図１、｜ａ｜＝〔脱分極直後に生じる内向き電流値〕－〔ベースライン値〕）を測定した。脱分極刺激を繰り返し続けながら、正常リンガー液で表１に示す各濃度に調整し、嗅細胞近傍（１０μｍ）に先端が来るようにセットしたガラスピペット（先端口径１μｍ）を通じて吹きかけることにより（６５０ミリ秒間、圧力１００ｋＰａ）嗅細胞に添加し、それに伴う内向き電流の変化（図１、｜ｂ｜＝〔ピーク強度が最も抑制されたときの内向き電流値〕－〔ベースライン値〕）を調べた。この吹きかけは５回連続して行った。さらに、エキス添加直前の脱分極によって生じた内向き電流のピーク強度（ａ）の平均値Ａを、エキス添加直後の脱分極によって生じた内向き電流のピーク強度（ｂ）の平均値Ｂを算出した。
　尚、試験中、稀に試験物質添加に伴い、嗅覚受容体が応答し、ＣＮＧチャネルに由来する内向き電流が観察される場合が起きるが、このようなケースは除外した。このケースは、試験物質が試験に用いた嗅細胞上の嗅覚受容体のアゴニストとして作用することにより生じたと考えられる。ＣＮＧチャネル電流は、その強度、ピーク形状、持続時間などから電位依存性チャネル電流と容易に区別することができる
　下式に示す「Ｂ:ピーク強度が最も抑制されたときの内向き電流値（ｂ）の平均値」及び「Ａ：エキス添加直前の脱分極直後に生じる内向き電流値（ａ）の平均値」から、「内向き電流抑制率（％）」を算出し、この結果をもとに、各試験物質添加による電位依存性カチオンチャネルの電気的活動に対する抑制能を評価し、各試験物質の内向き電流抑制率を表１に示した。なお、内向き電流抑制率が高い成分ほど、電位依存性カチオンチャネル阻害効果が高いものとなる。
　内向き電流抑制率（％）＝〔１－（Ａ／Ｂ）〕×１００
　以上の結果を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
試験例２：嗅覚マスキング試験
　官能評価の嗅覚マスキング試験をパネラー１０名に対して実施した。悪臭物質として１０％へキサン酸を用い、悪臭２０μＬと５０％濃度のアダマンタン誘導体（１－アダマンタン酢酸は２５％濃度）の試験溶液２０μＬを同一の綿球（直径１ｃｍ）にしみこませ、５０ｍＬ容器内で一晩、室温で揮発させた。
　評価は、パネラー自身が容器内の匂いを嗅ぎ、ヘキサン酸単体の匂い強度を２１段階評価（０：臭わない、１０：臭いが強い）の中間点である５．０に設定した時のアダマンタン誘導体添加によるヘキサン酸のマスキング強度を判定することにより行った。
〔結果〕
　ヘキサン酸単体に対する匂い強度変化を図２に、匂い強度抑制率を表２に示した。各アダマンタン誘導体添加により嗅覚マスキング作用が認知された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　参考例：電位依存性チャネル阻害作用とマスキング効果との相関関係
　図３及び表３に示すように、種々のサンプルを用いた結果から、内向き電流抑制率（％）とマスキングスコアとに相関関係が認められたことから、電位依存性カチオンチャネル阻害作用のある成分は不快臭のマスキング素材として有用である。
〔官能評価試験〕
　官能評価の嗅覚マスキング試験をパネラー２０名に対して実施した。悪臭物質として１％イソ吉草酸を、対照として悪臭に対する嗅覚感度低下効果が知られている１，８－シネオールを用いた。
　悪臭２μＬと、表３に示す０．１％濃度の評価化合物の試験溶液４μＬを別々の綿球（直径１ｃｍ）にしみこませ、別々の５０ｍＬ注射筒内で１２時間、室温で揮発させた。注射筒内で気化したイソ吉草酸と評価化合物をフタ付きのＰＰ容器（容積５００ｍＬ）内へ注入し、混和させた。
　評価は、パネラー自身がＰＰ容器のフタをわずかに開け、容器内の匂いを嗅ぎ、イソ吉草酸の匂いに対するマスキング強度を判定した。
　マスキング強度の評価は、気化したイソ吉草酸のみを注入したＰＰ容器内の臭気強度と比較し、以下の６段階のマスキングスコアにより行った。この結果を表３に示した。
　　　０：マスキングされていない
　　　１：マスキング効果がごくわずかに認められる
　　　２：マスキング効果がやや認められる
　　　３：マスキング効果が十分認められる
　　　４：ほとんどマスキングされている
　　　５：完全にマスキングされている
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008

Claims (11)

  1. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は、各々同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり、Ｘは、－ＯＨ、－Ｒ3－ＯＨ（ここで、Ｒ3は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＮＨ2、－Ｒ4－ＮＨ2（ここで、Ｒ4は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＣＯＯＨ、－Ｒ5－ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ5は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＣＯ－Ｒ6（ここで、Ｒ6は炭素数１～６のアルキル基を示す）、－ＣＯ－Ｒ7－ＣＯＯ－Ｒ8（ここで、Ｒ7は炭素数１～６のアルキレン基を示し、Ｒ8は炭素数１～６のアルキル基を示す）、又は－ＮＨＣＯ－Ｒ9（ここで、Ｒ9は炭素数１～６のアルキル基を示す）を示す〕で表されるアダマンタン誘導体又はその塩を嗅細胞に投与することを含む、電位依存性カチオンチャネル阻害方法。
  2. 　上記Ｒ1及びＲ2は、各々同一又は異なって、水素原子又はメチル基である請求項１記載の方法。
  3. 　上記Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7が炭素数１～４のアルキレン基であり、上記Ｒ6、Ｒ8及びＲ9が炭素数１～４のアルキル基である請求項１記載の方法。
  4. 　上記Ｘが、－ＯＨ、－Ｒ3－ＯＨ（ここで、Ｒ3は炭素数１～２のアルキレン基を示す）、－Ｒ4－ＮＨ2（ここで、Ｒ4は炭素数１～２のアルキレン基を示す）、－Ｒ5－ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ5は炭素数１～２のアルキレン基を示す）、－ＣＯ－Ｒ6（ここで、Ｒ6は炭素数１～２のアルキル基を示す）、－ＣＯ－Ｒ7－ＣＯＯ－Ｒ8（ここで、Ｒ7は炭素数１～２のアルキレン基を示し、Ｒ8は炭素数１～２のアルキル基を示す）、又はＮＨＣＯ－Ｒ9（ここで、Ｒ9は炭素数１～２のアルキル基を示す）である請求項１記載の方法。
  5. 　上記式（１）で表される化合物が、１－アダマンタノール、１－アダマンタンメタノール、１－アダマンタンエタノール、３，５－ジメチルアダマンタン－１－メタノール、１－アダマンタンメチルアミン、１－アダマンチルメチルケトン、１－アダマンタン酢酸、エチル－３－（１－アダマンチル）－３－オキソプロピオネート、１－アセトアミドアダマンタン又は１－アダマンタンメタンアミン塩酸塩である請求項１記載の方法。
  6. 　投与対象が動物である請求項１記載の方法。
  7. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は、各々同一又は異なって、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり、Ｘは、－ＯＨ、－Ｒ3－ＯＨ（ここで、Ｒ3は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＮＨ2、－Ｒ4－ＮＨ2（ここで、Ｒ4は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＣＯＯＨ、－Ｒ5－ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ5は炭素数１～６のアルキレン基を示す）、－ＣＯ－Ｒ6（ここで、Ｒ6は炭素数１～６のアルキル基を示す）、－ＣＯ－Ｒ7－ＣＯＯ－Ｒ8（ここで、Ｒ7は炭素数１～６のアルキレン基を示し、Ｒ8は炭素数１～６のアルキル基を示す）、又は－ＮＨＣＯ－Ｒ9（ここで、Ｒ9は炭素数１～６のアルキル基を示す）を示す〕で表されるアダマンタン誘導体又はその塩を動物に投与するか、又は不快臭低減を望む対象物に混合、噴霧若しくは塗布することを含む、嗅覚マスキング方法。
  8. 　上記Ｒ1及びＲ2は、各々同一又は異なって、水素原子又はメチル基である請求項７記載の方法。
  9. 　上記Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7が炭素数１～４のアルキレン基であり、上記Ｒ6、Ｒ8及びＲ9が炭素数１～４のアルキル基である請求項７記載の方法。
  10. 　上記Ｘが、－ＯＨ、－Ｒ3－ＯＨ（ここで、Ｒ3は炭素数１～２のアルキレン基を示す）、－Ｒ4－ＮＨ2（ここで、Ｒ4は炭素数１～２のアルキレン基を示す）、－Ｒ5－ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ5は炭素数１～２のアルキレン基を示す）、－ＣＯ－Ｒ6（ここで、Ｒ6は炭素数１～２のアルキル基を示す）、－ＣＯ－Ｒ7－ＣＯＯ－Ｒ8（ここで、Ｒ7は炭素数１～２のアルキレン基を示し、Ｒ8は炭素数１～２のアルキル基を示す）、又はＮＨＣＯ－Ｒ9（ここで、Ｒ9は炭素数１～２のアルキル基を示す）である請求項７記載の方法。
  11. 　上記式（１）で表される化合物が、１－アダマンタノール、１－アダマンタンメタノール、１－アダマンタンエタノール、３，５－ジメチルアダマンタン－１－メタノール、１－アダマンタンメチルアミン、１－アダマンチルメチルケトン、１－アダマンタン酢酸、エチル－３－（１－アダマンチル）－３－オキソプロピオネート、１－アセトアミドアダマンタン又は１－アダマンタンメタンアミン塩酸塩である請求項７記載の方法。
PCT/JP2011/060110 2010-05-12 2011-04-26 電位依存性カチオンチャネル抑制方法 WO2011142246A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/643,616 US8481016B2 (en) 2010-05-12 2011-04-26 Method for inhibition of potential-dependent cation channel

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-110194 2010-05-12
JP2010110194A JP5562716B2 (ja) 2010-05-12 2010-05-12 電位依存性カチオンチャネル抑制剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011142246A1 true WO2011142246A1 (ja) 2011-11-17

Family

ID=44914302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/060110 WO2011142246A1 (ja) 2010-05-12 2011-04-26 電位依存性カチオンチャネル抑制方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US8481016B2 (ja)
JP (1) JP5562716B2 (ja)
WO (1) WO2011142246A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017131097A1 (ja) * 2016-01-26 2017-08-03 国立大学法人東北大学 アダマンタン誘導体およびその使用
TWI791579B (zh) * 2017-08-02 2023-02-11 國立大學法人東北大學 金剛烷基甲胺衍生物及其作為醫藥之使用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004515477A (ja) * 2000-12-07 2004-05-27 ニューロモレキュラー インコーポレイテッド Ｎｍｄａレセプターアンタゴニストを用いて神経精神医学的障害を処置するための方法
WO2006119283A2 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Yu Ruey J Anti-odor compositions and therapeutic use

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3649453A (en) * 1970-01-21 1972-03-14 Upjohn Co Process for microbiologically oxygenating 1-amidoadamantanes
JPS6056690B2 (ja) * 1977-04-11 1985-12-11 花王株式会社 ３−アルコキシ−４−ホモイソツイスタンおよびその製法ならびにこれを含有する香料組成物
US5021184A (en) * 1988-10-21 1991-06-04 International Flavors & Fragrances Inc. Adamantane derivatives, compositions of matter containing same, processes for preparing said adamantane derivatives and said compositions, and organoleptic and deodorancy uses of said adamantane derivatives and said compositions
US4956481A (en) * 1988-10-21 1990-09-11 International Flavors & Fragrances Inc. Adamantane derivatives, compositions of matter containing same, processes for preparing said adamantane derivatives and said compositions, and organoleptic and deodorancy uses of said adamantane derivatives and said compositions
US5334618A (en) * 1991-04-04 1994-08-02 The Children's Medical Center Corporation Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage
ATE94384T1 (de) * 1989-04-14 1993-10-15 Merz & Co Gmbh & Co Verwendung von adamantan-derivaten zur praevention und behandlung der cerebralen ischaemie.
US5922773A (en) * 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
EP0751767A4 (en) * 1994-02-03 1997-12-10 Cambridge Neuroscience Inc GUANIDINE FOR THERAPEUTIC USE
US5597809A (en) * 1994-06-23 1997-01-28 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treatment of optic neuritis
FR2775594B1 (fr) * 1998-03-06 2002-12-27 Oreal Utilisation d'un compose inhibant l'activite d'un canal sodium ou d'un canal calcium dans une composition a usage topique
EP1002535A1 (en) * 1998-10-28 2000-05-24 Hrissanthi Ikonomidou New use of glutamate antagonists for the treatment of cancer
EP1201234A3 (en) * 2000-09-21 2003-03-12 Tinnitus Forschungs- und Entwicklungs GmbH Treatment of diseases with adamantane derivates
US20040122090A1 (en) 2001-12-07 2004-06-24 Lipton Stuart A. Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists
WO2003004611A2 (en) 2001-07-06 2003-01-16 Senomyx, Inc. Human olfactory nucleotide-gated ion channels
US20060134693A1 (en) 2001-07-06 2006-06-22 Guy Servant Olfactory cyclic nucleotide-gated channel cell-based assays to identify T1R and T2R taste modulators
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
US20070213310A1 (en) * 2002-04-01 2007-09-13 Laszlo Prokai Prodrugs for Use as Ophthalmic Agents
US6864264B1 (en) * 2002-08-20 2005-03-08 Gloria L. Anderson 1-adamantyl chalcones for the treatment of proliferative disorders
WO2004069191A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Senomyx Inc. Identification of t1r and t2r modulators
US20070037134A1 (en) 2003-02-03 2007-02-15 Senomyx, Inc. Functional coupling of T1Rs and T2Rs by Gi proteins, and cell-based assays for the identification of T1R and T2R modulators
ITTO20030668A1 (it) * 2003-09-02 2005-03-03 Rotta Res Lab S P A O Ra Rottapharm Derivati dell'adamantano dotati di attivita' neuroprotettiva, antidepressiva e anti-ischemica e procedimento per la loro preparazione.
US20060211650A1 (en) * 2004-12-16 2006-09-21 Forest Laboratories, Inc. Reducing carbohydrate derivatives of adamantane amines, and synthesis and methods of use thereof
JP5122229B2 (ja) * 2007-09-28 2013-01-16 クラレノリタケデンタル株式会社 重合性アダマンタン誘導体及び歯科用組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004515477A (ja) * 2000-12-07 2004-05-27 ニューロモレキュラー インコーポレイテッド Ｎｍｄａレセプターアンタゴニストを用いて神経精神医学的障害を処置するための方法
WO2006119283A2 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Yu Ruey J Anti-odor compositions and therapeutic use

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017131097A1 (ja) * 2016-01-26 2017-08-03 国立大学法人東北大学 アダマンタン誘導体およびその使用
CN108495841A (zh) * 2016-01-26 2018-09-04 国立大学法人东北大学 金刚烷衍生物及其应用
JPWO2017131097A1 (ja) * 2016-01-26 2018-12-13 国立大学法人東北大学 アダマンタン誘導体およびその使用
US10487045B2 (en) 2016-01-26 2019-11-26 Tohoku University Adamantane derivative and use thereof
CN108495841B (zh) * 2016-01-26 2021-06-15 国立大学法人东北大学 金刚烷衍生物及其应用
TWI791579B (zh) * 2017-08-02 2023-02-11 國立大學法人東北大學 金剛烷基甲胺衍生物及其作為醫藥之使用
US11608313B2 (en) 2017-08-02 2023-03-21 Tohoku University Adamantylmethylamine derivative and use thereof as pharmaceutical

Also Published As

Publication number Publication date
US8481016B2 (en) 2013-07-09
JP5562716B2 (ja) 2014-07-30
US20130045177A1 (en) 2013-02-21
JP2011236170A (ja) 2011-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090156581A1 (en) Aminergic pharmaceutical compositions and methods
US20080287866A1 (en) Methods and compositions for the treatment of pain
EP0806947A4 (en) FORMULATIONS AND METHODS FOR REDUCING SKIN IRRITATION
DK164851B (da) N-phenylmethylenalkadienamider med analgetisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme
US20160184340A1 (en) The use of spinosyns and spinosyn compositions as local anesthetics and as antiarrhythmic agents
AU2017201085B2 (en) Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation
US20120114689A1 (en) Nicotinamide compositions for treatment of skin diseases and disorders
WO2014168579A1 (en) Anti-microbial composition
US20190105335A1 (en) Di-isopropyl-phosphinoyl-alkanes as topical agents for the treatment of sensory discomfort
WO2017111069A1 (ja) 止痒剤
JP5562716B2 (ja) 電位依存性カチオンチャネル抑制剤
US20220323485A1 (en) Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation
US20170157169A1 (en) Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation
US20120053152A1 (en) (R)-(-)-1,2-propanediol compositions and methods
JP5581120B2 (ja) 電位依存性カチオンチャネル抑制剤
JP2011201818A (ja) 電位依存性カチオンチャネル抑制剤
JPH0651669B2 (ja) 抗炎症及び鎮痛活性を有する化合物及び組成物
EP3284462B1 (en) Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation
JP5733909B2 (ja) 電位依存性カチオンチャネル抑制剤
JP2009269903A (ja) 電位依存性カチオンチャネル阻害剤
JP2022545719A (ja) 末梢神経作動薬による炎症抑制
TR201815535T4 (tr) Ağrının tedavisinde veya bunun önlenmesinde kullanıma yönelik TRPC4 modülatörleri.
JP2013147475A (ja) カチオンチャネル阻害剤及びこれを含有する嗅覚感度低下剤組成物
EP3638223B1 (en) Bromhexine for the treatment of pain
JP6755778B2 (ja) ＰＰＡＲα活性化剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11780503

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13643616

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11780503

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1