JPH0651669B2 - 抗炎症及び鎮痛活性を有する化合物及び組成物 - Google Patents

抗炎症及び鎮痛活性を有する化合物及び組成物

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JPH0651669B2
JPH0651669B2 JP60285939A JP28593985A JPH0651669B2 JP H0651669 B2 JPH0651669 B2 JP H0651669B2 JP 60285939 A JP60285939 A JP 60285939A JP 28593985 A JP28593985 A JP 28593985A JP H0651669 B2 JPH0651669 B2 JP H0651669B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は抗炎症及び鎮痛活性を示すある種のトリエンア
ミド類及びそれらの化合物を含む薬学的組成物に関す
る。
発明の背景 炎症、即ち「炎症応答」は増大した血管浸透性、流体蓄
積及び炎症細胞の変化する数の炎症領域への移動などを
含む複雑な内部関連した生理学的事象の結果である。炎
症の臨床的発現は膨潤（浮腫）、増大した局所温度、紅
斑及び痛みである。炎症応答はある種の細菌、放射線、
科学剤に対する超過敏性、関節炎用の状態などの数多く
の原因の如何なるものによっても誘発することができ
る。この炎症応答は一般的に体内における一次的防御機
構であると考えられているが、しかし放置すると過度に
なり機能的損傷の結果を引起こし得る。
非ステロイド系抗炎症、解熱及び鎮痛薬品特にアスピリ
ン及びアスピリン誘導体を含むサリチレートを用いて炎
症及びそれに伴う痛みに対処することは許容されている
医学的実践である。非ステロイド化合物は例えば滑液包
炎、関節炎などに伴う痛み及び炎症を緩和するのに普通
使用されている。
「痛み」は基本的に主観的な性質のために正確な定義を
することは不可能であるが、それは一般的に分化した神
経末端の刺戟により引起こされる苦痛或いは悩みの感情
であるといわれている。ヒト及びその他の動物における
痛みを減少させるために各種の薬品が開発されており、
あるものはその源における痛みを除去するものに向けら
れており、又、他のものは脳による痛みの同化を遮断す
るのに向けられている。痛みの感覚を遮断するように設
計されている後者の薬品群の中には一般的に無意識状態
を引起こすことなく痛みを緩和する鎮痛剤がある。鎮痛
剤は更に二つの主たる範疇に分類することができ、一つ
はモルヒネ、コデイン、レボファノール、及びモルヒネ
様鎮痛薬メルペリジン、及びメタドンなどを含むオピオ
イド鎮痛薬、及びもう一つはアスピリン、フェナセチ
ン、アセトアミノフェン、フェニルブタゾン、及びイン
ドメタシンなどの解熱鎮痛薬である。
これらの鎮痛剤の正確な薬理学的作用は不明確であるが
オピオイド鎮痛薬を解熱剤から容易に区別する幾つかの
効果がある。特に解熱剤は弱い鎮痛薬であり、それらの
効果の多くは、末梢神経系にあり、その結果挙動上の変
化は通常生じない。一般的に、これらの鎮痛薬は筋肉、
関節、腱及び筋膜から発生する体腔上の痛みを緩和する
のみであり、深い内臓の痛みに対しては有効ではない。
しかしながら、オピオイド鎮痛剤はあらゆる種類の痛み
に対して極めて有効であり、広ベースの作用を中枢神経
系に有する。強力な鎮痛作用の他に麻薬としても知られ
ているオピオイド類はしばしばムードその他の挙動的変
化に対しても効果を生ずる。多分、オピオイド鎮痛薬の
最も顕著な副作用はそれらの繰返し使用が耐性並びに精
神的且つ肉体的依存性を伴うことである。
カプシシウム（Capsicium）属のある種の天然産生物が
カプサイシンが鎮痛作用を誘発することが最近発見され
た。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノ
ネンアミド）及び「合成」カプサイシン（Ｎ−バニリル
ノンアミド）は米国特許4,313,958号明細書に鎮痛剤と
して開示されている。カプサイシンの鎮痛作用は又ヤク
シュ等（Yaksh,et al.,Science,206,pp481-483(197
9)〕、ジャンクソ等〔Jancso,et al.,Naunyn-Schmiedeb
erg′s Arch.Pharmacol.,Vol.311,pp.285〜288(1980)〕
及びホルツァー等〔Holzer et al.,Eur.J.Pharm.Vol.5
8,pp511-514(1979)〕などの化学及び医学文献において
論じられている。米国特許4,238,505号明細書は動物に
鎮痛作用をもたらすための３−ヒドロキシアセトアニリ
ドを開示している。ヨーロッパ特許出願0089710号（198
3年９月28日公開）は鎮痛及び抗刺戟活性を有するヒド
ロキシフェニルアセトアミドを記載している。同様に、
鎮痛及び抗刺戟活性が米国特許4,401,663号明細書中に
おいてＮ−バニリルスルホンアミドに対して、ヨーロッ
パ特許出願0068590号明細書（1983年１月５日公開）に
おいてＮ−バニリル尿素に対して、米国特許出願Serial
No.514,204（1983年７月14日出願）においてＮ−（置
換フェニル）メチルアルキンアミド類について、米国特
許出願Serial No.514,205（1983年７月14日出願）にお
いてメチレン置換Ｎ−（置換フェニル）メチルアルカン
アミド類に対して、米国特許出願Serial No.514,206（1
983年７月14日）においてＮ−（置換フェニル）メチル
−cis−モノ不飽和アルケンアミド類に対して、及び米
国特許出願Serial No.514,207（1983年７月14日）にお
いてＮ−（置換フェニル）メチルジ不飽和アミド類に対
して開示されている。
本発明において、ある種のトリエンアミド類がヒト及び
ヒト以外の動物において抗炎症及び鎮痛活性を有するこ
とが発見された。これらのトリエンアミド類のいくつか
はアスピリンのそれよりもはるかに大きく、オピオイド
類のそれと比肩し得る鎮痛能力を有するがしかし、耐性
及び肉体的依存性などの望ましくない麻薬的副作用を示
さない。これらのトリエンアミド類は又カプサイシンよ
りも毒性が低い。
発明の概要 本発明は下記一般式で表わされるヒト及びヒト以外の動
物において炎症を減少させ及び鎮痛作用を生ぜしめるの
に有用な化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供
する： （式中、Ｒは14〜24個の炭素原子を有する直鎖或いは分
岐鎖三不飽和脂肪酸アミドである）。
本発明は又安全且つ有効量のこれらの化合物或いはそれ
らの混合物及び薬学的に許容可能な担体を含んでなる薬
学的組成物も提供する。
発明の具体的説明 本発明の組成物は下記一般式のある種のＮ−バニリルト
リエンアミド類或いはその薬学的に許容可能な塩を導入
する： （式中、Ｒは14〜24個の炭素原子、好ましくは18〜20個
の炭素原子を有する直鎖或いは分岐鎖三不飽和脂肪酸ア
ミド、好ましくはcis−、直鎖三不飽和脂肪酸アミドで
ある）。
好ましいトリエンアミド類としては、Ｒが11Ｚ，14Ｚ，
17Ｚ−エイコサトリエン酸、γ−リノレン酸及びリノレ
ン酸などのcis−三不飽和脂肪酸より誘導されるものが
挙げられる。特に好ましいトリエンアミド類としてはＮ
−バニリル−９Ｚ，12Ｚ，15Ｚ−オクタデカトリエンア
ミド（Ｎ−バニリルリノレンアミド）、Ｎ−バニリル−
６Ｚ，９Ｚ，12Ｚ−オクタデカトリエンアミド（Ｎ−バ
ニリル−γ−リノレンアミド）、及びＮ−バニリル−11
Ｚ，14Ｚ，17Ｚ−エイコサトリエンアミドなどが挙げら
れる。抗炎症活性のために最も好ましいトリエンアミド
はＮ−バニリル−６Ｚ，９Ｚ，12Ｚ−オクタデカトリエ
ンアミドである。鎮痛活性のために最も好ましいトリエ
ンアミドはＮ−バニリル−11Ｚ，14Ｚ，17Ｚ−エイコサ
トリエンアミドであり、これはオピオイドのそれに比肩
し得る鎮痛活性を有するようであるが、しかし、望まし
くない麻薬の副作用は示さない。その他の試験されたト
リエンアミド類は、はるかに低い鎮痛効果おそらくはア
スピリンのそれと同様な効果しか示さない。好ましい、
薬学的に許容可能なトリエンアミド塩としてはナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアンモ
ニウム塩などが挙げられる。
本発明に説明されるトリエンアミド類は次の一般的合成
反応式により容易に調整することができる： 好ましいトリエンアミド類の合成に使用される樹脂酸は
市販されている。
組成物 本発明の組成物は、 (a)安全且つ有効量の本発明において定義されるトリエ
ンアミド；及び (b)薬学的に許容可能な単体 を含んでなる。
トリエンアミドの安全且つ有効量とは抗炎症活性及び鎮
痛作用を与えて如何なる医学的治療によって意図される
ような合理的／危険比において治療される炎症或いは苦
痛を緩和するか或いは予防する量である。明らかに使用
されるトリエンアミドの量は治療される特別の状態、状
態の重さ、処理の期間、患者の物理的状態或いは同時治
療（ある場合において）の性質、投与経路、用いられる
特別の配合及び担体、及びその中に含まれるトリエンア
ミドの溶解度及び濃度などの要因に応じて異る。
特別の投与経路及び選ばれる活性物質との適合性に応じ
て公知の各種薬学的に許容可能な担体が使用される。こ
れらには固体或いは液体充填剤、希釈剤、ハイドロトロ
ープ、賦形剤、界面活性剤及びカプセル化物質などが挙
げられる。トリエンアミドと共に使用される担体の量は
単位投与量当り実際的な物質の量を与えるのに十分な量
である。
本発明の組成物中に導入される全身投与用薬学的に許容
可能な担体としては糖類、デンプン、セルロース及びそ
の誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、
植物油類、合成油類、ポリオール類、アルギン酸、リン
酸緩衝溶液、乳化剤、等張塩水、及び発熱物質のない水
などが挙げられる。特別の薬学的に許容可能な担体は次
の米国特許及びヨーロッパ特許出願明細書に記載されて
おり、これらは全て本発明において準用する：米国特許
4,401,663号、ヨーロッパ特許出願0089710（1983年９月
28日公開）、及びヨーロッパ特許出願0068592（1983年
１月５日公開）。非経口投与用に好ましい担体としては
プロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリド
ン、エタノール、及び植物油などが挙げられる。好まし
くは、非経口投与用の組成物における薬学的に許容可能
な担体は全組成物の少なくとも約90重量％を占める。
錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末などの固体形状を
含む各種経口投与形態を使用することができる。これら
の経口形態は安全且つ有効量、通常は少なくとも約５
％、好ましくは約25％〜約50％のトリエンアミドを含ん
でなる。錠剤は圧縮成形、錠剤すりつぶし、腸溶性被
覆、糖衣被覆されフィルム被覆され或いは複数圧縮成形
されて適当なバインダー、滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色
剤、風味剤、防腐剤、流動化剤及び融解剤などを含有す
ることができる。液体経口投与形態としては水溶液、エ
マルジョン、懸濁液、非起沸性顆粒から戻された溶液及
び／又は懸濁液及び起沸性顆粒から戻された起沸性調剤
が挙げられ、適当な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希
釈剤、甘味剤、融解剤、着色剤及び風味剤などを含有す
る。経口投与用の好ましい担対としては、ゼラチン、プ
ロピレングリコール、エチルオレエート、綿実油、及び
ゴマ油などが挙げられる。トリエンアミドを含有する経
口投与形態を配合する際に使用される薬学的に許容可能
な担体及び賦形剤の具体例は米国特許3,903,297号明細
書に記載されており、これは本発明において準用する。
固体経口投与形態を作成するための技術及び組成物はマ
ーシャル（Marshall）「固体経口投与形態（Solid Oral
Dosage Forms）」〔Modern Pharmaceutics,Vol.7(Bank
er and Rhodes編)359〜427(1979)〕に記載されており、
この文献は本発明において準用する。
本発明の組成物は又、生物患者に局所的に適用すること
ができる。即ち、組成物を表皮或いは上皮組織に直接置
くか或いは広げることにより投与することができる。そ
の様な組成物としては、ローション、クリーム、溶液、
ゲル及び固体などが挙げられる。これらの局所組成物は
安全且つ有効量の通常少なくとも約0.5％好ましくは約
１％〜５％のトリエンアミドを含んでなる。トリエンア
ミドの局所投与用の適当な担体は連続的フィルムとして
皮膚上に所定の箇所に残り、発汗或いは水に浸漬するこ
とにより容易に洗流されることに対して耐性を有するの
が好ましい。一般的に担体は有機質のものであるか或い
はトリエンアミドを分散或いは溶解することのできる水
性エマルジョンのいずれかである。この担体は薬学的に
許容可能な皮膚軟化薬、着色剤、香料、乳化剤、増粘剤
及び溶媒を含んでもよい。
本発明において有用な特別の全身及び局所配合物は次の
米国特許及びヨーロッパ特許出願に記載されており、こ
れらは全て本発明において準用する：米国特許4,401,66
3号、ヨーロッパ特許出願0089710号（1983年９月28日公
開）、ヨーロッパ特許出願0068590号（1983年１月５日
公開）、及びヨーロッパ特許出願0068592号（1983年１
月５日公開）。本発明において有用である局所希釈液は
次の米国特許出願に開示されており、これらは本発明に
おいて準用する。「１−ドデシルアザシクロヘプタン−
２−オンを組合わせた改良された侵入性局所薬学的組成
物（Improved Penetrating Topical Pharmaceutiacal C
ompositions Combining 1-dodecylazacycloheptan-2-on
e）」、Serial No.506,275（1983年６月21日出願）、及
び「Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリドンを含有
する侵入性局所薬学的組成物（Penetrating Topical Ph
armaceutical Compositions Containins Contaions Con
taining N-(2-hydroxyethyl)-Pyrrolidine）」、Serial
No,506,273（1983年６月21日出願）。トリエンアミド
の非経口、経口、及び局所投与に有用なその他の配合物
は次の米国特許出願に開示されており、これらは全て本
発明において準用する。「鎮痛作用をもたらすのに有用
な組成物（Compositions Useful for Producing Analge
sia）」、Serial No.514,206（1983年７月14日出願）、
「鎮痛作用をもたらすために有用な新規化合物及び組成
物（Novel Compounds and Compositions Useful fol Pr
oducing Analgesia）」Serial No.514,207（1983年７月
14日出願）、「鎮痛作用をもたらすために有用な新規化
合物（Novel Compounds Useful for Producing Analges
ia）」Serial No.514,204（1983年７月14日出願）、及
び「鎮痛作用をもたらすために有用な新規化合物及び組
成物（Novel Compounds and Compositions Useful for
Producing Analgesia）」Serial No.514,205（1983年７
月14日出願）。
抗炎症活性及び鎮痛作用をもたらすための方法 本発明は又ヒト或いはヒト以外の動物に安全且つ有効量
の通常毎日約１mg〜約3600mg、好ましくは毎日約200mg
〜約2000mgの本発明において説明されるトリエンアミド
を投与することによりヒト或いは低級動物内に抗炎症活
性及び鎮痛作用を生ぜしめる方法も包含する。前記より
も高い投与量も炎症を減少させ、鎮痛作用をもたらすの
に有効であるが、悪い副作用を防止するためにある個人
においては注意が払われなければならない。本発明のト
リエンアミド類及び組成物を使用して痛みの処理及び防
止、鎮痛作用の提供、及び病気及び外傷を伴うより深い
組織、筋肉、腱、嚢及び関節における各種障害、及びこ
れ迄アスピリンなどの非−ステロイド抗炎症解熱及び鎮
痛薬及びモルヒネなどのオピオイドが苦痛及び不快さを
柔らげ、炎症を減少するために使用されてきた各種その
他の状態における炎症を減少させることができる。
本発明のトリエンアミド類及び組成物は局所的に或いは
全身に投与することができる。全身適用はトリエンアミ
ド化合物を体の組織に導入する任意の方法例えば鞘内、
硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹腔内、皮膚下、舌
下及び経口投与などが挙げられる。
非経口投与の好ましい方法は筋肉内注射による方法であ
る。公知の如く、又実践されているように全ての非経口
投与用配合物は無菌でなければならない。哺乳動物特に
ヒトについては約0.025mg/kg〜約6.0mg/kgのトリエンア
ミドの個々の投与量が許容可能である。即ち、約70kgの
体重を有するヒトには約２mg〜約400mgのトリエンアミ
ドを与えることができる。約1.0mg/kg〜約3.0mg/kgの個
々の投与量が好ましい。投与の頻度は投与される特別の
トリエンアミドに応じて異る活性の持続力により定めら
れ、トリエンアミド類は一般的に持効性であり、場合に
よっては組成物を２〜３日目毎に一回程度の低頻度で投
与することにより有効な緩和を得ることも可能である。
トリエンアミド類の全身適用の好ましい方法は経口投与
によるものである。哺乳動物、特にヒトについては約0.
015mg/kg〜約20mg/kgのトリエンアミドの個々の投与量
が許容可能である。即ち約70kgの体重のヒトには約１mg
〜約1500mgのトリエンアミドの個々の投与量を与えるこ
とが可能である。約1.0mg/kg〜約8.0mg/kgの個々の投与
量が特に好ましい。
安全且つ有効量のトリエンアミド或いはトリエンアミド
を含む組成物を外部皮膚、口内、歯肉及び鼻組織を含む
表皮或いは上皮組織上に直接置くか或いは拡げることに
より局所的投与を用いて炎症を減少させ、及び局所的或
いは全身の鎮痛作用をもたらすことが出来る。局所投与
のための薬学的組成物の量は治療される皮膚の感受性、
種類及び位置、投与される組成物及び担体（ある場合に
おいて）、及び投与される特別のトリエンアミド並びに
治療される障害及び含まれる全身（局所的なものと区別
された）的効果の程度に応じて約１mg/cm2〜５mg/cm2で
あるが、犯された領域上にパッチが置かれる場合には、
おそらくこれよりも多い量が用いられる。全身鎮痛作用
の程度も又トリエンアミドの量、保護される組織の面
積、及びトリエンアミド組成物の皮膚組織に侵入する能
力などの要因に応じても又異る。
次の非限定的な具体例は本発明の化合物、組成物及び治
療方法を例示するものである。
例Ｉ Ｎ−バニリル−６Ｚ，９Ｚ，12Ｚ−オクタデカトリエン
アミドを次の方法により合成した。
即ち、3.17g（2.18ｍ）のオキサリルクロライド及び
５ｇのγ−リノレン酸を30ｍの乾燥メチレンクロライ
ドに添加し、混合物をガスの発生が止まるまで約90分間
還流させた。過剰のオキサリルクロライド及び溶媒を蒸
発させた。3.41gのバニリルアミン塩酸塩を60ｍの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に懸濁させ
た。7.2ｍの5NNaOHを添加し、混合物を室温で10分間
撹拌後０℃に冷却した。40ｍのエーテルをγ−リノレ
ン酸クロライドに添加し、得られた溶液をこのバニリル
アミン混合物に20分間に亘って滴加した。混合物を放置
して室温まで温め、一晩貯蔵した。次の朝混合物を600
ｍの水中に注ぎ、250ｍのエーテルで抽出した。こ
の操作を３回繰返した。抽出液を合せ、１ＮHCl飽和NaH
CO3及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し蒸発させた。7.
2gの粗製Ｎ−バニリル−６Ｚ，９Ｚ，12Ｚ−オクタデカ
トリエンアミドを得た。この粗製生成物を33％のEtOAc
／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィーにかけた。
5.45gの分析的に純粋生成物が得られた。
上記例において、上記合成において適当なリノレン酸を
置換することによりＮ−バニリル−９Ｚ，12Ｚ，15Ｚ−
オクタデカトリエンアミドを製造した。
例II Ｎ−バニリル−11Ｚ，14Ｚ，17Ｚ−アイコサトリエンア
ミドを次の方法により合成した： 即ち、1.2ｍのオキサリルクロライドを10ｍ中のク
ロロホルム中の4.0gのアイコサトリエン酸に添加し、室
温で60分間撹拌後50℃に20分間温めた。過剰の溶媒及び
オキサリルクロライドを蒸発した。次いで5.76ｍの５
ＮNaOHを50mgのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の2.71
gのバニリルアミン塩酸塩に添加し、15分間撹拌した。2
5ｍのエーテルをこの酸クロライドに添加し、得られ
た溶液を上記バニリルアミン混合物に15分間に亘って滴
加した。反応液を室温で撹拌し、次いで一晩冷蔵した。
次の朝溶媒を蒸発させ、残渣を50ｍエチルエーテルと
50ｍ水との間に分配した。有機相抽出液を１ＮHCl、
飽和NaHCO3、H2O、及び塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で
乾燥し、過し、蒸発させた。6.0gの粗製Ｎ−バニリル
−11Ｚ，14Ｚ，17Ｚ−アイコサトリエンアミドが得られ
た。この粗製生成物を40％のEtOAc／ヘキサンを用いて
フラッシュクロマトグラフィーにかけた。5.0gの分析的
に純粋な生成物が得られた。
例III 非経口投与用組成物を次の成分を合わせることにより調
製する： Ｎ−バニリル−９Ｚ，12Ｚ，15Ｚ− オクタデカトリエンアミド 300g オレイン酸エチル 980ｍ ベンジルアルコール 20ｍ オクタデカトリエンアミドをオレイン酸エチルとベンジ
ルアルコールを合わせた溶液中に溶解し、気密の５ｍ
アンプル中に封入し、オートクレーブ滅菌により殺菌す
る。これらのアンプルの一つの1.5ｍの内容物を65kg
のヒトに筋肉内に注射すると鎮痛作用が生じ炎症を減少
させる。
Ｎ−バニリル−９Ｚ，12，15Ｚ−オクタデカトリエンア
ミドの代りにＮ−バニリル−６Ｚ，９Ｚ，12Ｚ−オクタ
デカトリエンアミド或いはＮ−バニリル−11Ｚ，14Ｚ，
17Ｚ−エイコサトリエンアミドを用いる場合には実質的
に同様な炎症の減少が得られるが、しかし、鎮痛効果は
弱いものである。
例IV 経口投与用組成物を次の成分を組合わせることにより調
製する： Ｎ−バニリル−９Ｚ，12Ｚ，15Ｚ −オクタデカトリエンアミド 1.10kg ゴマ油 3.25 オクタデカトリエンアミドを超音波処理の助けをかりて
ごま油中に溶解し、公知の方法を用いて軟ゼラチンカプ
セル内に包装する。それぞれ225mgの組成物を含む２個
の得られるカプセルを60kgのヒトに投与すると、鎮痛作
用が得られ炎症が減少する。
Ｎ−バニリル−９Ｚ，12Ｚ，15Ｚ−オクタデカトリエン
アミドの代りにＮ−バニリル−６Ｚ，９Ｚ，12Ｚ−オク
タデカトリエンアミド或いはＮ−バニリル−11Ｚ，14
Ｚ，17Ｚ−エイコサトリエンアミドを用いる場合には実
質的に同様な炎症の減少が得られるが、しかし鎮痛効果
はより弱いものである。
例Ｖ 経口投与用の組成物を次の成分を組合せて調製する： Ｎ−バニリル−９Ｚ，12Ｚ，15Ｚ −オクタデカトリエンアミド 250g プロピレングリコール 1800ｍ エチルアルコール 175ｍ 蒸留水 75ｍ 人工イチゴ風味 10ｍ FD&C Red＃40 0.2g 上記成分を組合わせてシロップを生成し、無菌条件下に
６オンス瓶に包装する。この配合物の茶さじ一杯を70kg
の大人に投与すると、炎症が減少し、鎮痛作用が得られ
る。
Ｎ−バニリル−９Ｚ，12Ｚ，15Ｚ−オクタデカトリエン
アミドの代りにＮ−バニリル−６Ｚ，９Ｚ，12Ｚ−オク
タデカトリエンアミド或いはＮ−バニリル−11Ｚ，14
Ｚ，17Ｚ−エイコサトリエンアミドを用いる場合には実
質的に同様な炎症の減少が得られるが、しかし鎮痛効果
はより弱いものである。
例VI 局所投与用組成物を次の成分を組合わせて調製する： Ｎ−バニリル−９Ｚ，12Ｚ，15Ｚ −オクタデカトリエンアミド ４ｇ プロピレングリコール 100ｍ エチルアルコール 100ｍ このオクタデカトリエンアミドを僅かに温めて液体に溶
融し、他の成分と組合せる。得られる液体0.4ｍを60k
gのヒトの前腕の80cm2の部分に塗布すると、炎症が減少
し、鎮痛作用が得られる。
Ｎ−バニリル−９Ｚ，12Ｚ，15Ｚ−オクタデカトリエン
アミドの代りにＮ−バニリル−６Ｚ，９Ｚ，12Ｚ−オク
タデカトリエンアミド或いはＮ−バニリル−11Ｚ，14
Ｚ，17Ｚ−エイコサトリエンアミドを用いる場合には実
質的に同様な炎症の減少が得られるが、しかし鎮痛効果
はより弱いものである。
炎症の減少及び痛覚喪失付与における有効性 例VII 二つのトリエンアミド組成物について、クロトン油−誘
発マウス耳炎症試験を用いて抗炎症活性に試験を行っ
た。
20〜30ｇの成熟オスCoxＩＣＲマウスの左耳を殺す20〜2
8時間前及び２回目に殺す５〜６時間前に25μの試験
化合物の１％エタノール溶液で処理した。殺す４時間前
両耳を25μのアセトン中の２％クロトン油溶液で処理
した。各動物を次いで個々の籠に入れ、食物及び水を自
由に与えた。動物を頸椎脱臼により殺し、両耳を取出し
た。これらの耳から0.38cm2のパンチ生検材料を中心部
分から取り、各生検材料をCahn電気秤上で計量した。
各試験物質に対して、１群10匹の動物が使用された。対
照群は両耳をクロトン油で処理されるか或いは右耳のみ
を処理された。正常の未処理耳からのパンチ生検材料に
対して11.0mgの値を想定することが出来、なお試験の実
験誤差以内であることが実験的に決定された。従って、
抑制率％の計算には11.0mgの値が使用された。
この計算は処理群及び対照群の右耳の比較により証拠付
けられるように何等全身の効果が見られない場合にのみ
妥当である。
95％信頼性における統計学的有意性を一対ｔ試験より求
めた。
これらの結果はこれらの試験されたトリエンアミド組成
物が実際に統計学的に有意な抗炎症活性を有することを
示す。
例VIII 三つのトリエンアミド組成物についてフェニルキノン身
悶えアッセイを用いて鎮痛及び抗炎症活性の試験を行っ
た。
約25〜30gの体重の８匹のオスマウスの群に強制飼養に
より経口的に試験化合物を投与した。同一のマウスの群
に対照組成物を投与した。この初期投与後３時間後にマ
ウスの腹腔内に水性エタノール中の0.2％のフェニルベ
ンズキノンを注射した。試験された鎮痛組成物の誘発さ
れた不快さを柔らげる能力をフェニルベンゾキノンの注
射後10分後を開始点とする10分間の間における各マウス
に生ずる胃の収縮即ち「身悶え」の数を数えることによ
り測定した。
これらの結果は試験されたトリエンアミド組成物が鎮痛
／抗炎症活性を示すことを示す。
齧歯動物熱板試験 得られる熱的鎮痛作用の程度を「齧歯動物熱板試験」
（ＲＨＰ）を用いて求めた。ＲＨＰ系は痛みの知覚に対
する閾値を高める剤を検出及び評価するように設計され
ている。古典的には、この方法は主としてモルヒネのよ
うなオピオイド（麻薬）鎮痛剤の評価に利用されてき
た。毒性のある量で投与されなければアスピリン或いは
アセタミノフエンのような解熱性鎮痛薬はＲＨＰ系では
殆んど或いは全く活性を示さない。
10匹のＣＦ−１マウス或いは10匹のSprague-Dawleyラッ
トの群を使用して各組成物の評価を行った。試験操作は
特別の齧歯動物を55℃に加熱された表面に置き、その挙
動を観察することよりなった。齧歯動物がその後足の一
方を早く煽ぐか或いはその足のいづれか一方を舐る時点
を観察し、加熱表面との最初の接触からの全経過時間を
求めた（「応答時間」）。ある特別の齧歯動物に対する
応答時間が60秒に達したならば齧歯動物を有機的損傷か
ら防止するように熱板から取除き、応答時間を60秒と記
録した。よって、如何なる特別の組成物に対する最大測
定可能応答時間は60秒であった。
例IX 経口投与用鎮痛組成物を次の成分を用いて作成した： Ｎ−バニリルリノレンアミド（ＶＬ） 400mg プロピレングリコール ５ｍ このＮ−バニリルリノレンアミドを超音波処理の助けを
かりてプロピレングリコール中に溶解した。10匹のオス
Sprague-Dawleyラット（100-250g）の群に強制飼養によ
り稀釈液（ＶＣ）のみ、或いは鎮痛組成物（ＶＬ）を経
口的に投与した。
次いで鎮痛活性を上記齧歯動物熱板試験を用いて測定し
た。齧歯動物はそれらの投与後潜伏時間がそれらの個々
の投与前潜伏時間十群の投与前潜伏時間の標準偏差の３
倍の合計よりも大きい場合には鎮痛効果があるものと考
えられた。鎮痛作用を示す齧歯動物の％を投与後、１、
２、３時間において測定した。
実験Ａ 実験Ｂ 実験Ｃ 例Ｘ 経口投与用鎮痛組成物を次の成分を用いて作成した： Ｎ−バニリルリノレンアミド 400mg ゴマ油 ５ｍ このＮ−バニリルリノレンアミド（ＶＬ）を超音波処理
の助けをかりてゴマ油中に溶解した。10匹のSprague Da
wleyラット（100-250g）の群に強制飼養により稀釈液単
独（ＶＣ）或いは鎮痛組成物（ＶＬ）のいづれかを経口
投与した。
次いで鎮痛活性を上記齧歯動物熱板試験を用いて測定し
た。鎮痛効果を示す齧歯動物の％を投与後１、２、及び
３時間後に測定した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トマス、ロバート、ラハン アメリカ合衆国ワシントン州、プルマン、 エス、ダブリユ、850、クレストビユー （番地なし)

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式を有するトリエンアミド化合物
    及びその薬学的に許容可能な塩： （式中Ｒは14〜24個の炭素原子を有する直鎖或いは分岐
    鎖三不飽和脂肪酸アミドである）。
  2. 【請求項２】Ｒが18〜20個の炭素原子を有する直鎖又は
    分岐鎖三不飽和脂肪酸アミドである特許請求の範囲第１
    項記載のトリエンアミド化合物及びその薬学的に許容可
    能な塩。
  3. 【請求項３】Ｒが直鎖の三不飽和脂肪酸アミドである特
    許請求の範囲第１項記載のトリエンアミド化合物及びそ
    の薬学的に許容可能な塩。
  4. 【請求項４】Ｒが18〜20個の炭素原子を有する直鎖の三
    不飽和脂肪酸アミドである特許請求の範囲第３項記載の
    トリエンアミド化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
  5. 【請求項５】該トリエンアミドがＮ−バニリル−９Ｚ，
    12Ｚ，15Ｚ−オクタデカトリエンアミドである特許請求
    の範囲第４項記載のトリエンアミド化合物及びその薬学
    的に許容可能な塩。
  6. 【請求項６】該トリエンアミドがＮ−バニリル−６Ｚ，
    ９Ｚ，12Ｚ−オクタデカトリエンアミドである特許請求
    の範囲第４項記載のトリエンアミド化合物及びその薬学
    的に許容可能な塩。
  7. 【請求項７】該トリエンアミドがＮ−バニリル−11Ｚ，
    14Ｚ，17Ｚ−アイコサトリエンアミドである特許請求の
    範囲第４項記載のトリエンアミド化合物及びその薬学的
    に許容可能な塩。
  8. 【請求項８】下記成分を含んでなるヒト及びヒト以外の
    動物において炎症を減少させ、及び鎮痛作用を生ぜしめ
    るための組成物： (a)安全且つ有効量の下記一般式を有するトリエンアミ
    ド化合物 （式中Ｒは14〜24個の炭素原子を有する直鎖或いは分岐
    鎖三不飽和脂肪酸アミドである）或いはその薬学的に許
    容可能な塩、或いはそれらの混合物、及び (b)薬学的に許容可能な担体。
  9. 【請求項９】Ｒが18〜20個の炭素原子を有する直鎖或い
    は分岐鎖の三不飽和脂肪酸アミドである特許請求の範囲
    第８項記載の組成物。
  10. 【請求項10】Ｒが直鎖三不飽和脂肪酸アミドである特許
    請求の範囲第８項記載の組成物。
  11. 【請求項11】Ｒが18〜20個の炭素原子を有する直鎖三不
    飽和脂肪酸である特許請求の範囲第10項記載の組成物。
  12. 【請求項12】該トリエンアミド化合物が、Ｎ−バニリル
    −９Ｚ，12Ｚ，15Ｚ−オクタデカトリエンアミドである
    特許請求の範囲第11項記載の組成物。
  13. 【請求項13】該トリエンアミド化合物がＮ−バニリン−
    ６Ｚ，９Ｚ，12Ｚ−オクタデカトリエンアミドである特
    許請求の範囲第11項記載の組成物。
  14. 【請求項14】該該トリエンアミド化合物がＮ−バニリン
    −11Ｚ，14Ｚ，17Ｚ−アイコサトリエンアミドである特
    許請求の範囲第11項記載の組成物
  15. 【請求項15】少なくとも約90重量％の該薬学的許容可能
    な担体を含む非経口投与用特許請求の範囲第８項記載の
    組成物。
  16. 【請求項16】約25〜約50重量％の該トリエンアミドを含
    んでなる経口投与用特許請求の範囲第８項記載の組成
    物。
  17. 【請求項17】約１〜約５重量％の該トリエンアミドを含
    んでなる局所投与用特許請求の範囲第８項記載の組成
    物。
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