JPS61191656A - 抗炎症及び鎮痛活性を有する化合物及び組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は抗炎症及び鎮痛活性を示すある種のトリエンア
ミド類及びそれらの化合物を含む薬学的組成物に関する
。

」１しυＬ【 炎症、即ち「炎症応答」は増大した血管浸透性、流体蓄
積及び炎症細胞の変化する数の炎症領域への移動などを
含む複雑な内部関連した生理学的事象の結果である。炎
症の臨床的発現は膨潤（浮腫）、増大した局所温度、紅
斑及び痛みである。炎症応答はある種の細菌、放射線、
化学剤に対する超過散性、関節炎用の状態などの数多く
の原因の如何なるものによっても誘発することができる
。

この炎症応答は一般的に体内における一次的防御機構で
あると考えられているが、しかし放置すると過度になシ
機能的損傷の結果を引起こし得る。

非ステロイド系抗炎症、解熱及び鎮痛薬品特にアスピリ
ン及びアスピリン誘導体を含むサリチレートを用いて炎
症及びそれに伴う痛みに対処することは許容されている
医学的実践である。非ステロイド化合物は例えば滑液包
炎、関節炎などに伴う痛み及び炎症を緩和するのに普通
使用されている。

「痛み」は基本的に主観的な性質のために正確な定義を
することは不可能であるが、それは一般的に分化した神
経末端の刺戟によシ引起こされる苦痛或いは悩みの感情
であるといわれている。ヒト及びその他の動物における
痛みを減少させるために各種の薬品が開発されておシ、
あるものはその源における痛みを除去するものに向けら
れておシ、又、他のものは脳による痛みの同化を遮断す
るのに向けられている。痛みの感覚を遮断するように設
計されている後者の薬品群の中には一般的に無意識状態
を引起こすことなく痛みを緩和する鎮痛剤がある。鎮痛
剤は更に二つの主たる範躊に分類することができ、一つ
はモルヒネ、コディン、レポファノール、及びモルヒネ
様鎮痛薬メルペリジン、及びメタトンなどを含むオピオ
イド鎮痛薬、タシンなどの解熱鎮痛薬である。

これらの鎮痛剤の正確な薬理学的作用は不明確であるが
オピオイド鎮痛薬を解熱剤から容易に区別する幾つかの
効果がある。特に解熱剤は弱い鎮痛薬であシ、それらの
効果の多くは、末梢神経系にあシ、その結果挙動上の変
化は通常生じない。

一般的に、これらの鎮痛薬は筋肉、関節、騰及び筋膜か
ら発生する体腔上の痛＾を緩和するのみであり、深い内
臓の痛みに対しては有効ではない。

しかしながら、オピオイド鎮痛剤はあらゆる種類の痛み
に対して極めて有効であシ、広ベースの作用を中枢神経
系に有する。強力な鎮痛作用の他に麻薬としても知られ
ているオピオイド類はしばしばムードその他の挙動的変
化に対しても効果を生ずる。多分、オピオイド鎮痛薬の
最も顕著な副作用はそれらの繰返し使用が耐性並びに精
神的且つ肉体的依存性を伴うことである。

カブシシウム（Ｃａｐａｌｅｉｕｍ　）　　属のある種
の天然産生物でカブサイシンが鎮痛作用を誘発すること
が最近発見された。カブサイシン（ｔ−メチル−Ｎ−バ
ニリルーぶ−ノネンアミド）及び「合成」カブサイシン
（Ｎ−バニジルノンアミド）は米国特許ＩＡｊ　／　３
．り！を号明細書に鎮痛剤として開示されている。カブ
サイシンの鎮痛作用は又ヤクシ息等（Ｙａｋａｈ、　ａ
ｔ　　ａｔ、、　　５ａｌｅｎａ＋ｓ、　　２０４．　
　ｐｐｔｉ、ｔ／　−ｔｔｒ３　（／Ｐ７Ｆ　）　’ｌ
、　ジャンクツ等（Ｊａｎｃｎｏ。

ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｌｅｄｅ
ｂｅｒｇａ　　Ａｒａｈ。

Ｐｈａｒｍａａｏｌ、、　Ｖｏｌ、　Ｊ１１　、ｐｐ、
　２ｔｊ−２１ｒｒ（／９１ｒＯ）〕及び〕ホルツァー
（Ｈｏ１ｚｅｒ　　＠ｔ　　ａｌ、、　　Ｅｕｒ、　　
Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　　１１０１．　１１．　　ｐｐｊ１１　
　−ｊ／４’　（／り７り）〕　などの化学及び医学文
献において論じられている。

米国特許ｌＡ、２　）　ｒ、　ｚ　ｏ　ｒ号明細書は動
物に鎮痛作用をもたらすための３−ヒドロキシアセトア
ニリドを開示している。ヨーロッパ特許出願ｏｏｒりｙ
ｌｏｆ（／り２３年２８２１日公開）は鎮痛及び抗刺戟
活性を有スるヒドロキシフェニルアセトアミドを記載し
ている。同様に、鎮痛及び抗刺戟活性が米国特許べμ０
　１、　４４３号明細書中においてＮ−バニジルスルホ
ンアミドに対して、ヨーロッパ特許出頭ｏｏｔｒｚｙｏ
号明細書Ｃｔｙｒｓ年１月！日公開）においてＮ−バニ
ジル尿素に対して、米国特許出願５ｅｒｉａｌ　ｔ４ｎ
！／’Ａ２０４ｃ（／りｒ３年７り／弘日出願）におい
てＮ−（置換−フェニル）メチルアルキンアミド類につ
いて、米国特許出願５ａｒｉａｌ　Ｎｈｊ／偶、２０！
（／りｒ３年７り／≠日出願）においてメチレン置換Ｎ
−（［換フェニル）メチルアルカンアミド類に対して、
米国特許出願５ｅｒｉａｌ　　Ｎｎ５ｉｌＡ２ｏｔ　（
１ｖｙ３年７月゛ｌ弘日）においてＮ−（ｆ換フェニル
）メチル−ｃｌａ−モノ不飽和アルケンアミド類に対し
て、及び米国特許出願５ｅｒｉａｌＩＶＪｎＪ／１Ａ２
０７（／りＪｒＪ年７月りダ日）においてＮ−＜ｒＩｔ
換フェニル）メチルシネ飽和アミド類に対して開示され
ている。

本発明において、ある種のトリエンアミド類がヒト及び
低級動物において抗炎症及び鎮痛活性を有することが発
見された。とれらのトリエンアミド類のいくつかはアス
ピリンのそれよ）もはるかに大きく、オピオイド類のそ
れと比肩し得る鎮痛能力を有するがしかし、耐性及び肉
体的依存性などの望ましくない麻薬的副作用を示さない
。これらのトリエンアミド類は又カブサイシンよシも毒
性が低い。

ｉｍｐ狂ｍ 本発明は下記一般式で表わされるヒト及び低級動物にお
いて炎症を減少させ及び鎮痛作用な生せしめるのに有用
な化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供する： （式中、Ｒは／４Ｃ−評個の炭素原子を有する直鎖或い
は分岐鋼玉不飽和脂肪酸アミドである）。

本発明は又安全且つ有効量のこれらの化合物或いはそれ
らの混合物及び薬学的に許容可能な担体を含んでなる薬
学的組成物も提供する。又本発明の化合物及び組成物を
投与することによシ鎮痛作用を生ぜしめ、及び炎症を減
少させる方法も提供される。

発明の詳細な説明 本発明の組成物及び方法は下記一般式のある種のＮ−バ
ニジルトリエンアミド類或いはその薬学的に許容可能な
塩を導入する： （式中、Ｒは／参〜Ｓ＠の炭素原子、好ましくは／ｌ〜
に個の炭素原子を有する直鎖或いは分岐鋼玉不飽和脂肪
酸アミド、好ましくはａＩａ−１直鎖三不飽和脂肪酸ア
ミドである）。

好ましいトリエンアミド類としては、Ｒが１１Ｚ。

／ＩＡＺ、／７ｚ−エイコサトリエン酸、γ−ジルン酸
及びジルン酸などのａｌｍ−三不飽和脂肪酸よシ誘導さ
れるものが挙げられる。特に好ましいトリエンアミド類
としてはＮ−パニジルーＰＺ、／ＪＺ、／３Ｚ−オクタ
デカトリエンアミド（Ｎ−バ二ジルリルンアミド）、Ｎ
−パニジルーＡＺ、ＰＺ、／２Ｚ−オクタデカトリエン
アミド（Ｎ−バニジルーｒ−リルンアミド）、及びＮ−
バニジルー／ノＺ、／弘Ｚ、／フ２−エイコサトリエン
アミドなどが挙げられる。抗炎症活性のために最も好ま
しいトリエンアミドはＮ−バニジル−ｔｚ、り２゜／２
Ｚ−オクタデカトリエンアミドである。鎮痛活性のため
に最も好ましいトリエンアミドはＮ−バニリル−１１Ｚ
，１４Ｚ，１７Ｚ　、　／４！Ｚ　、　／７Ｚ−エイコ
サトリエンアミドであり、これはオピオイドのそれに比
肩し得る鎮痛活性を有するよ５であるが、しかし、望ま
しくない麻薬の副作用は示さない。その他の試験された
トリエンアミ１゛類は、はるかに低い鎮痛効果おそらく
はアスピリンのそれと同様な効果しか示さない。好まし
い、薬学的に許容可能なトリエンアミド塩としてはナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びア
ンモニウム塩などが挙げられる。

本発明に説明されるトリエンアミド類は次の一般的合成
反応式によシ容易に調製することができる： 好ましいトリエンアミド類の合成に使用される脂肪酸は
市販されている。

組成物 本発明の組成物は、 （＆）安全且つ有効量の本発明において定義されるトリ
エンアミド；及び （ｂ）　　薬学的に許容可能な単体 を含んでなる。

トリエンアミドの安全且つ有効量とは抗炎症活性及び鎮
痛作用を与えて如何なる医学的治療によって意図される
よ５な合理的／危険比において治療される炎症或いは苦
痛を緩和するか或いは予防する量である。明らかに使用
されるトリエンアミドの量は治療される特別の状態、状
態の重さ、処理の期間、患者の物理的状態或いは同時治
療（ある場合において）の性質、投与経路、用いられる
特別の配合及び担体、及びその中に含まれるトリエンア
ミドの溶解度及び濃度などの要因に応じて異る。

特別の投与経路及び選ばれる活性物質との適合性に応じ
て公知の各種薬学的に許容可能な担体が使用される。こ
れらには固体或いは液体充填剤、希釈剤、ハイドロトロ
ープ、賦形剤、界面活性剤及びカプセル化物質などが挙
げられる。トリエンアミドと共に使用される担体の量は
単位投与量白シ実際的な物質の量を与えるのに十分な量
である。

本発明の組成物中に導入される全身投与用薬学的に許容
可能な担体としては糖類、デンプン、セルロース及びそ
の誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、
植物油類、合成油類、ポリオール類、アルギン酸、リン
酸緩衝溶液、乳化剤、等張塩水、及び発熱物質のない水
などが挙げられる。特別の薬学的に許容可能な担体は次
の米国特許及びヨーロッパ特許出願明細書に記載されて
おシ、これらは全て本発明において準用する：米国特許
１す４６ｔ３号、ヨーロッパ特許出願ｏｏｒ９７／　０
　（１９１３年２月２１Ｆ３公開）、及ヒヨーロッパ特
許出願ｏｏｔｒｒり２（／りｒ３年／り！日公開）。非
経口投与用に好ましい担体としてはプロピレンゲルコー
ル、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール、及び
植物油などが挙げられる。

好ましくは、非経口投与用の組成物における薬学的に許
容可能な担体は全組成物の少なくとも約ｑ。

重ｔチを占める。

錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末などの固体形状を
含む各種経口投与形態を使用することができる。これら
の経口形態は安全且つ有効量、通常は少なくとも約３％
、好ましくは約ｚ幅〜約３０優のトリエンアミドを含ん
でなる。錠剤は圧縮成形、錠剤すりつぶし、腸溶性被覆
、糖衣被覆されフィルム被覆され或いは複数圧縮成形さ
れて適当なバインダー、滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤
、風味剤、防腐剤、流動化剤及び融解剤などを含有する
ことができる。液体経口投与形態としては水溶液、エマ
ルジョン、懸濁液、非起沸性顆粒から戻された溶液及び
／又は懸濁液及び起沸性顆粒から戻された起沸性調剤が
挙げられ、適当な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈
剤、甘味剤、融解剤、着色剤及び風味剤などを含有する
。経口投与用の好ましい担体としては、ゼラチン、プロ
ピレングリコール、エチルオレエート、綿実油、及びゴ
マ油などが挙げられる。トリエンアミドを含有する経口
投与形態を配合する際に使用される薬学的に許容可能な
担体及び賦形剤の具体例は米国特許ｊ、　５’　ＯＪ、
２２７号明細書に記載されておシ、これは本発明におい
て準用する。固体経口投与形態を作成するための技術及
び組成物はマーシャル（Ｍａｒｌｌｈａｌｌ　）　ｒ固
体経口投与形態（５ｏｌｉｄ　ＯｐａｌＤｏａｈｇｅ　
Ｆｏｒｍｓ　）　Ｊ　　（Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒｍａ
ａｅｕｔｌｃｍ。

ｖｏｌ、　　７　　（Ｂａｎｋ＠ｒ　　ａｎｄ　　Ｒｈ
ｏｄｅａ　　＠　）！！２〜ダ２７（ｌり７Ｆ）〕に記
載されておシ、この文献は本発明において準用する。

本発明の組成物は又、生物患者に局所的に適用すること
ができる。即ち、組成物を表皮或いは上皮組織に直接置
くか或いは広げることによシ投与することができる。そ
の様な組成物としては、ローション、クリーム、溶液、
ゲル及び固体などが挙げられる。これらの局所組成物は
安全且つ有効量の通常少なくとも約０．！　％好ましく
は約／チ〜！チのトリエンアミドを含んでなる。トリエ
ンアミドの局所投与用の適当な担体は連続的フィルムと
して皮膚上に所定の箇所に残り、発汗或いは水に浸漬す
ることにより容易に洗流されるととに対して耐性を有す
るのが好ましい。一般的に担体は有機質のものであるか
或いはトリエンアミドを分散或いは溶解することのでき
る水性エマルジョンのいずれかである。この担体は薬学
的に許容可能な皮膚軟化薬、着色剤、香料、乳化剤、増
粘剤及び溶媒を含んでもよい。

本発明において有用な特別の全身及び局所配合物は次の
米国特許及びヨーロッパ特許出願に記載されておシ、こ
れらは全て本発明において準用する：米国特許＠　４（
０１、　４４３号、ヨーロッパ特許出願ｏ　ｏ　ｒ　？
　７　／　０号（ｌりｒ３年２月Ｕ日公開）、ヨーロッ
パ特許出願ｏｏｔｒｚり０号（ｌりｔ３年７月タ日公開
）、及びヨーロッパ特許比Ｂｏｏｔｙｊタコ号（ｌりｒ
３年７月５日公開）。本発明において有用である局所希
釈液は次の米国特許出願に開示されておシ、これらは本
発明において準用する。「／−）’７’ジルアザシクロ
へプタンーコーオンヲ組合わせた改良された侵入性局所
薬学的組成物（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　Ｐｅｎ＠ｔｒａｔｔ
ｎｇ　Ｔｏｐｌａａｌ　　Ｐｈａｒｍａ−＋ｅｅｕｔＩ
ａａｌ　　　ＣｏｍｐｏｓＩｔｌｏｎｓ　　　Ｃｏｍｂ
ｔｎｌｎｇ　　　／　　−ｄｏｄｅａｙｌａｚａａｙａ
ｌｏｈｅｐｔａｎ＋−−ｏｎｅ　）　Ｊ、５ｅｒｌａｌ
　Ｎｈ　ｊ　Ｏｉ２７　ｊ　（／りｔ３年６月２７日出
願）、及びｒＮ−（Ｊ−ヒドロキシエチル）−ピロリド
ンを含有する侵入性局所薬学的組成物（Ｐｅｎｓｔｒａ
−ｔｌｎｇ　Ｔｏｐｌｅａｌ　Ｐｈａｒｍａａｓｕｔｉ
ａａｌ　Ｃｏｍｐｏｓｌ−ｔｉｏｎｓ　　Ｃｏｎｔａｉ
ｎｉｎｇ　　Ｃｏｎｔａｌｏｎａ　　Ｃｏｎｔａｌｎｉ
ｎｇ−＋＋（Ｎ−（コーｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ　）
　−Ｐｙｒｒｏｌ　１ｄｏｎｅ）Ｊ、５ｅｒｉａｌ　Ｎ
ｎ！０１．．２７３　（／　９１３年を月２１日出願＼
トリエンアミドの非経口、経口、及び局所投与に有用な
その他の配合物は次の米国特許出願に開示されており、
これらは全て本発明において準用する。「鎮痛作用をも
たらすのに有用な組成物（Ｃｏｍｐｏａｌｔｌｏｎａ　
　Ｕｓ＠ｆｕｌ　　ｆｏｒ　　ＰｒｏｄｕａｉｎｇＡｎ
ａｌｇｅａｌａ　）　Ｊ、Ｓ＠ｒｉａｌ　Ｎｎ！　／　
４ＩＩコＯＡ（１９１３年７１７１１．日出願）、「鎮
痛作用をもたらすために有用な新規化合物及び組成物（
Ｎｏｖａｌ　Ｃｏｍｐｏｕ−ｎｄａ　　ａｎｄ　　Ｃｏ
ｍｐｏａｌｔｌｏｎａ　Ｕａｅｆｕｌ　　ｆｏｒ　　Ｐ
ｒｏ−ｄｕｃｌｎｇ　　Ａｎａ！ｇｅｓｔａ）Ｊ　　５
ｅｒｉａｌ　　１Ｖｋｌ！／１４−２０７（ｔ９Ｆ３年
７月ｌ弘日出願）、「鎮痛作用をもたらすために有用な
新規化合物（Ｎｏｖｅｌ　　Ｃｏｍｐｏｕ−ｎｄａ　　
　Ｕｓｅｆｕｌ　　　ｆｏｒ　　　Ｐｒｏｄｕａｔｎｇ
　　Ａｎａｌｇｅｓｌａ）ＪＳｅｒｉａｌ　　階！／’
４２０ｇ　（／りｔ３年７月ｌ弘日出願）、及び「鎮痛
作用をもたらすために有用な新規化合物及び組成物（Ｎ
ｏｖｅｌ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　　ａｎｄ　　Ｃｏｍ
−’ｐｏｓｌｔｉｏｎｓ　　Ｕｓｅｆｕｌ　　ｆｏｒ　
　Ｐｒｏｄｕａｌｎｇ　Ａｎａ−Ｉｇ＠ａｌａ　）Ｊ　
Ｓｅｒｉｍｌ　Ｎｎｊ／１Ａ２０ｊ　（／りｔ３年７月
ｌ弘日出願）。

抗炎症活性及び鎮痛作用をもたら　だめの方法本発明は
又ヒト或いは低級動物に安全且つ有効量の通常毎日約／
ＩＱ〜約３６００■、好ましくは毎日約２００■〜約２
０００■の本発明において説明されるトリエンアミドを
投与することによシヒト或いは低級動物内に抗炎症活性
及び鎮痛作用を生ぜしぬる方法も包含する。前記よシも
高い投与量も炎症を減少させ、鎮痛作用をもたらすのに
有効であるが、悪い副作用を防止するためにある個人に
おいては注意が払われなければならない。本発明のトリ
エンアミド類及び組成物を使用して痛みの処理及び防止
、鎮痛作用の提供、及び病気及び外傷を伴うよシ深い組
織、筋肉、鍵、嚢及び関節における各種障害、及びこれ
迄アスピリンなどの非−ステロイド抗炎症解熱及び鎮痛
薬及びモルヒネなどのオピオイドが苦痛及び不快さを柔
らげ、炎症を減少するために使用されてきた各種その他
の状態における炎症を減少させることができる。

本発明のトリエンアミド類及び組成物は局所的に或いは
全身に投与することができる。全身適用＆ｔ　トＩ＋エ
ン丁タト０イ？を物ル伏の釦鎌Ｗ道人中Ａ伴意の方法例
えば鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮的。

静脈内、腹腔内、皮膚下、舌下及び経口投与などが挙げ
られる。

非経口投与の好ましい方法は筋肉的注射による方法であ
る。公知の如く、又実践されて〜・るよ５に全ての非経
口投与用配合物は無菌でなければなら？（い。哺乳動物
特にヒトについては約０，０２！Ｔ！１９／ｋｇ〜約４
．０　＋９／　ｋｇのトリエンアミドの個々の投与量が
許容可能である。即ち、約７０ｋｇの体重を有するヒト
には約２■〜約弘ＯＯ■のトリエンアミドを４えること
ができる。約／６０■／　ｋｇ〜約Ｊ、　Ｏｍ９／ｋｇ
の個々の投与量が好まし〜・。投与の頻度は投与される
特別のトリエンアミドに応じて異る活性の持続力によシ
定められ、トリエンアミド類は一般的に持効性であシ、
場合によっては組成物を２〜３日目毎に一回程度の低頻
度で投与することによシ有効な緩和を得ることも可能で
ある。

トリエンアミド類の全身適用の好ましい方法は経口投与
によるものである。哺乳動物、特にヒトについては約０
．０１！　ｆｆ１ｐ／ｋｇ　〜約２１）ｍ９／　ｋｇ　
１７）　）リエンアミドの個々の投与量が許容可能であ
る。即ち約７０　ｋｇの体重のヒトには約ｌダ〜約／！
００１１１９のトリエンアミドの個々の投与量を与える
ことが可能である。約１、　Ｏｍ９／　ｋｇ〜約ｒ、Ｏ
ｍｐ／　ｋｇの個々の投与量が特に好ましい。

安全且つ有効量のトリエンアミド或いはトリエンアミド
を含む組成物を外部皮膚１口内、歯肉及び鼻組織を含む
表皮或いは上皮組織上に直接置くか或いは拡げることに
よシ局所的投与を用いて炎症を減少させ、及び局所的或
いは全身の鎮痛作用をもたらすことが出′来る。局所投
与のための薬学的組成物の景は治療される皮膚の感受性
９種類及び位置、投与される組成物及び担体（ある場合
にお〜・て）、及び投与される特別のトリエンアミド並
びに治療される障害及び含まれる全身（局所的な“もの
と区別された）的効果の程度に応じて約／ｍｐ／ｃｍ”
〜ｊ勢ム”であるが１犯された領域上にパッチが置かれ
る場合には、おそらくこれよシも多い量が用いられる。

全身鎮痛作用の程度も又トリニジアミドの景、保護され
る組織の面積、及びトリエンアミド組成物の皮膚組織に
侵入する能力などの要因に応じても文具る。

次の非限定的なへ体例は本発明の化合物１組成物及び治
療方法を例示するものである。

例Ｉ Ｎ−バニジル−４Ｚ、？Ｚ、／２Ｚ　−：ｒフタデカト
リエンアミドを次の方法により合成した。

即ち、Ｊ／７．９　（２，／ｒａｇのオキサリルクロラ
イド及び！、９のｒ−１）ルン酸を３ｏコの乾燥メチレ
ンクロライドに添加し、混合物をガスの発生が止まるま
で約り０分間還流させた。過剰のオキサリルクロライド
及び溶媒を蒸発させた。９４Ａｌ　ｌのバニジルアミン
塩酸塩をｔ、ｏａｔのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）中に懸濁させた。７．２ｒｔｌのｊＮＮａＯＨ
を添加し、混合物を室温でＩＱ分間攪拌後ｏ”ｃｔｃ冷
却した。ｔｍｍｌのエーテルをｒ−ジルン酸クロライド
に添加し、得られた溶液をこのパニジルアミン混合物に
９分間に亘って滴加した。混合物を放置して室温まで温
め、−晩貯蔵した。次の朝混合物を４ｏｏｍｔ；の水中
に注ぎ、　２！０ｒｒｔｌのエーテルで抽出した。この
操作を３回繰返した。抽出液を合せ、／ＮＨＣｌ飽和Ｎ
ａ　ＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、　Ｍｇ５ｏｑ上で乾燥
し蒸発させた。７．Ｊ、９の粗製Ｎ−バニリジルＡｚ、
りｚ、１２ｚ−オクタデカトリエンアミドを得た。この
粗製生成物を３３壬のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけた。炙りＩの分析的に純粋
生成物が得られた。

上記例において、上記合成において適当なリノレン酸を
置換することによｆｉＮ−バニリルータ２゜／２Ｚ、／
！；Ｚ−オクタデカトリエンアミドを製造したＯ 例■ Ｎ−パニリ／Ｉ／−１１Ｚ　、　ｔｌＡＺ　、　／７Ｚ
　−フイコサトリエンアミドを次の方法によシ合成した
；即ち、１、２ｍｌのオキサリルクロライドを１ＯｒＩ
Ｌｔ中のクロロホルム中のｕ、ｏｐのアイコサトリエン
酸に添加し、室温で６０分間攪拌後ＳＯ℃にＪ分間温め
た。過剰の溶媒及びオキサリルクロライドを蒸発シタ。

次いで！、７６１１Ｌｌの！　Ｎ　ＮａＯＨをｓｏｍｇ
のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２７７．９のパニ
ジルアミン塩酸塩に添加し、ｌＳ分間攪拌した。ココの
エーテルをこの酸クロライドに添加し、得られた溶液を
上記バニジルアミン混合物に１５分間に亘って滴加した
。反応液を室温で攪拌し１次いで一晩冷蕨した。次の朝
溶媒を蒸発させ、残渣をＳＯコニチルエーテルとＳＯ−
水との間に分配した。有機相抽出液を／　Ｎ　ＨＣＩ　
、飽和Ｎ畠ＨＣＯ３、８２０、及び塩水で洗浄し５次い
でＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。６．Ｏ
Ｉの粗製Ｎ−バニリジル１１Ｚ、滓Ｚ、／７２−アイコ
サトリエンアミドが得られた。

この粗製生成物をＩＡｏ係のＥｔＯＡａ／ヘキサンを用
いてフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ｊ、ＯＩ
の分析的に純粋な生成物が得られた。

例■ 非経口投与用組成物を次の成分を合わせることにより調
製する： Ｎ−バニリルータＺ、／：２Ｚ、／ｊＺ−オクタデカト
リエンアミド　　　　　３００．９オレイン酸エチル　
　　　　　　　　　タｒｏｒｎｔベンジルアルコール　
　　　　　　　　　２０ｔｎｌオクタデカトリエンアミ
ドをオレイン酸エチルとベンジルアルコールを合わせた
溶液中ＶｃｌＷ解し。

気密の５ｍｌアンプル中に封入し、オートクレーブ滅菌
により殺菌する。これらのアンプルの一つの１、　ｊ　
ｍｌの内容物をＡｊｋｇのヒトに筋肉内に注射すると鎮
痛作用が生じ炎症を減少させる。

Ｎ−バニジルータＺ、／コＺ、／ｊＺ−オクタデカトリ
エンアミドの代如にＮ−バニジル−４ｚ、　　タＺ、／
！Ｚ−オクタデカトリエンアミド或いはＮ−バニリジル
ｌｌｚ、ｌ弘Ｚ、／７Ｚ−エイコサトリエンアミドを用
いる場合には実質的に同様な炎症の減少が得られるが、
しかし、鎮痛効果は弱いものである。

例■ 経口投与用組成物を次の成分を組合わせることによシ調
製する： Ｎ−バニジルータＺ、／＝ｚ、１ｓｚ −オクタデカトリエンアミド　　　　１、１０ｋｇ：油
　　　　　　　　　　　　　　３．２ｊｌオクタデカト
リエンアミドを超音波処理の助けをかシてごま油中に溶
解し、公知の方法を用いて軟ゼラチンカプセル内に包装
する。それぞれ２２！ｔ　１９の組成物を含む２個の得
られるカプセルをＡＤ　ｋｇのヒトに投与すると、鎮痛
作用が得られ炎症が減少する。

Ｎ−バニジルータＺ、／ユＺ、／１５Ｚ−オクタデカト
リエンアミドの代りにＮ−パニリルー６Ｚ、？ｚ、ｌ：
２ｚ−オクタデカトリエンアミド或〜・はＮ−バニリル
−１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ　−／４ＬＺ　、　／７Ｚ−
エイコサトリエンアミドを用いる場合には実質的に同様
な炎症の減少が得られるが、しかし鎮痛効果はより弱い
ものである。

例Ｖ 経口投与用の組成物を次の成分を組合せて調製する： Ｎ−パニリ／ｌ／−５’Ｚ、／ｕＺ、　／！；Ｚ−オク
タデカトリエンアミド　　　　２ｊ０１プロピレングリ
コール　　　　　　　／ｒ００Ｒ１エチルアルコール　
　　　　　　　　　１７ｊゴ蒸留水　　　　　　　　　
　　　　　　　７ｔゴ人工イチゴ風味　　　　　　　　
　　　　１ＯｒｎｌＦＤ　＆　ＣＲｅｄ　＋ｌＡ０　　
　　　　　　　　　　０．２．９上記成分を組合わせて
シロップを生成し、無菌条件下に６オンス瓶に包装する
。この配合物の茶さじ一杯を７０ｋｇの大人に投与する
と、炎症が減少し、鎮痛作用が得られる。

Ｎ−バニジルータＺ、／コＺ、／ｊＺ−オクタデカトリ
エンアミドの代りにＮ−バニジル−ＡＺ、　タＺ、／コ
２−オクタデカトリエンアミド或いはＮ−パニジルー１
１Ｚ、／弘Ｚ、／７Ｚ−エイコサトリエンアミドを用い
る場合には実質的に同様な炎症の減少が得られるが、し
かし鎮痛効果はよシ弱いものである。

例■ 局所投与用組成物を次の成分を組合わせて調製する： Ｎ−バニジルー９Ｚ、／２Ｚ、／ｊＺ −オクタデカトリエンアミド　　　　　弘ｌプロピレン
グリコール　　　　　　　　１００ｒｎｌエチルアルコ
ール　　　　　　　　　　１００ｒ１１このオクタデカ
トリエンアミドを僅かに温めて液体に溶融し、他の成分
と組合せる。得られる液体Ｏ，１ＡＷ１１をＡＯｋｇの
ヒトの前腕の♂（７ｃｍ”の部分に塗布すると、炎症が
減少し、鎮痛作用が得られる。

Ｎ−バニジルータＺ、／コＺ、／ｊＺ−オクタデカトリ
エンアミドの代シにＮ−パニジルーｔｓｚ、ｙＺ、／！
Ｚ−オクタデカトリエンアミド或いはＮ−バニリジル１
１Ｚ、　１ＩＡＺ、／７Ｚ−エイコサトリエンアミドを
用いる場合には実質的に同様な炎症の減少が得られるが
、しかし鎮痛効果はよシ弱いものである。

炎症の減少及び痛覚喪失付与における有効性例■ 二つのトリエンアミド組成物について、クロトン油−誘
発マウス耳炎症試験を用いて抗炎症活性の試験を行った
。

１−３０１の成熟オスＣｏ）ＣＩＣＲマウスの左耳を殺
す１−ｊＪ時間前及び２回目に殺す３〜６時間前にｊｐ
ｌの試験化合物の／％エタノール溶液で処理した。殺す
弘時間前両耳をｊｐｌのアセトン中のλチクロトン油溶
液で処理した。各動物を次いで個々の籠に入れ１食物及
び水を自由に与えた。動物を頚椎脱臼によシ殺し１両耳
を取出した。これらの耳から０．Ｊｌｒｃｒｘ”のパン
チ生検材料を中心部分から取シ、各生検材料なＣａｂｎ
電気秤電気計上した。

各試験物質に対して、１群ＩＱ匹の動物が使用きれた。

対照群は両耳をクロトン油で処理されるか或いは右耳の
みを処理された。正常の未処理耳からのパンチ生検材料
に対して／　１、０ｍ９の値を想定することが出来、な
お試験の実験誤差以内であることが実験的に決定された
。従って、抑制率係の計算には／　１、０１！Ｔ９の値
が使用された。

この計算は処理群及び対照群の右耳の比較により証拠付
けられるよ５に何等全身の効果が見られない場合にのみ
妥当である。

り！チ信頼性における統計学的有意性を一対を試験によ
シ求めた。

化　　合　　物　　　　　　　　抑制率Ｎ−パニリジル
タＺ、／２Ｚ、／ｊＺ　−オクタデカトリエンアミド　
　　　　７ｔ、３±３７．２Ｎ−バニジルーＡＺ、？Ｚ
、／Ｌ２Ｚ−オクタデカトリエンアミド１００，７±ｌ
Ｉ、りこれらの結果はこれらの試験されたトリエンアミ
ド組成物が実際に統計学的に有意な抗炎症活性を有する
ことを示す。

例■ 三つのトリエンアミド組成物についてフェニルキノン身
悶えアッセイを用いて鎮痛及び抗炎症活性の試験を行っ
た。

約２〜３０９の体重のｔ匹のオスマウスの群に強制飼養
によシ経ロ的に試験化合物を投みした。同一のマウスの
群に対照組成物を投与した。この初期投与後３時間後に
マウスの腹腔内に水性エタノ−ル中のＯ，コチの７エニ
ルベンズキノンを注射した。試験された鎮痛組成物の誘
発された不快さを柔うケる能力をフェニルベンゾキノン
の注射後７０分後を開始点とするｉｏ外分間間における
各マウスに生ずる胃の収縮即ち「身悶え」の数を数える
ことによシ測定した。

化　　合　　物　　　　　　　身悶え／１０分間Ｎ−パ
ニリルジルＦＺ、／！Ｚ、／３Ｚ　−オクタデカトリエ
ンアミド　　　　　　Ｑ、１Ｌｆ−０，ＪＮ−バニリＡ
ｔ−ＡＺ、りＺ、／２Ｚ−オクタデカトリエンアミド　
　　　　　Ｏ０Ｏ±０６ｄＮ−バニジル−１１Ｚ　、　
ｔｌＡＺ　、　／７Ｚ　−エイコサトリエンアミド　　
　　　　　０．弘±０．３稀釈液対照例　　　　　　　
　　　　　／７．弘±１．７これらの結果は試験された
トリエンアミド組成物が鎮痛／抗炎症活性を示すことを
示す。

！色二に≧ 得られる熱的鎮痛作用の程度を［晟歯動物熱板試験Ｊ（
ＲＨＰ）を用いて求めた。ＲＨＰ系は痛みの知覚に対す
る閾値を高める剤を検出及び評価するように設計されて
いる。古典的には、この方法は主としてモルヒネのよ５
なオピオイド（麻薬）鎮痛剤の評価に利用されてきた。

毒性のある量で投与されなければアスピリン或いはアセ
タミノフエ／のよ５な解熱性鎮痛薬はＲＨＰ系では殆ん
ど或いは全く活性を示さない。

１０匹のＣＦ−／？ウス或いは１０匹の８ｐｒａｇｕｓ
　−Ｄａｗｌａｙ　　ラットの群を使用して各組成物の
評価を行った。試験操作は特別の１歯動物なＳＳ℃に加
熱された表面に置き、その挙動を観察することよυなっ
た。届歯動物がその後足の置方を早く煽ぐか或いはその
足のいづれか一方を舐る時点を観察し。

加熱表面との最初の接触からの全経過時間を求めｅ（ｒ
応答時間」）。ある特別の１歯動物に対する応答時間が
６０秒に達したならば墨歯動物を有機的損傷から防止す
るように熱板から取除き、応答時間を６０秒と記録した
。よって、如何なる特別の組成物に対する最大測定可能
応答時間は１０秒であった０ 例■ 経口投与用鎮痛組成物を次の成分を用いて作成した： Ｎ−バニジルリルンアミド（ＶＩ、）　　４４００ｍ９
プロピレングリコール　　　　　　　　　−ｔゴこのＮ
−バニジルリルンアミドを超音波処理の助けをかりてプ
ロピレングリコール中に溶解した。ｉｏ匹のオスＳｐｒ
ａｇｕｓ　−Ｄａｖｌ＠ｙラット（イ０Ｏ−２ｚｏｉ）
の群に強制飼養によシ稀釈液（ＶＣ）のみ、或〜・は鎮
痛組成物（ＭＬ）を経口的に投与した。

次いで鎮痛活性を上記嶌歯動物熱板試験を用いて測定し
た。属菌動物はそれらの投与後潜伏時間がそれらの個々
の投与前潜伏時間十群の投与前潜伏時間の標準偏差の３
倍の合計よりも大きい場合には鎮痛効果があるものと考
えられた。鎮痛作用を示す届歯動物の壬を投与後、ｌ、
２．３時間において測定した。

実験Ａ 処　理　　　　　　　　　鎮痛動物係 Ｖ　Ｌ　−２００ｍ９７ｋｇ　　　　１０　　　　ｌｌ
−１３３０ＶＣ−２，ｊｍ／ｋｇ　　　　ａ　　　　ｔ
ｏ　　　　。

実験Ｂ 処　理　　　　　　　　　鎮痛動物チ Ｖ　Ｉ、　−２００ｍ９／ｋｇ　　　　３０　　　　Ａ
Ｏ：ｌＩ：）ＶＣ−２，ｊゴ／ｋｇ　　　　ｏ　　　　
：ｗ　　　　。

実験Ｃ 処　理　　　　　　　　　鎮痛動物チ Ｖ　Ｌ−２１ｒｌｒ　Ｔｎ９７ｋｇ　　　　３０　　　
１０　　　０ＶＣ−Ｊ、ｌ、１１１７７ｋｇ　　　　１
０　　　０　　　０例Ｘ 経口投与用鎮痛組成物を次の成分を用いて作成した： Ｎ−パニジルリルンアミド　　　　　１Ｌｏｏ　ｖｔｇ
ゴマ油　　　　　　　　　　　　　　　　　ｊゴこのＮ
−パニジルリルンアミド（ｖＬ）を超音波処理の助けを
かりてゴマ油中に溶解した。ｉ。

匹のＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｓｙ　　ラット（１０ｏ
　〜ｘｚｏ　ｐ　）の群に強制飼養により稀釈液単独（
ＶＣ）或いは鎮痛組成物（ＭＬ）のいづれかを経口投与
した。

次いで鎮痛活性を上記薄肉動物熱板試験を用〜・て測定
した。鎮痛効果を示す孤歯動物の優を投与後ｌ、２．及
び３時間後に測定した。

処　理　　　　　　　　　鎮痛動物幅 Ｖ　Ｌ　−２００Ｗ　７ｋｇ　　　　７０　　　３０　
　　１０Ｖ　Ｃ−２，！ＩＩＬＩ　７ｋｇ　　　　０　
　　２０　　　０出願人代理人　　　佐　藤　−雄 手続補正書団式） 昭和６１年３月ノア日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式を有するトリエンアミド化合物及びその
   薬学的に許容可能な塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは１４〜２５個の炭素原子を有する直鎖或いは
   分岐鎖三不飽和脂肪酸アミドである）。 ２、Ｒが１８〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
   鎖三不飽和脂肪酸アミドである特許請求の範囲第１項記
   載のトリエンアミド化合物及びその薬学的に許容可能な
   塩。 ３、Ｒが直鎖の三不飽和脂肪酸アミドである特許請求の
   範囲第１項記載のトリエンアミド化合物及びその薬学的
   に許容可能な塩。 ４、Ｒが１８〜２０個の炭素原子を有する直鎖の三不飽
   和脂肪酸アミドである特許請求の範囲第３項記載のトリ
   エンアミド化合物及びその薬学的に許容可能な塩。 ５、該トリエンアミドがＮ−バニリル−９Ｚ，１２Ｚ，
   １５Ｚ−オクタデカトリエンアミドである特許請求の範
   囲第４項記載のトリエンアミド化合物及びその薬学的に
   許容可能な塩。 ６、該トリエンアミドがＮ−バニリル−６Ｚ，９Ｚ，１
   ２Ｚ−オクタデカトリエンアミドである特許請求の範囲
   第４項記載のトリエンアミド化合物及びその薬学的に許
   容可能な塩。 ７、該トリエンアミドがＮ−バニリル−１１Ｚ，１４Ｚ
   ，１７Ｚ−アイコサトリエンアミドである特許請求の範
   囲第４項記載のトリエンアミド化合物及びその薬学的に
   許容可能な塩。 ８、下記成分を含んでなるヒト及び低級動物において炎
   症を減少させ、及び鎮痛作用を生ぜしめるための組成物
   ： （ａ）安全且つ有効量の下記一般式を有するトリエンア
   ミド化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは１４〜２４個の炭素原子を有する直鎖或いは
   分岐鎖三不飽和脂肪酸アミドである） 或いはその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの混合
   物、及び （ｂ）薬学的に許容可能な担体。 ９、Ｒが１８〜２０個の炭素原子を有する直鎖或いは分
   岐鎖の三不飽和脂肪酸アミドである特許請求の範囲第８
   項記載の組成物。 １０、Ｒが直鎖三不飽和脂肪酸アミドである特許請求の
   範囲第８項記載の化合物。 １１、Ｒが１８〜２０個の炭素原子を有する直鎖三不飽
   和脂肪酸である特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １２、該トリエンアミド化合物が、Ｎ−バニリル−９Ｚ
   ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカトリエンアミドである特
   許請求の範囲第１１項記載の組成物。 １３、該トリエンアミド化合物がＮ−バニリル−６Ｚ，
   ９Ｚ，１２Ｚ−オクタデカトリエンアミドである特許請
   求の範囲第１１項記載の組成物。 １４、該トリエンアミド化合物がＮ−バニリル−１１Ｚ
   ，１４Ｚ，１７Ｚ−アイコサトリエンアミドである特許
   請求の範囲第１１項記載の組成物。 １５、少なくとも約９０重量％の該薬学的許容可能な担
   体を含む非経口投与用特許請求の範囲第８項記載の組成
   物。 １６、約２５〜約５０重量％の該トリエンアミドを含ん
   でなる経口投与用特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １７、約１〜約５重量％の該トリエンアミドを含んでな
   る局所投与用特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １８、ヒト或いは低級動物において炎症を減少させ、鎮
   痛作用を生ぜしめる方法であって、該ヒト或いは低級動
   物に安全且つ有効量の下記成分を含んでなる組成物を投
   与することを特徴とする方法：（ａ）安全且つ有効量の
   下記一般式を有するトリエンアミド化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは１４〜２４個の炭素原子を有する直鎖或い
   は分岐鎖三本飽和脂肪酸アミドである） 或いはその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの混合
   物、及び （ｂ）薬学的に許容可能な担体。 １９、Ｒが１８〜２０個の炭素原子を有する直鎖或いは
   分岐鎖三本飽和脂肪酸アミドである特許請求の範囲第１
   ８項記載の方法。 ２０、Ｒが１８〜２０個の炭素原子を有する直鎖三不飽
   和脂肪酸アミドである特許請求の範囲第１９項記載の方
   法。 ２１、該組成物が筋肉内に投与される特許請求の範囲第
   ２０項記載の方法。 ２２、該組成物が経口的に投与される特許請求の範囲第
   ２０項記載の方法。 ２３、該組成物が局所的に投与される特許請求の範囲第
   ２０項記載の方法。