DE3887544T2

DE3887544T2 - Beta-aminoethyl-substituierte Phenyl-Verbindungen, diese enthaltende entzündungshemmende oder analgetische Zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE3887544T2
Application number: DE3887544T
Authority: DE
Inventors: Thomas L Cupps; Richard S Echler; Joseph H Garnder; Thomas W Gibson; Gerald B Kasting
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1987-03-09
Filing date: 1988-03-01
Publication date: 1994-06-01
Anticipated expiration: 2008-03-02
Also published as: DK127588A; NO180117B; DK127588D0; NO180117C; FI881064A0; ES2061624T3; EP0282127A2; IE60992B1; AU621041B2; KR880011082A; IE880663L; NO881020D0; DE3887544D1; CA1328457C; JP2562475B2; EP0282127B1; AU1279588A; JPS63295537A; FI98812B; KR960012204B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse neue beta-aminoethyl-substituierte Phenylverbindungen, insbesondere beta-aminoethoxy-substituierte Phenylverbindungen, welche als entzündungshemmende Mittel und/oder Analgetika wirksam sind. Diese Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zum Synthetisieren von Verbindungen der vorliegenden Erfindung und auf Zwischenprodukte, welche in diesen Syntheseverfahren brauchbar sind. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, und welche zum Behandeln von Krankheiten, welche mit Entzündungen und/oder Schmerzen verbunden sind, verwendbar sind. Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zum Behandeln von Krankheiten, welche durch Entzündungen oder Schmerzen gekennzeichnet sind.
Eine Entzündung, oder eine "Entzündungsantwort", ist das Ergebnis von komplexen, miteinander in Verbindung stehenden, physiologischen Ereignissen, einschließlich einer erhöhten Durchlässigkeit von Gefäßen, Flüssigkeitsansammlungen, und des Einwanderns einer wechselnden Population von Entzündungszellen in den entzündeten Bereich. Die klinischen Manifestationen einer Entzündung umfassen ein Anschwellen (Ödem), eine lokalisiert erhöhte Temperatur, Erytheme und Schmerzen. Die Entzündungsantwort kann durch irgendeinen aus einer Anzahl von verursachenden Faktoren ausgelöst werden, darunter durch gewisse Bakterien, Strahlung, Überempfindlichkeit gegenüber chemischen Mitteln, arthritisartige Zustände und dgl. mehr. Es wird allgemein angenommen, daß die Entzündungsantwort ein primärer Verteidigungsmechanismus im Körper ist, doch kann dieselbe - ungehemmt - übermäßig werden und zu funktionellen Schädigungen führen.
Die Verwendung von entzündungshemmenden, antipyretischen und analgetischen Nicht-Steroid-Arzneimitteln, insbesondere der Salicylate, darunter Aspirin und Aspirinderivate, zur Bekämpfung von Entzündungen und den damit verbundenen Schmerzen, gehört zur anerkannten medizinischen Praxis. Die Nicht-Steroid-Arzneimittel werden üblicherweise zur Linderung von Schmerz und Entzündung verwendet, welche z. B. mit Bursitis, Arthritis und dgl. verbunden sind.
Obgleich der Schmerz wegen seiner im wesentlichen subjektiven Natur nicht genau definiert werden kann, so läßt sich doch generell sagen, daß sich dieser Ausdruck auf Gefühle der Qual oder des Leidens bezieht, welche durch das Reizen spezialisierter Nervenden verursacht werden. Zum Lindern von Schmerzen bei Menschen und anderen Tieren ist eine umfassende Vielfalt von Arzneimitteln entwickelt worden; wobei einige hievon darauf ausgerichtet sind, den Schmerz an seiner Quelle zu eliminieren, während andere darauf abzielen, das Assimilieren von Schmerzen durch das Gehirn zu blockieren. Innerhalb der letztgenannten Gruppe von Arzneimitteln, welche darauf ausgelegt sind, die Schmerzempfindung zu blockieren, befinden sich die Analgetika, welche generell den Schmerz lindern, ohne eine Bewußtlosigkeit herbeizuführen. Die Analgetika können weiterhin in zwei Hauptkategorien eingeteilt werden: Opiat-Analgetika, darunter Morphium (= Morphin), Codein, Levorphanol und die morphinartigen Analgetika Meperidin und Methadon; und antipyretische Analgetika, wie z. B. Aspirin, Ibuprofen, Phenacetin, Acetaminophen, Phenylbutazon und Indomethacin.
Obgleich die genaue pharmakologische Wirkungsweise dieser Analgetika ungewiß ist, so gibt es doch gewisse Wirkungen, durch welche sich die Opiat-Analgetika von den Antipyretika leicht unterscheiden lassen. Insbesondere sind die Antipyretika schwache Analgetika, die einen Großteil ihrer Wirkung im peripheren Nervensystem ausüben, so daß gewöhnlich keine Verhaltensänderungen stattfinden. Im allgemeinen lindern diese Analgetika nur somatische Schmerzen, welche von Muskeln, Gelenken, Sehnen und Faszien ausgehen, und sie sind gegen tiefliegende Eingeweideschmerzen unwirksam. Die Opiat-Analgetika sind jedoch gegen alle Arten von Schmerzen recht wirksam, wobei ihre Wirkung mit breiter Basis im Zentralnervensystem gelegen ist. Abgesehen von der starken Analgesie üben die Opiate, welche auch als Narkotika bekannt sind, häufig Wirkungen auf die Stimmung aus, und sie führen zu anderen Verhaltensänderungen. Die bemerkenswerteste Nebenwirkung der Opiat-Analgetika liegt vielleicht in der Tatsache, daß ihr wiederholter Gebrauch mit Toleranz ebenso wie mit psychischer und physischer Abhängigkeit verbunden ist.
Es ist kürzlich entdeckt worden, daß Capsaicin, ein natürliches Produkt gewisser Spezies der Gattung Capsicium, zur Analgesie führt. Capsaicin (trans-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid) und "synthetisches" Capsaicin (N-Vanillylnonanamid) sind in der am 2. Februar 1982 für LaHann ausgegebenen US-PS 4 313 958 als Analgetika beschrieben. Die analgetische Wirksamkeit von Capsaicin ist auch in der chemischen und medizinischen Literatur erörtert worden, darunter in Yaksh et al., Science, 206, S. 481-483 (1979); Jancso et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., Bd. 311, S. 285-288 (1980); und Holzer et al., Eur.J.Pharm., Bd. 58, S. 511-514 (1979). In der am 9. Dezember 1980 für Nelson ausgegebenen US-PS 4 238 505 ist 3-Hydroxyacetanilid für die Verwendung zum Herbeiführen von Analgesie bei Tieren beschrieben. In der am 28. September 1983 für LaHann et al. veröffentlichten EPA-0089710 sind Hydroxyphenylacetamide mit analgetischer und reizlindernder Wirkung beschrieben. In ähnlicher Weise ist eine analgetische und reizlindernde Wirkung für N-Vanillylsulfonamide in der US-PS 4 401 663, Buckwalter et al., ausgegeben am 30. August 1983; für Hydroxyphenylacetamide in der US-PS 4 424 205, LaHann et al., ausgegeben am 31. Jänner 1984; für N-(3- oder 4-Hydroxy- oder 3,4-Dihydroxybenzyl)-carbamate in der US-PS 4 443 473, Buckwalter et al., ausgegeben am 17. April 1984; für N-[ (substituiertes Phenyl)-methyl]-cis-mono-ungesättigte Alkenamide in der US-PS 4 493 848, LaHann et al., ausgegeben am 15. Jänner 1985; für N-(3-Methoxy-4-hydroxybenzyl- und -phenyl)-harnstoffe und -thioharnstoffe in der US-PS 4 460 602, Buckwalter et al., ausgegeben am 17. Juli 1984; für N-Vanillylharnstoffe in der EPA 0068590, Buckwalter et al., veröffentlicht am 5. Jänner 1983; für N-[(substituiertes Phenyl)-methyl]-alkinamide in der US-PS 4 532 139, Janusz et al., ausgegeben am 30. Juli 1985; für Methylen-substituierte N-(substituiertes Phenyl)-methyl]-alkanamide in der US-PS 4 544 668, Janusz et al., ausgegeben am 1. Oktober 1985; für N-[(substituiertes Phenyl)-methyl]-diungesättigte Amide in der US-PS 4 544 669, LaHann et al., ausgegeben am 1. Oktober 1985; für Monoalkenamide in der US-PS 4 564 633, LaHann et al., ausgegeben am 14. Jänner 1986; für substituierte Phenylessigsäureester in der GB-PS 2 168 974, Loomans et al., veröffentlicht am 2. Juli 1986; für N-(substituiertes Alkyl)-alkanamide und -thioamide in der GB-PS 2 168 976, Loomans et al., veröffentlicht am 2. Juli 1986; für substituierte aromatische Aralkanamide in der GB-PS 2 168 975, Janusz et al., veröffentlicht am 2. Juli 1986; für Kombinationen von Capsaicinoiden und Arylalkansäuren in der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 149 545, Brand, veröffentlicht am 24. Juli 1985; für Kombinationen von Capsaicinoiden und Opiaten in der US-PS 4 599 342, LaHann, ausgegeben am 8. Juli 1986; in der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 187 009, Janusz et al., veröffentlicht am 9. Juli 1986; und in der am 30. Dezember 1986 veröffentlichten Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 206 609 beschrieben. Die Offenbarung aller dieser Patentschriften und Aufsätze wird durch Bezugnahme darauf zur Gänze in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen.
Trotz der großen Anstrengungen, die bereits unternommen worden sind, um entzündungshemmende Mittel und Analgetika zu identifizieren, besteht ein fortgesetzter Bedarf nach der Identifizierung neuer Verbindungen und Zusammensetzungen, welche zur Behandlung von Entzündungen und/oder Schmerzen wirksam sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind für solche Zwecke besonders gut brauchbar, weil von diesen Verbindungen systemische Dosen verabreicht werden können, um die Wirkungen einer allgemeinen Analgesie sowie entzündungshemmende Wirkungen zu erzielen; oder weil hievon lokale Dosen verabreicht werden können, um einen ähnlichen lokalen Analgesie-Effekt zu erzielen wie jenen, der mit bekannten Lokalanästhetika erreicht wird. Die Opiat-Analgetika und antipyretischen Analgetika, welche gegenwärtig in großem Umfang zur Erzielung einer allgemeinen Analgesie verwendet werden, sind typischerweise bei lokaler Verabreichung nicht wirksam, und somit werden sie generell nicht als Lokalanästhetika verwendet. Außerdem sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung den bekannten Lokalanästhetika insofern überlegen, als sie eine Analgesie ohne den Verlust des mechanischen Empfindens (nämlich ohne das "Taubwerden") oder des motorischen Zusammenspiels, welche typischerweise bei Anwendung der bekannten Lokalanästhetika beobachtet werden, herbeiführen. Die Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung machen diese Verbindungen daher in einzigartiger Weise für die lokale Verabreichung vor, während und/oder nach lokalen chirurgischen Eingriffen, wie z. B. chirurgischen Eingriffen in der Mundhöhle und kleinen orthopädischen Operationen, geeignet.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung liegt daher in der Schaffung von Verbindungen, welche mit dem Ziel verabreicht werden können, eine allgemeine Analgesie und/oder entzündungshemmende Wirkungen hervorzurufen, oder welche zu dem Zweck verabreicht werden können, eine Lokalanästhesie ohne die damit verbundenen, negativen Auswirkungen (nämlich Taubwerden; Verlust des motorischen Zusammenspiels) zu erzeugen, welche typischerweise mit den bekannten Lokalanästhetika beobachtet werden. Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung liegt in der Schaffung von Verbindungen, welche wirksame entzündungshemmende Mittel und/oder Analgetika sind, sowie von diese Verbindungen enthaltenden, pharmazeutischen Zusammensetzungen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung liegt in der Schaffung von Verfahren zur Behandlung von durch Entzündungen oder Schmerzen gekennzeichneten Krankheiten.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung von Verbindungen und von diese Verbindungen enthaltenden Zusammensetzungen, welche eine hohe Wirksamkeit, eine hohe Stärke und/oder gute therapeutische Indizes aufweisen. Ein zusätzliches Ziel besteht in der Schaffung von Verbindungen und Zusammensetzungen, welche bei der topischen Verabreichung nur eine ganz geringe oder überhaupt keine Hautreizung verursachen.
Weiterhin besteht ein Ziel der vorliegenden Erfindung in der Schaffung von Verbindungen, welche leicht zu formulieren und/oder zu dosieren sind. Noch ein anderes Ziel besteht in der Schaffung von Verbindungen, welche im wesentlichen wasserlöslich sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zum Synthetisieren von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche hohe Ausbeuten ergeben und/oder welche nicht kostspielig sind; und sie bezieht sich auf bei diesen Syntheseverfahren brauchbare Zwischenprodukte.
Diese und andere Ziele ergeben sich ohne weiteres aus der nachstehenden, eingehenden Beschreibung.
Sofern nichts anderes angegeben ist, beziehen sich alle im Rahmen der vorliegenden Unterlagen angeführten Prozentsätze und Verhältniszahlen auf das Gewicht.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Durch die vorliegende Erfindung werden beta-aminoethyl-substituierte Phenylverbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon, welche zum Lindern von Entzündungen oder zum Herbeiführen einer Analgesie in Menschen und niedrigeren Tieren geeignet sind, zur Verfügung gestellt, welche die generelle Struktur
aufweisen.
In dieser generellen Struktur ist der W-X-Rest aus -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- und -NHC(S)NH- ausgewählt, wobei eine der zwei verfügbaren Bindungen des W-X-Restes an den R-Rest gebunden ist und die restliche Bindung an das Benzylkohlenstoffatom gebunden ist (und vorzugsweise bildet W-X einen Amid- oder Thioamidrest); ist Z aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy ausgewählt (und ist vorzugsweise Methoxy); ist R¹ aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt (wobei Wasserstoff, Hydroxy und Methyl bevorzugt sind; und wobei Wasserstoffin höchstem Maße bevorzugt ist); und ist jeder Rest R² unabhängig von den anderen Resten R² aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt, oder es sind zwei Reste R² kovalent unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring gebunden (und vorzugsweise sind alle Reste R² Wasserstoff). Die Gruppe R ist ein C&sub6;-C&sub2;&sub4;-Alkylrest, welcher eine gerade, verzweigte oder cyclische Kette sein kann, und der auch gesattigt, monoungesättigt oder polyungesättigt sein kann. Schließlich ist der Rest Y aus -O-, -S- und -NH- ausgewählt.
Bevorzugt sind die beta-aminoethoxy-substituierten Phenylverbindungen, in welchen der Rest Y Sauerstoff ist.
Durch die Erfindung werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, welche eine sichere und wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Durch die Erfindung werden auch Verfahren zum Herbeiführen von Analgesie und zum Reduzieren von Entzündungen in Menschen oder niedrigeren Tieren durch Verabreichen der Verbindungen oder Zusammensetzungen dieser Erfindung geschaffen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zum Synthetisieren der beta-aminoethoxy-substituierten Phenylverbindungen der vorliegenden Erfindung. Ein Verfahren umfaßt die folgenden Stufen: (1) Umsetzen einer spezifischen Phenolverbindung mit einem spezifischen vicinalen Dihalogenid (vorzugsweise einem vicinalen Dibromid) zwecks Bildung einer beta-Halogenethoxyphenylverbindung; und anschließendes (2) Umsetzen der beta-Halogenethoxyphenylverbindung mit einem Azidsalz (vorzugsweise Natriumazid) zur Bildung einer beta-Azidoethoxyphenylverbindung; mit anschließendem (3) Reduzieren des Azidorestes (vorzugsweise mit SnCl&sub2;), zwecks Bildung der beta-Aminoethoxyphenylverbindung. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die neuen beta-Halogenethoxyphenylverbindungen und die neuen beta-Azidoethoxyphenylverbindungen, welche bei diesem Syntheseverfahren nützliche Zwischenprodukte sind. Ein anderes Syntheseverfahren umfaßt die folgenden Stufen: (1) Umsetzen einer spezifischen Phenylverbindung mit einem Phthalimidsalz (vorzugsweise einem Kaliumphthalimidsalz) zur Bildung einer beta-Phthalimidoethoxyphenylverbindung; mit anschließendem (2) Entfernen des Phthalimidorestes mit Hydrazin zwecks Bildung der beta-Aminoethoxyphenylverbindung. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die neuen beta-Phthalimidoethoxyphenylverbindungen, welche bei diesem Syntheseverfahren nützliche Zwischenprodukte sind. Ein anderes Syntheseverfahren umfaßt die folgenden Stufen: (1) Umsetzen einer spezifischen Phenolverbindung (vorzugsweise als deren phenolisches Anion) mit einer spezifischen Aziridinverbindung zwecks Bildung einer stickstoffsubstituierten beta-Aminoethoxyphenylverbindung; mit anschließendem (2) Wegreduzieren des Stickstoffsubstituenten von der stickstoffsubstituierten beta-Aminoethoxyphenylverbindung (vorzugsweise mit Natriummetall in flüssigem Ammoniak), zwecks Bildung der beta-Aminoethoxyphenylverbindung.

EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Analgetika und/oder entzündungshemmende Mittel

Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen sind beta-aminoethyl-substituierte Phenylverbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon, welche als entzündungshemmende Mittel und/oder Analgetika wirksam sind, und welche die generelle Struktur
aufweisen. In dieser generellen Struktur ist der W-X-Rest aus -C(O)NH-, -C(S)NH-, S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- und -NHC(S)NH- ausgewählt. Bemerkt sei, daß eine der zwei verfügbaren Bindungen des W-X-Restes an den R-Rest gebunden sein kann, und die andere Bindung an das Benzylkohlenstoffatom gebunden ist.
Für diese generelle Struktur wird es bevorzugt, daß die Reste W und X aus -C(O)-, -C(S)- und -Nil- ausgewählt sind, und daß W-X einen Amidrest (nämlich -C(O)NH-) oder einen Thioamidrest (nämlich -C(S)NII-) darstellt. Somit bildet die bevorzugte W-X-Kombination eine Amid- oder Thioamidstruktur von solcher Art, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entweder Phenylessigsäureamid- oder -thioamidderivate mit der generellen Struktur:
sind, worin Q Sauerstoff oder Schwefel darstellt (und wobei Q vorzugsweise für Sauerstoff steht); oder Vanillylamid- oder Vanillylthioamidderivate mit der generellen Struktur:
sind, worin Q für Sauerstoff oder Schwefel steht (und wobei Q vorzugsweise Sauerstoff ist).
In den erfindungsgemäßen Strukturen ist der Rest R¹ aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt (und ist insbesondere aus Wasserstoff, Hydroxy und Methyl ausgewählt), wobei R¹ vorzugsweise Wasserstoff ist. Der Rest Z ist aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy ausgewählt; wobei Z vorzugsweise aus Hydroxy und Methoxy ausgewählt ist. In höchstem Maße bevorzugt ist Z Methoxy.
Die Reste R² sind jeweils unabhängig von den anderen Resten R² aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt, oder zwei Reste R² sind kovalent unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring gebunden. Für eine optimale analgetische Wirkung wird es bevorzugt, daß wenigstens ein Rest R² an dem alpha-Kohlenstoffatom (nämlich an dem direkt an den Rest Y gebundenen Kohlenstoffatom) ein Wasserstoff ist. Es wird auch bevorzugt, daß alle Reste R² aus Wasserstoff und Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (insbesondere Hydroxymethyl) ausgewählt sind. Es wird auch bevorzugt, daß alle Reste R² aus Wasserstoff und Aminoalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (insbesondere Aminomethyl und Aminoethyl) ausgewählt sind. Es wird auch bevorzugt, daß alle Reste R² aus Wasserstoff und substituiertem oder unsubstituiertem Aryl (insbesondere Phenyl oder Methylphenyl) ausgewählt sind. In höchstem Maße wird es bevorzugt, daß beide Reste R² an dem alpha-Kohlenstoffatom Wasserstoff sind, und daß höchstens nur ein Rest R² an dem beta-Kohlenstoffatom (dem direkt an das alpha-Kohlenstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom) für etwas anderes als Wasserstoff steht und aus einer Gruppe ausgewählt ist, welche aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl und substituiertem oder unsubstituiertem Aryl (insbesondere Hydroxymethyl, Aminomethyl, Aminoethyl, Phenyl und Methylphenyl) besteht. Es wird auch bevorzugt, daß alle Reste R² aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methyl) ausgewählt sind. In höherem Maße wird es bevorzugt, daß höchstens nur ein Rest R² für etwas anderes als Wasserstoff steht, und in höchstem Maße wird es bevorzugt, daß alle Reste R² für Wasserstoff stehen.
Der Rest Y ist aus -O-, -S- und -NH- ausgewählt. Ein bevorzugter Rest Y ist -O-, welcher die beta-aminoethoxy-substituierten Phenylverbindungen mit der generellen Struktur:
bildet. Die Gruppe R ist in den erfindungsgemäßen Strukturen eine Alkylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, und in höherem Maße bevorzugt mit 14 bis 22 (insbesondere 16 bis 20) Kohlenstoffatomen für ungesattigte Alkylgruppen, und mit 6 bis 14 (insbesondere 8 bis 12) Kohlenstoffatomen für gesättigte Alkylgruppen.
Der im Rahmen der vorliegenden Unterlagen verwendete Ausdruck "Alkyl" bedeutet kohlenstoffhältige Ketten, welche geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können; und welche gesättigt, monoungesättigt sein können (nämlich eine Doppel- oder Dreifachbindung in der Kette aufweisen können), oder polyungesättigt sein können (nämlich zwei Doppelbindungen in der Kette; zwei Dreifachbindungen in der Kette; eine Doppel- und eine Dreifachbindung in der Kette aufweisen können). Die R-Alkylgruppen, und die R²-Reste, welche Alkylgruppen sind, können substituiert oder - vorzugsweise - unsubstituiert sein. Bevorzugte Substituenten werden aus einer Gruppe ausgewählt, welche aus Halogen, Hydroxy, Amino, Aryl, Carboxylat und -OR³ besteht, wobei R³ eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methoxy und Ethoxy) ist. Es wird bevorzugt, daß die substituierten Alkylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sind. Bevorzugte substituierte R²-Reste umfassen 5-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxybutyl- und Hydroxymethylalkylgruppen; wobei Hydroxymethylalkylgruppen in höchstem Maße bevorzugt sind. Bevorzugte Reste R², welche Aminoalkylgruppen sind, umfassen Aminomethyl, 5-Aminobutyl und 5-Aminopentyl; wobei Aminomethyl oder Aminoethyl in höchstem Maße bevorzugt sind. Der im Rahmen der vorliegenden Unterlagen verwendete Ausdruck "Carboxylat" bedeutet den Rest einer organischen Carbonsäure (nämlich -COOH), und deren Salze (z. B. Natrium-; Kalium-; Calcium-; Triethylammoniumsalze), Ester (z. B. den Methylester; Ethylester) und Amide (z. B. das unsubstituierte Amid; N-Methylamid; N,N-Dimethylamid), welche vom Standpunkt der Toxizität aus für die Verabreichung an Menschen oder niedrigere Tiere annehmbar sind.
Der im Rahmen der vorliegenden Unterlagen verwendete Ausdruck "Aryl" bedeutet Arylringe, welche mono-, di-, tri- oder unsubstituiert sein können. Bevorzugte Reste R², welche Arylgruppen sind, umfassen Phenyl, Naphthyl und substituiertes Phenyl oder Naphthyl; wobei substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl in höchstem Maße bevorzugt ist. Bevorzugte Reste R² welche Alkylarylgruppen sind, sind jene, bei welchen die Substituentengruppen unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Amino, Wasserstoff und Carboxylgruppen ausgewählt sind; wobei eine Methylphenylgruppe als Alkylarylgruppe in höchstem Maße bevorzugt ist.
Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen werden gesättigte Alkylgruppen als "Alkanyl" bezeichnet; werden ungesättigte Alkylgruppen, welche Doppelbindungen in der Kette aufweisen, als "Alkenyl" bezeichnet (wobei jene Ketten bevorzugt sind, bei welchen die Doppelbindungen in der geometrischen "Z"-Konfiguration vorliegen); und werden ungesättigte Alkylgruppen, welche Dreifachbindungen in der Kette aufweisen, mit "Alkinyl" bezeichnet. Für die Bezeichnung der geometrischen Konfigurationen für etwaige, in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorliegende Doppelbindungen wird die auf dem Fachgebiet bekannte Nomenklatur "Z" und "E" verwendet, welche eingehend in Morrison und Boyd, "Organic Chemistry", 3. Aufl. (Allyn and Bacon, Inc., Boston; 1973), S. 131-133 und 148-151; und in March, "Advanced Organic Chemistry", 2. Aufl. (McGraw-Hill Book Company, New York; 1977), S. 86-124; beschrieben ist, wobei die Offenbarung dieser beiden Literaturstellen durch Bezugnahme darauf zur Gänze in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen wird.
Bevorzugte Gruppen R sind gerad- und verzweigtkettiges Alkanyl, gerad- und verzweigtkettiges, monoungesättigtes Alkyl, gerad- und verzweigtkettiges, zweifach ungesättigtes Alkyl und gerad- und verzweigtkettiges, dreifach ungesättigtes Alkyl. In höherem Maße bevorzugte Gruppen R werden aus gerad- und verzweigtkettigem Alkanyl, gerad- und verzweigtkettigem Alkenyl mit einer Doppelbindung, gerad- und verzweigtkettigem Alkenyl mit zwei Doppelbindungen, und gerad- und verzweigtkettigem Alkenyl mit drei Doppelbindungen ausgewählt. In höchstem Maße bevorzugte Gruppen R werden aus geradkettigem Alkanyl und geradkettigem Alkenyl mit einer Doppelbindung ausgewählt.
Die bevorzugten Gruppen R sind die folgenden. Für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche Phenylessigsäureamid- oder -thioamidderivate sind, und insbesondere für die beta-aminoethoxy-substituierten Phenylverbindungen mit der generellen Struktur:
sind die bevorzugten Gruppen R aus n-Hexanyl, n-Heptanyl, n-Octanyl, n-Nonanyl, n-Decanyl, n-Undecanyl, n-Dodecanyl, n-Tridecanyl, n-Tetradecanyl, Tetradecenyl, Pentadecenyl, Hexadecenyl, Heptadecenyl, Octadecenyl, Nonadecenyl, Eicosenyl, Docosenyl, Octadecadienyl, Nonadecadienyl, Eicosadienyl, Octadecatrienyl, Eicosatrienyl, Eicosatetraenyl, Octadecinyl, Nonadecinyl, Eicosinyl und Docosinyl ausgewählt. In höherem Maße bevorzugte Gruppen R sind aus n-Octanyl, n-Nonanyl, n-Decanyl, 9E- oder 9Z-Tetradecenyl, 9E- oder 9Z-Hexadecenyl, 9E- oder 9Z-Octadecenyl, 6E- oder 6Z-Octadecenyl, 11E- oder 11Z-Octadecenyl, 10E- oder 10Z-Nonadecenyl, 13E- oder 13Z-Docosenyl, 9-Methylen-1-octadecanyl, 9Z , 12Z-Octadecadienyl, 9E, 12E-Octadecadienyl, 9Z,12E-Octadecadienyl, 9Z,11E-Octadecadienyl, 10E,13E-Nonadecadienyl, 11E,14E-Eicosadienyl, 9Z ,12Z, 15Z-Octadecatrienyl, 6Z,9Z,12Z-Octadecatrienyl, 11Z,14Z,17Z-Eicosatrienyl, 5Z,8Z,11Z,14Z-Eicosatetraenyl und 9-Octadecinyl ausgewählt. In höchstem Maße bevorzugte Gruppen R sind n-Octanyl, n-Nonanyl und 9Z-Octadecenyl.
Für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche Vanillylamid- oder Vanillylthioamidderivate sind, und insbesondere für die beta-aminoethoxy-substituierten Verbindungen mit der generellen Struktur:
sind die bevorzugten Gruppen R aus n-Hexanyl, n-Heptanyl, n-Octanyl, n-Nonanyl, n-Decanyl, n-Undecanyl, n-Dodecanyl, n-Tridecanyl, Tridecenyl, Tetradecenyl, Pentadecenyl, Hexadecenyl, Heptadecenyl, Octadecenyl, Nonadecenyl, Eicosenyl, Docosenyl, Heptadecadienyl, Octadecadienyl, Nonadecadienyl, Eicosadienyl, Heptadecatrienyl, Octadecatrienyl, Nonadecatrienyl, Eicosatrienyl, Nonadecatetraenyl, Heptadecinyl, Octadecinyl, Nonadecinyl und Eicosinyl ausgewählt. In höherem Maße bevorzugte Gruppen R sind aus n-Heptanyl, n-Octanyl, n-Nonanyl, 8E- oder 8Z-Tridecenyl, 8E- oder 8Z-Pentadecenyl, 8E- oder 8Z-Heptadecenyl, 5E- oder 5Z-Heptadecenyl, 10E- oder 10Z-Heptadecenyl, 9E- oder 9Z-Octadecenyl, 12E- oder 12Z-Nonadecenyl, 8-Methylen-1-heptadecanyl, 8Z, 11Z-Heptadecadienyl, 8E, 11E-Heptadecadienyl, 8Z , 11E-Heptadecadienyl, 8Z, 10E-Heptadecadienyl, 9E,12E-Octadecadienyl, 10E, 13E-Nonadecadienyl, 8Z,11Z,14Z-Heptadecatrienyl, 5Z,8Z,11Z-Heptadaecatrienyl, 10Z,13Z,16Z-Nonadecatrienyl, 4Z,7Z,10Z,13Z-Nonadecatetraenyl und 8-Heptadecinyl ausgewählt. In höchstem Maße bevorzugte Gruppen R sind aus n-Heptanyl, n-Octanyl und 8Z-Heptadecenyl ausgewählt (wobei es sich im letztgenannten Fall um Oleoylamid handelt).
Der im Rahmen der vorliegenden Unterlagen verwendete Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze und Amide" bedeutet die Verbindungen in deren Salz- oder Amidform, welche die gleichen allgemeinen, pharmakologischen Eigenschaften wie die zugrundeliegende Aminoform, von der sie abgeleitet sind, aufweisen, und welche vom Standpunkt der Toxizität aus annehmbar sind. Pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen die von anorganischen Säuren (z. B. HCl, HBr, NaHSO&sub4;, H&sub2;CO&sub3;) abgeleiteten Ammoniumsalze und die von organischen Carbonsäuren (z. B. Essig-; Glucon-; Zitronen-; Glucuron-; galacto-Uron-; Fumar-; Gentisin-; Lactobion-; Benzoesäure) abgeleiteten Carbonsäureammoniumsalze. Die pharmazeutisch annehmbaren Amide umfassen jene, die von organischen Carbonsäuren abgeleitet sind (z. B. Essigsäureamide), einschließlich jener, die von Aminosäuren abgeleitet sind (z. B. Glycinamide). Bevorzugt werden die von organischen Carbonsäuren abgeleiteten Carbonsäureammoniumsalze, insbesondere die Acetat- und Gluconatsalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen z. B. N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid mit der Struktur:
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-thiooctadecenamid mit der Struktur:
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenylsulfonamid mit der Struktur:
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-hydroxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid mit der Struktur:
N-((4-(2-Aminoethoxy)-phenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid mit der Struktur:
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid mit der Struktur:
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-thiononanamid;
((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanylsulfonamid;
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-hydroxyphenyl)-methyl)-nonanamid;
N-((4-(2-Aminoethoxy)-phenyl)-methyl)-nonanamid;
N-((4-(2-Methyl-2-aminopropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- octadecenamid mit der Struktur:
N-((4-(2(S)-Amino-3-methylbutoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- octadecenamid mit der Struktur:
N-((4-(2-(Carbonsäure)-2-aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)- 9Z-octadecenamid mit der Struktur:
N-((4-(2-Amino-3-hydroxypropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- octadecenamid mit der Struktur:
N-((4-(2-Aminocyclopentoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(2-Amino-3-hydroxypropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid; N-((4-(2-Amino-3-(carbonsäure)-propoxy)-3- methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3- methoxyphenyl)-methyl)-octadecanamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3- methoxyphenyl)-methyl)-9-methylen-1-octadecanamid; N-((4-(2- Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl-11Z,14Z,17Z-eicosatrienamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-5Z,8Z,11Z,- 14Z-eicosatetraenamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)methyl)-9-octadecinamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)methyl)-9Z-tetradecenylamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl-9Z-hexadecenamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3- methoxyphenyl)-methyl)-9E-octadecenamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)- 3-methoxyphenyl)-methyl)-13Z-docosenamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)- 3-methoxyphenyl)-methyl)-hexanamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3- methoxyphenyl)-methyl)-octanamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3- methoxyphenyl)-methyl)-decanamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3- methoxyphenyl)-methyl-tetradecanamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3- methoxyphenyl)-methyl)-9Z,12Z-octadecadienamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z,12Z-thiooctadecadienamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-dodecanamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-hexadecanamid; N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid mit der Struktur:
N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylthioacetamid mit der Struktur:
N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxybenzylsulfonamid mit der Struktur:
N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3-hydroxyphenylacetamid;
N-(9Z-octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-phenylacetamid;
N-Octanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid;
N-Octanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylthioacetamid;
N-Octanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxybenzylsulfonamid;
N-Octanyl-4-(2-aminoethoxy) 3-hydroxyphenylacetamid;
N-Octanyl-4-(2-aminoethoxy)-phenylacetamid; N-(9Z-Octadecenyl)- 4-(2-methyl-2-aminopropoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-Octadecanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-(9-Methylen-1-octadecanyl)-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-(11Z,14Z,17Z-Eicosatrienyl)-4-(2-aminoethoxy)-3- methoxyphenylacetamid; N-(5Z,8Z,11Z,14Z-Eicosatetraenyl)-4- (2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-(9-Octadecinyl)-4- (2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-(9Z-Tetradecenyl)- 4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-(9Z-Hexadecenyl)-4- (2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-(9E-Octadecenyl)-4- (2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-(13Z-Docosenyl)-4- (2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-Hexanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-Nonanyl-4-(2-aminoethoxy)-3- methoxyphenylacetamid; N-Decanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-Tetradecanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-(9Z,12Z-Octadecadienyl)-4-(2-aminoethoxy)-3- -methoxyphenylacetamid; N-Dodecanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-Hexadecanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-((4-(2-Amino-2-carboxyethoxy)-3-methoxyphenyl)methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-Amino-N'-(2-aminoethyl)-3- methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; mit der Struktur:
N-((4-Amino-N'-(2-aminoethyl)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid; N-((4-Amino-N'-(2-aminoethyl)-3-methoxyphenyl)-methyl)octanamid; N-(9Z-Octadecenyl)-4-(amino-N'-(2-aminoethyl))-3- methoxyphenylacetamid mit der Struktur:
N-Octanyl-4-(amino-N'-(2-aminoethyl))-3-methoxyphenylacetamid; N-((4-Amino-N'-(2-aminoethyl)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-thiooctadecenamid; N-((4-Amino-N'-(2-aminoethyl)-3-methoxyphenyl)methyl)-thiononanamid; N-(9Z-Octadecenyl)-4-amino-N'-(2-aminoethyl))-3-methoxyphenylthioamid; N-((4-Mercapto-S-(2-aminoethyl)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid mit der Struktur:
N-((4-Mercapto-S-(2-aminoethyl)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- octadecenamid; N-((4-Mercapto-S-(2-aminoethyl)-3-methoxyphenyl)methyl)-9Z-octanamid; N-(9Z-Octadecenyl)-4-(mercapto-S-(2-aminoethyl))-3-methoxyphenylacetamid; N-Octanyl-4-(mercapto-S-(2- aminoethyl))-3-methoxyphenylacetamid; N-((4-Mercapto-S-(2-aminoethyl)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-thiooctadecenamid; N-((4-Mercapto-S-(2-aminoethyl)-3-methoxyphenyl)-methyl)-thiononanamid; N-(9Z-Octadecenyl)-4-(mercapto-S-(2-aminoethyl))-3- methoxyphenylthioacetamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenylcarbamat mit der Struktur:
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenylthiocarbamat mit der Struktur
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanylcarbamat; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanylthiocarbamat; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-octanylcarbamat; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)octanylthiocarbamat; N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3- methoxybenzylcarbamat mit der Struktur:
N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxybenzylthiocarbamat; N-Octanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxybenzylcarbamat; N-Octanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxybenzylthiocarbamat; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-N'-(9Z-octadecenyl)-harnstoff mit der Struktur:
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-N'-(9Z-octadecenyl)-thioharnstoff mit der Struktur:
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-N'-nonanylharnstoff; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl-N'- nonanylthioharnstoff; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)methyl)-N'-octanylharnstoff; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-N'-octanylthioharnstoff; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid; N-((4-(2-Methyl-2-aminopropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- octadecenamid; N-((4-(2(S)-Amino-3-methylbutoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2- aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-Octanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-((4-(2-Amino-3-hydroxypropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(2- Amino-2-carboxyethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon. Die in höchstem Maße bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)- 9Z-octadecenamid; N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3- methoxyphenylacetamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)methyl)-nonanamid; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon.
Zur Bestimmung und Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit werden diese Verbindungen unter Anwendung verschiedener, dem Fachmann bekannter Tests in Tieren geprüft. So kann die analgetische Wirkung nach auf dem Fachgebiet bekannten Modellen geprüft werden, wie z. B. nach dem Acetylcholin-Modell und dem Phenylchinon-Modell in Mäusen, dem Randall-Selitto-Modell in Ratten, und dem Test mit heißen Platten an Mäusen oder Ratten. Die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen kann zweckmäßig unter Anwendung eines Assays aufgezeigt werden, welcher dazu ausgelegt ist, die Fähigkeit dieser Verbindungen zum Antagonisieren des lokalen Ödems, welches charakteristisch für die Entzündungsantwort ist, zu prüfen. Beispiele für solche bekannten Tests umfassen den Ratten-carrageenan-Ödem-Test, den Test mit entzündeten Mäuseohren, welche Entzündung durch Oxazolon induziert worden ist, und den Test mit entzündeten Mäuseohren, welche Entzündung durch Arachidonsäure induziert worden ist. Ein anderer, nützlicher, auf dem Fachgebiet bekannter Test ist der Adjuvans-Arthritis-Test.
Diese und andere geeignete Tests auf eine pharmakologische Wirkung sind in der US-PS 4 313 958, LaHann, ausgegeben am 2. Februar 1982; in Yaksh et al., Science, 206, S. 481-483 (1979); in Jancso et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol., Bd. 311, S. 285-288 (1980); in Holzer et al., Eur.J.Pharm., Bd. 58, S. 511-514 (1979); in der US-PS 4 238 505, Nelson, ausgegeben am 9. Dezember 1980; in der am 28. September 1983 veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 0089710, LaHann et al.; in der US-PS 4 401 663, Buckwalter et al., ausgegeben am 30. August 1983; in der US-PS 4 424 205, LaHann et al., ausgegeben am 31. Jänner 1984; in der US-PS 4 443 473, Buckwalter et al., ausgegeben am 17. April 1984; in der US-PS 4 493 848, LaHann et al., ausgegeben am 15. Jänner 1985; in der US-PS 4 460 602, Buckwalter et al., ausgegeben am 17. Juli 1984; in der am 5. Jänner 1983 veröffentlichten EPA 0068590, Buckwalter et al.; in der US-PS 4 532 139, Janusz et al., ausgegeben am 30. Juli 1985; in der US-PS 4 544 668, Janusz et al., ausgegeben am 1. Oktober 1985; in der US-PS 4 544 669, LaHann et al., ausgegeben am 1. Oktober 1985; in der US-PS 4 564 633, LaHann et al., ausgegeben am 14. Jänner 1986; in der GB-PS 2 168 974, Loomans et al., veröffentlicht am 2. Juli 1986; in der GB-PS 2 168 976, Loomans et al., veröffentlicht am 2. Juli 1986; in der GB-PS 2 168 975, Janusz et al., veröffentlicht am 2. Juli 1986; in der EPA-Veröffentlichung Nr. 149 545, Brand, veröffentlicht am 24. Juli 1985; in der US-PS 4 599 342, LaHann, ausgegeben am 8. Juli 1986; in der EPA-Veröffentlichung Nr. 187 009, Janusz et al., veröffentlicht am 9. Juli 1986; und in der EPA-Veröffentlichung Nr. 206 609, Berman et al., veröffentlicht am 30. Dezember 1986; beschrieben und/oder es finden sich dort Hinweise auf solche Tests. Die Offenbarung aller dieser Patentschriften und Aufsätze wird durch Bezugnahme darauf zur Gänze in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen. Gewisse dieser Tests auf die pharmakologische Aktivität sind auch eingehender in den nachstehend angeführten Beispielen beschrieben.
Wie oben bereits erwähnt worden ist, sind das Capsaicin und eine umfassende Vielfalt anderer substituierter Phenylverbindungen dafür bekannt, daß sie eine analgetische und/oder entzündungshemmende Wirkung haben. Typischerweise sind diese Verbindungen jedoch wegen ihrer Unlöslichkeit in Wasser nur sehr schwer zu formulieren und zu dosieren. Versuche dahingehend, die Wasserlöslichkeit dieser Arten von Verbindungen, z. B. durch Hinzufügen gewisser hydrophiler Substituenten zu dem Phenylring, zu verbessern, führten zu Verbindungen, welche nicht wirksam sind. Überraschenderweise sind jedoch die beta-aminoethyl-substituierten Phenylverbindungen der vorliegenden Erfindung (welche chemisch den nicht-wirksamen Verbindungen mit hydrophilen Substituenten sehr ähnlich sind) im wesentlichen wasserlöslich, und sie sind als analgetische und/oder entzündungshemmende Mittel wirksam. Außerdem sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu den früher beschriebenen Capsaicinoid- und Phenylacetamidverbindungen, welche eine analgetische und/oder entzündungshemmende Wirkung gezeigt haben, wesentlich besser wasserlöslich, sie sind wirksamer und/oder stärker, insbesondere bei oraler Verabreichung, und sie reizen die Haut im allgemeinen weniger.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aus leicht erhältlichen Materialien hergestellt. Techniken, welche für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen geeignet sind, und Ausgangsmaterialien für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen, sind in der US-PS 4 313 958, LaHann, ausgegeben am 2. Februar 1982; in der US-PS 4 238 505, Nelson, ausgegeben am 9. Dezember 1980; in der EPA 0089710, LaHann et al., veröffentlicht am 28. September 1983; in der US-PS 4 401 663, Buckwalter et al., ausgegeben am 30. August 1983; in der US-PS 4 424 205, LaHann et al., ausgegeben am 31. Jänner 1984; in der US-PS 4 443 473, Buckwalter et al., ausgegeben am 17. April 1984; in der US-PS 4 493 848, LaHann et al., ausgegeben am 15. Jänner 1985; in der US-PS 4 460 602, Buckwalter et al., ausgegeben am 17. Juli 1984; in der EPA 0068590, Buckwalter et al., veröffentlicht am 5. Jänner 1983; in der US-PS 4 532 139, Janusz et al., ausgegeben am 30. Juli 1985; in der US-PS 4 544 668, Janusz et al., ausgegeben am 1. Oktober 1985; in der US-PS 4 544 669, LaHann et al., ausgegeben am 1. Oktober 1985; in der US-PS 4 564 633, LaHann et al., ausgegeben am 14. Jänner 1986; in der GB-PS 2 168 974, Loomans et al., veröffentlicht am 2. Juli 1986; in der GB-PS 2 168 976, Loomans et al., veröffentlicht am 2. Juli 1986; in der GB-PS 2 168 975, Janusz et al., veröffentlicht am 2. Juli 1986; in der EPA-Veröffentlichung Nr. 149 545, Brand, veröffentlicht am 24. Juli 1985; in der US-PS 4 599 342, LaHann, ausgegeben am 8. Juli 1986; in der EPA-Veröffentlichung Nr. 187 009, Janusz et al., veröffentlicht am 9. Juli 1986; und in der EPA-Veröffentlichung Nr. 206 609, Berman et al., veröffentlicht am 30. Dezember 1986; beschrieben, welche Patentschriften allesamt durch Bezugnahme darauf zur Gänze in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen werden. Repräsentative Verfahrensweisen zum Synthetisieren von Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nachstehend angegeben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung machen typischerweise 0,00001 Gew.-% bis zu 99,9 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung aus, und vorzugsweise machen sie 0,0001 Gew.-% bis zu etwa 50 Gew.-% aus, und in höchstem Maße bevorzugt machen sie 0,0001 Gew.-% bis 25 Gew.-% davon aus.

Pharmazeutisch annehmbarer Träger

Zusätzlich zu dem vorstehend beschriebenen, pharmazeutischen Mittel enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung im wesentlichen einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie er im Rahmen der vorliegenden Unterlagen gebraucht wird, bedeutet ein(e) oder mehrere vertragliche, feste oder flüssige, als Füllmittel dienende Verdünnungsmittel oder Einkapselungssubstanzen, welche für eine Verabreichung an einen Menschen oder an ein niedrigeres Tier geeignet sind. Der Ausdruck "verträglich", wie er im Rahmen der vorliegenden Unterlagen gebraucht wird, bedeutet, daß die Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzungen mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung und miteinander so vermischt werden können, daß keine Wechselwirkung auftritt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung unter den gewöhnlichen Gebrauchsbedingungen wesentlich reduzieren würde. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen selbstverständlich von einem ausreichend hohen Reinheitsgrad und von einer genügend niedrigen Toxizität sein, um für eine Verabreichung an den zu behandelnden Menschen oder das zu behandelnde, niedrigere Tier geeignet zu sein.
Einige Beispiele von Substanzen, welche als pharmazeutisch annehmbare Träger dienen können, sind Zucker, wie z. B. Laktose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie z. B. Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate, wie z. B. Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose, Zelluloseacetat; pulverförmiger Tragantgummi; Malz; Gelatine; Talkum; Stearinsäure; Magnesiumstearat; Calciumsulfat; Pflanzenöle, wie z. B. Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Öl aus Theobroma; Polyole, wie z. B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Mannit, und Polyethylenglykol; Agar; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Kochsalzlösung; Phosphatpufferlösungen; Kakaobutter (Zäpfchen-Grundlage); Emulgatoren, wie z. B. die Tweens, sowie andere nicht-toxische, in pharmazeutischen Formulierungen verwendete, verträgliche Substanzen. Auch Netzmittel und Schmiermittel, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, sowie Färbemittel, Geschmacksstoffe, Vehikel, Tablettierungsmittel, Stabilisatoren, Oxidationsinhibitoren und Konservierungsmittel, können ebenfalls vorliegen. Andere vertragliche, pharmazeutische Zusatzstoffe und Wirkstoffe (z. B. NSAI-Arzneimittel; schmerzstillende Mittel; Muskelrelaxanzien) können dem pharmazeutisch annehmbaren Träger für eine Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einverleibt sein. Beispielsweise können auf dem Fachgebiet bekannte Lokalanästhetika (z. B. Benzylalkohol; Novocain®; Lidocain) dem pharmazeutisch annehmbaren Träger beigemengt sein.
Die Auswahl eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, der in Verbindung mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, wird im wesentlichen durch die Art und Weise bestimmt, in der die Verbindung verabreicht werden soll. Die bevorzugten Modi der Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene durch Injektion, die orale und die topische Verabreichungsweise. Soll die Verbindung injiziert werden, dann ist der bevorzugte, pharmazeutisch annehmbare Träger eine sterile, physiologische Kochsalzlösung, deren pH-Wert auf etwa 4 eingestellt worden ist. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger für eine topische Anwendung umfassen jene, die für eine Verwendung in Cremen, Gels, Bändern und dgl. geeignet sind; und für eine orale Verabreichung umfassen jene, die für Tabletten und Kapseln geeignet sind.
Der pharmazeutisch annehmbare Träger, der in Verbindung mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird in einer Konzentration eingesetzt, welche für die Erzielung eines praktischen Verhältnisses von Größe zur Dosis ausreicht. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger können insgesamt 0,1 Gew.-% bis zu 99,99999 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ausmachen, und vorzugsweise machen sie 50 Gew.-% bis 99,9999 Gew.-%, und in höchstem Maße bevorzugt 75 Gew.-% bis 99,9999 Gew.-% davon aus.
Die gesamten Einzeldosen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vorliegen, betragen im allgemeinen 1 ug bis 10 g. Bevorzugte Einzeldosen betragen 1 ug bis 3500 mg; in höherem Maße bevorzugt sind 1 ug bis 1000 mg; und in höchstem Maße bevorzugt sind 1 ug bis 600 mg.
Spezifische orale, topische und injizierbare Formulierungen, welche im Rahmen dieser Erfindung brauchbar sind, sind in den folgenden US-PS'en beschrieben, welche allesamt durch Bezugnahme darauf in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen werden: US-PS Nr. 4 401 663, Buckwalter et al., ausgegeben am 30. August 1983; US-PS Nr. 4 424 205, LaHann et al., ausgegeben am 31. Jänner 1984; US-PS Nr. 4 443 473, Buckwalter et al., ausgegeben am 12. April 1984; US-PS Nr. 4 493 848, LaHann et al., ausgegeben am 15. Jänner 1984. Repräsentative pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind in den nachstehenden Beispielen angeführt.
Pharmazeutisch annehmbare Träger, welche für die Herstellung von Einheitsdosierungsformen für eine orale Verabreichung und für Injektionen geeignet sind, sowie Dosierungsformen für die topische Anwendung, sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt. Die Auswahl dieser Träger wird von sekundären Erwägungen, wie dem Geschmack, den Kosten und/oder der Stabilität beim Lagern abhängen, welche Erwägungen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind, und welche ohne Schwierigkeiten von einem Fachmann angestellt werden können. Pharmazeutisch annehmbare Träger, welche in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind nachstehend eingehender beschrieben.

A. Orale Dosierungsformen:

Es können verschiedene orale Dosierungsformen verwendet werden, darunter solche festen Formen wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulvermassen und Mikrokapseln des Arzneimittels. Diese oralen Formen enthalten eine sichere und wirksame Menge, gewöhnlich wenigstens 5%, vorzugsweise 25% bis 50%, an der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Die Tabletten können komprimiert, mit einem darmlöslichen Überzug versehen, mit Zucker überzogen oder mit einem Film überzogen sein, und sie können geeignete Bindemittel, Schmiermittel, grenzflächenaktive Mittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, das Fließen fördernde Mittel und Schmelzmittel enthalten. Flüssige orale Dosierungsformen umfassen waßrige und nicht-wäßrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, sowie Lösungen und/oder Suspensionen, welche aus nicht-schäumenden Granulaten rekonstituiert worden sind, und sie enthalten geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel, Süßungsmittel, Schmelzmittel, Färbemittel und Geschmacksstoffe. Bevorzugte Träger für die orale Verabreichung umfassen Gelatine und Propylenglykol. Spezifische Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Vehikeln, welche zum Formulieren der oralen Dosierungsformen, welche Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, verwendet werden können, sind in der am 2. September 1975 für Robert ausgegebenen US-PS 3 903 297 beschrieben, welche durch Bezugnahme darauf in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen wird. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung fester oraler Dosierungsformen sind in Marshall, "Solid Oral Dosage Forms", Modern Pharmaceutics, Bd. 7 (Banker und Rhodes, Hsg.), 359-427 (1979), beschrieben, welche Publikation durch Bezugnahme darauf in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen wird. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von (komprimierten) Tabletten, Tablettenformulierungen und von (geformten) Tabletten, von Kapseln (Hartkapseln und weichen Gelatinekapseln) und von Pillen sind in Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, Hsg.), 1553-1593 (1980), beschrieben, welche Publikation durch Bezugnahme darauf in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen wird.
Die bevorzugte Einheitsdosierungsform für die orale Verabreichung sind Tabletten, Kapseln und dgl., welche eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten. Vorzugsweise enthalten die oralen Dosierungsformen 10 mg bis 3500 mg einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, in höherem Maße bevorzugt 25 mg bis 1000 mg, und in höchstem Maße bevorzugt 50 mg bis 600 mg hievon.

B. Topische Dosierungsformen:

Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können an ein biologisches Subjekt auch topisch verabreicht werden, das heißt durch das direkte Auflegen oder Auftragen der Zusammensetzung auf ein Epidermis- oder Epithelgewebe. Solche Zusammensetzungen umfassen Lotionen, Cremen, Lösungen, Gele und Feststoffe. Diese topischen Zusammensetzungen enthalten eine sichere und wirksame Menge, gewöhnlich 0,1% bis 10%, vorzugsweise 1% bis 5%, der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Geeignete Träger für die topische Verabreichung dieser Verbindungen verbleiben vorzugsweise an Ort und Stelle auf der Haut als ein kontinuierlicher Film, und sie lassen sich durch Schweiß oder durch Eintauchen in Wasser nicht leicht wegwaschen. Generell ist der Träger entweder von organischer Natur oder er ist eine wäßrige Emulsion, und er ist befähigt, das Analgetikum und/oder das entzündungshemmende Mittel darin dispergiert oder aufgelöst aufzunehmen. Der Träger kann pharmazeutisch annehmbare Emollientien, Mittel, welche das Eindringen in die Haut verstärken, Färbemittel, Duftstoffe, Emulgatoren, Verdickungsmittel und Lösungsmittel enthalten. Nachstehend findet sich eine eingehendere Beschreibung solcher Formen:

1. Lotionen.

Die Lotionen können eine wirksame Menge (vorzugsweise 0,1% bis 10%) an der Verbindung der vorliegenden Erfindung; und 1% bis 25%, vorzugsweise 3% bis 15%, eines Emolliens enthalten, wobei der Rest aus Wasser, einem C&sub2; - oder C&sub3;-Alkohol oder aus einem Gemisch aus Wasser und dem Alkohol besteht. Verschiedene Emollientien sind bekannt. Beispiele solcher Emollientien sind die folgenden:
a. Kohlenwasserstofföle und -wachse. Beispiele sind Mineralöl, Petrolatum, Paraffin, Zeresin, Ozokerit, mikrokristallines Wachs, Polyethylen und Perhydrosqualen.
b. Silikonöle, wie z. B. Dimethylpolysiloxane, Methylphenylpolysiloxane, wasserlösliche und alkohollösliche Silikon-Glykol- Copolymere.
c. Triglyceridfette und -öle, wie z. B. jene, welche aus pflanzlichen und/oder tierischen Quellen und/oder aus Meerestieren stammen. Beispiele umfassen Rizinus-, Saflor-, Baumwollsamen-, Mais-, Oliven-, Kabeljau- bzw. Dorschleber-, Mandel-, Avokado-, Palm-, Sesam- und Sojabohnenöl.
d. Acetoglyceridester, wie z. B. acetylierte Monoglyceride.
e. Ethoxylierte Glyceride, wie z. B. ethoxyliertes Glycerylmonostearat.
f. Alkylester von Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen. Methyl-, Isopropyl- und Butylester von Fettsäuren sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbar. Beispiele umfassen Hexyllaurat, Isohexyllaurat, Isohexylpalmitat, Isopropylpalmitat, Decyloleat, Isodecyloleat, Hexadecylstearat, Decylstearat, Isopropylisostearat, Diisopropyladipat, Diisohexyladipat, Dihexyldecyladipat, Diisopropylsebacat, Lauryllactat, Myristyllactat und Cetyllactat.
g. Alkenylester von Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür umfassen Oleylmyristat, Oleylstearat und Oleyloleat.
h. Fettsäuren mit 9 bis 22 Kohlenstoffatomen. Geeignete Beispiele hierfür umfassen Pelargon-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Isostearin-, Hydroxystearin-, Olein-, Linol-, Ricinol-, Arachidon-, Behen- und Erucsäure.
i. Fettalkohole mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen. Lauryl-, Myristyl-, Cetyl-, Hexadecyl-, Stearyl-, Isostearyl-, Hydroxystearyl-, Oleyl-, Ricinoleyl-, Behenyl-, Erucyl- und 2-Octyldodecylalkohol sind Beispiele von zufriedenstellenden Fettalkoholen.
j. Fettalkoholether. Ethoxylierte Fettalkohole mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen umfassen den Lauryl-, Cetyl-, Stearyl-, Isostearyl-, Oleyl- und Cholesterinalkohol, an welche 1 bis 50 Ethylenoxidgruppen oder 1 bis 50 Propylenoxidgruppen oder ein Gemisch hievon gebunden sind.
k. Etherester, wie z. B. die Fettsäureester von ethoxylierten Fettalkoholen.
l. Lanolin und Derivate hievon. Lanolin, Lanolinöl, Lanolinwachs, Lanolin-Alkohole, Lanolin-Fettsäuren, Isopropyllanolat, ethoxyliertes Lanolin, ethoxylierte Lanolin-Alkohole, ethoxyliertes Cholesterin, propoxylierte Lanolin-Alkohole, acetyliertes Lanolin, acetylierte Lanolin-Alkohole, Lanolin-Alkohole-Linoleat, Lanolin-Alkohole-Ricinoleat, Acetat von Lanolin-Alkoholen-Ricinoleat, Acetat von ethoxylierten Alkoholestern, Hydrogenolyse von Lanolin, ethoxyliertes, hydriertes Lanolin, ethoxyliertes Sorbit-Lanolin und flüssige und halbfeste Lanolin-Absorptionsgrundlagen stehen veranschaulichend für von Lanolin abgeleitete Emollientien.
m. Mehrwertige Alkohole und Polyetherderivate. Propylenglykol, Dipropylenglykol, Polypropylenglykol (MG 2000-4000), Polyoxyethylen-Polyoxypropylenglykole, Polyoxypropylen-Polyoxyethylenglykole, Glycerin, ethoxyliertes Glycerin, propoxyliertes Glycerin, Sorbit, ethoxylierter Sorbit, Hydroxypropylsorbit, Polyethylenglykol (MG 200-6000), Methoxypolyethylenglykole 350, 550, 750, 2000, 5000, Poly(ethylenoxid)-Homopolymere (MG 100.000-5,000.000), Polyalkylenglykole und Derivate, Hexylenglykol (2-Methyl-2,4-pentandiol), 1,3-Butylenglykol, 1,2,6-Hexantriol, Ethohexadiol USP (2-Ethyl-1,3-hexandiol), vicinales C&sub1;&sub5;-C&sub1;&sub8;-Glykol und Polyoxypropylenderivate von Trimethylolpropan sind Beispiele hierfür.
n. Ester von mehrwertigen Alkoholen. Ethylenglykolmono- und -di-fettsäureester, Diethylenglykolmono- und -di-fettsäureester, Polyethylenglykol-(MG 200-6000)-mono- und -di-fettsäureester, Propylenglykolmono- und -di-fettsäureester, Polypropylenglykol-2000-monooleat, Polypropylenglykol-2000-monostearat, ethoxyliertes Propylenglykolmonostearat, Glycerylmono- und -di-fettsäureester, Polyglycerinpoly-fettsäureester, ethoxyliertes Glycerylmonostearat, 1,3-Butylenglykolmonostearat, 1,3-Butylenglykoldistearat, Polyoxyethylenpolyolfettsäureester, Sorbitanfettsäureester und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester sind zufriedenstellende Ester mehrwertiger Alkohole.
o. Wachsester, wie z. B. Bienenwachs, Walratöl, Myristylmyristat, Stearylstearat.
p. Bienenwachsderivate, z. B. Polyoxyethylensorbit-Bienenwachs. Es sind dies Reaktionsprodukte von Bienenwachs mit ethoxyliertem Sorbit von unterschiedlichem Ethylenoxidgehalt, welche ein Gemisch von Etherestern bilden.
q. Pflanzenwachse, darunter Carnaubawachs und Candelillawachs.
r. Phospholipide, wie z. B. Lecithin und Derivate hievon.
s. Sterine. Cholesterin, Cholesterinfettsäureester sind Beispiele hierfür.
t. Amide, wie z. B. Fettsäureamide, ethoxylierte Fettsäureamide, feste Fettsäurealkanolamide.
Die Lotionen enthalten weiterhin 1% bis 10%, vorzugsweise 2% bis 5%, eines Emulgators. Die Emulgatoren können nichtionisch, anionisch oder kationisch sein. Beispiele von zufriedenstellenden nichtionischen Emulgatoren umfassen Fettalkohole mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, Fettalkohole mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche mit 2 bis 20 Mol Ethylenoxid oder Propylenoxid kondensiert sind, Alkylphenole mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, welche mit 2 bis 20 Mol Ethylenoxid kondensiert sind, Mono- und Difettsäureester von Ethylenoxid, Mono- und Difettsäureester von Ethylenglykol, wobei der Fettsäurerest 10 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, Diethylenglykol, Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 200 bis 6000, Propylenglykole mit einem Molekulargewicht von 200 bis 3000, Glycerin, Sorbit, Sorbitan, Polyoxyethylensorbit, Polyoxyethylensorbitan und hydrophile Wachsester. Geeignete anionische Emulgatoren umfassen die Fettsäureseifen, z. B. die Natrium-, Kalium- und Triethanolaminseifen, wobei der Fettsäurerest 10 bis 20 Kohlenstoffatome enthält. Andere geeignete anionische Emulgatoren umfassen die Alkalimetall-, Ammonium- oder substituierten Ammoniumalkylsulfate, Alkylarylsulfonate, und Alkylethoxyethersulfonate mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest. Die Alkylethoxyethersulfonate enthalten 1 bis 50 Ethylenoxideinheiten. Zufriedenstellende kationische Emulgatoren sind die quaternären Ammonium-, Morpholinium- und Pyridiniumverbindungen. Gewisse der in den vorhergehenden Absätzen beschriebenen Emollientien haben auch emulgierende Eigenschaften. Wird eine Lotion formuliert, welche ein solches Emolliens enthält, dann ist kein zusätzlicher Emulgator erforderlich, obwohl ein solcher der Zusammensetzung beigemengt werden kann.
Der Rest der Lotion besteht aus Wasser oder einem C&sub2;- oder C&sub3;-Alkohol, oder aus einem Gemisch aus Wasser und dem Alkohol. Die Lotionen werden einfach dadurch formuliert, daß man alle Komponenten zusammenmischt. Vorzugsweise wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung in dem Gemisch aufgelöst. Herkömmliche fakultative Komponenten können beigemengt werden. Ein solcher Zusatzstoff ist ein Verdickungsmittel in einer Menge von 1% bis 10% der Zusammensetzung. Beispiele geeigneter Verdickungsmittel umfassen: vernetzte Carboxypolymethylenpolymere, Ethylzellulose, Polyethylenglykole, Tragantgummi, Karaya-Gummi, Xanthangummi und Bentonit.

2. Cremen.

Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch in der Form einer Creme formuliert werden. Die Cremen enthalten eine wirksame Menge (vorzugsweise 0,1% bis 10%) der Verbindung der vorliegenden Erfindung; 5% bis 50%, vorzugsweise 10% bis 25%, eines Emolliens; wobei der Rest aus Wasser besteht. Die oben beschriebenen Emollientien können auch in den Cremezusammensetzungen verwendet werden. Fakultativ enthält die Cremeform einen geeigneten Emulgator, wie solche oben beschrieben sind. Wird ein Emulgator beigemengt, dann liegt er in der Zusammensetzung in einer Menge von 3% bis 50%, vorzugsweise von 5% bis 20%, vor.

3. Lösungen.

Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch in Lösungsform formuliert werden. Die Lösungsform enthält eine wirksame Menge (vorzugsweise 0,1% bis 10%) der Verbindung der vorliegenden Erfindung; wobei der Rest aus Wasser und/oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel besteht. Geeignete organische Materialien, welche als Lösungsmittel oder als Teil eines Lösungsmittelsystems brauchbar sind, sind die folgenden: Propylenglykol, Polyethylenglykol (MG 200-600), Polypropylenglykol (MG 425-2025), Glycerin, Sorbitester, 1,2,6-Hexantriol, Ethanol, Isopropanol, Diethyltartrat, Butandiol und Gemische hievon. Solche Lösungsmittelsysteme können auch Wasser enthalten.
Diese Zusammensetzungen in der Form einer Lösung können auf die Haut, so wie sie sind, aufgetragen werden, oder aber können sie zu einem Aerosol formuliert und auf die Haut durch Aufsprühen aufgebracht werden. Die Aerosolzusammensetzungen enthalten weiterhin 25% bis 80%, vorzugsweise 30% bis 50%, eines geeigneten Treibmittels. Beispiele solcher Treibmittel sind die chlorierten, fluorierten und chlorfluorierten Kohlenwasserstoffe mit niedrigerem Molekulargewicht. Distickstoffoxid, Kohlendioxid, Butan und Propan werden ebenfalls als Treibgase verwendet. Diese Treibgase werden in einer Menge verwendet, welche ausreicht, um den Inhalt aus dem Behälter auszutreiben.

4. Gele

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können einfach dadurch zu einer Gelform formuliert werden, daß man den zuvor beschriebenen Lösungszusammensetzungen ein geeignetes Verdickungsmittel beimengt. Beispiele geeigneter Verdickungsmittel sind zuvor unter Bezugnahme auf die Lotionen beschrieben worden.
Die gelierten Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Menge (vorzugsweise 0,1% bis 10%) der Verbindung der vorliegenden Erfindung; 5% bis 75%, vorzugsweise 10% bis 50%, eines vorstehend beschriebenen, organischen Lösungsmittels; 0,5% bis 20%, vorzugsweise 1% bis 10%, des Verdickungsmittels; wobei der Rest aus Wasser besteht.

5. Feststoffe

Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch zu einer festen Form formuliert werden. Solche Formen finden Verwendung als stiftartige Zusammensetzungen, welche auf die Lippen oder auf einen anderen Körperteil aufgetragen werden sollen. Solche Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Menge (vorzugsweise 0,1% bis 10%) der Verbindung der vorliegenden Erfindung und 50% bis 98%, vorzugsweise 60% bis 90%, der vorstehend beschriebenen Emollientien. Diese Zusammensetzung kann weiterhin 1% bis 20%, vorzugsweise 5% bis 15%, eines geeigneten Verdickungsmittels, und gegebenenfalls Emulgatoren und Wasser enthalten. Die weiter oben unter Bezugnahme auf die Lotionen beschriebenen Verdickungsmittel sind hier ebenfalls geeignet.
Zusatzstoffe, welche üblicherweise in topischen Zusammensetzungen vorgefunden werden, wie z. B. Konservierungsmittel, z. B. Methyl- und Ethylparaben, Farbstoffe und Parfums, können jeder der vorstehend beschriebenen topischen Zusammensetzungen beigemengt werden.
Die bevorzugte Dosierungsform für die topische Verabreichung ist eine Lotion, welche eine sichere und wirksame Menge des Analgetikums der vorliegenden Erfindung enthält, wobei diese Menge vorzugsweise einer Konzentration von 0,01 mg/ml bis 10 mg/ml, in höherem Maße bevorzugt von 0,1 mg/ml bis 5 mg/ml, und in höchstem Maße bevorzugt von 0,5 mg/ml bis 2 mg/ml entspricht. Obgleich die topische Anwendung vorzugsweise dazu benützt wird, lokalisierte analgetische Wirkungen zu erzielen, so können dennoch auch systemische Wirkungen dadurch erreicht werden, daß man größere Dosen der topischen Zusammensetzungen und/oder eine größere Oberflächenbedeckung anwendet.

C. Injizierbare Dosierungsformen:

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch nützlich, wenn sie injiziert werden. Die Dosierung der Verbindung der vorliegenden Erfindung, welche sowohl sicher als auch wirksam für die Erzielung einer analgetischen oder reizlindernden Wirkung ist, wird mit dem besonderen, zu behandelnden Zustand, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, der spezifischen, jeweils verwendeten Verbindung und deren Gebrauchskonzentration, und dgl. Faktoren mehr, im Rahmen des Fachwissens und der Erfahrung des behandelnden Arztes, bei einem vernünftigen Verhältnis von Vorteil/Risiko, welcher/welches mit der Verwendung irgendeiner Arzneimittelverbindung verbunden ist, variieren. Außerdem werden niedrigere Dosierungen dann angewendet werden, wenn nur eine Lokalanalgesie erwünscht ist, während höhere Dosierungen dann zur Anwendung gelangen, wenn eine generelle Analgesie erwünscht ist. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung angegebenen, injizierbaren Dosierungen und Dosierungsbereiche basieren auf der Abgabe der Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen 70 kg wiegenden Menschen, und diese Dosierungen können entsprechend eingestellt werden, um gleichwertige Dosierungen für Patienten verschiedener Körpergewichte zu erhalten.
Die Verfahren und Materialien zur Herstellung injizierbarer Zusammensetzungen finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Aufl., 1985, Kapitel 85, S. 1518, wobei die Offenbarung dieser Publikation durch Bezugnahme darauf zur Ganze in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen wird. Materialien für die Verwendung in injizierbaren Zusammensetzungen sind ebenfalls nachstehend eingehender beschrieben.
Im allgemeinen werden drei Arten von injizierbaren Dosierungsformen bevorzugt: 1) wäßrige Lösungen; 2) nicht-wäßrige Lösungen; und 3) Emulsionen. Die obigen Dosierungsformen enthalten typischerweise 0,001 mg/ml bis 10 mg/ml, vorzugsweise 0,1 mg/ml bis 1 mg/ml, und in höherem Maße bevorzugt 0,4 mg/ml bis 0,6 mg/ml.
Die wäßrigen Lösungen bestehen vorzugsweise aus Wasser (vorzugsweise zu 80% bis 90%), einem geeigneten Lösungsvermittler, verschiedenen Arten von Säuren und einem antimikrobiellen Mittel. Es sind verschiedene Lösungsvermittler bekannt. Beispiele solcher Lösungsvermittler sind die folgenden: Harnstoffverbindungen (z. B. Harnstoff; Urethan); grenzflächenaktive Mittel (z. B. Tweens; Spans; Natriumdesoxycholat und Pluronics); zellulosehältige Mittel (Carboxymethylzellulose); Kohlenhydrate z. B. Sorbit; Mannit); B-Vitamine (z. B. Nikotinamid); Xanthinderivate; und Alkohole (z. B. Benzylalkohol). Beispiele von zu verwendenden Säuren umfassen die folgenden: Glucuron-, galacto-Uron-, Fumar-, Gentisin-, Essig-, Zitronen- und Lactobionsäure. Typen von antimikrobiellen Mitteln, welche verwendet werden können, sind die folgenden: Phenylmercurinitrat; Thimerosal; Benzethoniumchlorid; Benzalkoniumchlorid; Phenol; Kresol; und Chlorbutanol. Ein auf dem Fachgebiet bekanntes Lokalanästhetikum (z. B. Benzylalkohol; Novocain®; Lidocain) kann ebenfalls beigemengt werden.
Nicht-wäßrige Lösungen können Lösungsmittel enthalten, welche mit Wasser entweder mischbar oder nicht mischbar sind. Nicht-wäßrige Lösungsmittel, welche mit Wasser mischbar sind, werden mit Wasser derart vermischt, daß sie eine Konzentration von vorzugsweise zwischen 5% und 90% ergeben. Beispiele typischer nicht-wäßriger, mit Wasser mischbarer Lösungsmittel umfassen: Lösungsmittel, welche 100%ig eingesetzt werden (z. B. Propylenglykol; Polyethylenglykol; Dimethylformamid; Dimethylacetamid); Lösungsmittel, welche mit Wasser derart vermischt werden, daß sie eine Konzentration zwischen 5% und 90% ergeben (z. B. Ethanol; Glycerin; Butylenglykol; Tetraglykol; Dimethylacetamid; Dimethylformamid; Milchsäure; Ethylacetat; N-B-Hydroxyethyllactamid; Tetraethylharnstoff; Aceton; Sulfolan; Isopropylenglykolether; Hexenylglykol; Diethylenglykoldimethylether; Tetrahydrofurfurylmethylether; N,N-Dimethylmethoxyacetamid).
Nicht-wäßrige Lösungsmittel, welche mit Wasser nicht mischbar sind, sind in erster Linie Pflanzenöle. Einige gebräuchliche Lipid-Lösungsmittel, welche mit Wasser nicht mischbar sind, für injizierbare Zusammensetzungen, sind Sesam-, Oliven-, Erdnuß-, Mais-, Mandel-, Baumwollsamen-, Rizinusöl, Ethyloleat, Ethylcarbonat und Isopropylmyristat.
Die Emulsionen können entweder vom Wasser-in-Öl-(W/O)-Typus oder vom Öl-in-Wasser-(O/W)-Typus sein. Typische Öle sind oben angeführt. Die kontinuierliche Phase macht vorzugsweise etwa 99% der Formulierung aus, während die diskontinuierliche Phase vorzugsweise etwa 1% der Formulierung ausmacht. Typischerweise werden Emulgatoren und Stabilisatoren zum Vervollständigen der Formulierung verwendet. Beispiele typischer Emulgatoren sind: grenzflächenaktive Mittel (z. B. Natriumdesoxycholat; Span; Tween); und natürliche grenzflächenaktive Mittel (z. B. Sorbit; Phosphatidylcholin).
Injizierbare Dosierungsformen zum Herbeiführen einer generellen Analgesie enthalten typischerweise 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 0,5 bis 700 mg der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Injizierbare Dosisformen zum Herbeiführen einer Lokalanalgesie enthalten typischerweise 1 ug bis 500 ug der Verbindung der vorliegenden Erfindung.

Verfahren zum Herbeiführen einer entzündungshemmenden Wirkung und von Analgesie

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Verfahren zum Herbeiführen einer entzündungshemmenden Wirkung und/oder von Analgesie (entweder einer generellen Analgesie oder einer Lokalanalgesie) in Menschen oder niedrigeren Tieren durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an den eine solche Behandlung benötigenden Menschen oder an das eine solche Behandlung benötigende, niedrigere Tier. Diese Menge kann - in einer Einzeldosis oder in Mehrfachdosen - wiederholt im Verlauf der Behandlung gegeben werden. Obgleich höhere Dosen als die oben beschriebenen zum Reduzieren von Entzündung und zum Herbeiführen von Analgesie wirksam sind, so muß man dennoch bei einigen Individuen sorgfältig darauf achten, ungünstige Nebenwirkungen zu verhindern. Die Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung können zum Behandeln und Verhindern von Schmerzen, zur Erzielung von Analgesie, und/oder zum Reduzieren von Entzündungen bei verschiedenen Störungen an tiefergelegenen Strukturen, Muskeln, Sehnen, Schleimbeuteln und Gelenken verwendet werden, welche Störungen mit Krankheit und Trauma verbunden sind, und sie können bei verschiedenen anderen Zuständen verwendet werden, bei welchen bisher Nicht-Steroid-entzündungshemmende Mittel, Antipyretika und Analgetika, wie z. B. Aspirin, und Opiate, wie z. B. Morphium, zum Lindern von Schmerzen und Unbehagen und zum Reduzieren von Entzündung eingesetzt worden sind.
Die bevorzugten Modi der Verabreichung sind die orale und die topische Verabreichung sowie die Verabreichung durch Injektion, darunter z. B. die Verabreichung über die Haut bzw. über die Schleimhäute (z. B. die Merkmale, rektale Verabreichung und dgl. mehr), und die parenterale Verabreichung (z. B. durch eine subkutane Injektion, eine intramuskuläre Injektion, eine intraartikuläre Injektion, eine intravenöse Injektion, und dgl. mehr). Eine Anwendung auf die Augen und die Inhalation sind ebenfalls vorgesehen. Somit umfassen spezifische Arten der Verabreichung, ohne Beschränkung darauf, die orale, transdermale, mukosale, sublinguale, intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale und die subkutane Verabreichung, sowie die topische Anwendung.
Der Ausdruck "sichere und wirksame Menge", wie er im Rahmen der vorliegenden Unterlagen verwendet wird, bedeutet - im Rahmen einer vernünftigen, medizinischen Beurteilung - eine Menge einer Verbindung oder einer Zusammensetzung, welche groß genug ist, um den zu behandelnden Zustand in signifikanter Weise positiv zu modifizieren, welche aber ausreichend niedrig ist, um ernste Nebenwirkungen zu vermeiden (bei einem vernünftigen Verhältnis von Vorteil/Risiko). Die sichere und wirksame Menge der Verbindung oder Zusammensetzung wird mit dem besonderen, zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem körperlichen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, der Natur einer gleichzeitig bestehenden Therapie, dem spezifischen, jeweils verwendeten Analgetikum, dem besonderen, jeweils verwendeten, pharmazeutisch annehmbaren Träger, der Frage, ob eine generelle Analgesie oder eine Lokalanalgesie erwünscht ist, und dgl. Faktoren mehr, im Rahmen des Fachwissens und der Erfahrung des behandelnden Arztes variieren. Tagesdosen können jedoch in einen Bereich von 0,1 mg/kg Körpergewicht bis zu 500 mg/kg Körpergewicht fallen. Bevorzugte Tagesdosen reichen von 1 mg bis zu 100 mg/kg Körpergewicht. Es können bis zu 6 Einzeldosen pro Tag verabreicht werden.
Die topische Verabreichung kann zum Reduzieren der Entzündung und zum Herbeiführen von lokaler oder systemischer Analgesie angewendet werden, und zwar durch direktes Auflegen oder Auftragen einer sicheren und wirksamen Menge der Verbindung oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf Epidermis- oder Epithelgewebe, einschließlich der äußeren Haut, des Mund-, Zahnfleisch- und Nasengewebes. Die Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung, welche topisch verabreicht werden soll, kann von 0,01 mg/cm² bis 5 mg/cm² variieren; und wenn ein Pflaster über der betroffenen Fläche getragen wird, können die Konzentrationen möglicherweise höher sein, und zwar in Abhängigkeit von solchen Faktoren wie der Empfindlichkeit, der Art und Lokalisierung des zu behandelnden Gewebes, der zu verabreichenden Zusammensetzung und dem zu verabreichenden Träger (falls ein solcher verwendet wird), der besonderen zu verabreichenden Verbindung sowie der besonderen, zu behandelnden Störung und dem Ausmaß, in welchem systemische (zum Unterschied von lokalen) Wirkungen erwünscht sind. Das Ausmaß der systemischen Analgesie hängt auch von solchen Faktoren wie der Menge der Verbindung, der zu bedeckenden Gewebefläche und der Fähigkeit der Verbindung, in das Hautgewebe einzudringen, ab.
Die orale Verabreichung kann angewendet werden, um eine bestehende Entzündung zu reduzieren und um eine Analgesie herbeizuführen, und zwar durch die orale Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche aus einer sicheren und wirksamen Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem geeigneten oral-pharmazeutischen Träger besteht. Die Verbindung wird von dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann aus festen Dosierungsformen, wie z. B. Tabletten, Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln, Pulvermassen und Mikrokapseln des Arzneimittels bestehen. Alternativ kann die pharmazeutische Zusammensetzung aus einer flüssigen Dosierungsform, wie z. B. einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösung, Emulsion oder Suspension bestehen.
Die Menge der eingenommenen Verbindung hängt von der biologischen Verfügbarkeit der Verbindung aus der oralen pharmazeutischen Zusammensetzung ab. Typischerweise werden jedoch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Menge verabreicht, welche von 0,1 mg/kg Körpergewicht bis 500 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht reicht. Die Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung hängt von dem Prozentsatz der Verbindung innerhalb der Formulierung der Zusammensetzung ab, welcher Prozentsatz wiederum eine Funktion der erforderlichen Menge der Verbindung pro Dosis, von deren Stabilität, Freisetzungskennmerkmalen und von anderen pharmazeutischen Parametern darstellt. Generell soll die orale pharmazeutische Zusammensetzung zu 5% bis 50% aus der Verbindung der vorliegenden Erfindung bestehen.
Das bevorzugte Verfahren der Verabreichung durch Injektion besteht im Injizieren einer sterilen, wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert von 3 bis 8 (in höherem Maße bevorzugt mit einem pH-Wert von 3 bis 6), oder einer sterilen Emulsion. Größere Mengen des Arzneimittels können verabreicht werden, um eine systemische Analgesie herbeizuführen, wobei Dosen in einem Bereich von 0,01 bis 10,0 mg/kg verwendet werden; kleinere Mengen des Arzneimittels können jedoch über eine Injektion verabreicht werden, um eine Lokalanalgesie herbeizuführen und/oder um eine entzündungshemmende Wirkung zu erzielen. Die kleineren, zu verabreichenden Mengen des Arzneimittels fallen typischerweise in einen Bereich von etwa 1 bis etwa 500 ug/Injektion; diese Mengen werden dazu verwendet, eine lokalanalgetische Wirkung ohne die Wirkung des Taubwerdens zu produzieren, welche häufig mit einem Lokalanästhetikum verbunden ist. Bei so niedrigen Dosen wird eine jegliche signifikante systemische Einwirkung des Arzneimittels vermieden, und somit wird dadurch auch die Möglichkeit von Nebenwirkungen stark reduziert. Diese lokalen Verabreichungen können nützlich für die Behandlung von Schmerz und Entzündung sein, welche mit kleinen chirurgischen Eingriffen verbunden sind, z. B. mit kleinen chirurgischen Eingriffen in der Mundhöhle, bei Zahnextraktionen usw., oder bei kleinen chirurgischen orthopädischen Eingriffen. Die bevorzugten Arten der Verabreichung zum Erzeugen von Lokalanalgesie sind die interdermale, subkutane, perkutane und intramuskuläre Verabreichung.
Die systemische Verabreichung kann auch zum Reduzieren von Entzündung und zum Herbeiführen einer generellen Analgesie angewendet werden. Eine solche Verabreichung kann intravenös, intramuskulär oder subkutan sein. Die Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung, welche typischerweise verabreicht wird, kann von 0,5 bis 5 ml einer Lösung oder Suspension der Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in einer einzigen Dosis variieren. Diese Zusammensetzungen können auch systemisch in Mehrfachdosierungen, oder durch Infusion verabreicht werden.

Verfahren zum Synthetisieren von Verbindungen der vorliegenden Erfindung

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Verfahren zum Synthetisieren der Analgetika und/oder entzündungshemmenden Mittel der vorliegenden Erfindung. Diese neuen Verfahren sind nützlich zum Synthetisieren dieser Verbindungen in hoher Ausbeute und/oder mit niedrigen Kosten.
a) Syntheseverfahren mit Azid-Reduktion
Dieses neue Verfahren zur Herstellung von beta-aminoethoxy-substituierten Phenylverbindungen der vorliegenden Erfindung stellt einen mit niedrigen Kosten und hohen Ausbeuten verbundenen Weg zur Gewinnung dieser Verbindungen dar. Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:
(1) Umsetzen von
(a) einer Phenolverbindung mit der Struktur
worin: der W-X-Rest aus einer aus -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- und -NHC(S)NH- bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei eine der zwei verfügbaren Bindungen des W-X-Restes an den R-Rest gebunden ist, und die restliche Bindung an das Benzylkohlenstoffatom gebunden ist; Z aus einer aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R eine Alkylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist; R¹ aus einer aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt ist; mit
(b) einem vicinalen Dihalogenid mit der Struktur
X-CR²&sub2;-CR²&sub2;-X,
worin: X Halogen ist; und jeder Rest R² unabhängig von den anderen Resten R² aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt ist oder zwei Reste R² kovalent unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring gebunden sind, zwecks Bildung einer beta-Halogenethoxyphenylverbindung; mit anschließendem
(2) Umsetzen der beta-Halogenethoxyphenylverbindung mit einem Azidsalz (z. B. Natriumazid; Kaliumazid) zur Bildung einer beta-Azidoethoxyphenylverbindung; mit anschließendem
(3) Reduzieren des Azidorestes zu einem Aminorest, zwecks Bildung der beta-Aminoethoxyphenylverbindung.
Vorzugsweise umfaßt dieses Verfahren die folgenden Stufen:
(1) Umsetzen der Phenolverbindung mit einem vicinalen Dibromid mit der Struktur Br-CR²&sub2;CR²&sub2;-Br, zwecks Bildung einer beta-Bromethoxyphenylverbindung; mit anschließendem (2) Umsetzen der beta-Bromethoxyphenylverbindung mit einem Azidsalz zwecks Bildung einer beta-Azidoethoxyphenylverbindung; mit anschließendem (3) Reduzieren des Azidorestes mit SnCl&sub2; zu einem Aminorest, zwecks Bildung der beta-Aminoethoxyphenylverbindung. Dieses bevorzugte Azid-Reduktionsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt generell das nachstehende Reaktionsschema:
Die Phenol-Ausgangsmaterialien für dieses Syntheseverfahren sind bekannte Verbindungen, welche z. B. in den oben angeführten Literaturstellen beschrieben sind, welche Literaturstellen durch Bezugnahme darauf in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen worden sind. Die vicinalen Dihalogenide, insbesondere die vicinalen Dibromide (z. B. 1,2-Dibromethan) sind bekannte Verbindungen, welche entweder im Handel erhältlich sind, oder welche nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren leicht synthetisiert werden können, wie z. B. nach den Verfahren, welche z. B. in Morrison und Boyd, "Organic Chemistry", 3. Aufl. (Allyn and Bacon, Inc., Boston; 1973), S. 186-187, und S. 197-199, beschrieben sind, wobei die Offenbarung dieser Literaturstelle durch Bezugnahme darauf zur Gänze in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen wird. Die Anwendung dieses Verfahren zum Synthetisieren von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist eingehender in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf die neuen beta-Halogenethoxyphenylverbindungen und beta-Azidoethoxyphenylverbindungen, welche in diesem Syntheseverfahren verwendbare Zwischenprodukte sind. Diese substituierten Phenylverbindungen haben die generelle Struktur:
worin: der W-X-Rest aus einer aus -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- und -NHC(S)NH- bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei eine der zwei verfügbaren Bindungen des W-X-Restes an den R-Rest gebunden ist und die restliche Bindung an das Benzylkohlenstoffatom gebunden ist; A aus einer aus Halogen und -N&sub3; bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Z aus einer aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R eine Alkylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist; R aus einer aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und jeder Rest R² unabhängig von den anderen Resten R² aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt ist, oder zwei Reste R² kovalent unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring gebunden sind. Die bevorzugten Gruppen W, X, Z, R, R¹ und R² sind wie oben für die beta-Aminoethoxyphenylverbindungen beschrieben. In höchstem Maße bevorzugt steht R¹ für Wasserstoff, Z steht für Methoxy, W-X steht für -C(O)NH-, und A steht für Brom oder -N&sub3;. Repräsentative Verbindungen sind in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
b) Phthalimid-Syntheseverfahren
Dieses neue Verfahren zur Herstellung von beta-aminoethoxy-substituierten Phenylverbindungen der vorliegenden Erfindung stellt einen mit niedrigen Kosten und hohen Ausbeuten verbundenen Weg zur Gewinnung dieser Verbindungen dar. Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:
(1) Umsetzen von
(a) einer Phenolverbindung mit der Struktur
worin: der W-X-Rest aus einer aus -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- und -NHC(S)NH- bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei eine der zwei verfügbaren Bindungen des W-X-Restes an den R-Rest gebunden ist, und die restliche Bindung an das Benzylkohlenstoffatom gebunden ist; Z aus einer aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R eine Alkylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist; R aus einer aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt ist; mit
(b) einem vicinalen Dihalogenid mit der Struktur:
X-CR²&sub2;-CR²&sub2;X,
worin: X Halogen ist; und jeder Rest R² unabhängig von den anderen Resten R² aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt ist, oder zwei Reste R² kovalent unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring gebunden sind; zwecks Bildung einer beta-Halogenethoxyphenylverbindung; mit anschließendem
(2) Umsetzen der beta-Halogenethoxyphenylverbindung mit einem Phthalimidsalz (z. B. Kaliumphthalimid) zur Bildung einer beta-Phthalimidoethoxyphenylverbindung; mit anschließendem
(3) Umsetzen der beta-Phthalimidoethoxyphenylverbindung mit Hydrazin zum Entfernen der Phthalimidogruppe und zwecks Bildung der beta-Aminoethoxyphenylverbindung.
Vorzugsweise umfaßt dieses Verfahren die folgenden Stufen:
(1) Umsetzen der Phenolverbindung mit einem vicinalen Dibromid mit der Struktur Br-CR²&sub2;CR²&sub2;-Br zwecks Bildung einer beta-Bromethoxyphenylverbindung; mit anschließendem (2) Umsetzen der beta-Bromethoxyphenylverbindung mit einem Phthalimidsalz zur Bildung einer beta-Phthalimidoethoxyphenylverbindung; mit anschließendem (3) Umsetzen der beta-Phthalimidoethoxyphenylverbindung mit NH&sub2;NH&sub2; zwecks Bildung der beta-Aminoethoxyphenylverbindung.
Dieses bevorzugte Phthalimid-Syntheseverfahren der vorliegenden Erfindung folgt generell dem nachstehenden Reaktionsschema:
Die Phenol-Ausgangsmaterialien für dieses Syntheseverfahren sind bekannte Verbindungen, welche z. B. in den oben angeführten Literaturstellen beschrieben sind, welche Literaturstellen durch Bezugnahme darauf in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen worden sind. Die vicinalen Dihalogenide, insbesondere die vicinalen Dibromide (z. B. 1,2-Dibromethan) sind bekannte Verbindungen, welche entweder im Handel erhältlich sind, oder welche nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren leicht synthetisiert werden können, wie z. B. nach den Verfahren, welche z. B. in Morrison und Boyd, "Organic Chemistry", 3. Aufl. (Allyn and Bacon, Inc., Boston; 1973), S. 186-187, und S. 197-199, beschrieben sind, wobei die Offenbarung dieser Literaturstelle durch Bezugnahme darauf zur Gänze in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen wird. Die Anwendung dieses Verfahrene zum Synthetisieren von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist eingehender in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf die neuen beta-Phthalimidoethoxyphenylverbindungen, welche in diesem Syntheseverfahren verwendbare Zwischenprodukte sind. Diese substituierten Phenylverbindungen haben die generelle Struktur:
worin: der W-X-Rest aus einer aus -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- und -NHC(S)NH- bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei eine der zwei verfügbaren Bindungen des W-X-Restes an den R-Rest gebunden ist und die restliche Bindung an das Benzylkohlenstoffatom gebunden ist; A aus einer aus Halogen und Phthalimid bestehenden Gruppe ausgewählt ist; Z aus einer aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R eine Alkylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist; R aus einer aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und jeder Rest R² unabhängig von den anderen Resten R² aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt ist, oder zwei Reste R² kovalent unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring gebunden sind. Die bevorzugten Gruppen W, X, Z, R, R¹ und R² sind wie oben für die beta-Aminoethoxyphenylverbindungen beschrieben. In höchstem Maße bevorzugt steht R¹ für Wasserstoff, Z steht für Methoxy, W-X steht für -C(O)NH-, und A steht für Brom oder Phthalimid. Repräsentative Verbindungen sind in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
c) Aziridin-Syntheseverfahren.
Dieses neue Verfahren zur Herstellung von beta-aminoethoxy-substituierten Phenylverbindungen der vorliegenden Erfindung stellt einen mit hohen Ausbeuten verbundenen Weg zur Gewinnung dieser Verbindungen dar. Das Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:
(1) Umsetzen von
(a) einer Phenolverbindung mit der Struktur:
worin: der W-X-Rest aus einer aus -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- und -NHC(S)NH- bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei eine der zwei verfügbaren Bindungen des W-X-Restes an den R-Rest gebunden ist, und die restliche Bindung an das Benzylkohlenstoffatom gebunden ist; Z aus einer aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R eine Alkylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist; und R aus einer aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt ist; mit
(b) einer Aziridinverbindung mit der Struktur:
worin jeder Rest R² unabhängig von den anderen Resten R² aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt ist, oder zwei Reste R² kovalent unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring gebunden sind; zwecks Bildung einer stickstoffsubstituierten beta-Aminoethoxyphenylverbindung; mit anschließendem
(2) Wegreduzieren des Stickstoffsubstituenten von der stickstoffsubstituierten beta-Aminoethoxyphenylverbindung zwecks Bildung der beta-Aminoethoxyphenylverbindung.
Vorzugsweise umfaßt dieses Verfahren die folgenden Stufen:
(1) Umsetzen der Phenolverbindung als deren phenolisches Anion mit der Aziridinverbindung; mit anschließendem (2) Wegreduzieren des Stickstoffsubstituenten von der stickstoffsubstituierten beta-Aminoethoxyphenylverbindung mit Natriummetall in flüssigem Ammoniak.
Dieses bevorzugte Aziridin-Syntheseverfahren der vorliegenden Erfindung folgt generell Bem nachstehenden Reaktionsschema:
Die Phenolverbindungen, welche die Ausgangsmaterialien für das Aziridin-Syntheseverfahren sind, lassen sich leicht nach auf dem Fachgebiet bekannten, oben erwähnten Verfahren synthetisieren. Die Aziridinverbindungen lassen sich leicht nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, welche z. B. in March, "Advanced Organic Chemistry", 3.Aufl. (J.Wiley & Sons, New York; 1985), S. 325, beschrieben sind, synthetisieren; und sie können leicht in die N-(para-Toluolsulfonyl) -aziridinverbindung umgewandelt werden, namlich durch einfaches Umsetzen des Aziridins mit para-Toluolsulfonylchlorid. Die Anwendung dieses Verfahrens zum Synthetisieren repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist eingehender in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
In den nachstehenden Beispielen sind weiterhin die bevorzugten Ausführungsformen im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschrieben und aufgezeigt. Diese Beispiele werden einzig und allein zu Zwecken der Veranschaulichung angeführt. Alle Temperaturwerte sind in ºC angegeben.

BEISPIEL I

Synthese von N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)nonanamid

In einen abgeflammten 5-Liter-Dreihalsrundkolben werden N-Vanillylnonanamid (20,9 g; 71,3 mMol; welches in der am 2. Februar 1982 für LaHann ausgegebenen US-PS 4 313 958 beschrieben ist, welche durch Bezugnahme auf zur Gänze in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen wird), Hexamethylphosphoramid (49,65 ml) und 2830 ml Dimethylformamid eingebracht. Nach dem Auflösen bei Zimmertemperatur unter mechanischem Rühren wird Kalium-tert.butoxid (28 g; 249,7 mMol) unter Rühren zugegeben. Zu dem oben beschriebenen Gemisch wird unter kontinuierlichem Rühren während einer Zeitspanne von 1 h eine Lösung tropfenweise zugegeben, welche (N-Trifluoracetyl)-2-brom-aminoethan (17,3 g; 78,5 mMol) in 170 ml Dimethylformamid enthält. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Ölbad während 18 h auf 80ºC erhitzt, nach welcher Zeitspanne es auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen wird. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum auf ein Volumen von etwa 200 ml konzentriert. Der konzentrierte Rückstand wird mit Diethylether auf 6 Liter verdünnt und wird nacheinander mit 2 · 4 Litern von 0,5N HCl, 2 · 4 Litern Wasser und mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Etherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingedampft. Das weiße, feste Produkt wird aus Ether umkristallisiert, wobei 10,07 g des gewünschten Produktes N-((4-(2-(N'-Trifluoracetyl)-aminoaethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid (Ausbeute 32%) erhalten werden.
Das N-((4-(2-(N'-Trifluoracetyl)-aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid (10,07 g) wird in 400 ml Ethanol aufgelöst, und 23,2 ml von 2,5N Natriumhydroxid werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wird es mit 2 Litern Wasser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird mit Ethylacetat (4 · 500 ml) extrahiert, und die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Ethylacetatlösung wird konzentriert, wobei 7,7 g eines festen Produktes erhalten werden, welches wie folgt gereinigt wird.
Das Rohprodukt wird in 70 ml warmem Chloroform aufgelöst und auf eine Silikagelsäule aufgegeben. Die Säule wird unter reduziertem Druck (Saugflasache) mit 2700 ml Chloroform eluiert, und das Eluat wird verworfen. Die Säule wird dann mit 1500 ml eines Lösungsmittelgemisches eluiert, welches 93% Chloroform, 2% Triethylamin und 5% Methanol enthält. Dieses zweite Eluat wird gesammelt, konzentriert und dann getrocknet, wobei als Ausbeute 6,86 g eines weißen, festen Produktes, N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl-nonanamid (Ausbeute 88%), erhalten werden. Fp. = 118-119ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,97 (3H, t), 1,2-2,0 (14H, m), 2,25 (2H, t), 3,17 (2H, t), 3,9 (3H, s), 4,15 (2H, t), 4,45 (2H, d), 6,0 (1H, m), 6,85 (3H, br,s, aromatische H).
Geht man von der Verbindung N-Oleyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetamid aus (welche in der EPA-Veröffentlichung Nr. 206 609, Berman et al., veröffentlicht am 30. Dezember 1986, beschrieben ist, wobei die Offenbarung dieser EPA-Schrift durch Bezugnahme darauf zur Gänze in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen wird), und wendet man im wesentlichen das gleiche Verfahren wie oben beschrieben an, dann wird die Verbindung N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid hergestellt. ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (3H, t), 1,25 (br. s, 24H), 1,75 (s, 2H), 1,8-2,1 (m, 4H), 3,0-3,25 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 5,2-5,6 (m, 3H), 6,9 ppm (br. s, 3H).

BEISPIEL II

Synthese von N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- octadecenamid nach dem Azid-Reduktionsverfahren

(a) Synthese von N-((4-(2-Bromethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)- 9Z-octadecenamid:
N-Vanillyloleamid (100 g, 0,24 Mol; welches wie in der am 15. Jänner 1985 für LaHann und Buckwalter ausgegebenen US-PS 4 493 848 beschrieben hergestellt worden ist), 1,2-Dibromethan (500 ml), 40%ige KOH (165 ml) und 40%iges Tetrabutylammoniumhydroxid (15 ml) werden in einem 2-Liter-Kolben vereinigt, der mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührwerk und einem Rückflußkühler ausgestattet ist, und die Lösung wird auf 55ºC erhitzt. Das Verschwinden des Ausgangsmaterials wird durch TLC (Dünnschichtchromatographie) (6% Aceton/CH&sub2;Cl&sub2;) überwacht. Nach Beendigung der Reaktion (typischerweise nach einem Fortschreiten der Reaktion über Nacht) wird die Lösung mit CHCl&sub3; (500 ml) verdünnt, sie wird dreimal mit Wasser gewaschen, und die wäßrigen Waschflüssigkeiten werden dann vereinigt und einmal mit CHCl&sub3; (250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 10%iger H&sub3;PO&sub4; (250 ml), mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (250 ml) und mit Sole gewaschen, und dann werden sie getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Volumen wird durch Vakuumdestillation auf weniger als 500 ml reduziert, und die Flüssigkeit wird dann in einen 4-Liter-Kolben transferiert. Nach einem Abkühlen auf etwa 10ºC wird Et&sub2;O (2 Liter) zugegeben, und der Kolben wird in einem Eisbad gekühlt. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, und es wird zusätzlicher Et&sub2;O zugesetzt, um auf ein Volumen von 4 Litern einzustellen. Der dicke, amorphe Feststoff wird filtriert, mit Et&sub2;O gewaschen, getrocknet und ohne weitere Reinigung verwendet. Fp. = 96-97ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;) (ppm): 6,8 (s, 3H), 5,9 (m, 1H), 5,3 (t, 2H, J=5Hz), 4,3 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,3-2,1 (m, 4H), 2,0-1,5 (m, 2H), 1,2 (s, 22H) , 0,85 (t, 3H). ¹³C NNR (CDCl&sub3;) (ppm): 14,0, 22,5, 25,6, 27,0, 29,1, 31,7, 36,5, 43,0, 55,8, 69,3, 111,9, 115,0, 119,8, 129,5, 132,8, 146,5, 149,8, 172,8.
(b) Synthese von N-((4-(2-Azidoethoxy)-3-methoxyphenyl)methyl)-9Z-octadecenamid:
N-((4-(2-Bromethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid (182,0 g, 0,347 Mol), Natriumazid (100 g, 1,54 Mol), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (12,0 g, 0,035 Mol) und Benzol (600 ml) werden in einem 2-Liter-Kolben vereinigt, der mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührwerk und einem Rückflußkühler ausgestattet ist. Die Lösung wird unter leichtem Rückfluß während 24 h erhitzt. Die Lösung wird auf einen 6-Liter-Scheidetrichter transferiert, wobei zum Waschen des anorganischen Rückstandes 2 Liter EtAc verwendet werden. Die Lösung wird dann mit Wasser (2 l), 10%iger H&sub3;PO&sub4; (1 Liter) und gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (1 Liter) extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei 156 g (92%) eines weißen Feststoffes erhalten werden. Die Reinigung wird unter Verwendung eines Waters Prep 500 - HPLC-Gerätes (zwei Säulen) bewirkt, wobei mit CHCl&sub3; eluiert wird, und wobei 146 g (86%) an reinem Azid erhalten werden. Fp. = 71-73ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;) (ppm): 6,8 (s, 3H), 6,1 (m, 1H), 5,3 (t, 2H, J=4,5), 4,3 (d, 2.H, J=5,5), 4,1 (t, 2H, J=5), 3,8 (s, 3H), 3,5 (t, 2H, J=5), 2,2-1,5 (m, 4H), 1,4 (m, 2H), 1,3 (s, 22H), 0,84 (t, 3H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) (ppm): 172,9, 150,0, 147,0, 132,7, 129,6, 119,8, 114,6, 111,9, 68,3, 55,8, 50,1, 43,1, 36,6, 31,8, 29,1, 27,1, 25,7, 22,5, 14,0.
(c) Synthese von N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)- 9Z-octadecenamid:
N-((4-(2-Azidoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl-9Z-octadecenamid (139 g, 0,286 Mol) wird zu MeOH (1 Liter) in einen 2-Liter- Kolben zugegeben. Das Gemisch wird erwärmt, um das gesamte Substrat aufzulösen. Zinn(II)-chloriddihydrat (97 g, 0,43 Mol) wird in einer Reibschale mit dem Pistill zermahlen und auf einmal in die Reaktionslösung gegeben. Der Kolben wird dann mit einer kurzen Vigreux-Kolonne und einem Blasenfänger ausgestattet, um die Gasentwicklung zu überwachen. Die blaß-gelbgrüne Lösung erwärmt sich und erbringt während 20 min eine ständige Gasentwicklung. Das Reaktionsgemisch wird während insgesamt einer Stunde gerührt. Der Inhalt des Reaktionsgefäßes wird in einen 2-Liter-Meßzylinder gegossen, und frischer MeOH wird zugegeben, bis das Volumen 2 Liter beträgt. Jeweils eine Hälfte dieser Lösung wird auf einmal aufgearbeitet. 1 Liter der Reaktionslösung wird auf einen 6-Liter-Scheidetrichter aufgebracht, und 1N NaOH (1 Liter) wird zugegeben, wobei sich sofort ein dicker, käseartiger Niederschlag bildet. Na&sub2;SO&sub4; (50 g) wird zu dem Gemisch zugegeben, und das Gemisch wird während 5 min kräftig geschüttelt. Zu der Suspension wird EtAc (2 Liter) zugegeben, und die Lösung wird so lange geschüttelt, bis sich zwei Schichten gebildet haben. 1200 ml der wäßrigen Phase werden entfernt, Wasser (500 ml) wird zugegeben, und die Lösung wird erneut geschüttelt. Die wäßrigen Schichten werden dann vereinigt und mit EtAc (1 Liter) extrahiert. Alle organischen Schichten werden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert, wobei 125 g (95%) eines weißen Feststoffes erhalten werden. Die Reinigung wird auf einem Waters Prep 500 HPLC-Gerät (2 Säulen) dadurch bewirkt, daß man zuerst mit CHCl&sub3; äquilibriert und eluiert, bis die nicht-polaren Verunreinigungen entfernt worden sind (8 Liter CHCl&sub3;), und daß man dann mit CHCl&sub3;/MeOH/Triethylamin (94 : 3 : 3; 4 Liter) eluiert. Die verschiedenen Fraktionen werden durch TLC unter Verwendung von Butanol/Essigsäure/Wasser (4 : 1 : 1) analysiert; wobei Ninhydrin zum Entwickeln der Produkt-Flecken verwendet wird. Ausbeute= 93 g (70%). ¹H NMR (CDCl&sub3;) (ppm): 6,7 (s, 3H), 6,1 (m, 1H), 5,3 (t, 2H), 4,3 (d, 2H), 3,9 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 2,3-1,9 (m, 4H), 1,7-1,5 (m, 2H), 1,4 (s, 2H), 1,2 (s, 22H), 0,8 (t, 3H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) (ppm) : 172,8, 149,6, 131,8, 129,7, 119,9, 113,8, 111,6, 71,6, 55,7, 43,1, 41,4, 36,6, 31,7, 29,1, 27,1, 25,6, 22,5, 14,0.

BEISPIEL III

Synthese von N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- octadecenamid nach dem Phthalimid-Syntheseverfahren

(a) Die Synthese von N-((4-(2-Bromethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid wird dadurch bewirkt, daß man der in Beispiel II beschriebenen Verfahrensweise folgt.
(b) Synthese von N-((4-(2-Phthalimidoethoxy)-3-methoxyphenyl)methyl)-9Z-octadecenamid:
N-((4-(2-Bromethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid (615,5 g, 1,17 Mol) und DMF werden in einem 5-Liter-Kolben vereinigt, der mit einem mechanischen Rührwerk und einem Thermometer ausgestattet ist. Das Gemisch wird gerührt und auf 55ºC erhitzt. Sobald die Lösung homogen geworden ist, wird Kaliumphthalimid (270,0 g, 1,47 Mol) zugegeben, und die Lösung wird unter gutem Rühren auf 55ºC gehalten. Nach etwa 10 min ist die Reaktionslösung homogen geworden. Dann beginnt das Ausfallen eines weißen Feststoffes, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 55ºC gerührt. Eine TLC (Aceton/Dichlormethan, 6 : 94) zeigt an, wann das Ausgangsmaterial verbraucht worden ist. Die Reaktionslösung wird auf drei gleiche Volumensanteile aufgeteilt, und jeder Volumensanteil wird wie folgt aufgearbeitet: Die Lösung wird in einen 4-Liter-Becher gegossen und dann mit Wasser bis zu der 3500 ml-Markierung verdünnt. Nach einem etwa 15-minütigen Stehenlassen wird die Lösung wiederum auf zwei gleiche Teile aufgeteilt, von denen ein jeder mit Wasser bis zu 3500 ml verdünnt wird. Der weiße Niederschlag wird durch Filtration entfernt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die drei Teile werden vereinigt und in einem Vakuumofen bei 90ºC während 12 h getrocknet, wobei 682,25 g (98%) eines feinen Pulvers erhalten werden. Fp. 109,5-111,0ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;) (ppm): 7,8 (m, 4H), 6,8 (m, 3H), 5,8 (m, 1H), 5,3 (t, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,2 (t, 2H) , 4,1 (t, 2H) , 3,7 (s, 3H) , 2,2-2,0 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (s, 22H), 0,9 (t, 3H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) (ppm): 172,8, 167,9, 150,0, 147,1, 133,9, 132,5, 132,1, 129,7, 123,1, 120,0, 114,9, 112,0, 66,2, 55,7, 43,2, 37,1, 36,7, 31,8, 29,3, 27,1, 25,7, 22,6, 14,0. IR (cm&supmin;¹) : 3300, 1775, 1715, 1635, 1265, 1230, 1145, 1035, 1025, 720, CI-DEP Massenspektrum (m/z) : 591 (MH+)
(c) Synthese von N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid:
N-((4-(2-Phthalimidoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- octadecenamid (250 g, 0,424 Mol) und Ethanol (2500 ml) werden in einem 4-Liter-Becher vereinigt. Die Aufschlämmung wird mechanisch umgerührt und auf 60ºC erhitzt. Bei etwa 45ºC wird die Lösung homogen. 1-Hexen (20 ml) wird zugegeben. Hydrazinhydrat (106 ml einer 64%igen wäßrigen Lösung) werden dann zugegeben. Nach etwa 5 min beginnt die Bildung eines weißen Niederschlages. Während der zweistündigen Reaktionszeit werden 500 ml Ethanol zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um das durch Verdampfung verlorengegangene Volumen wieder aufzufüllen. Die Reaktionslösung wird dann auf drei gleiche Teile aufgeteilt, und jeder Teil wird wie folgt aufgearbeitet: Methyl-t-butylether (1,5 l) wird zum Transferieren der Aufschlämmung auf einen 4-Liter- Scheidetrichter verwendet. Wasser (1 Liter) und 1N NaOH (500 ml) werden zugegeben, und die Lösung wird gründlich geschüttelt. 50%ige NaOH (25 ml) wird zugegeben, und die Lösung wird erneut geschüttelt. Die organische Phase wird dann zweimal mit Alkali extrahiert, wobei die gleiche Sequenz angewendet wird, und der Extrakt wird mit Sole gewaschen. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird in heißen Methyl-t-butylether aufgenommen und kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden filtriert und in einem Vakuum-Exsikkator getrocknet, wobei 124,87 g erhalten werden. Eine zweite Ausbeute an Kristallen, 40,82 g, wird erhalten, wobei insgesamt eine Ausbeute von 85% erhalten wird. Fp. = 102-106ºC. 1 H NMR (CDCl&sub3;) (ppm) : 6,7 (s, 3H), 6,1 (m, 1H), 5,3 (t, 2H), 4,3 (d, 2H), 3,9 (t, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 2,5 (s, 2H) , 2,1-1,6 (m, 4H), 1,5-1,2 (m, 2H), 1,2 (s, 22H), 0,9 (t, 3H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) (ppm) : 172,9, 149,3, 147,2, 131,8, 129,6, 119,7, 113,5, 111,4, 70,9, 55,5, 42,9, 40,9, 36,4, 31,6, 29,0, 26,9, 25,6, 22,4, 13,8. IR max (cm&supmin;¹): 3380, 3300, 1630, 1375, 1255, 1235, 1020, 800, 720 cm&supmin;¹. CI-DEP Massenspektrum (m/z): 461 (MH+).

BEISPIEL IV

Synthese von N-((4-(2-Methyl-2-aminopropoxy)-3-methoxyphenyl)methyl)-9Z-octadecenamid nach dem Aziridin-Verfahren

(Ts = Toluolsulfonyl)
Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 2,2-Dimethylaziridin (5,42 g; 0,076 Mol; welches von der Firma Polysciences, Inc., Warrington, PA, vertrieben wird) in Pyridin (100 ml) wird auf einmal p-Toluolsulfonylchlorid (21,81 g; 0,114 Mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0ºC während 2 h gerührt; mit Ether (400 ml) verdünnt; mit kalter 10%iger H&sub3;PO&sub4; (2·150 ml), mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung (3x150 ml) und mit Sole (1·150 ml) gewaschen; und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Rotationsverdampfung der Lösung ergibt einen gelblichen Feststoff, welcher aus Ethylacetat kristallisiert wird, wobei als Produkt 2,2-Dimethyl-N-p-toluolsulfonyl-aziridin (4,48 g) erhalten wird. ¹H NMR (CDCl&sub3;): 1,53 (6H, s), 2,45 (5H, in), 7,2-8,0 ppm (4H, m, aromatische H).
Eine Dispersion von KH (35%ig in Öl; 68 mg; 0,595 mMol) wird in einen trockenen Rundkolben unter Argon eingebracht und mit n-Pentan (3·5 ml) gewaschen, um das Öl zu entfernen. Dann wird das isolierte KH in trockenem DMF (5 ml) suspendiert, auf einmal mit N-Vanillyloleamid (248 mg; 0,595 mMol; welches wie in der am 15. Jänner 1985 für LaHann und Buckwalter ausgegebenen US-PS 4 493 848 beschrieben hergestellt worden ist; wobei diese US-PS durch Bezugnahme darauf zur Gänze in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen wird), behandelt und während 1 h bei Zimmertemperatur umgerührt. Dann wird das 2,2-Dimethyl-N-p-toluolsulfonyl-aziridin (136 mg; 0,60 mMol) zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wird bei 50ºC während 16 h umgerührt. Das DMF wird durch Rotationsverdampfung abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser (4·20 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und einer Rotationsverdampfung unterworfen, wobei als Ausbeute ein hellbraunes Öl (400 mg) erhalten wird, welches unter Anwendung von Silikagel-Chromatographie (Chromatotron, 2 mm-Platte, Elution mit 40% Ethylacetat/Hexanen) gereinigt wird, wobei als Ausbeute das mit einer p-Toluolsulfonamidogruppe blockierte Zwischenprodukt als farbloses Öl erhalten wird (140 mg; 40%). ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,93 (3H, t), 1,30 (29H, m), 2,05 (6H, m), 2,42 (3H, s), 3,65 (2H, s), 3,86 (3H, s), 4,38 (2H, d), 5,37 (2H, t), 5,7 (1H, s), 6,00 (1H, br.s), 6,77 (3H, m, aromatische H), 7,1-7,8 ppm (4H, m, Tosyl-aromatische H).
Eine Lösung des p-Toluolsulfonamido-blockierten Zwischenproduktes (2,46 g; 3,8 mMol) in trockenem THF (10 ml) wird bei -60ºC unter Argon gerührt und mit frisch kondensiertem NH&sub3; so lange behandelt, bis ein Endvolumen von 20 ml erreicht worden ist. Diese Lösung wird dann unter einem Kühler mit Trockeneis leicht unter Rückfluß sieden gelassen, während kleine Flocken von frisch geschnittenem Natrium langsam zugegeben werden. Sobald eine blaue Farbe während mehr als 5 min ohne Zugabe von weiterem Natrium bestehen bleibt, wird die Reaktion durch Zugabe von festem Ammoniumacetat beendet, und das Reaktionsgemisch wird unter einem leichten Stickstoffstrom eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird dann zwischen Ether (500 ml) und NaOH-Lösung (1N, 200 ml) verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser (2·100 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und der Rotationsverdampfung unterworfen, wobei als Ausbeute rohes N-((4-(2-Methyl-2-aminopropoxyx)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- -octadecenamid (1,75 g) erhalten wird. Dieses gelbliche Öl wird unter Anwendung von Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei zuerst mit Ethylacetat eluiert wird, um nicht-polare Verunreinigungen zu entfernen, und wonach dann mit Methanol/Methylenchlorid (50%) eluiert wird, um das Amin fertigzubringen (1,1 g; 59%). ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,90 (3H, t), 1,23 (6H, s), 1,30 (22H, s), 1,87 (2H, s), 2,10 (6H, m), 3,73 (2H, s), 4,38 (2H, d), 5,38 (2H, t, Alken), 5,93 (1H, br.s), 6,83 ppm (3H, s, aromatische H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 13,77, 22,35, 25,51, 26,05, 26,88, 28,97, 31,53, 36,24, 42,74, 49,77, 55,67, 79,09, 111,86, 113,95, 119,73, 129,32, 129,56, 131,71, 147,91, 149,58, 172,76 ppm.

BEISPIEL V

Test mit durch Carrageenan in Rattenpfoten hervorgerufenen Ödemen:
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Anwendung des Tests mit durch Carrageenan in Rattenpfoten hervorgerufenen Ödemen auf ihre entzündungshemmende Aktivität geprüft.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Breeding Laboratories) werden gewogen und über Nacht fasten gelassen. Die Tiere werden dann auf vier bis sechs Gruppen zu je sechs Tieren nach ihren Körpergewichten (durchschnittlich etwa 145 g) derart aufgeteilt, daß jede Gruppe etwa das gleiche durchschnittliche Körpergewicht (Abweichungen bis 10 g) aufweist.
Am nächsten Morgen werden an jedes Tier fünf ml Wasser oral über einen Magenschlauch verabreicht, um das Anschwellen der Pfoten zu erleichtern. 30 min später wird den Tieren die Testverbindung zugeteilt, und die Tiere werden in Einzelkäfige gegeben. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung wird in destilliertem, entionisiertem Wasser mit 1 Äquivalent von 1N Essigsäure aufgelöst und wird über einen Magenschlauch in einem Volumen von 1 ml verabreicht.
Eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung werden die Tiere in eine Kunststoffhalterung gegeben, und es werden 50 ul einer 1%igen (Gew./Gew.) Carrageenanlösung in 0,9%iger Kochsalzlösung in die ventrale Oberfläche der linken Hinterpfote injiziert. Nach der Carrageenan-Injektion werden die Pfotenvolumina (zum Zeitpunkt Null) an beiden Hinterpfoten mit Hilfe eines mit einem Meßgrößenumformer und mit einem Digitalisierer ausgestatteten Quecksilber-Verdrängungs-Gerätes bestimmt. Vier Stunden nach der Carrageenan-Injektion werden die Pfotenvolumina erneut bestimmt.
Die Ergebnisse werden als in Prozenten angegebene Hemmung des mittleren Pfotenvolumens der Testgruppe, bezogen auf die Kontrollgruppe, nach der folgenden Formel ausgedrückt:
(C-T a . . n)/C · 100 = prozentuelle Hemmung,
worin C den mittleren Unterschied im Pfotenvolumen vor und nach der durch Carrageenan induzierten Schwellung darstellt, und worin
Ta . . n den Unterschied in der Pfotenschwellung bei den behandelten Tieren (a . . n) darstellt. Die statistischen Unterschiede werden durch Einweg-Streuungsanalyse bestimmt.
Die Verbindung N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid der vorliegenden Erfindung hat die folgende entzündungshemmende Wirksamkeit:
Dosis (mg/kg) Hemmung, in %
25 53,5
50 73,7
100 64,9
200 61,4

BEISPIEL VI

Nagetiertest mit einer heißen Platte

Das Ausmaß der erzielten Wärme-Analgesie wird unter Anwendung des Nagetiertests mit einer heißen Platte ("rodent hot plate test", RHP) bestimmt. Das RHP-System ist so ausgelegt, daß damit Mittel nachgewiesen und bewertet werden können, welche die Schwelle für die Wahrnehmung von Schmerz hinaufsetzen. Dieses Verfahren ist in der Vergangenheit in erster Linie zum Bewerten von Opiat- (narkotischen) -Analgetika, wie z. B. Morphium, benützt worden. Antipyretische Analgetika, wie z. B. Aspirin oder Acetaminophen, zeigen nur eine geringe Wirkung oder überhaupt keine Wirkung in dem RHP-System, sofern sie nicht in toxischen Mengen verabreicht werden.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Breeding Laboratories), welche bei ihrer Ankunft zwischen 100 und 125 g wiegen, werden zum Bewerten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet. Die Tiere werden zu zweit in Käfigen aus rostfreiem Stahl untergebracht, und sie werden mit "Purina Rat Chow" und Leitungswasser nach Belieben gefüttert. Die Tiere werden an dem Nachmittag, welcher dem Tag der Untersuchung vorangeht, futterfrei gehalten, und sie bekommen wieder Futter 5 h nach der Behandlung. Jene Tiere, welche nicht durch eine Sonde oral behandelt worden sind, werden auch nicht futterfrei gehalten.
Die Vorrichtung zur Bewertung der analgetischen Wirkung besteht aus einer isolierten, heißen Kupferplatte, deren Oberfläche durch ein in Umlauf gehaltenes Wasserbad auf 55 ± 0,5ºC gehalten wird. Ein Glasbehälter ohne Boden (mit einer Höhe von 12 Zoll (30 cm) und mit einem Durchmesser von 8 Zoll (20 cm)) wird dazu verwendet, das Tier auf eine definierte Fläche der heißen Platte zu begrenzen. Nach der Verabreichung des Arzneimittels wird das Tier durch die obere Öffnung des Behälters eingebracht, und eine Stoppuhr wird angelassen, wenn das Tier mit der Platte in Berührung kommt. Die Stoppuhr wird angehalten, wenn einer oder der andere der folgenden, visuell beobachteten Endpunkte auftritt: (1) Lecken oder Beißen von einer oder der anderen Hinterpfote; oder (2) Springen. Wenn das Springen zwar nicht gelingt, wenn aber beide Hinterpfoten die Oberfläche der Platte in dem Versuch zu springen verlassen, dann wird dies als Springen angesehen. Die Stoppuhr wird an dem Endpunkt angehalten, und das Tier wird sofort von der heißen Platte entfernt. Die Zeitspanne (Latenz zeit) zwischen dem Erstkontakt des Tieres mit der heißen Platte und dem Endpunkt wird aufgezeichnet. Eine Beendigung von 60 s wird während des Tests angewendet, so daß das Tier dann, wenn der Endpunkt nicht innerhalb von 60 s gezeigt wird, von der heißen Platte entfernt wird und mit einer Bewertung von mehr als 60 s versehen wird.
Bevor das Arzneimittel an die Tiere verabreicht wird, werden dieselben auf der heißen Platte geprüft. Dies wird als Vortest oder Grundlinienlatenzzeit bezeichnet. Gewöhnlich wird das Arzneimittel an die Tiere oral, über eine Magensonde, verabreicht, wobei eine 1 cm³-Glasspritze verwendet wird, welche mit einem französischen Katheter der Größe 8 verbunden ist. Das Dosisvolumen beträgt 5 ml/kg. Gelegentlich wird das Arzneimittel an die Tiere entweder durch subkutane Verabreichung oder durch intravenöse Injektion verabreicht. Bei Anwendung der subkutanen Verabreichung wird eine 1 ml-Tuberkulin-Spritze mit einer 5/8-Zoll-Nadel des Eichmaßes 25 verbunden, und man injiziert unter die Haut im Hals- oder Rückenbereich. Für die intravenöse Verabreichung wird eine 1 ml-Tuberkulin-Spritze mit einem 3/4-Zoll-Flügel-Infusionssatz des Eichmaßes 25 verbunden, und man injiziert in die Schwanzvene. Das Dosjsvolumen für den subkutanen und intravenösen Weg beträgt 1 ml/kg. Die Latenzzeiten werden typischerweise 1,5, 3, 5 und 24 h nach der Behandlung aufgezeichnet. Für eine intravenöse Verabreichung werden viel kürzere Zeiten aufgezeichnet.
Die mittleren Latenzzeiten für die oral verabreichten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in den Tabellen I, II und III angeführt. Die mittleren Latenzzeiten für oral verabreichtes Codeinphosphat sind in Tabelle IV angeführt. Diese Latenzzeiten zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung starke und wirksame Analgetika sind, wobei das N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid wenigstens so stark und wirksam wie das bekannte Opiat Code in ist. TABELLE I N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid Dosis¹) Mittlere Latenzzeiten - im Vortest, und Stunden nach Verabreichung der Dosis (in Sekunden) Vortest ¹) Oral verabreicht; 8 Tiere pro Dosisgruppe TABELLE II N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid Dosis¹) Mittlere Latenzzeiten - im Vortest, und Stunden nach Verabreichung der Dosis (in Sekunden) Vortest ¹) Oral verabreicht; 8 Tiere pro Dosisgruppe TABELLE III N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid Dosis¹) Mittlere Latenzzeiten - im Vortest, und Stunden nach Verabreichung der Dosis (in Sekunden) Vortest ¹) Oral verabreicht; 8 Tiere pro Dosisgruppe TABELLE IV Codeinphosphat Dosis¹) Mittlere Latenzzeiten - im Vortest, und Stunden nach Verabreichung der Dosis (in Sekunden) Vortest ¹) Oral verabreicht; 8 Tiere pro Dosisgruppe

BEISPIEL VII

Test auf Zusammenziehungen des Mäuse-Hinterleibes

Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden auf ihre analgetische Wirkung unter Anwendung des Tests auf Zusammenziehungen des Mäuse-Hinterleibes geprüft. Dieser Test ist in Hendershot und Forsaith, J.Pharmacol.Exp.Therapeut., 125, S.237 -240 (1959); und in Methods in Narcotics Research, Ehrenpreis und Neidle, Hsg. (Marcel Dekker, Inc., New York; 1975), S. 64-65; beschrieben, wobei die Offenbarung dieser beiden Literaturstellen durch Bezugnahme darauf zur Gänze in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen sind.
Männliche CF-1-Mäuse (Charles River Breeding Laboratories, Inc.), welche etwa 20 g wiegen und über Nacht futterfrei gehalten worden sind, werden in diesen Tests eingesetzt. Die Testverbindungen werden für die orale (p.o.) oder subkutane (s.c.) Verabreichung vorbereitet, wobei die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in angesäuertem (mit 1N Essigsäure), destilliertem, entionisiertem Wasser zubereitet werden, so daß die richtige Dosis in 0,2 ml an eine 20 g-Maus verabreicht wird.
Eineinhalb Stunden nach Verabreichung der Testverbindung N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid (p.o. oder s.c.) wird eine intraperitoneale (i.p.) Injektion von 0,02%igem Phenylchinon (2,5 mg/kg) in einer Konzentration von 0,25 ml/20 g Körpergewicht gegeben. 10 min nach der i.p.-Injektion von Phenylchinon wird die Anzahl von vollständigen Körperkrümmungen während der nächsten 10 min gezählt. Die prozentuelle Analgesie in diesem Test wird wie folgt berechnet:
Anzahl von Krümmungen bei den Kontrollen- Anzahl von Krümmungen bei den behandelten Tieren/Anzahl von Krümmungen bei den Kontrollen · 100
In den Tabellen V bzw. VI sind die Antworten auf eine oral verabreichte Dosis bzw. auf eine subkutan verabreichte Dosis für das N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid der vorliegenden Erfindung angeführt. Die Antworten auf eine oral verabreichte Dosis bzw. auf eine subkutan verabreichte Dosis für N-Vanillyloleamid, welches in der am 15. Jänner 1985 für LaHann und Buckwalter ausgegebenen US-PS 4 493 848 beschrieben ist, sind in den Tabellen VII bzw. VIII angeführt. Das N-Vanillyloleamid wird auf seine analgetische Wirkung 3 h nach Verabreichung der Dosis, statt 1,5 h nach Verabreichung der Dosis geprüft, weil dies der Zeitpunkt ist, zu welchem diese Verbindung ihre analgetische Spitzenwirkung zeigt.
Die N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid-Verbindung der vorliegenden Erfindung hat die gleiche Struktur wie das N-Vanillyloleamid, jedoch mit der Ausnahme, daß die 2-Aminoethoxy-Substitution am Phenylring vorliegt. Im Vergleich zu dem oral verabreichten N-Vanillyloleamid zeigt die oral verabreichte Verbindung der vorliegenden Erfindung jedoch eine wesentlich größere analgetische Wirksamkeit bei einer wesentlich niedrigeren Dosis.

TABELLE V

Antwort auf eine oral verabreichte Dosis von N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid

Dosis (mg/kg) Analgesie, in %
10 55,8
25 71,7
75 88,3
150 95,5
300 93,2

TABELLE VI

Antwort auf eine subkutan verabreichte Dosis von N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid

Dosis (mg/kg) Analgesie, in %
1 22,3
2 -13,7
4 34,3
8 57,8
10 91,4
100 99,0

TABELLE VII

Antwort auf eine oral verabreichte Dosis von N-Vanillyloleamid 1)

Dosis (mg/kg) Analgesie (3 h nach der Verabreichung der Dosis)2), in %
100 36
200 60
400 79
1) Beschrieben in der US-PS 4 493 848, LaHann und Buckwalter, ausgegeben am 15. Jänner 1985.
2) Zum Zeitpunkt der analgetischen Spitzenwirkung.

TABELLE VIII

Antwort auf eine subkutan verabreichte Dosis von N-Vanillyloleamid 1)

Dosis (mg/kg) Analgesie (3 h nach der Verabreichung der Dosis) ², in %
0,75 35,4
1,5 62,8
2,25 76,1
1) Beschrieben in der US-PS 4 493 848, LaHann und Buckwalter, ausgegeben am 15. Jänner 1985.
2) Zum Zeitpunkt der analgetischen Spitzenwirkung.

BEISPIEL VIII

Eine Zusammensetzung für die orale Verabreichung wird durch Vereinigen der folgenden Bestandteile hergestellt:
N-((4-(2-Aininoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)- 9 Z-octadecenamid 1,10 kg
Sesamöl 6,50 Liter
Das Octadecenamid wird in dem Sesamöl mit Hilfe von Beschallung aufgelöst und wird unter Anwendung von auf dein Fachgebiet bekannten Verfahren in Weichgelatinekapseln verpackt. Zwei der so entstandenen Kapseln, von denen eine jede 225 mg der Zusammensetzung enthält, werden an einen 60 kg wiegenden Menschen verabreicht, der eine Behandlung benötigt, wobei eine Analgesie herbeigeführt und die Entzündung reduziert wird. Eine im wesentlichen ähnliche Reduktion der Entzündung und eine vermehrte analgetische Wirkung werden erhalten, wenn das N-((4-(2-Aininoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid durch N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid; N-((4-(2-Methyl-2-aminopropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- -octadecenamid; N-((4-(2(S)-Amino-3-methylbutoxy)-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-Octanyl-4-(2-aminoethoxy)-3- -methoxyphenylacetamid; N-((4-(2-Amino-3-hydroxypropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(2-Amino-2-carboxyethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon ersetzt wird.
Kapseln für die orale Verabreichung werden auch durch Vereinigen der folgenden Bestandteile:
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)- 9 Z-octadecenamid 100 mg
Laktose 50 mg
Mikrokristalline Zellulose 50 mg hergestellt.

BEISPIEL IX

Eine Zusammensetzung für die orale Verabreichung wird durch Vereinigen der folgenden Bestandteile hergestellt:
N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenyl acetamid 250 g
Propylenglykol 1800 ml
Ethylalkohol 175 ml
Destilliertes Wasser 75 ml
Künstlicher Kirschen-Geschmacksstoff 10 ml
"FD&C Red" Nr. 40 (rotes Färbemittel) 0,2 g
Die obigen Bestandteile werden unter Erzeugung eines Sirups miteinander vereinigt und unter sterilen Bedingungen in 6-Unzen- Flaschen verpackt. Ein Teelöffel voll dieser Formulierung wird an einen 70 kg wiegenden, erwachsenen Menschen verabreicht, wodurch eine Entzündung reduziert und eine Analgesie herbeigeführt wird.
Eine im wesentlichen ähnliche Reduktion der Entzündung und eine im wesentlichen ähnliche analgetische Wirkung werden erhalten, wenn das N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3-inethoxyphenylacetamid durch N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid; N-((4-(2-Methyl-2-aminopropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(2(S)-Ainino-3-methylbutoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-Octanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-((4-(2-Amino-3-hydroxypropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- -octadecenamid; N-((4-(2-Ainino-2-carboxyethoxy)-3-inethoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon ersetzt wird.

BEISPIEL X

Eine Zusammensetzung für die topische Verabreichung wird durch Vereinigen der folgenden Bestandteile:
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxdyphenyl)-methyl)- 9Z-octadecenamid 4 g
Propylenglykol 100 ml
Ethylalkohol 100 ml hergestellt.
Das Octadecenamid wird in einer Lösung aufgelöst, welche die anderen Bestandteile enthält. Das Auftragen von 0,4 ml der so entstandenen Flüssigkeit auf einen 80 cm²-Teil des Unterarms eines 60 kg wiegenden Menschen führt zu einer Lokalanalgesie, welche während etwa 2 Tagen anhält. Es wird nur eine geringe oder überhaupt keine Reizung der Haut beobachtet.
Eine im wesentlichen ähnliche Lokalanalgesie-Wirkung wird dann erhalten, wenn das N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid durch N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid; N-((4-(2-Methyl-2-aminopropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(2 (S)-Amino-3-methylbutoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- -octadecenamid; N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aininoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-Octanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-((4-(2-Amino-3-hydroxypropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(2-Amino-2-carboxyethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadaecenamid; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon ersetzt wird.

BEISPIEL XI

Es werden nach herkömmlichen Methoden, wie z. B. durch Vermischen und direktes Verdichten, Tabletten hergestellt, welche wie folgt formuliert sind:
Bestandteil mg je Tablette
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)methyl)-nonanamid 100
Mikrokristalline Zellulose 100
Natriumstärkeglykolat 30
Magnesiumstearat 5
Eine Tablette wird zweimal täglich oral an einen Patienten verabreicht, der eine Analgesie benötigt, um eine generelle Analgesie herbeizuführen.
Ähnliche Ergebnisse werden mit Tabletten erzielt, welche wie oben formuliert sind, bei denen aber das N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid durch N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(2-Methyl-2-aminopropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(2(S)-Amino-3-methylbutoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- -octadecenamid; N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-Octanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-((4-(2-Amino-3-hydroxypropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(2-Amino-2-carboxyethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon ersetzt worden ist.

BEISPIEL XII

Injizierbare Zusammensetzungen werden wie folgt hergestellt:
Komponente Gew.-%
Zusammensetzung 1:
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)- 9Z-octadecenamid 0,05%
wäßrige Essigsäure (1,30%ig) 95,45%
Dextrose 4,50%
Zusammensetzung 2:
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)- 9Z-octadecenamid 0,05%
wäßriges Natriumacetat (1,18%-ig) 85,95%
wäßrige Essigsäure (2,0%-ig) 10,00%
Benzylalkohol 4,00%
Zusammensetzung 3:
N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)nonanamid 0,05%
Propylenglykol 99,95%
Zusammensetzung 4:
N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3- inethoxyphenylacetamid 0,05%
Polyethylenglykol:Propylenglykol (1 : 3) 99,95%
Das Injizieren von 0,05 ml der Zusammensetzung 2 vor einem in der Mundhöhle durchgeführten, chirurgischen Eingriffzwecks Extraktion des dritten Molaren (Backenzahnes) führt zu einer Lokalanästhesie während des chirurgischen Eingriffs und zu einer langandauernden Lokalanalgesie nach dem chirurgischen Eingriff. Ähnliche Vorteile einer Lokalanalgesie werden dann erzielt, wenn die Stelle des chirurgischen Eingriffes mit den Zusammensetzungen 1, 3 oder 4 unmittelbar nach einem chirurgischen Eingriff lokal infiltriert wird, um eine langandauernde Analgesie gegenüber dem an der Stelle des chirurgischen Eingriffes auftretenden Schmerz zu erreichen.

Claims

1. Beta-aminoethyl-substituierte Phenylverbindungen, welche als entzündungshemmende Mittel oder Analgetika wirksam sind, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon, dadurch gekennzeichnet, daß sie die generelle Struktur

aufweisen, worin:

(a) der W-X-Rest aus -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-,-NHC(S)O-,-NHC(O)NH- und-NHC(S)NH- ausgewählt ist, wobei eine der zwei verfügbaren Bindungen des W-X-Restes an den R-Rest gebunden ist und die restliche Bindung an das Benzylkohlenstoffatom gebunden ist;

(b) Y ein aus-O-, -S- und -NH- ausgewählter Rest, vorzugsweise -O- ist;

(c) Z aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy ausgewählt ist und vorzugsweise Methoxy ist;

(d) R eine Alkylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist;

(e) R¹ aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, und vorzugsweise Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl ist; und

(f) jeder Rest R² unabhängig von den anderen Resten R² aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt ist, oder zwei Reste R² kovalent unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring gebunden sind; und R² vorzugsweise Wasserstoff ist.

2. Beta-aminoethyl-substituierte Phenylverbindungen, welche als entzündungshemmende Mittel oder Analgetika wirksam sind, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon, dadurch gekennzeichnet, daß sie die generelle Struktur:

aufweisen, worin:

(a) Q aus Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt ist, und vorzugsweise Sauerstoff ist;

(b) Y ein aus -O-, -S- und -NH- ausgewählter Rest ist, und vorzugsweise -O- ist;

(c) Z aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy ausgewählt ist uns vorzugsweise Methoxy ist;

(d) R eine Alkylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist, und vorzugsweise aus n-Octanyl; n-Nonanyl; n-Decanyl; 9E- oder 9Z-Tetradecenyl; 9E- oder 9Z-Hexadecenyl; 9E- oder 9Z-Octadecenyl; 6E- oder 6Z-0ctadecenyl; 11E- oder 11Z-Octadecenyl; 10E- oder 10Z-Nonadecenyl; 13E- oder 13Z-Docosenyl; 9-Methylen-1-octadecanyl; 9Z,12Z-Octadecadienyl; 9E, 12E-Octadecadienyl; 9Z, 12E-Octadecadienyl; 9Z, 11E-Octadecadienyl; 10E, 13E-Nonadecadienyl; 11E, 14E-Eicosadienyl; 9Z, 12Z, 15Z-Octadecatrienyl; 6Z, 9Z, 12Z-Octadecatrienyl; 11Z, 14Z, 17Z-Eicosatrienyl; 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-Eicosatetraenyl; und 9-Octadecinyl ausgewählt ist;

(f) jeder Rest R² unabhängig von den anderen Resten R² aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt ist, oder zwei Reste R² kovalent unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring gebunden sind; und alle Reste R² vorzugsweise Wasserstoff sind.

3. Beta-aminoethyl-substituierte Phenylverbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon, nach Anspruch 2, welche aus N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)- 3-methoxyphenylacetamid und N-Octanyl-4-(2-aminoethoxy)-3- methoxyphenylacetamid ausgewählt sind.

4. Beta-aminoethyl-substituierte Phenylverbindungen, welche als entzündungshemmende Mittel oder Analgetika wirksam sind, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon, dadurch gekennzeichnet, daß sie die generelle Struktur

aufweisen, worin:

(d) R eine Alkylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist,

und vorzugsweise aus n-Heptanyl; n-Octanyl; n-Nonanyl; 8E- oder 8Z-Tridecenyl; 8E- oder 8Z-Pentadecenyl; 8E- oder 8Z-Heptadecenyl; 5E- oder 5Z-Heptadecenyl; 10E oder 10Z-Heptadecenyl; 9E- oder 9Z-Octadecenyl; 12E- oder 12Z-Nonadecenyl; 8-Methylen-1-heptadecanyl; 8Z, 11Z-Heptadecadienyl; 8E, 11E-Heptadecadienyl; 8Z, 11E-Heptadecadienyl; 8Z, 10E-Heptadecadienyl; 9E, 12E-Octadecadienyl; 10E,13E-Nonadecadienyl; 8Z, 11Z, 14Z-Heptadecatrienyl; 5Z, 8Z, 11Z-Heptadecatrienyl; 10Z, 13Z, 16Z-Nonadecatrienyl; 4Z, 7Z, 10Z, 13Z-Nonadecatetraenyl; und 8-Heptadecinyl ausgewählt ist;

(e) R¹ aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, und vorzugsweise Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl ist; und

5. Beta-aminoethyl-substituierte Phenylverbindungen, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon, nach Anspruch 4, welche aus N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)methyl)-9Z-octadecenamid; und N-((4-(2-Aminoethoxy)-3- methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid ausgewählt sind.

6. Substituierte Phenylverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Struktur:

haben, worin:

(a) der W-X-Rest aus -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- und-NHC(S)NH- ausgewählt ist, wobei eine der zwei verfügbaren Bindungen des W-X-Restes an den R-Rest gebunden ist und die restliche Bindung an das Benzylkohlenstoffatom gebunden ist; und W-X vorzugsweise -C(O)NH- ist;

(b) A aus Halogen und -N&sub3; ausgewählt ist, und vorzugsweise Bromid oder -N&sub3; ist;

(d) R eine Alkylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist;

(e) R¹ aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, und vorzugsweise Wasserstoff ist; und

(f) jeder Rest R² unabhängig von den anderen Resten R² aus Wasserstoff, Malogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt ist, oder zwei Reste R² kovalent unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring gebunden sind; und alle Reste R² vorzugsweise Wasserstoff sind.

7. Substituierte Phenylverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Struktur:

haben, worin:

(a) der W-X-Rest aus -C(O)NH-, -C(S)NH-, S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- und -NHC(S)NH- ausgewählt ist, wobei eine der zwei verfügbaren Bindungen des W-X-Restes an den R-Rest gebunden ist, und die restliche Bindung an das Benzylkohlenstoffatom gebunden ist; und W-X vorzugsweise -C(O)NH- ist;

(b) A aus Halogen und Phthalimid ausgewählt ist und vorzugsweise Bromid oder Phthalimid ist;

(d) R eine Alkylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist;

8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie enthalten:

(a) eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5; und

(b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches in Menschen oder niedrigeren Tieren eine Analgesie herbeiführt und Entzündungen lindert.

10. Verfahren zum Synthetisieren von beta-Aminoethoxyphenylverbindungen, welche Verfahren dadurch gekennzeichnet sind, daß sie die folgenden Stufen umfassen:

(a) Umsetzen von

(I) einer Phenolverbindung mit der Struktur

worin: der W-X-Rest aus -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- und -NHC(S)NH- ausgewählt ist, wobei eine der zwei verfügbaren Bindungen des W-X-Restes an den R-Rest gebunden ist, und die restliche Bindung an das Benzylkohlenstoffatom gebunden ist; Z aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy ausgewählt ist; R eine Alkylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist; R¹ aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist; mit

(II) einem vicinalen Dihalogenid mit der Struktur

X-CR²&sub2;-CR²&sub2;-X,

worin: X Halogen ist, und vorzugsweise Bromid ist;

und jeder Rest R² unabhängig von den anderen Resten R² aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt ist oder zwei Reste R² kovalent unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring gebunden sind, zwecks Bildung einer beta-Halogenethoxyphenylverbindung;

(b) Umsetzen der beta-Halogenethoxyphenylverbindung mit einem Azidsalz zur Bildung einer beta-Azidoethoxyphenylverbindung; mit anschließendem

(c) Reduzieren des Azidorestes, vorzugsweise mit SnCl&sub2;, zu einem Aminorest, zwecks Bildung der beta-Aminoethoxyphenylverbindung.

11. Verfahren zum Synthetisieren von beta-Aminoethoxyphenylverbindungen, welche Verfahren dadurch gekennzeichnet sind, daß sie die folgenden Stufen umfassen:

(a) Umsetzen von

(I) einer Phenolverbindung mit der Struktur

worin: der W-X-Rest aus -C(O)NH-, -C(S)NH-, S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, NHC(O)NH- und -NHC(S)NH- ausgewählt ist, wobei eine der zwei verfügbaren Bindungen des W-X-Restes an den R-Rest gebunden ist, und die restliche Bindung an das Benzylkohlenstoffatom gebunden ist; Z aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy ausgewählt ist; R eine Alkylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist; R¹ aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist; mit

(II) einem vicinalen Dihalogenid mit der Struktur:

X-CR²&sub2;-CR²&sub2;-X,

worin: X Halogen ist, und vorzugsweise Bromid ist;

und jeder Rest R² unabhängig von den anderen Resten R² aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt ist, oder zwei Reste R² kovalent unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring gebunden sind; zwecks Bildung einer beta-Halogenethoxyphenylverbindung; mit anschließendem

(b) Umsetzen der beta-Halogenethoxyphenylverbindung mit einem Phthalimidsalz zur Bildung einer beta-Phthalimidoethoxyphenylverbindung; mit anschließendem

(c) Umsetzen der beta-Phthalimidoethoxyphenylverbindung mit Hydrazin zum Entfernen der Phthalimidogruppe und zwecks Bildung der beta-Aminoethoxyphenylverbindung.

12. Verfahren zum Synthetisieren von beta-Aminoethoxyphenylverbindungen, welche Verfahren dadurch gekennzeichnet sind, daß sie die folgenden Stufen umfassen:

(a) Umsetzen von

(I) einer Phenolverbindung mit der Struktur:

worin: der W-X-Rest aus -C(O)NH-, -C(S)NH-; S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- und -NHC(S)NH- ausgewählt ist, wobei eine der zwei verfügbaren Bindungen des W-X-Restes an den R-Rest gebunden ist, und die restliche Bindung an das Benzylkohlenstoffatom gebunden ist; Z aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy ausgewählt ist; R eine Alkylgruppe mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist; R¹ aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist; mit

(II) einer Aziridinverbindung mit der Struktur:

worin jeder Rest R² unabhängig von den anderen Resten R² aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt ist, oder zwei Reste R² kovalent unter Bildung eines sustituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring gebunden sind; zwecks Bildung einer stickstoffsubstituierten beta-Aminoethoxyphenylverbindung; mit anschließendem

(b) Wegreduzieren des Stickstoffsubstituenten von der stickstoffsubstituierten beta-Aminoethoxyphenylverbindung, vorzugsweise mit Natriummetall in flüssigem Ammoniak, zwecks Bildung der beta-Aminoethoxyphenylverbindung.