JPS63295537A - 新規化合物、医療組成物、及び炎症及び痛みの治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は抗炎症剤及び／又は鎮痛剤として有効である成
る種の新規ベーターアミノエチル置換フェニル化合物、
特にベーターアミノエトキシ置換フェニル化合物に関す
る。本発明は又本発明の化合物の合成方法及びこれらの
合成方法において有用な中間体にも関する。本発明は更
に炎症及び／又は痛みを含む病気の治療に白゛用である
これらの化合物を含有する医薬組成物に関する。最後に
、本発明は炎症或いは痛みにより特徴付けられる病気の
治療方法に関する。

炎症、即ち「炎症応答」は増大した管透過性、流体蓄積
、及び変化する数の炎症細胞の炎症領域への移動などを
含む複雑な内部関連した生理学的事象の結果である。炎
症の臨床内規れは腫み（浮１）ｆｌ）　、増大した局所
温度、紅斑及び痛みなどである。炎症応答はある種の細
菌、放射線、化学薬品に対する過敏症、関節炎様状態な
どを含む多くの原因因子の任意のものにより誘因され得
る。炎症応答は一般的に体における主たる防御機構であ
ると思イ〕れているが、しかし、放っておくと過度にな
り機能的損傷を引起こし得る。

炎症及びそれに伴う痛みに対抗するために非ステロイド
系抗炎症、解熱及び鎮痛薬品、特にアスピリン及びアス
ピリン誘導体を含むサリチレートの使用は是認された医
学的実践である。非ステロイド物は通常、例えば滑液胞
炎、関節炎などに伴う痛み及び炎症を和らげるのに用い
られている。

痛みはその基本的に主観的性質のために正確に規定する
ことができないが、それは一般的にその用語は特殊化さ
れた神経末端の刺戟により引起こされる苦痛或いは悩み
の感情を指すものであるということができる。ヒト及び
その他の動物における痛みを減少させるために極めて多
様な薬品が開発されており、あるものはその源で痛みを
除去するのに向けられたものであり、他のものは脳によ
る痛みの同化の遮断に向けられたものである。痛みの感
覚を遮断するように設計された後者の群の中に、一般的
に無意識を引起こすことなく痛みを和らげる鎮痛剤があ
る。鎮痛剤は更に二つの主な範鴫、即ちモルヒネ、コデ
ィン、レポファノール、及びモルヒネ様鎮痛剤メペリジ
ン及びメタトンを含むオピオイド鎮痛剤、及びアスピリ
ン、イブプロフェン、ツェナセチン、アセトアミノフェ
ン、フェニルブタシン及びインドメタシンなどの解熱鎮
痛剤に分類することができる。

これらの鎮痛剤の正確な薬理学的作用は不確かであるが
、オピオイド鎮痛剤を解熱剤から容易に区別するある種
の効果がある。特に、解熱剤は弱い鎮痛剤であり、それ
らの効果の多くは末梢神経系にあり、その結果、挙動変
化は通常生じない。

一般的に、これらの鎮痛剤は筋肉、関節、鍵及び筋膜か
ら生ずる肉体的痛みのみを和らげるが、深い内臓の痛み
に対しては有効でない。しかしながら、オピオイド鎮痛
剤はあらゆるタイプの痛みに対して極めて有効であり、
中枢神経系統における広い作用を何する。強力な鎮痛の
他に麻薬としても知られているオピオイド類はしばしば
ムードその他の挙動変化にも影響をもたらす。おそらく
、オピオイド鎮痛剤の最も顕著な副作用はそれらの繰返
し使用が薬物耐性並びに心理的及び身体的依存性が伴う
ことである。

最近、カブシシアム（Ｃａｐｓｌｃ！ｕｍ　）属のある
種の天然生成物であるカブサイシンが鎮痛を誘発するこ
とが発見された。カブサイシン（トランス−８−メチル
−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）及び「合成」カブ
サイシン（Ｎ−バニリルノナンアミド）は米国特許４，
３１３，９５８号明細書に鎮痛剤として開示されている
。カブサイシンの鎮痛活性も又化学及び医学文献、例え
ばＹａｋｓｈ等、５ｃＬｃｎｃｃ、　２０（ｉ、ｐｐ、
　４８１−４８３（１９７９）；　Ｊａｎｃｓｏ等、Ｎ
ａｕｎｙｎ−８ｃｈ＊ｉｃｄｃｂｃｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、ｖｏｌ。

ａｌｌ、　Ｉ）Ｉ）、　２８５−２８８（１９８０）及
びＨｏ１ｚｃｒ等、Ｅｕｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａ、　Ｖｏｌ、　５８．　ｐｐ、　５１１−
５１４（１９７９）などに論議されている。米国特許第
４．２３８，５０５号明細書は、動物に鎮痛をもたらす
用途のための３−ヒドロキシアセトアニリドを開示して
いる。ヨーロッパ特許出願００８９７１０号は鎮痛及び
抗−刺戟活性を有するヒドロキシフェニルアセトアミド
類を記載している。同様に、鎮痛及び抗−刺戟活性がＮ
−バニリルスルホンアミド類に対して米国特許４，４０
１，６６３号明細書に、ヒドロキジフェニル−アセトア
ミド類が米国特許４，４２４，２０５号明細書に、Ｎ−
（３−或いは４−ヒドロキシ或いは３，４−ジヒドロベ
ンジル）カルバメート類が米国特許 ４．４４３，４７３号明細書に、Ｎ−〔（置換フェニル
）メチル〕　−シス−モノ不飽和アルケンアミドが米国
特許４，４９３．８４８号明細書に、Ｎ−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシベンジル及びフェニル）尿素及びチ
オ尿素類が米国特許４．４６０，６０２号明細書に、Ｎ
−バニリル尿素がヨーロッパ特許出願００６８５９０号
に、Ｎ−〔（置換フェニル）メチルコアルキンアミドが
米国特許４，５３２，１３９号明細書に、メチレン置換
Ｎ−（（置換フェニル）メチルコアルカンアミド類が米
国特許４，５４４，６６８号明細書に、Ｎ−〔（置換フ
ェニル）メチル〕　−シネ飽和アミド類が米国特許４，
５４４，６６９号明細書に、モノアルケンアミド類が米
国特許 ４．５６４，６３３号明細書に、置換フェニル酢酸エス
テル類が英国特許明細書 ２．１６８，９７４号に、Ｎ−（置換アルキル）アルカ
ンアミド類及びチオアミド類が米国特許明細書２，１６
８，９７６号に、置換芳香族−アラアルカンアミド類が
英国特許２，１６８．９７５号に、カブサイジノイドと
アリールアルカン酸の組合せがヨーロッパ特許公開公報
１４９，５４５号に、カブサイジノイド類及びオピオイ
ド類の組合せが英国特許４，５９９，３４２号明細書に
、ヨーロッパ特許公開公報１８７．００９号及びヨーロ
ッパ特許公開公報２０６．６０９号にそれぞれ開示され
ている。これらの特許明細書及び文献の全ての開示内容
は全て在に準用する。

既になされた抗炎症及び鎮痛剤を同定するための多大な
努力にも拘らず、炎症及び／又は痛みを治療するために
有効な新しい化合物及び組成物を同定する継続した需要
が存在する。本発明の化合物はこれらの化合物の全身投
与量を投与することにより全般的な鎮痛及び抗炎症効果
をもたらすか、或いは局所的投与量を投与することによ
り公知の局所麻酔薬を用いて得られるものと同様な局所
的鎮痛効果をもたらすのでその様な目的のために特に有
用である。全般的鎮痛のために現在広く用いられている
麻酔鎮痛剤及び解熱鎮痛剤は局所投与を介して典型的に
は白゛効でなく、従って局所麻酔剤としては一般的に使
用されない。加えて、本発明の化合物は公知の局所麻酔
剤を用いた際に典型的に見られる機械的感覚（即ち、痺
れ）、或いは運動強調の喪失のない鎮痛をもたらすので
公知の局所麻酔剤よりも優れたものである。本発明の化
合物の性質は従ってこれらの化合物を口内手術及び小整
形外科手術などの局所的外科手術前、中及び／又は後に
局所的に投与するための独立に適したものにする。

本発明の目的は、従って、投与す葛ことにより全般的に
鎮痛及び／又は抗炎症効果をもたらすか、或いは投与す
ることにより公知の局所麻酔薬に典型的に見られる付随
的消極効果（例、痺れ、運動強調の喪失）のない局所的
麻酔をもたらすことができる化合物を提供することであ
る。本発明のもう一つの目的は６゛効な抗炎症剤及び／
又は鎮痛剤である化合物並びにこれらの化合物を含有す
る医薬組成物を提供することである。更に本発明の目的
は、炎症或いは痛みにより特徴付けられる病気の治療方
法を提供することである。

更に本発明の目的は、高効率、高強度及び／又は良好な
治療指数を有する化合物及びこれらの化合物を含む組成
物を提供することである。更に、本発明の目的は、局所
的に投与された場合に殆んど或いは全く皮膚刺戟を引起
こさない化合物及び組成物を提供することである。

加えて、本発明の目的は容易に配合及び／又は投与され
る化合物を提供することである。もう一つの目的は、実
質的に水溶性である化合物を提供することである。本発
明は又高収率を与え、及び／又は安価である本発明の化
合物の合成方法並びにこれらの合成方法において有用な
中間体にも関するものである。

これら及びその他の目的は以下の詳細な説明から容易に
明らかとなるであろう。

蔵に用いられる全ての９６及び比は特に断りのない限り
重量基準である。

発明の概要 本発明は下記−膜構造式を有するヒト及び低級動物にお
ける炎症を和らげ、或いは鎮痛をもたらすのに有用なベ
ーターアミノエチル置換フェニル化合物及びその薬学的
に許容可能な塩及びアミドを提供する： Ｒ’　−ＣＨ−Ｗ−Ｘ−Ｒ この一般式において、Ｗ−Ｘ部分は −Ｃ（０）ＮＨ−１−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−１−３（０）、Ｎ
Ｈ−１−ＮＨＣ（０）Ｏ−１−ＮＨＣ（Ｓ）０−１−Ｎ
ＨＣ（０）ＮＨ−及び−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−よりなる群
から選ばれ、萩にＷ−Ｘ部分のいづれかの利用可能な結
合はＲ部分に結合され、及び残りの結合はベンジル炭素
原子に結合され（好ましくは、Ｗ−Ｘはアミド或いはチ
オアミド部分を形成する）：Ｚは水素、ヒドロキシ、及
びメトキシから選ばれ（好ましくはメトキシである）；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、約１〜約５個の炭素原子を有
するヒドロキシのアルキルエステル、約１〜約５個の炭
素原子を有するアルキル基、及び約１〜約５個の炭素原
子を有するアルコキシ基より選ばれ（好ましくは水素、
ヒドロキシ及びメチルであり、最も好ましくは水素であ
る）；及びＲ２は独立に水素、ハロゲン、約１〜約５個
の炭素原子を有する未置換或いは置換アルキル基、置換
或いは未置換アリール基、カルボキシレートより選ばれ
、或いは２個のＲ′″部分が共有的に結合して環内に約
３〜約７個の炭素原子を有する置換又は未置換アルキル
環を形成する（好ましくは全てのＲ２は水素である）。

Ｒ基は直鎖、分岐或いは環状鎖であり、及び不飽和、モ
ノ不飽和、或いはポリ不飽和であってよいＣ６−０２４
アルキル部分である。最後に、Ｙ部分は一〇−１−Ｓ−
１及び−ＮＨ−から選ばれる。好ましくは、Ｙ部分が酸
素であるベーターアミノエトキシ−置換フェニル化合物
である。

本発明は又安全且つ有効量の本発明の化合物及び薬学的
に許容可能な担体を含んでなる医薬組成物も提供する。

又、本発明の化合物或いは組成物を投与することにより
ヒト或いは低級動物において鎮痛をもたらし及び炎症を
減少させる方法も提供される。

本発明は更に本発明のベーターアミノエトキシ置換フェ
ニル化合物の合成方法に関する。一つの方法は、（１）
特定のフェノールを特定のビシナルジハロゲン化物（好
ましくはビシナルジブロマイド）と反応させてベーター
ハイエトキシフェニル化合物を形成した後、（２）この
ベーターハロエトキシフェニル化合物をアジド塩（好ま
しくはナトリウムアジド）と反応させてベーターアジド
エトキシフェニル化合物を形成し、次いで（３）このア
ジド部分を（好ましくはＳ　ｎ　Ｃ１２で）還元してベ
ーターアミノエトキシフェニル化合物を形成する工程を
含んでなる。本発明は又、この合成方法において有用な
中間体である新規ベーターハロエトキシフェニル化合物
及び新規ベーターアジドエトキシフェニル化合物にも関
する。もう一つの合成方法は、（１）特定のフェニル化
合物をフタルイミド塩（好ましくはカリウムフタルイミ
ド塩）と反応させてベーターフタルイミドエトキシフェ
ニル化合物を形成した後、（２）フタルイミド部分をヒ
ドラジンで除去してベーターアミノエトキシフェニル化
合物を得る工程を含んでなる。

本発明は又この合成方法において有用な中間体である新
規ベーターフタルイミドエトキシフェニル化合物にも関
する。もう一つの合成方法は、（１）特定のフェノール
化合物（好ましくはそのフェノールアニオン）を特定の
アジリジン化合物と反応させて窒素−置換ベーターアミ
ノエトキシフェニル化合物を形成した後、（２）この窒
素−置換ベーターアミノエトキシフェニル化合物の窒素
置換基を（好ましくは、液体アンモニア中ナトリウム金
属を用いて）還元除去してベーターアミノエトキシフェ
ニル化合物を形成する工程を含んでなる。

発明の詳細な説明 本発明においてａ用な化合物は下記一般的構造をＨする
抗炎症及び／又は鎮痛剤として６効なベータ−アミノエ
チル−置換フェニル化合物及びその薬学的に許容可能な
塩及びアミドである：この一般構造式において、Ｗ−Ｘ
部分は−Ｃ（０）ＮＨ−１−〇　（Ｓ）ＮＨ−１−Ｓ　
（０）　２ＮＨ−１−ＮＨＣ（０）Ｏ−１−ＮＨＣ（Ｓ
）Ｏ−１−ＮＨＣ（０）ＮＨ−及び−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ
−より選ばれる。Ｗ−Ｘ部分のいづれかの利用可能な結
合もＲ部分に結合され、他の結合がベンジル炭素原子に
結合されてよいことに注意すべきである。

この一般構造式にはＷ及びＸ部分は −Ｃ（０）−１−Ｃ（Ｓ）−及び−ＮＨ−から選ばれ、
及びＷ−Ｘがアミド（即ち、 −Ｃ（０）ＮＨ−）或いはチオアミド（即ち、−Ｃ（Ｓ
）ＮＨ−）部分であるのが好ましい。この様に、好まし
いＷ−Ｘ組合せには、本発明の化合物が下記一般構造式
を有するフェニル酢酸アミド又はチオアミド誘導体： 〔式中、Ｑは酸素又はイオウ（好ましくはＱは酸素）で
ある〕、 或いは下記一般構造式を有するバニリルアミド或いはバ
ニリルチオアミド誘導体： 〔式中、Ｑは酸素又はイオウ（好ましくはＱは酸素）で
ある〕 のいづれかであるようにアミド又はチオアミド構造を形
成する。

これらの構造において、Ｒ１部分は水素、ヒドロキシ、
約１〜約５個の炭素原子を有するヒドロキシのアルキル
エステル、約１〜約５個の炭素原子を有するアルキル及
び約１〜約５個の炭素原子を有するアルコキシから選ば
れ（特に水素、ヒドロキシ及びメチル）、好ましいＲ１
は水素である。

２部分は水素、ヒドロキシ及び各トキシから選ばれ、好
ましいＺはヒドロキシ及びメトキシから選ばれる。最も
好ましいＺはメトキシである。

Ｒ２部分は各々独立に水素、ハロゲン、約１〜約５個の
炭素原子を何する未置換或いは置換アルキル基、置換或
いは未置換アリール、及びカルボキシレートであるか或
いは２個のＲ２部分が共有的に結合して環内に約３〜約
７個の炭素原子を有する置換或いは未置換アルキル環を
形成する。最適鎮痛活性のためには、アルファ炭素原子
（即ち、Ｙ部分に直接結合している炭素原子）上の少な
くとも１個のＲ２が水素であるのが好ましい。又、全て
のＲ２が水素及び約１〜約５個の炭素原子を有するヒド
ロキシアルキル（特に、ヒドロキシメチル）から選ばれ
るのも好ましい。又、全てのＲ２が水素及び約１〜約５
個の炭素原子を自゛するアミノアルキル（特にアミノメ
チル及びアミノエチル）から選ばれるのも好ましい。又
、全てのＲ２が水素原子及び置換或いは未置換アリール
（特にフェニル或いはメチルフェニル）より選ばれるの
も好ましい。又、アルファ炭素原子上の両Ｒが水素で、
せいぜい唯一のＲ２がベータ炭素原子（アルファ炭素原
子に直接結合している炭素原子）上の水素以外のもので
あり、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル
及び置換又は未置換アリール（特に、ヒドロキシメチル
、アミノメチル、アミノエチル、フェニル及びメチルフ
ェニル）からなる群から選ばれる場合も好ましい。

り 又、全てのＲ−が水素及び約１〜約５個の炭素原子を有
するアルキル、（特にメチル）から選ばれるのも好まし
い。より好ましいのは、せいぜい唯一のＲ−が水素以外
であり、最も好ましくは全てり のＲ−が水素である。

Ｙ部分は一〇−１−８−及び−ＮＨ−から選ばれる。好
ましいＹは下記一般構造式を有するベータアミノエトキ
シ置換フェニル化合物を形成する一〇−である： Ｒ１−ＣＨ−Ｗ−Ｘ−Ｒ これらの構造式におけるＲＭｉは約６〜約２４個の炭素
原子、好ましくは約６〜約２２個の炭素原子、より好ま
しくは不飽和アルキル基に対しては約１４〜約２２個（
特に約１６〜約２０個）の炭素原子及び飽和アルキル基
に対しては約６〜約１４個（特に約８〜約１２個）の炭
素原子を有するアルキル基である。

姪に用いられる「アルキル」という用語は直鎖、分岐或
いは環状であってよい炭素含有鎖を意味し、又はそれら
は飽和、モノ不飽和（即ち、路内に１個の二重結合又は
三重結合）或いはポリ不飽和（例えば、路内に２個の二
重結合路内に２個の三重結合、路内に１個の二重結合及
び１個の三重結合）であってよい。Ｒアルキル基、及び
アルキル基であるＲ２部分は、置換されてよく、或いは
好ましくは未置換である。好ましい置換基はハロゲン、
ヒドロキシ、アミノ、アリール、カルボキシレート、及
び−ＯＲ（ｉにＲ３は約１〜約３個の炭素原子を有する
未置換アルキル基である）（特にメトキシ及びエトキシ
）よりなる群から選ばれる。置換アルキル基はモノ−、
ジー或いはトリ ジー置換であるのが好ましい。好ましい置換Ｒ−″部分
としては、５−ヒドロキシペンチル、２−ヒドロキシブ
チル及びヒドロキシメチルアルキルなどが挙げられ、最
も好ましくはヒドロキシメチルアルキルである。アミノ
アルキルである好ましいり Ｒ″″部分としては、アミノメチル、５−アミノブチル
及び５−アミノペンチルなどが挙げられ、最も好ましい
のはアミノメチル或いはアミノエチルである。蔵におい
て用いられる「カルボキシレート」という用語は、有機
カルボン酸部分（即ち、−ＣＯ２Ｈ）、及び毒性の見地
からヒト或いは下等動物に投与するのに許容可能なそれ
らの塩（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリ
エチルアンモニウム）、及びエステル（例、メチルエス
テル、エチルエステル）及びアミド（例、未置換アミド
、Ｎ−メチルアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド）を意味
する。

丑で用いられる「アリール」という用語は、モノ−、ジ
ー、トリー、置換されてよい或いは未置換のアリール環
を意味する。アリールである好ましいＲ一部分としては
、フェニル、ナフチル及び置換フェニル或いはナフチル
が挙げられ、最も好ましくは置換又は未置換フェニルで
ある。アルキルアリールである好ましいＲ一部分は置換
基が独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、水素及びカ
ルボキシ基から選ばれるものであり、最も好ましくはメ
チルフェニルアルキルアリール基である。

益に用いられるように、飽和アルキル基は「アリカニル
」と称され、路内に二重結合を含んでなる不飽和アルキ
ル基は「アルケニル」と称され（好ましくはｒＺＪ幾何
学的立体配置にある二重結合を有する鎖）、及び路内に
三重結合を含んでなる不飽和アルキル基は「アルキニル
」と称される。本発明の化合物内に存在する任意の二重
結合に対する幾何学的立体配置の命名は技術上公知の名
称ｒＺＪ及びｒＥＪを利用するものであり、Ｍｏｒｒｉ
ｓｏｎ及びｌ□ｙｄ、　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　ｓ第三版、（Ａｌｌｙｎ　ａｎｄ　Ｂａｃｏｎ
、　Ｉｎｃ、　ＢｏｓＬｏｎ、　１９７３）　ｐｐ、１
３１−１３３及び１４８−１５１；及びＭａｒｅｌｔ、
＾ｄｖａｎｅｅｄ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
−第二版（ＭｃＧｒａｖ−ｌｌｉｌｌ　Ｂｏｏｋ　Ｃｏ
Ｉａｐａｎｙ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７７）　ｐｐ、　８８〜１２
４に完全に記載されており、これらの両文献の開示内容
は全て社に準用する。

好ましいＲ基は、直鎖及び分岐鎖アルカニル、直鎖及び
分岐鎖モノ飽和アルキル、直鎖及び分岐鎖シネ飽和アル
キル及び直鎖及び分岐鎖トリ不飽和アルキルである。よ
り好ましいＲ基は直鎖及び分岐鎖アルカニル、１個の二
重結合を有する直鎖及び分岐鎖アルケニル、２個の二重
結合を有する直鎖及び分岐差アルケニル、及び３個の二
重結合を有する直鎖及び分岐鎖アルケニルから選ばれる
。

最も好ましいＲ基は直鎖アルカニル及び１個の二重結合
を有する直鎖アルケニルから選ばれる。

好ましいＲ基は次の通りである。フェニル酢酸アミド又
はチオアミド誘導体、特に下記−膜構造式を有するベー
ターアミノエトキシ−置換化合物である本発明の化合物
に対しては： Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＦ２ 好ましいＲ基はｎ−へキサニル、ｎ−へブタニル、ｎ−
オクタニル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル、ｎ−ウンデ
カニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、ｎ−テト
ラデカニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサ
デセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセ
ニル、アイコシニル、トコセニル、オクタデカジェニル
、ノナデカジェニル、アイコサジェニル、オフタデ力ト
リエニル、アイコサトリエニル、アイコサテトラエニル
、オクタデシニル、ノナデシニル、アイコシニル、及び
ドコシニルより選ばれる。より好ましいＲ２Ｚはｎ−オ
クタニル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル、９Ｅ−又は９
Ｚ−テトラデセニル、９Ｅ−又は９Ｚ−へキサデセニル
、９Ｅ−又は９Ｚ−オクタデセニル、６Ｅ−又は６Ｚ−
オクタデセニル、１１　Ｅ　−３１１１Ｚ−オ’）９デ
セニル、ｌ０Ｅ−又は１０Ｚ−ノナデセニル、１３Ｅ−
又は１３Ｚ−トコセニル、９−メチレン−１−オクタデ
カニル、９Ｚ、１２Ｚ−オクタデカジェニル、９Ｅ。

１２Ｅ−オクタデカジェニル、９Ｚ、１２Ｅ−オクタデ
カジェニル、９Ｚ、ＩＩＥ−オクタデカジェニル、ＩＯ
Ｅ、１３Ｅ−ノナデカジェニル、１１Ｅ、１４Ｅ−アイ
コサジェニル、９２，１２２．１５２−オフタデ力トリ
エニル、６Ｚ、９Ｚ。

１２ｚ−、ｔクタデカトリエニル、１１Ｚ、１４Ｚ。

１７２−フイコサトリエニル、５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１
４Ｚ−アイコサテトラエニル、及び９−オクタデシニル
より選ばれる。最も好ましいＲ基はｎ−オクタニル、ｎ
−ノナニル及び９Ｚ−オクタデセニルである。

バニリルアミド或いはバニリルチオアミド誘導体、特に
下記−膜構造式を有するベーターアミノエトキシ置換化
合物である本発明の化合物に対しては二 〇 Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＦ２ 好ましいＲ基はｎ−へキサニル、ｎ−ヘプタニル、ｎ−
オクタニル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル、ｎ−ウンデ
カニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、トリデセ
ニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニ
ル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、
アイコシニル、トコセニル、ヘプタデカジェニル、オク
タデカジェニル、ノナデカジェニル、アイコサジェニル
、ヘプタデ力トリエニル、オフタデ力トリエニル、ノナ
デカトリエニル、アイコサトリエニル、ノナデカテトラ
エニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニ
ル及びアイコシニルより選ばれる。

より好ましいＲ１はｎ−へブタニル、ｎ−オクタニル、
ｎ−ノナニル、８Ｅ−又は８Ｚ−トリデセニル、８Ｅ−
又は８Ｚ−ペンタデセニル、８Ｅ−又は８Ｚ−へブタデ
セニル、５Ｅ−又は５Ｚ−ヘプタデセニル、１０Ｅ−又
は１０Ｚ−ヘプタデセニル、９Ｅ−又は９Ｚ−オクタデ
セニル、１２Ｅ−又は１２Ｚ−ノナデセニル、８−メチ
レン−１−へブタデカニル、８２．１１２−へブタデカ
ジェニル、８Ｅ、ＩＩＥ−ヘプタデカジェニル、８Ｚ、
１１Ｅ−へブタデカジェニル、８Ｚ、ｌ０Ｅ−へブタデ
カジェニル、９Ｅ、１２Ｅ−オクタデカジェニル、１０
Ｅ、１３Ｅ−ノナデカジェニル、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ
−へブタデカジェニル、５Ｚ、８Ｚ、１１ｚ−ヘプタデ
力トリエニル、１０Ｚ、１３２，１６Ｚ−ノナデカトリ
エニル、４Ｚ、７Ｚ、１０２，１３２−ノナデカテトラ
エニル、及び８−ヘプタデシニルより選ばれる。最も好
ましいＲ基はｎ−へブタニル、ｎ−オクタニル及び８Ｚ
−へブタデセニル（例、オレオイルアミド）である。

益に用いられる「薬学的に許容可能な塩及びアミド」と
いう用語は、それらが誘導された基本アミノ形態と同一
の一般的薬理学的性質を有し、毒性見地から許容ｉｊｆ
能であるそれらの塩或いはアミド形態の化合物を意味す
る。薬学的に許容可能な塩としては無機酸（例、ＨＣＩ
、ＨＢｒ、Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏ４、ｕ　２　ＣＯ３）から
得られるアンモニウム塩、及び白°機カルボン酸（例、
酢酸、グルコン酸、クエン酸、グルクロン酸、ガラクツ
ロン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、安
息香酸）から得られるアンモニウムカルボン酸塩などが
挙げられる。薬学的に許容可能なアミドとしては、アミ
ノ酸（例、グリシンアミド）を含む有機カルボン酸（例
、酢酸アミド）から得られるものが挙げられる。有機カ
ルボン酸から得られるアンモニウムカルボン酸塩、特に
酢酸及びグルコン酸塩が好ましい。

本発明の化合物としては例えば下記構造式を有するＮ−
（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニ
ル）−メチル）−９２−オクタデセンアミド： Ｏ 下記構造式を６するＮ−（（４−（２−アミノエトキシ
）−３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−チオオ
クタデセンアミド。

Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ 下記構造式を有するＮ−（（４−（２−アミノエトキシ
）−３−メトキシフェニル）−メチル）−９Ｚ−オクタ
デセニルスルホンアミド：０ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ 下記構造式を６するＮ−（（４−（２−アミノエトキシ
）−３−ヒドロキシフェニル）−メチル）−９２−オク
タデセンアミド： ０ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ 下記構造式ををするＮ−（（４−（２−アミノエトキシ
）−フェニル）−メチル）−９２−オクタデセンアミド
： ０ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ 下記構造式を有するＮ−（（４−（２−アミノエトキシ
）−３−メトキシフェニル）−メチル）−ノナンアミド
： ０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）Ｉ２ Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）−チオノナンアミド；（（４−（２
−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル
）−ノナニルスルホンアミド；Ｎ−（（４−（２−アミ
ノエトキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−メチル）−
ノナンアミド；Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−
フェニル）−メチル）−ノナンアミド；下記構造式を白
゛するＮ−（（４−（２−メチル−２−アミノプロポキ
シ）−３−メトキシフェニル）−メチル）　　−９２−
オクタデセンアミド； ０−ＣＨＣ（ＣＨ３）　２Ｎｌ−１２ 下記ｉ１．を造式を有するＮ−（（４−（２（Ｓ）　　
−アミノ−３−メチルブトキシ）−３−メトキシフェニ
ル）−メチル）−９２−オクタデセンアミド；Ｏ 下記構造式を仔するＮ−（（４−（２−カルボン酸）−
２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチ
ル）−９２−オクタデセンアミド：下記構造式を有する
Ｎ−（（４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ
）−３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタ
デセンアミド：　　Ｏ ＯＣＨＣＨ（ＣＨＯＨ）　　　（ＮＨ２）Ｎ−（（４−
（２−アミノシクロペントキシ）−３−メトキシフェニ
ル）−メチル）−９２−オクタデセンアミド；Ｎ−（（
４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）−３−
メトキシフェニル）−メチル）−ノナンアミド、Ｎ−（
（４−（２−アミノ−３−（カルボン酸）−プロポキシ
）−３−メトキシフェニル）−メチル）−ノナンアミド
；Ｎ−（、（４−（２−アミノエ・トキシ）−３−メト
キシフェニル）−メチル）−オクタデカンアミド、Ｎ−
（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニ
ル）−メチル）−９−メチレン−１−オクタデカンアミ
ド；Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキ
シフェニル）−メチル）−１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ−ア
イコサトリエンアミド；Ｆ’Ｊ−（（４−（２−アミノ
エトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−５２
゜８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ−アイコサテトラエンアミド；
Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）−９−オクタデシルアミド；Ｎ−（
（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル
）−メチル）−９２−テトラデセニルアミド；Ｎ−（（
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）
−メチル）−９２−ヘキサデセンアミド；Ｎ−（（４−
（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メ
チル）−９Ｅ−オクタデセンアミド、Ｎ−（（４−（２
−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル
）−１３２−トコセンアミド；Ｎ−（（４−（２−アミ
ノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−ヘ
キサンアミド；Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−
３−メトキシフェニル）−メチル）−オクタンアミド、
Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）−デカンアミド、Ｎ−（（４−（２
−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル
）−テトラデカンアミド；Ｎ−（（４−（２−アミノエ
トキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−９２，
１２２−オクタデカジエンアミド；Ｎ−（（４−（２−
アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）
−９２，１２ｚ−チオオクタデカジエンアミド；Ｎ−（
（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル
）−メチル）−ドデカンアミド、Ｎ−（（４−（２−ア
ミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−
ヘキサデカンアミド；下記構造式を有するＮ−（９２−
オクタデセニル）−４−（２−アミノエトキシ）−３−
メトキシフェニルアセトアミド： ０−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ 下記構造式を有するＮ−（９Ｚ−オクタデセニル）−４
−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルチオ
アセトアミド： ０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ１１２ 下記構造式を有するＮ−（９２−オクタデセニル）−４
−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジルスル
ホンアミド： ０ＣＨ２Ｃ１■２ＮＨ２ Ｎ−（９２−オクタデセニル）−４−（２−アミノエト
キシ）−３−ヒドロキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（
９Ｚ−オクタデセニル）−４−（２−アミノエトキシ）
−フェニルアセトアミド；Ｎ−オクタニル−４−（２−
アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルアセトアミド
；Ｎ−オクタニル−４−（２−アミノエトキシ）−３−
メトキシフェニルチオアセトアミド；Ｎ−オクタニル−
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジルス
ルホンアミド二Ｎ−オクタニル−４−（２−アミノエト
キシ）−３−ヒドロキシフェニルアセトアミド；Ｎ−オ
クタニル−４−（２−アミノエトキシ）−フェニルアセ
トアミド、Ｎ−（９２−オクタデセニル）−４−（２−
メチル−２−アミノプロポキシ）−３−メトキシフェニ
ルアセトアミド；Ｎ−オクタデカニル−４−（２−アミ
ノエトキシ）−３−メトキシフェニルアセトアミド；Ｎ
−（９−メチレン−１−オクタデカニル）−４−（２−
アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルアセトアミド
、Ｎ−（１１ｚ、１４２，１７２−アイコサトリエニル
）−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニ
ルアセトアミド；Ｎ−（５Ｚ、８２．１１ｚ、１４ｚ−
アイコサテトラエニル）−４−（２−アミノエトキシ）
−３＝メトキシフエニルアセトアミド；Ｎ−（９−オク
タデシニル）−４−（２−アミノエトキシ）−３−メト
キシフェニルアセトアミド：Ｎ−（９Ｚ−テトラデセニ
ル）−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェ
ニルアセトアミド、Ｎ−（９２−ヘキサデセニル）−４
−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルアセ
トアミド、Ｎ−（９Ｅ−オクタデセニル）−４−（２−
アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルアセトアミド
；Ｎ−（１３ｚ−ド＝ｒセニル）−４−（２−アミノエ
トキシ）−３−メトキシフェニルアセトアミド；Ｎ−へ
キサニル−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
フェニルアセトアミド；Ｎ−ノナニル−４−（２−アミ
ノエトキシ）−３−メトキシフェニルアセトアミド；Ｎ
−デカニル−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキ
シフェニルアセトアミド；Ｎ−テトラデカニル−４−（
２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルアセトア
ミド、Ｎ−（９２，１２２−オクタデカジェニル）−４
−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルアセ
トアミド；Ｎ−ドデカニル−４−（２−アミノエトキシ
）−３−メトキシフェニルアセトアミド；Ｎ−ヘキサデ
カニル−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニルアセトアミド；Ｎ−（（４−（２−アミノ−２−
カルボキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチ
ル）−９２−オクタデセンアミド；下記構造式ををする
Ｎ−（（４−アミノ−Ｎ’　　−（２−アミノエチル）
−３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデ
センアミド： ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ Ｎ−（（４−アミノ−Ｎ’　　−（２−アミノエチル）
−３−メトキシフェニル）−メチル）−ノナンアミド、
Ｎ−（（４−アミノ−Ｎ’　　−（２−アミノエチル）
−３−メトキシフェニル）−メチル）−オクタンアミド
；下記構造式を白°するＮ−（９Ｚ−オクタデセニル）
−４−（アミノ−Ｎ＃　　−（２−アミノエチル））−
３−メトキシフェニルアミド： ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ Ｎ−オクタニル−４−（アミノ−Ｎ’　　−（２−アミ
ノエチル））−３−メトキシフェニルアセトアミド；Ｎ
−（（４−アミノ−Ｎ’　　−（２−アミノエチル）−
３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−チオオクタ
デセンアミド、Ｎ−（（４−アミノ−Ｎ’　　−（２−
アミノエチル）−３−メトキシフェニル）−メチル）−
チオノナンアミド；Ｎ−（９Ｚ−オクタデセニル）−４
−（アミノ−Ｎ’　　−（２−アミノエチル））−３−
メトキシフェニルチオアミド；下記構造式を有するＮ−
（（４−メルカプト−８−（２−アミノエチル）−３−
メトキシフェニル）−メチル）−ノナンアミ　ド： Ｏ Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ Ｎ−（（４−メルカプト−８−（２−アミノエチル）−
３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデセ
ンアミド；Ｎ−（（４−メルカプト−５−（２−アミノ
エチル）−３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−
オクタンアミド、Ｎ−（９Ｚ−オクタデセニル）−４−
（メルカプト−５−（２−アミノエチル））−３−メト
キシフェニルアセトアミド；Ｎ−オクタニル−４−（メ
ルカプト−８−（２−アミノエチル））−３−メトキシ
フェニルアセトアミド、Ｎ−（（４−メルカプト−８−
（２−アミノエチル）−３−メトキシフェニル）−メチ
ル）−９２−チオオクタデセンアミド；Ｎ−（（４−メ
ルカプト−５−（２−アミノエチル）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）−チオノナンアミド、Ｎ−（９Ｚ−
オクタデセニル）−４−（メルカプト−３−２−アミノ
エチル）−３−メトキシフェニルチオアセトアミド：下
記構造式を有するＮ−（（４−（２−アミノエトキシ）
−３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデ
セニルカルバメート； 下記（を造式を有するＮ−＜（４−（２−アミノエトキ
シ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−オク
タデセニルチオ力ルバメート：０ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）−ノナニルカルバメート；Ｎ−（（
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）
−メチル）−ノナニルチオカルバメート、Ｎ−＜（４−
（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メ
チル）−オクタニルカルバメート、Ｎ−（（４−（２−
アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）
−オクタニルチオカルバメート；下記構造式を白゛する
Ｎ−（９Ｚ−オクタデセニル）−４−（２−アミノエト
キシ）−３−メトキシベンジル力ルバメー　　ｌｌ ０ＣＩ］２ＣＨ２Ｎ）■２ Ｎ−（９Ｚ−オクタデセニル）−４−（２−アミノエト
キシ）−３−メトキシベンジルチオカルバメート；Ｎ−
オクタニル−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキ
シベンジルカルバメート；Ｎ−オクタニル−４−（２−
アミノエトキシ）−３−メトキシベンジルチオカルバメ
ート；下記構造式を有するＮ−１４−（２−アミノエト
キシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）・Ｎ’　　
−（９Ｚ−オクタデセニル）尿素： ０Ｈ ＯＣ）■２ＣＨ２ＮＨ２ 下記構造式を有するＮ−（（４−（２−アミノエトキシ
）−３−メトキシフェニル）−メチル）−Ｎ’　　−（
９２−オクタデセニル）チオ尿素：０ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ
２ Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）−Ｎ′　−ノナニル尿素：Ｎ−（（
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）
−メチル）−Ｎ′　−ノナニルチオ尿素；Ｎ−（（４−
（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メ
チル）−Ｎ′　−オクタニル尿素；Ｎ−（（４−（２−
アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）
−Ｎ′　−オクタニルチオ尿素°；及びその薬学的に許
容可能な塩及びアミドが挙げられる。

本発明の好ましい化合物はＮ−（（４−（２−アミノエ
トキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−
オクタデセンアミド；Ｎ−（（４−（２−アミノエトキ
シ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−ノナンアミ
ド；Ｎ−（（４−（２−メチル−アミノプロポキシ）−
３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデセ
ンアミド、Ｎ−（（４−（２（Ｓ）−アミノ−３−メチ
ルブトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−９
２−オクタデセンアミド；Ｎ−（９２−オクタデセニル
）−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニ
ルアセトアミド；Ｎ−オクタニル−４−（２−アミノエ
トキシ）−３−メトキシフェニルアセトアミド；Ｎ−（
（４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）−３
−メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデセン
アミド；Ｎ−（（４−（２−アミノ−２−カルボキシエ
トキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−
オクタデセンアミド；及びその薬学的に許容可能な塩及
びアミドである。本発明の最も好ましい化合物はＮ−（
（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル
）−メチル）−９２−オクタデセンアミド；Ｎ−（９Ｚ
−オクタデセニル）−４−（２−アミノエトキシ）−３
−メトキシフェニルアセトアミド；Ｎ−（（４−（２−
アミノエトキン）−３−メトキシフェニル）−メチル）
−ノナンアミド；及びその薬学的に許容可能な塩及びア
ミドである。

薬学的活性を決定及び評価するために、当業者に公知の
各種アッセイを用いてこれらの化合物の動物内における
試験を行った。即ち、鎮痛活性はマウスにおけるアセチ
ルコリン及びフェニルキノンモデル、ラットにおけるＲ
ａｎｄａ　Ｉ　Ｉ　−８ｅ　Ｉ　ｉ　Ｌ　ｔｏモデル及
びマウス及びラットにおける熱板試験などの公知のモデ
ル内において試験される。化合物の抗炎症活性は炎症応
答に特徴的な局所的浮腫に拮抗するこれらの化合物の能
力を試験するように設計されたアッセイを用いて便利に
示すことができる。

この様な公知の試験の具体例としてはカラゲナンラット
浮腫試験、オキサシロン−誘発炎症マウス耳試験及びア
ラキドン酸−誘発炎症マウス耳試験などが挙げられる。

もう一つの有用な公知の試験はアジュバント関節炎試験
である。

薬理学的活性のためのこれら及びその他の適当な試験は
次の文献に開示及び／又は言及されている：米国特許４
，３１３，９５８号明細書、Ｙａｋｓｈ等、５ｃｉｅｎ
ｃｅ　２０Ｇ　、ｐｐ、４８１−４８３　（１９７９）
：Ｊａｎｓｅｏ等、Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈＩＩｉｃｄｅ
ｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ−ｃｏｌ、　Ｖ
ｏｌ、　３１１　、ｐｐ、２８５−２８８　（１９８０
）　　；　ｌ１ｏｌｚｃｒ等、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍ、、Ｖｏｌ、　５ｇ、　ｐｐ、５１１−５１４　（
１９７９）　；米国特許４，２３８．５０５号；ヨーロ
ッパ特許出願００８９７１０号；米国特許 ４．４０１．６６３号；米国特許 ４．４２４．２０５号；米国特許 ４．４４３．４７３号：米国特許 ４．４９３，８４８号；米国特許 ４．４６０，６０２号；ヨーロッパ特許出願００６８５
９０号；米国特許４，５３２，１３９号；米国特許４，
５４４，６６８号；米国特許４．５４４，６６９号；米
国特許 ４．５６４，６３３号；英国特許明細書２．１６８．９
７４号；英国特許明細書２．１６８，９７６号：英国特
許明細書２．１６８，９７５号；ヨーロッパ特許公開公
報１４９．５４５号；米国特許４，５９９，３４２号；
ヨーロッパ特許公開公報１８７，００９号−及びヨーロ
ッパ特許公開公報２０６．６０９号；これらの特許明細
書及び記事の開示内容は益に全て準用する。薬理学活性
のためのこれらの試験のあるものは又以下に与えられる
具体例においてもより詳細に説明される。

前記の如く、カブサイシン及び広範囲の各種その他の置
換フェニル化合物は鎮痛及び／又は抗炎症活性を有する
ことが知られている。しかしながら典型的にはこれらの
化合物は水不溶性のために配合及び投与することが極め
て困難である。これらのタイプの化合物の水溶性を改良
する試み、例えばある種の親水性置換基をフェニル基に
添加することによる試みの結果、有効でない化合物が得
られている。しかしながら、驚＜べきことに、本発明の
ベータ−アミノエチル−置換フェニル化合物（それらは
化学的には親水性置換基を有する非−Ｈ効化合物と極め
て類似している）は実質的に水溶性であり且つ鎮痛及び
／又は抗炎症剤として有効である。加えて、鎮痛及び／
又は抗炎症活性を示した先に開示されたカブサイジノイ
ド、フェニルアセトアミド化合物に対して本発明の化合
物は実質的により水溶性であり、特に経口投与された場
合により有効及び／又はより強力であり、且つ一般的に
皮膚に対して刺戟が少ない。

本発明の化合物は容易に利用＝１能な材料から調製され
る。本発明の化合物の調製に有用な技術及び本発明の化
合物の調製のための出発材料は次の文献に記載されてい
る：米国特許 ４、３１３，９５８号；米国特許 ４．２３８，５０５号；ヨーロッパ特許出願００８９７
１０号；米国特許４．４（１１，６６３号；米国特許４
，４２４，２０５号；米国特許４．４４３，４７３号；
米国特許 ４．４９３，８４８号；米国特許 ４．４６０，６０２号；ヨーロッパ特許出願００６８５
９０号；米国特許４，５３２，１３９号：米国特許４，
５４４，６６８号；米国特許４．５４４，６６９号；米
国特許 ４．５６４．６３３号；英国特許明細書２．１６８，９
７４号；英国特許明細書２．１６８，９７６号；英国特
許明細書２．１６８，９７５号；ヨーロッパ特許公開公
報１４９．５４５号；米国特許４，５９９，３４２号；
ヨーロッパ特許公開公報１８７，００９号；及びヨーロ
ッパ特許公開公報２０６，６０９号；これらの特許明細
書の全ての開示内容は益において準用する。本発明の化
合物の代表的合成方法は以後に提供する。

本発明の化合物は、典型的には本発明の医薬組成物の約
０．００００１〜約９９．９重量％を占め、好ましくは
約０．０００１％〜約５０％、最も好ましくは約０．０
００１％〜約２５％を占める。

薬学的に許容可能な担体 前記薬剤に加えて、本発明の医薬組成物は本質的に薬学
的に許容可能な担体を含んでなる。蔵に用いられる「薬
学的に許容可能な担体」とはヒト或いは下級動物に投与
するのに適した１種以上の適合性固体或いは液体充填剤
稀釈剤或いはカプセル化物質を意味する。蔵に用いられ
る「適合性」という用語は医薬組成物の成分が本発明の
化合物と及び相互に通常の使用状況下において医薬組成
物の薬効を実質的に減少させるような相互作用がないよ
うに混ぜ合わされることができることを意味する。薬学
的に許容ｎ１能な担体は勿論治療されるヒト或いは低級
動物に投与するのに適した様にするように十分な高純度
及び十分に低毒性でなければならない。

薬学的に許容可能な担体として役立つことのできる物質
の幾つかの例を挙げると、ラクトース、グルコース及び
スクロースなどの糖類、トウモロコシデンプン及びジャ
ガイモデンプンなどのデンプン類、セルロース及びその
誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース
、エチルセルロース、酢酸セルロース、粉末化トラガカ
ント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、落花生油、綿実
油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びテオブロ
マの油などの植物油、プロピレングリコール、グリセリ
ン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリ
コールなどのポリオール類、砂糖、アルギン酸、発熱物
質のない水、等張塩水、リン酸緩衝液、ココアバター（
座薬ベース）、乳化剤例えばＴｖｅｅｎＲｌ並びに薬学
的配合物において用いられるその他の非毒性適合性物質
などが挙げられる。硫酸ラウリルナトリウムなどの湿潤
剤及び潤滑剤並びに着色剤、風味剤、賦形剤、打錠剤、
安定化剤、抗酸化剤、及び防腐剤なども又存在すること
ができる。その他の適合性薬学的添加物及び活性物質（
例、Ｎ５ＡＩ薬品、痛止め、筋肉弛緩剤）を本発明の組
成物に使用するために薬学的に許容可能な担体中に含ま
せてもよい。例えば公知の局所麻酔剤が薬学的に許容可
能な担体に含まされてよい（例、ベンジルアルコール、
Ｎｏｖｏｃａｉｎｅ”　Ｓ　リドカイン）０本発明の化
合物と共に用いられる薬学的に許容可能な担体の選択は
基本的には化合物の投与方法により決定される。本発明
の化合物の好ましい投与態様は注射、経口、及び局所投
与である。化合物が注射される場合には、好ましい薬学
的に許容可能な担体はそのｐＨが約４に調整された無菌
の生理食塩水である。局所塗布に適当な薬学的に許容可
能な担体としては、クリーム、ゲル、テープなどに使用
するのに適したものが挙げられ、経口投与のためには錠
剤及びカプセルに適したものが挙げられる。

本発明の化合物と共に用いられる薬学的に許容可能な担
体は投与量の関係に実用的な大きさを与えるのに十分な
濃度で用いられる。薬学的に許容可能な担体は合計で本
発明の医薬組成物の約０．１〜約９９．９９９９９重二
％、好ましくは約５０２６〜約９９．９９９９％、最も
好ましくは約７５％〜約９９．９９９９９６を占める。

本発明の医薬組成物に存在する本発明の化合物の合計単
一投与量は、一般的に約１μｇ〜約１０ｇである。好ま
しい【１を一投与量は約１μｇ〜約３５００＋ｎｇであ
り、より好ましくは約１μｇ〜約１０００ｍｇであり、
最も好ましくは約１μｇ〜約６００＋ｎｇである。

本発明において有用な具体的経口、局所及び注射配合物
は全て社に準用する次の米国特許に記載されている：米
国特許４，４０１．６６３号；４．４２４，２０５号、
４，４４３，４７３号；４．４９３，８４８号。本発明
の代表的医薬組成物は後述の実施例において提供される
。

経口投与及び注射のための単位投与形態及び局所塗布の
ための投与形態の調製に適した薬学的に許容可能な担体
は公知である。それらの選択は本発明の目的のためには
重要でない味、コスト及び／又は貯蔵安定性などの二次
的考慮に応じて異り、困難なしに当業者により行うこと
ができる。本発明の組成物において有用な薬学的に許容
可能な担体を以下により十分に説明する。

Ａ、経口投与形態： 薬物の錠剤、カプセル、顆粒、バルク粉末、及びマイク
ロカプセルなどの固体形状を含む各種投与形態を用いる
ことができる。これらの投与形態は安全且つ有効量、通
常少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％の
本発明の化合物を含んでなる。錠剤は圧縮成形、腸溶被
覆、糖衣被覆或いはフィルム被覆されることができ、適
当なバインダー、潤滑剤、界面活性剤、稀釈剤、崩壊剤
、着色剤、風味剤、防腐剤、流水誘導剤及び溶融剤など
を含有する。液体投与形態は水性及び非水性溶液、エマ
ルジョン、懸濁液、非−発泡性顆粒から再構成された溶
液及び／又は懸濁液が挙げられ、適当な溶媒、防腐剤、
乳化剤、分散剤、稀釈液、甘味剤、溶融剤、着色剤及び
風味剤などを含有する。経口投与用の好ましい担体とし
てはゼラチン及びプロピレングリコールが挙げられる。

本発明の化合物を含有する経口投与形態を配合するのに
用いられる薬学的に許容可能な担体及び賦形剤の具体例
は姓に準用する米国特許 ３．９０３，２９７号明細書に記載されている。

固体経口投与形態を作製する技術及び組成物はＭａｒｓ
ｈａｌｌ、　　”５ｏｌｉｄ　０ｒａｌ　Ｄｏｓａｇｃ
　Ｆｏｒｌｌ”　、ＭｏｄｅｒｎＰｈａｒＩ！ａｃｃｕ
ｔｉｃｓ、　Ｖｏｌ、　７、（Ｂａｎｋｅｒ及びＲｈｏ
ｄｃｓ編）　、３５９−４２７　　（１９７９）に記載
されており、この文献は在に準用する。錠剤（圧縮、配
合及び成型）、カプセル（＠！及び軟ゼラチン）及びビ
ルを作製するための技術及び組成物は、Ｒｃｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕＬｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎ
ｃｅ　（ＡｒＬｈｕｒ　０ｓｏｌ　　編）、＋５５３−
１５９３　（＋９８０）に説明されており、この文献は
在に準用する。

経口投与のために好ましい単位投与形態は安全Ｒつ有効
量の本発明の化合物を含んでなる錠剤、カプセルなどで
ある。好ましくは、経口投与形態は約１０１１ｇ〜約３
５００１１１ｇの本発明の化合物、より好ましくは約２
５ｆｆ１ｇ〜約１０００ｍｇ、最も好ましくは約５０ｍ
ｇ〜約６００ｍｇを含んでなる。

Ｂ６局所投与形態 本発明の組成物は又組成物の経皮或いは表皮組織上への
直接塗設或いは展若等により生物学的対象に局所的に投
与することもできる。その様な組成物としては、ローシ
ョン、クリーム、溶液、ゲル及び固体などが挙げられる
。これらの局所組成物は安全且つ有効量、通常的０．１
〜約１０％、好ましくは約１〜約５％の本発明の化合物
を含んでなる。これらの化合物の局所投与に適した担体
は連続フィルムとして皮膚上の所定位置に残存し、発汗
或いは水への浸漬によっては容易に洗い流されることに
耐性を有するものが好ましい。一般的には、担体は有機
性であるか水性エマルジョンのいづれかであり、鎮痛及
び／又は抗炎症剤をその中に分散或いは溶解することの
できるものである。

この担体には、薬理学的に許容可能な皮膚軟化薬、皮膚
浸透向上剤、着色剤、６料、乳化剤、増粘剤及び溶媒な
どを含んでよい。その様な形態のより詳細な説明は下記
の通りである。

１、　　ローションは有効ｊｉｌ（好ましくは約０．１
％〜約１０％）の本発明の化合物、１％〜２５９６、好
ましくは３％〜１５％の皮膚軟化剤、残部が水、Ｃ又は
Ｃ３アルコール、或いは水とアルコールの混合物を含ん
でなることができる。

幾つかの皮膚軟化剤は公知である。その様な皮膚軟化剤
の具体例は下記の通りである。

ａ、　炭化水素油及びワックス。具体例としては鉱物油
、ワセリン、パラフィン、セレシン、オシケライト、微
結晶ワックス、ポリエチレン及びパーハイドロスクアレ
ンである。

ｂ、　　シリコーン油、例えばジメチルポリシロキサン
、メチルフェニルポリシロキサン、水溶性及びアルコー
ル可溶性シリコーン−グリコール共重合体。

Ｃ１植物、動物、及び海洋源から得られたものなどのト
リグリセリド油脂。具体例としては、ヒマシ油、サフラ
ワ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、タラ肝油
、アーモンド油、アボカド油、パーム油、ゴマ油及び大
豆油がある。

ｄ、　　アセトグリセリドエステル、例えばアセチル化
モノグリセリド。

ｅ、　エトキシル化グリセリド、例えばエトキシル化グ
リセリルモノステアレート。

ｆ、　　１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアル
キルエステル。ここでは脂肪酸のメチル、イソプロピル
及びブチルエステルがＨ用である。

具体例としては、ヘキシルラウレート、イソへキシルラ
ウレート、イソへキシルパルミテート、イソプロピルパ
ルミテート、デシルオレエート、イソデシルオレエート
、ヘキサデシルステアレート、デシルステアレート、イ
ソプロピルイソステアレート、ジイソプロピルアジペー
ト、ジイソヘキシルアジペート、ジヘキシルデシルアジ
ベート、ジイソプロピルセバケート、ラウリルラクテー
ト、ミリスチルラクテート、及びセチルラクテート。

ｇ、　　１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアル
ケニルエステル。その具体例としてはオレイルミリステ
ート、オレイルステアレート、及びオレイルオレエート
などが挙げられる。

ｈ、　　　９〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸。

適当な具体例としてはペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリ
スチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリ
ン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、リシルイン酸、アラキドン酸、ベヘン酸及びエルカ
酸などが挙げられる。

１、　１０〜２２個の炭素原子を有する脂肪アルコール
。ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステ
アリル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレ
イル、リシルイル、ベヘニル、エルシル、及び２−オク
チルドデシルアルコールなどが満足できる脂肪アルコー
ルの具体例である。

ｊ、　脂肪アルコールエーテル。１０〜２０個の炭素原
子のエトキシル化脂肪アルコールとしては、それに１〜
５０個のエチレンオキシド基或いは１〜５０個のプロピ
レンオキシド基或いはそれらの混合物を結合して有する
ラウリル、セチル、ステアリル、イソステアリル、オレ
イル、及びコレステロールアルコールなどが挙げられる
。

ｋ、　エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステルな
どのエーテル−エステル。

１、　　ラノリン及び誘導体。ラノリン、ラノリン油、
ラノリンワックス、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪
酸、イソプロビルラル−ト、エトキシル化ラノリン、エ
トキシル化ラノリンアルコール、エトキシル化コレステ
ロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル
化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリン
アルコールリシルエート、ラノリンアルコールリシルエ
ート、ラノリンアルコールリシルエートのアセテート、
エトキシル化アルコール−エステルのアセテート、ラノ
リンの水素添加分解物、エトキシル化水素添加ラノリン
、エトキシル化ソルビトールラノリン、及び液体及び準
固体うノリン吸若塩基などがラノリンから得られる皮膚
軟化剤の具体例である。

ｍ６　多価アルコール及びポリエーテル誘導体。

プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリ
プロピレングリコール（Ｍ、Ｗ、２０００〜４０００）
、ポリオキシエチレンポリオキシブロビレングリコール
、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレングリコール
、グリセロール、エトキシル化グリセロール、プロポキ
シル化グリセロール、ソルビトール、エトキシル化ソル
ビトール、ヒドロキシル化ソルビトール、ポリエチレン
グリコール（Ｍ、Ｗ、２００〜６０００）、メトキシポ
リエチレングリコール３５０．５５０．７５０．２００
０．５０００、ポリ〔エチレンオキシドコホモポリマー
（Ｍ、　Ｗ、　　１００．　０００〜５、（’ＩｏＯ，
０００）　、ポリアルキレングリコール及び誘導体、ヘ
キシレングリコール（２−メチル−２，４−ベンタンジ
オール）、１．３−ブチレングリコール、１，２．６−
ヘキサンジオール、エトヘキサジオールＵＳＰ（２−エ
チル−１゜３−ヘキサンジオール）Ｃ１５−０１８ビシ
ナルグリコール、及びトリメチロールプロパンのポリオ
キシプロピレン誘導体がその具体例である。

ｎ、　　多価アルコールエステル。エチレングリコール
モノ−及びジー脂肪酸エステル表ジエチレングリコール
モノ−及びジー脂肪酸エステル、ポリエチレングリコー
ル（Ｍ、Ｗ、２００〜６０００）七ノー及びジー脂肪酸
エステル、プロピレングリコールモノ−及びジー脂肪酸
エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレ
エート、ポリプロピレングリコール２０００モノステア
レート、エトキシル化プロピレングリコールモノステア
レート、グリセリルモノ−及びジー脂肪酸エステル、ポ
リグリセロールポリ−脂肪酸エステル、エトキシル化グ
リセロールモノステアレーＩ’、１．３−ブチレングリ
コールモノステアレート、１．３−ブチレングリコール
ジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸
エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、及びポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステルなどが満足できる多
価アルコールエステルである。

０、　　ビーズワックス、スパーマセチ、ミリスチルミ
リステート、ステアリルステアレートなどのワックスエ
ステル。

ｐ、　　ビーズワックス誘導体、例えばポリオキシエチ
レンソルビトールビーズワックス。これらはビーズワッ
クスと各種エチレンオキシド含有のエトキシル化ソルビ
トールの反応生成物であり、エーテル−エステルの混合
物を形成する。

ｑ、　カルナウバ及びキャンデリラワックスなどの植物
ワックス。

ｒ、　　レシチン及び誘導体などのリン脂質。

Ｓ、　ステロール。コレステロール、コレステロール脂
肪酸エステルはその具体例である。

ｔ、　　アミド例えば脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪
酸アミド、固体脂肪酸アルカノールアミドなど。

ローションは更に１％〜１０％、好ましくは２％〜５％
の乳化剤を含んでなる。乳化剤は非イオン性、アニオン
性或いはカチオン性であり得る。

満足できる非イオン性乳化剤の具体例としては、１０〜
２０個の炭素原子を有する脂肪アルコール；２〜２０１
００＋のエチレンオキシド或いはプロピレンオキシドと
縮合された１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪アルコ
ール；２−２０ｉｏ１のエチレンオキシド、エチレンオ
キシドのモノ−及びジー脂肪酸エステル、エチレングリ
コールのモノ−及びジー脂肪酸エステルであって、脂肪
酸部分が１０〜２０個の炭素原子を含何するものと縮合
されたアルキル鎖に６〜１０個の炭素原子を何するアル
キルフェノール；ジエチレングリコール；分子量２００
〜６０００のポリエチレングリコール；分子；２００〜
３０００のプロピレングリコール；グリセロール；ソル
ビトール；ソルビタン；ポリオキシエチレンソルビトー
ル；ポリオキシエチレンソルビタン及び親水性ワックス
エステルなどが挙げられる。適当なアニオン性乳化剤と
しては、脂肪酸石けん、例えばナトリウム、カリウム及
びトリエタノールアミン石けんであって、脂肪酸部分が
１０〜２０個の炭素原子を含むものが挙げられる。その
他の適当なアニオン性乳化剤としては、アルキル部分に
１０〜３０個の炭素原子を何するアルキル金属、アンモ
ニウム或いは置換アンモニウムアルキルサルフェート、
アルキルアリールスルホネート、アルキルエトキシスル
ホネートなどが挙げられる。アルキルエトキシエーテル
スルホネートは１〜５０個のエチレンオキ９１１１１位
を含Ｈする。満足できるカチオン性乳化剤は四級アンモ
ニウム、モルホリニウム及びピリジニウム化合物である
。前段落において記載した皮膚軟化剤のあるものは又乳
化特性を有する。その様な皮膚軟化剤を含有するローシ
ョンが配合される場合には、追加の乳化剤は必要とされ
ないが、それを組成物に含ませることもできる。

ローションの残部は水或いはＣ２又はＣ３アルコール或
いは水とアルコール混合物である。ローションは単に全
ての成分を一緒に混合することにより配合される。好ま
しくは本発明の化合物が混合物に溶解される。通常の任
意成分を含ませることができる。一つのその様な添加剤
は組成物の１％〜１０％の割合での増粘剤である。適当
な増粘剤の具体例と、しては架橋カルボキシポリメチレ
ン重合体ミニチルセルロース、ポリエチレングリコール
、トラガカントガム、カラヤガム、キサンタンガム及び
ベントナイトなどが挙げられる。

２、　クリーム 本発明の組成物は又クリーム形態で配合することもでき
る。クリームは有効量（好ましくは約０．１％〜約１０
％）の本発明の化合物、５％〜５０％、好ましくは１０
％〜２５％の皮膚軟化剤、及び残部が水であるものより
なる。上記皮膚軟化剤も又クリーム組成物において使用
することができる。任意にクリーム形態は前記の如き適
当な乳化剤を含有する。乳化剤が含まれる場合には、そ
れは組成物中に３％〜５０％、好ましくは５％〜２０％
の割合で含まれる。

３、　溶液 本発明の組成物は又溶液形態でも配合される。

溶液形態は有効ｊ１（好ましく約０．１％〜約１０％）
の本発明の化合物、及び残部が水及び／又は適当な有機
溶媒よりなるものである。溶媒或いは溶媒の一部として
有用な適当な有機物質は次の通りである：プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール（Ｍ、Ｗ、２００〜
６００）、ポリプロピレングリコール（Ｍ、Ｗ、４２５
〜２０２５）、グリセリン、ソルビトールエステル、１
．２．６−ヘキサンドリオール、エタノール、イソプロ
パツール、ジエチルタートレート、ブタンジオール及び
それらの混合物。その様な溶媒系は又水を含むこともで
きる。

これらの溶液形態の組成物はそのま〜で皮膚に適用する
ことができるが、或いは又エアロゾールに配合して皮膚
にスプレーとして適用することもできる。エアロゾール
組成物は更に２５％〜８０％、好ましくは３０％〜５０
％の適当な噴射剤を含んでなる。その様な噴射剤の具体
例は塩素化、フッ素化、及びクロロ塩素化低分子量炭化
水素である。亜酸化窒素、二酸化炭素、ブタン及びプロ
パンも又噴射剤ガスとして使用される。これらの噴射剤
は容器の内容物を追出すのに十分な割合で用いられる。

４、　ゲル 本発明の組成物は単に適当な増粘剤を前記溶液組成物に
混入することによりゲル形態に配合することができる。

適当な増粘剤の具体例はローションについて既に説明し
た通りである。

ゲル化組成物は有効量（好ましくは約０，１％〜約１０
９６）の本発明の化合物、５％〜７５％好ましくは１０
％〜５０％の前記の如きＨ機溶媒、０．５％〜２０９６
好ましくは１％〜１０％の増粘剤、及び残部が水よりな
るものである。

５、　固体 本発明の組成物は又固体形態に配合することができる。

その様な形態は口唇或いはその他の体の部分に適用する
ためにスティック型組成物としての用途を有する。その
様な組成物は有効量（好ましくは約０．　１％〜約１０
％）の本発明の化合物及び５０％〜９８％、好ましくは
６０％〜９０％の前記皮膚軟化剤よりなる。この組成物
は更に１％〜２０％、好ましくは５％〜１５％の適当な
増粘剤、及び任意に乳化剤及び水を含むことができる。

ここでも前記ローションについて説明した増粘剤が適当
である。

局所組成物に通常見られる添加剤、例えば防腐剤（例、
メチル及びエチルパラベン）、染料及び香料を任意の前
記局所組成物に含ませることができる。

局所適用に好ましい投与形態は安全且つ有効量の本発明
の鎮痛剤を含んでなるローションであり、それは好まし
くは約０．１＠ｇ／ｍｌ〜約１０鵠ｇ　／　ｍｌ　。

より好ましくは約０．　１■／ｍｌ〜約５　ｍｇ　／　
ｍｌ　ｓ最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約２ｍｇ
／ｍｌの濃度である。局所適用は局在化鎮痛効果をもた
らすために好ましく利用されるのに対し、全身効果も又
より多量の局所組成物及び／又はより大きい表面積被覆
を利用することにより達成することもできる。

Ｃ１注射投り、形態 本発明の化合物は注射される場合にも有用である。鎮痛
或いは抗刺戟活性を与えるのに安全且つ有効である本発
明の化合物の投与量は治療される特別の状態、状態の重
さ、処理の継続期間、用いられる特別の化合物、及び使
用濃度などの要因に応じて１０当医師の特別の知識及び
技側の範囲内において異り、任意の薬物化合物の使用に
伴う合理的利益／危険比に比例するものである。加えて
、単に局所的鎮痛が所望である場合にはより低い投与量
が利用されるのに対し、一般的鎮痛が所望される場合に
はより高い投与量が利用される。蘇に与えられる注射投
与量及び投与量範囲は７０ｋｇのヒトに本発明の化合物
を投与することに基づき、異った体重の患者には等価の
投与量を与えるように調整することができる。

注射液の製造方法及び材料はＲｃｓｉｎｇＬｏｎ’５Ｐ
ｈａｒｓａｅｃｕｒｌｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、　１７
版、１９８５．８５章、ｐ、＋５１８に示されており、
その全開示内容は在に準用する。注射液に用いる材料は
以下により十分に説明する。

一般的に、三つのタイプの注射投与形態が好ましい：１
）水性溶液、２）非水性溶液及び３）エマルジョン。上
記投与形態は典型的には約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約１
０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０、　１ｍｇ／ｍｌ〜約１
ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０、４ｍｇ／ｍｌ〜約０
．６ｍｇ／ｍｌを含有する。

水性溶液は好ましくは水（好ましくは約８０％〜約９０
％）、適当な可溶化剤、各種タイプの酸、及び抗微生物
剤よりなるのが好ましい。幾つかの可溶化剤が知られて
いる。その様な可溶化剤の具体例は下記の通りである：
尿素化合物（例、尿素、ウレタン）；界面活性剤（例、
Ｔｖｃｅｎｓｂ　５ｐａｎｓ　。

ナトリウムデオキシコレート及びＰｌｕｒｏｎｌｃｓ　
）　　；セルロース剤（例、カルボキシメチルセルロー
ス）；炭水化物（例、ソルビット、マンニトール）−Ｂ
ビタミンＢ（例、ニコチンアミド）；キサンチン誘導体
；及びアルコール（例、ベンジルアルコール）。用いら
れる酸の具体例としては次のものが挙げられるニゲルク
ロン酸、ガラクツロン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、酢
酸、クエン酸及びラクトビオン酸。使用することのでき
る抗微生物剤のタイプは次のものが挙げられる：硝酸フ
ェニル水銀、チメロザール、塩化ベンゼトニウム、塩化
ベンズアルコニウム、フェノール、クレゾール、及びク
ロロブタノール。技術上公知の局所麻酔剤（例、ベンジ
ルアルコール、ＮｏｖｏｅａｌｎｅＲ，リドカイン）も
又含ませることができる。

非水性溶液は水と混和性或いは水と非混和性である溶媒
を含むことができる。水と混和性の非水性溶媒は水と混
合されて好ましくは約５％〜約９０％の；農度を得る。

水と混和性の典型的な非水性溶媒の具体例としては次の
ものが挙げられる＝１００％で用いられる溶媒（例、プ
ロピレングリコール；ポリエチレングリコール；ジメチ
ルホルムアミド；ジメチルアセトアミド）；水と混和し
て約５％〜約９０％の濃度を得る溶媒（例、エタノール
、グリセリン、ブチレングリコール、テトラグリコール
、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、乳酸
、酢酸エチル、Ｎ−Ｂ−ヒドロキシエチルラクトアミド
；テトラエチル尿素；アセトン；スルホラン；イソプロ
ピレングリコールエーテル；ヘキシニルグリコール：ジ
エチレングリコールジメチルエーテル；テトラヒドロフ
リルメチルエーテル、Ｎ、Ｎ〜ジメチルメトキシアセト
アミド）。

水と混和性でない非水性溶媒は主として植物油である。

注射組成物のための水と混和性でない幾つかの通常の脂
質溶媒はゴマ油、オリーブ油、アラキス油、メイズ油、
アーモンド油、綿実油、ヒマシ油、エチルオレエート、
エチルカーボネート及びイソプロピルミリステートであ
る。

エマルジョンは油中水（Ｗｌｏ）或いは水中油（０／Ｗ
）タイプのいづれであってもよい。典型的な油は前記の
通りである。連続相は好ましくは配合物の約９９％であ
るのに対し、断続相は好ましくは配合物の約１２６であ
る。乳化剤及び安定剤が配合物を完成するために典型的
に用いられる。

典型的乳化剤の具体例は界面活性剤（例、ナトリウムデ
オキシコレート、５ｐａｎ、　Ｔｖｅｅｎ　）及び天然
界面活性剤（例、ソルビット、ホスファチジルコリン）
などである。

全般的鎮痛をもたらすための注射投与形態は典型的に約
０．１−ｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．５〜約
７００ｍｇの本発明の化合物を含んでなる。局所的鎮痛
をもたらすための注射投与形態は約１μｇ〜約５００μ
ｇの本発明の化合物を含んでなる。

抗炎症活性及び鎮痛の生成方法 本発明は又その様な治療を必要とするヒト或いは下級動
物に安全且つ有効量の本発明の化合物を投与することに
よりヒト或いは下級動物に抗炎症活性及び／又は鎮痛（
全般的鎮痛及び局所的鎮痛）を生成する方法も含むもの
である。この量は単−投与或いは治療過程に亘って繰返
し多数投与で与えることができる。前記投与量よりも高
い投与量が炎症を減少させ、鎮痛をもたらすのに有効で
あるが、悪い副作用を防止するためにある個人において
は注意が払われなければならない。本発明の化合物及び
組成物を用いて病気及び外傷を伴うより深い構造、筋肉
、鍵、嚢、及び関節での各種障害及び従来非ステロイド
性抗炎症、解熱及び鎮痛剤、例えばアスピリン及びオピ
オイド例えばモルヒネなどが痛み及び不快感を和らげ、
及び炎症を減少するために用いられてきたその他の状態
において痛みを治療及び防止し、鎮痛を与え及び／又は
炎症を減少させることができる。

好ましい投与態様は経口投与、局所投与及び注射であり
、例えば皮膚粘膜投与（例えば皮膚投与、直腸投与など
）、及び非経口投与（例えば皮下注射、筋肉内注射、動
脈内注射、静脈内注射など）が挙げられる。眼内投与及
び吸入も又含まれる。

この様に、具体的投与態様は限定されることなく、経口
、経皮、粘膜、舌下、筋肉内、静脈内、腹腔内及び皮下
投与並びに局所塗布などが挙げられる。

益で用いられる「安全Ｈつ有効量」という語は治療され
るべき状態を有意に積極的に変性するのに十分に高いが
、しかし健全な医学的判断の範囲内において深刻な副作
用を避ける（合理的な利益／危険比）において十分に低
い化合物或いは組成物の量を意味する。化合物又は組成
物の安全且つ有効量は治療される特別の状態、治療され
ている患者の年令及び肉体的状態、状態の重さ、治療の
継続期間、同時に行われている治療の性質、用いられて
いる特別の鎮痛剤、利用される特別の薬学的に許容可能
な担体、全般的或いは局所的鎮痛のいづれが所望される
かなどの要因に応じて担当医師の知識及び技仙の範囲に
おいて異る。しかしながら、毎１１の投与量は約Ｑ、　
　ｌｎｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で
あり得る。好ましくは、毎４１の投与量は約１〜約１０
０ｍｇ／ｋｇ体重である。

毎Ｅ］約６回までの単一投与を行ってよい。

局所投与を用いて安全且つ有効量の本発明の化合物或い
は組成物を外皮及び口内、歯肉、及び鼻の組織を含む上
皮或いは表皮組織に直接塗接或いは展着することにより
炎症を減少させ、局所的或いは全般的鎮痛をもたらすこ
とができる。局所的に適用される医薬組成物の量は約０
．　０１　ｆｆ１ｇ／ｃｄ〜５　ｓｇ　／　ｃｊで変わ
るが、罹患領域上にバッチがつけられる場合には、感受
性、治療される組織のタイプ及び位置、投与される組成
物及び担体（ある場合において）、及び投与される特別
の化合物並びに治療される特別の障害及び全身性（局所
性から区別されて）効果が所望される程度に応じておそ
らくより高い濃度が用いられる。全身鎮痛の程度は又化
合物の量、被覆される組織の面積及び化合物の皮膚組織
に侵入する能力に応じても異る。

経口投与を用いて、安全且つ有効量の本発明の化合物を
適当な経口薬剤用担体中に含んでなる医薬組成物の経口
投与により炎症を減少させ、及び鎮痛をもたらすことが
できる。化合物は胃腸経路により吸収される。医薬組成
物は薬物の錠剤、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプ
セル、バルク粉末及びマイクロカプセルなどの固体投与
形態よりなる。或いは又、それは水性或いは非水性溶液
、エマルジョン、或いは懸濁液などの液体投与形態より
なる。

摂取される化合物の量は、経口医薬組成物からの化合物
の生体利用可能性に応じて異る。しかしながら、典型的
には本発明の化合物は約０．１．ａ＋ｇ／ｋｇ体重〜約
５００　ｍｇ／　ｋｇ体重好ましくは約１〜約１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重の量で投与される。医薬組成物の童はその
配合内の化合物の％に応じて異り、それは投与量りに必
要とされる化合物の瓜、その安定性、放出特性その他の
薬学的パラメータの函数である。一般的には、経口医薬
組成物は約５％〜約５０９６の本発明の化合物を含むべ
きである。

注射投与の好ましい方法は約３〜約８のｐＨ（より好ま
しくは約３〜約６のｐＨ）の無菌水性溶液を介するもの
、或いは無菌エマルジョンによるものである。０．０１
〜ＩＣ１，ＯａＩｇ／眩の範囲の投与量を用いてより多
量の薬物を投与して全身鎮痛をもたらすことができるが
、しかし、より少量の薬物を注射により投与して局所的
鎮痛及び／又は抗炎症効果をもたらすことができる。よ
り少量の薬物の投与量は典型的には約１〜約５００μｇ
／注射の範囲であるがこれらの量は局所麻酔剤に通常伴
うしびれ作用なしに局所的鎮痛効果をもたらす。その様
な低投与量は薬物に対する如何なる有意の全身曝露を回
避して副作用の可能性を極めて減少させる。これらの局
所投与は小手術操作例えば小口内手術、抜歯など或いは
小整形外科手術に伴う痛み及び炎症の治療に有用である
。局所鎮痛をもたらすための好ましい投＆）態様は皮膚
内、皮膚下、経皮及び筋肉的投与である。

又、全身投与を用いて炎症を減少させ、全般的鎮痛をも
たらすこともできる。その様な投与は静脈内、筋肉内或
いは皮下投与である。典型的に投与される医薬組成物の
皿は単一投与量において薬学的に許容可能な担体の本発
明の化合物の約０．５〜約５ｍｌの溶液又は懸濁液であ
る。これらの組成物は又多数投与酸いは吸入により全身
的に投与されてもよい。

本発明の化合物の合成方法 本発明はＸ本発明の鎮痛剤及び／又は抗炎症剤の合成り
法も含むものである。これらの新規方法はこれらの化合
物を高収率及び／又は低コストで。

合成するのに白゛用である。

ａ）アジド還元合成方法 本発明のベーターアミノエトキシ−置換フェニル化合物
のこの新規製造方法は、これらの化合物を得る低コスト
及び高収率経路を与える。この方法は下記工程を含んで
なる： （１）　ベーターハロエトキシフェニル化ｅ　物ヲ形成
するために、 （ａ）　　ド記構造式を有するフェノール化合物Ｒ”−
Ｃ−Ｗ−Ｘ−Ｒ Ｈ 〔式中、Ｗ−Ｘ部分は−Ｃ（０）ＮＨ−１−Ｃ（Ｓ）　
ＮＨ−１−５（０）　２ＮＨ−１−ＮＨＣ（０）Ｏ−１
−ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−１−ＮＨＣ（０）ＮＨ−及び−ＮＨ
Ｃ（Ｓ）ＮＨ−よりなる群から選ばれ、姓にＷ−Ｘ部分
のいづれかの利用可能な結合はＲ部分に結合され、及び
残りの結合はベンジル炭素原子に結合されており；Ｚは
水素、ヒドロキシ及びメトキシより選ばれ、Ｒは６〜２
４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１は水素
、ヒドロキシ、１〜５個の炭素ｆｉＴを有するヒドロキ
シのアルキルエステル、１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル、及び１〜５個の炭素原子を有するアルコキシよ
り選ばれる）、と （ｂ）下記構造式を有するビシナルジハロゲン化物： （式中、Ｘはハロゲン；及び各Ｒ−は独立に水素、ハロ
ゲン、１〜５個の炭素原子を有する未置換又は置換アル
キル基、置換又は未置換アリール基、及びカルボキシレ
ートから選ばれ、或いは２個のＲ２部分が共有的に結合
して環内に３〜７個の炭素原子を有する置換又は未置換
アルキル環を形成する） を反応させた後、 （２）　ベーターハロエトキシフェニル化合物をアジド
塩（例、ナトリウムアジド、カリウムアジド）と反応さ
せて、ベーターアジドエトキシフェニル化合物を形成し
、次いで （３）　アジド部分をアミノ部分に還元してベーターア
ミノエトキシフェニル化合物を形成する。

好ましくは、この工程は（１）フェノール化合物を構造
式Ｂ　ｒ　−ＣＲ２ＣＲ２Ｂ　ｒを有するビシナルジブ
ロマイドと反応させて、ベータ・ブロモエトキシフェニ
ル化合物を形成する工程の後、（２）このベーターブロ
モエトキシフェニル化合物をアジド塩と反応させてベー
ターアジドエトキシフェニル化合物を形成する工程、及
び引続きＳ　ｎ　Ｃｌ　２でアジド部分を還元してアミ
ノ部分にしてベーターアミノエトキシフェニル化合物を
形成する工程を含むものである。本発明のこの好ましい
アジド還元方法は一般的に次の反応式を含むものである
： 二の合成方法のためのフェノール出発物質は、例えば前
記準用引例において開示された公知化合物である。ビシ
ナルジハロゲン化物、特にビシナルジブロマイド（例、
１，２−ジブロモエタン）は市販されているか、或いは
技術上公知の方法、例えばＭｏｒｒｉｓｏｎ及びＢｏｙ
ｄｓ　Ｏｒｇａｎｌｃ　Ｃｈｅｇ＋１ｓｔｒｙ　ｓ第三
版（Ａｌｌｙｎ　ａｎｄ　Ｂａｃｏｎ、　Ｉｎｃ、　Ｂ
ｏｓｔｏｎ　１９７３　）、ｐｐ、　１８Ｂ−１８７及
びｐｐ、１９７−１９９　（その開示内容は本発明にお
いて全て準用する）に開示されている方法で合成される
公知の化合物である。本発明の化合物を合成するための
この方法の使用は後述の具体例においてより十分に説明
する。

本発明は更にこの合成方法において有用な中間体である
新規ベーターハロエトキシフェニル化合物及びベーター
アジドエトキシフェニル化合物に関する。これらの置換
フェニル化合物は次の一般構造式を白°する： Ｒ’　−ＣＨ−Ｗ−Ｘ−Ｒ （式中、Ｗ−Ｘ部分は−Ｃ（０）ＮＨ−１−Ｃ（Ｓ）Ｎ
Ｈ−１−Ｓ　（０）っＮＨ−１−ＮＨＣ（０）Ｏ−１−
ＮＥＣ（Ｓ）Ｏ−１−ＮＨＣ（０）ＮＨ−及び−ＮＨＣ
（Ｓ）ＮＨ−よりなる群から選ばれ、社にＷ−Ｘ部分の
いづれかの利用可能な結合はＲ部分に結合され及び残り
の結合はベンジル炭素原子に結合されており；Ａはハロ
ゲン及び−Ｎ３よりなる群から選ばれ；Ｚは水素、ヒド
ロキシ及びメトキシよりなる群より選ばれ；Ｒは約６〜
約２４個の炭素原子を有するアルキル仙であり；Ｒ１は
水素、ヒドロキシ、約１〜約５個の炭素原子を有するヒ
ドロキシのアルキルエステル、約１〜約５個の炭素原子
を有するアルキル、及び約１〜約５個の炭素原子を有す
るアルコキシよりなる群から選ばれ；及び各Ｒ−は独立
に水素、ハロゲン、約１〜約５個の炭素原子を白°する
未置換或いは置換アルキル基、置換又は未置換アリール
基、及びカルボキシレートよりなる群から選ばれ、或い
は２個のＲ２部分が共有的に結合して環内に約３〜約７
個の炭素原子を有する置換又は未置換アルキル環を形成
する）。

好ましいＷ、Ｘ、ｚ、Ｒ，Ｒ、及びＲ２は先にベーター
アミノエトキシフェニル化合物について説明した通りで
ある。最も好ましいのは、Ｒ１が水素であり、Ｚがメト
キシであり、Ｗ−Ｘが−Ｃ（０）ＮＨ−であり、及びＡ
が臭素又はＮ３である。代表的化合物は後述の具体例に
おいて説明される。

ｂ）フタルイミド合成法 この本発明のベーターアミノエトキシ−置換フェニル化
合物の新規合成方法はこれらの化合物を得るための低コ
スト及び高収率経路を与える。この方法は下記工程を含
んでなるものである＝（１）　ベーターハロエトキシフ
ェニル化合物を形成するために、 Ｃａ’）下記構造式を有するフェノール化合物：Ｒ１−
Ｃ−Ｗ−Ｘ−Ｒ Ｈ （式中、Ｗ−Ｘ部分は−Ｃ（０）ＮＨ−１−Ｃ（Ｓ）Ｎ
Ｈ−１−３（０）　２ＮＨ−１−ＮＨＣ（０）Ｏ−１−
ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−１−ＮＨＣ（０）ＮＨ−及び−ＮＨＣ
（Ｓ）ＮＨ−よりなる群から選ばれ、萩にＷ−Ｘ部分の
いづれかの利用可能な結合はＲ部分に結合され、及び残
りの結合はベンジル炭素原子に結合されており；Ｚは水
素、ヒドロキシ及びメトキシよりなる群から選ばれ、Ｒ
は約６〜約２４個の炭素原子よりなるアルキル基であり
；Ｒ１は水素、ヒドロキシ、約１〜約５個の炭素原子を
有するヒドロキシのアルキルエステル、及び約１〜約５
個の炭素原子をＨするアルコキシ基よりなる群から選ば
れる）、と （ｂ）下記構造式を有するビシナルジハロゲン化物： （式中、Ｘはハロゲンであり；及び各Ｒ″″は独立に水
素、ハロゲン、約１〜約５個の炭素原子を有する未置換
或いは置換アルキル、置換或いは未置換アリール、及び
カルボキシレートよりなる群から選ばれ、或いは２個の
Ｒ２部分が共有的に結合して環内に約３〜約７個の炭素
原子を有する置換又は未置換アルキル環を形成する） を反応させた後、 （２）　ベーターハロエトキシフェニル化合物をフタル
イミド塩（例、カリウムフタルイミド）と反応させて、
ベーターフタルイミドエトジフェニル化合物を形成し、
次に （３）　ベーターフタルイミドエトキシフェニル化合物
をヒドラジンと反応させてフタルイミド基を除去してベ
ーターアミノエトキシフェニル化合物を形成する。

好ましくは、この方法は（１）フェノール化ビシナルジ
ブロマイドと反応させてベーターブロモエトキシフェニ
ル化合物を形成する工程の後、（２）このベーターブロ
モエトキシフェニル化合物をフタルイミド塩と反応させ
てベーターフタルイミドエトキシフェニル化合物を形成
する工程、及び引続いて（３）このベーターフタルイミ
ドエトキシ化合物をＮＨ２ＮＨ２と反応させてベーター
アミノエトキシフェニル化合物を形成する工程を含んで
なる。

この本発明の好ましいフタルイミド合成法は一般的に次
の反応式を含むものである： この合成法のためのフェノール出発物質は、例えば前記
準用引例文献に開示されている公知化合物である。ビシ
ナルジハロゲン化物、特にビシナルジブロマイド（例、
１，２−ジブロモエタン）は市販されているか或いはＭ
Ｏｒｒｌｓｏｎ及びＢｏｙｄ。

Ｏｒｇａｎｉｃ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｓ第３版（Ａｌ
ｌｙｎ　ａｎｄ　１３ａｃｏｎ。

Ｉｎｃ、　Ｂｏｓｔｏｎ　１９７３）　、ｐｐ、ｔｓｅ
−ｔｓ７及びＩ）Ｉ）、１９７−１９９（その開示内容
は本発明において全て準用する）に開示されている方法
で合成される公知の化合物である。本発明の化合物を合
成するためのこの方法の使用は後述の具体例においてよ
り十分に説明する。

本発明は更にこの合成方法において有用な中間体である
新規ベーターフタルイミドエトキシフェニル化合物に関
するものである。これらの置換フェニル化合物は下記−
膜構造式を有する：Ｒ’　−ＣＨ−Ｗ−Ｘ−Ｒ （式中、Ｗ−Ｘ部分は−Ｃ（０）ＮＨ−１−Ｃ（Ｓ）Ｎ
Ｈ−１−５（０）　２ＮＨ−１−ＮＨＣ（０）Ｏ−１−
ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−１−ＮＨＣ（０）ＮＨ−及び−ＮＨＣ
（Ｓ）ＮＨ−よりなる群から選ばれ、荘にＷ−Ｘ部分の
いづれかの利用可能な結合はＲ部分に結合され及び残り
の結合はベンジル炭素原子に結合されており；Ａはハロ
ゲン及びフタルイミドよりなる群から選ばれ；Ｚは水素
、ヒドロキシ及びメトキシよりなる群から選ばれ、Ｒは
約６〜約２４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、約１〜約５個の炭素原子を有
するヒドロキシのアルキルエステル、約１〜約５個の炭
素原子を有するアルキル基、約１〜約５個の炭素原子を
有り するアルコキシ基よりなる群から選ばれ：各Ｒ−は独立
に水素、ハロゲン、約１〜約５個の炭素原子を有する未
置換或いは置換アルキル基、置換或いは未置換アリール
基、及びカルボキシレートより選ばれ、或いは２個のＲ
２部分が共有的に結合して環内に約３〜約７個の炭素原
子を有する置換又は未置換アルキル環を形成する）。好
ましいＷｌＸ、Ｚ、Ｒ，Ｒ１及びＲ２基は先１：ベータ
ー７ミノエトキシフェニル化合物について説明した通り
である。最も好ましいのはＲ１が水素であり、Ｚがメト
キシであり、Ｗ−ｘが −Ｃ（０）ＮＨ−であり、及びＡが臭素又はフタルイミ
ドである。代表的な化合物は後述の具体例において説明
する。

Ｃ）アジリジン合成法 この本発明のベーターアミノエトキシ−置換フェニル化
合物の新規調製方法は、これらの化合物を得るための高
収率経路を与える。この方法は下記工程を含んでなるも
のである： （１）　窒素−置換ベーターアミノエトキシフェニル化
合物を形成するために、 （ａ）下記構造式をｈ′するフェノール化合物＝Ｒ１−
ＣＨ−Ｗ−Ｘ−Ｒ Ｈ （式中、Ｗ−Ｘ部分は−Ｃ（０）ＮＨ−１−Ｃ（Ｓ）Ｎ
Ｈ−１−Ｓ　（０）　２ＮＨ−１−ＮＨＣ（０）Ｏ−１
−ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−１−ＮＨＣ（０）ＮＨ−及び−ＮＨ
Ｃ（Ｓ）ＮＨ−よりなる群から選ばれ、在にＷ−Ｘ部分
のいづれかの利用可能な結合はＲ部分に結合され、及び
残りの結合はベンジル炭素原子に結合されており；Ｚは
水素、ヒドロキシ及びメトキシよりなる群から選ばれ；
Ｒは約６〜約２４個の炭素原子を有するアルキル基であ
り；Ｒ１は水素、ヒドロキシ、約１〜約５個の炭素原子
を有するヒドロキシのアルキルエステル、約１〜約５個
の炭素原子を有するアルキル基、及び約１〜約５個の炭
素原子を有するアルコキシよりなる群から選ばれる）と
、（ｂ）下＋＋ａ　ｆｌ’？造式を角゛するアジリジン
化合物＝（式中、各Ｒ−は独立に水素、ハロゲン、約１
〜約５個の炭素原子を有する未置換又は置換アルキル基
、置換又は未置換アリール基、及びカルボキシレートか
ら選ばれ、或いは２個のＲ一部分が共有的に結合して環
内に約３〜約７個の炭素原子を有する置換又は未置換ア
ルキル環を形成する）とを反応させた後、 （２）　窒素−置換ベーターアミノエトキシフェニル化
合物の窒素置換基を還元除去してベーターアミノエトキ
シフェニル化合物を形成する。

好ましくは、この方法は（１）そのフェノールアニオン
としてのフェノール化合物をアジリジン化合物と反応さ
せる工程の後、（２）窒素−置換ベーターアミノエトキ
シフェニル化合物を液体アンモニア中ナトリウム金属を
用いて窒素置換基を還元除去する工程を含んでなるもの
である。

本発明のこの好ましいアジリジン合成法は下記反応式を
含むものである： ＲＩＣＨ−Ｗ−Ｘ−Ｒ このアジリジン合成法の出発物質であるフェノール化合
物は前記の如き技術上公知の方法により容易に合成され
る。これらのアジリジン化合物は技術上公知の方法例え
ばＭａｒｃｈ、　Ａｄｕａｎｃｅｄ　ＯｒｇａｎｔｃＣ
ｈｅａ＋１ｓｔｒｙ、第３版（Ｊ、　Ｗｌｌｅｙ　＆　
５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；１９８５）　ｐ、３２
５に記載されている方法に従って容易に合成され、アジ
リジンとバラ−トルエンスルホニルクロライドの簡単な
反応によりＮ−（バラ−トルエンスルホニル）−アジリ
ジン化合物に転換される。本発明の代表的化合物を合成
するためのこの方法の使用は以下の具体例においてより
十分に説明する。

下記具体例は本発明の範囲内の好ましい実施大要を更に
説明するものである。これらの具体例は例示を目的とし
てのみ与えられるものであり、本発明の趣旨及び範囲か
ら離れることなく多くの変化が可能であるので本発明を
限定するものと考えられるべきではない。温度は全て℃
である。

例Ｉ Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）−ノナンアミドの合成Ｑ　　　　　
　　　　　　Ｎ 火炎乾燥５１、三つ首丸底フラスコにＮ−バニリルノナ
ンアミド（２０，９ｔｒｓ　７１．３１１０１％益にそ
の全内容が準用される米国特許 ４．３１３．９５８号明細書に開示のもの）、ヘキサメ
チルホスホルアミド（４９，６５ｍ１）及び２８３０　
ｍｌのジメチルホルムアミドを添加する。

機械的攪拌を行いながら室温で溶解後、カリウム−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ（２８ｇ、２４９．７＋ｕｏｌ）を攪拌
しながら添加する。１７０ｍ１のジメチルホルムアミド
中に（Ｎ−トリフルオロアセチル）−２−プロモーアミ
ノエタン（１７，３ｇ。

７８、　５ｓｓｏｌ）を含有する溶液を上記混合物に連
続的に攪拌しながら１時間に互って滴下する。反応液を
次いで油浴中で８０℃に１８時間加熱し、その時間後室
温に放冷する。反応液を次いで約２００ｍ１の容量に真
空濃縮する。濃縮残渣をジエチルエーテルで６ｇに稀釈
し、順次２Ｘ、４０！の０．５Ｎ　　ＨＣＩ、２Ｘ４Ｎ
の水、及び５００　ｍｌの飽和塩化ナトリウムで洗浄す
る。エーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発さ
せて白色固体にする。この白色固体生成物をエーテルか
ら再結晶して１０．０７ｇ−の目的化合物Ｎ−（（４−
（２−（Ｎ’−トリフルオロアセチル）−アミノエトキ
シ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−ノナンアミ
ド（収率３２％）を得る。

このＮ−（（４−（２−（Ｎ’　　−）リフルオロアセ
チル）−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−
メチル）−ノナンアミド （１０，０７ｇ）を４００ＥＩ１１のエタノールに溶解
させ、２３．２ｍｌの２．５Ｎ水酸化ナトリウムを添加
する。反応液を室温で２時間攪拌後、２Ｉの水で稀釈す
る。水性混合物を酢酸エチル（４Ｘ５００ｍｌ）で抽出
し、酢酸エチル抽出液を合一し、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。酢酸エチル溶液を濃
縮して７，７ｇの固体生成物を得、これを次の様に精製
する。

粗製生成物を７０ｍ１の温かいクロロホルムに溶解させ
てシリカゲルカラムに負荷した。カラムを減圧（アスピ
レータ）下に２７００ｍ１のクロロホルムで溶出し、溶
出液を廃棄する。カラムを次いでクロロホルム９３％、
トリエチルアミン２％、及びメタノール５％を含有する
１５００ｍｌの混合溶媒で溶出する。この第２の溶出液
を集め、濃縮し、次いで乾燥して６．８６ｇの白色固体
生成物Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メト
キシフェニル）−メチル）−ノナンアミド（収率８８％
）を得る。ｍｐ−１１８〜１１９℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：０．９７（３Ｈ。

ｔ）　、１．２−２．０　（１４ＨＳｍ）　、２．２５
（２Ｈ，ｔ）　、３．１７　（２１ｓ　ｔ）　、３．９
（３Ｈ％ｓ）　、４．１５　（２Ｈ，ｔ）　、４．４５
（２Ｈ，ｄ）　、６．０　（ＩＨ，ｍ）　、６．８５（
３Ｈ，ｂｒ　　ｓ、芳香族）。

化合物Ｎ−オレイル−４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニルアセトアミド（その開示内容が完全に準用される
ヨーロッパ特許公開公報節２０６．６０９号明細書に開
示のもの）から出発し、上記方法と実質的に同一の方法
を用いて、化合物Ｎ−（９２−オクタデセニル’）−４
−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルアセ
トアミドを調製する。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　）：　　０．９（３Ｈ１ｔ）
　、１．２５　（ｂ　ｒ’　　ｓ、２４Ｈ）　、１．７
５（５％　２Ｈ）ｓ　　１．８−２．１　（ｍ、４Ｈ）
、３．０−３．２５　（ｍ、４Ｈ）　、３．５　（ｓ。

２Ｈ）　、３．８５　（ｓ、３Ｈ）　、４．０５　（ｔ
。

２Ｈ）　、５．２−５．６　（ｍ、３Ｈ）　、６．９ｐ
ｐＨ（ｂｒ　　ｓ、３Ｈ）。

例■ （ａ）　　Ｎ−（（４−（２−ブロモエトキシ）−３−
メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデセンア
ミドの合成： Ｎ−バニリロールアミド（１００ｇ、０．２４ｍｏｌ　
、米国特許４，４９３，９４８号明細書に記載されたよ
うに調製されたもの）、１，２−ジブロモエタン（５０
０ｍｌ）　、４０％ＫＯＨ（１６５ｍｌ）及び４０２６
水酸化テトラブチルアンモニウム（１５ｍｌ）を温度計
、機械撹拌機及び還流冷却器を備えた２ｇフラスコ内に
合一し、溶液を５５℃に加熱する。出発物質の消滅はＴ
ＬＣ（６％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により追跡される
。反応完結後（典型的には一晩、反応後）、溶液をＣＨ
Ｃ１３（５００ｍｌ　）で稀釈し、３回水で洗浄し、水
洗浄液を次いで合一して１回ＣＨＣ１３（２５０ｍｌ）
で抽出する。有機相を合一し、１０％Ｈ３Ｐ　Ｏ４（２
５０ｍｌ　）　、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（２５０ｍｌ）
、塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）及び
濾過する。容量を真空蒸留により５００ｍ１未満に減少
させ、液体を次いで４ｇフラスコに移す。約１０℃に冷
却後、Ｅｔ、０（２ＩＩ）を添加し、フラスコを水浴中
で冷却する。

白色沈殿が生成し、追加のＥｔ２０を添加して４ｇの容
量にする。濃厚非晶質固体をｉ濾過し、Ｅｔ２０で洗浄
し、乾燥し、更に精製することなく用いる。Ｍｐ−９６
〜９７℃、　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）（ｐｐｍ）：６
．８　（ｓ、３Ｈ）、５．９　　（ｍ、ＩＨ）　、５．
３　　（ｔ、２ＨＪ−５Ｈｚ）　　、４．　３　　（ｍ
ｌ　４Ｈ）　　、３−　８　　Ｃｓｓ　　３Ｈ）　、３
．６　（ｔ、２ＨＳＪ−６，５Ｈｚ）、２、　３−２．
　１　　（ｍ、４Ｈ）　、２．　０−１．　５（ｍ、２
Ｈ）　、１．　２　　（ｓ、２２Ｈ）　、０．　８５（
ｔ、３Ｈ）。　ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）（ｐｐｍ）：　
　　１４．０．２２．５．２５．６．２７．０．２９．
１．３１．７．３６．５．４３、０．５５，８．６９．
３．１１１．９．１１５．０．１１９．８．１２９．５
．１３２．８．１４６．　５．１４９．　８．１７２．
８゜ （ｂ）　　　Ｎ−（、（４−（２−アジドエトキシ）−
３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデセ
ンアミドの合成： Ｎ−（（４−（２−ブロモエトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）−９２−オクタデセンアミド（１８
２，Ｏｆ、０゜３４７＋ｏｌ）、ナトリウムアジド（１
００ｇ、１．５４謂Ｏ１）、硫酸水素テトラブチルアン
モニウム（１２，０ｇ０、　０３５ｍｏｌ　）及びベン
ゼン（６００ｍｌ）を温度計、機械的撹拌機及び還流冷
却器を備えた２ｇフラスコ中に合一する。溶液を２４時
間穏やかに加熱還流する。この溶液を２１のＥ−ｔＡｃ
を用いて６ｉＪ分液漏斗に移し、無機残渣を洗浄する。

この溶液を次いで水（２４１））、１０％Ｈ３Ｐ０４（
１ｇ）、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（Ｉ　Ｄ　）で抽出し、
乾燥（ＭｇＳ０４）し、濃縮して１５６ｇ（９２９６）
の白色固体を得る。精製は讐ａＬｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５
００ＨＰＬＣ（２本カラム）を用いてＣＨＣｌ３で溶出
して１４６ｇ（８６％）の純粋アジドを得る。

Ｍｐ−７１−７３℃。　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）（ｐｐ
ｍ）：　６．８　（ｓ、３Ｈ）　、６．１　（ｍ。

ＩＨ）　　、５．　３　　（ｔ、２Ｈ，Ｊ■４．５）、
４、　３　　（ｄ、２ＨＳ　Ｊ−５，５）　　、４．　
　Ｉ　　Ｎ。

２Ｈ，Ｊ””５）　、３．８　（ｓ、３Ｈ）　、３．５
（ｔ、２Ｈ，Ｊ−５）　、２．２−１．５　　（ｍ、４
Ｈ）　、１．４　　Ｃｍｓ　　２Ｈ）　、１．　３　　
（ｓ−２２Ｈ）　、０．８４　（ｔ、３Ｈ）。”’ＣＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）　　（ｐｐｍ）　：　１７２．９．
１５０．０．１４７．０．１３２．７．１２９．６．１
１９．８．１１４．６．１１１．９．６８．３．５５．
８．５０．１．４３、１．３６，６．３１．８．２９．
１．２７、１．２５．７．２２．５．１４．０゜（ｃ）
　　　Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メト
キシフェニル）−メチル）−９２−オクタデセンアミド
の合成： Ｎ−（（４−（２−アジドエトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）−９２−オクタデセンアミド（１３
９ｇ、０．２８６ｍｏｌ　）を２ｇフラスコ中のＭｅＯ
Ｈ（ＩＮ　）に添加する。混合物を温めて全ての基質を
溶解させる。塩化第一スズ二水和物（９７ｆ、０．４３
ｍｏｌ　）を乳鉢及び乳棒で磨砕し、−７ｚに全部反応
溶液に投入する。フラスコに次いで短いＶｉｇｒｃｕｘ
カラム及びバブラーを付けてガス発生を追跡する。薄黄
色−緑色溶液が温まり、定常的ガス発生を２０分間行う
。反応液を合計１時間攪拌する。反応容器の内容物を２
ｇの目盛付きシリンダーに注ぎ、新たなＭｅＯＨを容量
が２ｆＩになるまで添加する。この溶液の半分を一度に
処理する。１ｆＩの反応溶液を６ｉＪの分液漏斗に入れ
、ＩＮ　　ＮａＯＨ（ＩＮ　）を添加すると、直ちに濃
厚なチーズ様沈澱を形成する。

Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４（５０ｇ　）を添加し、混合物を
５分間激しく振盪する。この懸濁液にＥｔＡｃ（２ｆＩ
）を添加し、溶液を２層が形成されるまで振盪する。

１２００ｍ１の水相を除去し、Ｈ２０（５００ｍｌ　）
を添加し、溶液を再振盪する。水層を次いで合一し、Ｅ
ｔＡｃ　（］［）で抽出する。全有機層を合一し、乾燥
しくＭｇ５０４）、濾過し、濃縮して１２５ｇ（９５９
６）の白色固体を得る。精製はＷａｔｃｒｓ　Ｐｒｃｐ
　５００　ＨＰ　Ｌ　Ｃ（２カラム）上で先ず非極性不
純物が除去されるまでＣＨＣｌ３で平衡化及び溶出しく
８．１！　、　ＣＨＣ１３）　、その後ＣＨＣ１３／　
Ｍ　ｅ　ＯＨ／　トリエチルアミン（９４：３：３．４
ｇ）で溶出することにより達成する。

各種画分をブタノール／酢酸／Ｈ２０（４：　１　：１
）を用いるＴＬＣにより分析し、生成物スポットを現像
するためにニンヒドリンを用いる。収量＝９３ｇ　（７
０％）、　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）（ｐｐｍ）：　６．
７　（ｓ、３Ｈ）　、６．１　（ｍ。

ＩＨ）　、５．３　（ｔ、２Ｈ）　、４．３　（ｄ、２
Ｈ）　、３．９　（ｔ、２Ｈ）　、３．８　（ｓ、３Ｈ
）、３．０　（ｔ、２Ｈ）　、２．３−１．９　（ｍ％
　４Ｈ）　、１．７−１．５　（ｍ、２Ｈ）　、１．４
　（ｓ。

２Ｈ）　、１．２　（ｓ、２２Ｈ）　、０．８　（ｔ、
３Ｈ）。　ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）（ｐｐｍ）：１７２
．８．１４９．６．１３１．８．１２９．７．１１９．
９．１１３．８．１１１．６．７１．６．５５．７．４
３．１．４１．４．３６．６．３１．７．２９．１．２
７ｏ　１．２５．６．２２ｏ　５．１４．０゜例■ （ａ）　　　Ｎ−（（４−（２−ブロモエトキシ）−３
−メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデセン
アミドの合成は例■と同一の操作に従って達成した。

（ｂ）　　Ｎ−（（４−（２−フタルイミドエトキシ）
−３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデ
センアミドの合成： Ｎ−（（４−（２−ブロモエトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）−９２−オクタデセンアミド（６１
５，５ｇ、　１．　１７ｍｏｌ　）及びＤＭＦを機械的
撹拌機及び温度計を付した５ｇフラスコ中に合一する。

混合物を５５℃に攪拌加熱する。溶液が一度均質になっ
たら、カリウムフタルイミド（２７０，０ｇ、１．４７
ｍｏｌ　）を添加し、溶液を良く攪拌しながら５５℃に
維持する。

約１０分後反応溶液は均質になる。次いで白色固体の沈
澱が始まり、反応液を５５℃で一晩攪拌させる。ＴＬＣ
（アセトン／ジクロロメタン６：９４）に出発物質の消
費時点を示す。反応溶液を三つの等しい容量に分割し、
各々を次の様に処理する。溶液を４１ビーカーに注ぎ、
次いで水で３５００ｍｌのマークまで稀釈する。約１５
分間放置後、溶液を再び等しい二つの部分に分割し、そ
の各々を水で３５００　ｍｌに稀釈する。白色沈澱を濾
過により除去し、水で数回洗浄する。これらの三つの部
分を合一し、真空オーブン中で９０℃で１２時間乾燥し
て６８２．２５ｇ　（９８％）の微粉末を得る。Ｍｐ　
　１０９．５−１１１．０℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　（ｐｐｍ）　：　７．　
Ｒ（ｍ、４Ｈ）　、６．８　（ｍ、３Ｈ）　、５．８　
（ｍ。

ＩＨ）　、５．３　（ｔ、２Ｈ）　、４．３　（ｄ、２
Ｈ）　、４．２　（ｔ、２Ｈ）　、４．１　（ｔ、２Ｈ
）、３．７　（８％　３Ｈ）　、２−　２　２−　０　
（ｍｓ　４Ｈ）　、１．　６　（ｍ、　２Ｈ）　、１．
　２　（ｓ−２２Ｈ）　、０．９　（ｔ、３Ｈ）。　Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　：、３）　　（ｐ　ｐｍ）　：　１
７２．８．１６７．９．１５０．０，１４７．１．１３
Ｂ、９．１３２．５．１３２．１．１２９．７．１２３
．１．１２０．０．１１４．９．１１２．０．６６．２
．５５．７、４３、２．３７．１．３６．　７．３１．
　８．２９．３．２７．１．２５．　７．２２．　６．
１４．０゜ＩＲ（ｗ−’）：　３３００．１７７５．１
７１５．１６３５．１２６５．１２３０．１１４５．１
０３５．１０２５．７２０、ＣＩＤＥＰｖススベクトル
（ｍ／ｚ）：５Ｑ１（ＭＨ”　）。

（Ｃ）　　　Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３
−メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデセン
アミドのき成： Ｎ−（（４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メト
キシフェニル）−メチル）−９２−オクタデセンアミド
（２５０ｇ、０．４２４ｍｏｌ　）及びエタノール（２
５００ｍｌ）を４ｇビーカー中に合一する。このスラリ
ーを機械的に攪拌し、６０℃に加熱する。約４５℃で溶
液は均質となる。１−ヘキサン（２０ｍｌ）を添加する
。次いでヒドラジン水和物（１０６ｍｌの６４％水溶液
）を添加する。約５分以内に白色沈澱が形成し始める。

２時間の反応時間の間に５００ｍ１のエタノールを反応
液に添加して蒸発で失われたその容量を補充する。

反応液を次いで三つの等しい部分に分割してその各々を
次の様に処理する。メチルｔ−ブチルエーテル（１，５
Ｎ）を用いてスラリーを４ｇ分液漏斗に移す。水（１ｇ
）及びＩＮ　　ＮａＯＨ（５００ｍｌ）を添加し、溶液
を十分に振盪する。

５０％ＮａＯＨ（２５ｍｌ）を添加し、溶液を再振盪す
る。有機相を次いで同一順序を用いてアルカリで２回抽
出し、塩水で洗浄する。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮する。粗製生成物を熱メチルｔ−ブチルエー
テル中に取り、結晶化させる。結晶を濾過し、真空デシ
ケータ中で乾燥して１２４．８７ｇを得る。第二の結晶
収穫物（４０，８２ｓｒ）を得、８５％の総収率を得る
。

Ｍｐ　　１０２−１０６℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
　　（９ｐｍ）　：　６．７　（ｓ、３Ｈ）、６、　１
　（ｍ、　ＩＨ）　、５．　３　（ｔ、２Ｈ）、４．３
　（ｄ、２Ｈ）　、３．９　（ｔ、３Ｈ）、３．８　（
ｓ、３Ｈ）　、３．０　（ｔ、２Ｈ）、２−　５　（ｓ
　−２Ｈ）　、２．１−１．６（ｍ、４Ｈ）　、１．５
−１．２　　（ｍｓ　　２Ｈ）　、１．２　　（ｓ。

２２Ｈ）　、０．９　（ｔ、　３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）　　（ｐｐｍ）　：　１７２．９．１４９
．３．１４７．　２．１３１．８．１２９．６．１１９
．７．１１３．５．１１１．４．７０．９．５５．５．
４２．９．４０、９．３６．４．３１．６．２９．０．
２６、９．２５．６．２２．４．１３．８゜ＩＲ（ｃｍ
−１）：　３３８０．３３００、Ｉａｘ １６３０．１３７５．１２５５．１２３５．１０２０．
８００．７２０（至）−１，Ｃ１−ＤＥＰマススペクト
ル（ｍ／ｚ）：４６１　（ＭＨ）。

例■ ＼ｌ 水浴中に冷却されたピリジン（１００ｍｌ）中の２．２
−ジメチルアジリジン（５，４２ｇ。

０、　０７６ｉｏ１　、Ｐｏ１ｙｓｅｉｅｎｃｃｓ′ｆ
１．、ペンシルバニア州、ウオリトンより販売）の溶液
にｐ−トルエンスルホニルクロライド（２１，８１ｇ。

０、　１１４ａ＋ｏｌ　）を一度に添加する。反応液を
０℃で２時間攪拌し、エーテル（４００ｍｌ）で稀釈し
、冷１０９６Ｈ３ＰＯ４（２Ｘ１５０ｍ１）　、飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯ３溶液（３Ｘ　１５０ｍ１）及び塩水（１
×１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。

溶液をロータリーエバポレーションにかけて黄色固体を
得、これを酢酸エチルから結晶化して生成物２，２−ジ
メチル−Ｎ−ｐ−）ルエンスルホニルーアジリジン（４
，４８ｇ）を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　１．５３　（６Ｈ１ｓ
）　、２．４５　（５Ｈ，ｍ）　、７．２−８．０ｐｐ
ｍ　（４ＨＳｍ、芳容族）。

ＫＨの分散液（油中３５９６．６８ｍｇ。

０、　５９５ｓａｏｌ）をアルゴン下の乾燥丸底フラス
コに添加し、ｎ−ペンタン（３Ｘ５ｍｌ）で洗浄して油
を除去する。ｌｉｔ離されたＫＨを次いで乾燥Ｄ　Ｍ　
Ｆ　（５ｍｌ　）中に懸濁させ、一度にＮ−バニリロー
ルアミド（２４８＋ｎｇ、　０．　５９５ｎｕａｏｌ、
その全部が本発明において準用される米国特許４．４９
３，８４８号明細書に記載された様に調製されたもの）
で処理し、室温で１時間攪拌した。

この２，２−ジメチル−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−
アジリジン（１３６ａ＋ｇ、　０．　６０１１ｍｏｌ）
を次いで添加し、得られた混合物を５０℃で１６時間攪
拌する。ＤＭＦをロータリー二バボレーションにかけ、
残渣を水と酢酸エチル（５０ｍｌ）間に分配する。有機
相を水（４Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、ロータリーエバポレーションにかけて明褐色油（４
００ｍｇ）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（
Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、　２ｍｌプレート、４０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出）を用いることにより精製
してｐ−トルエンスルホンアミド保護中間体を無職油と
して得る（１４０ｍｇ　％　４０９６）。　ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２）：０．９３　（３Ｈ，ｔ）　、１．−３０
　（２９Ｈ％ｍ）、２．０５　　（６Ｈ，ｍ）　、２．
４２　　（３ＨＳ　ｓ）、３．６５　　（２ＨＳ　ｓ）
　、３．８６　　（３Ｈ，ｓ）、４、　３８　　（２Ｈ
，、ｄ）　　、５．　３７　　（２Ｈ，ｔ）　　、５．
７　　（ＬＨ，ｓ）　、６．　００　　（ＩＨＳ　ｂｒ
ｓ）　、６．７７　（３ＨＳｍ、芳容族）、７．１−７
．８ｐｐｍ　（４Ｈ，ｍ、　　トシル芳容族）。

このｐ−トルエンスルホンアミド保護中間体（２，４６
ｇ、　３．８ｓａｏｌ）の乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中
の溶液をアルゴン下に一６０℃で攪拌し、新たに凝縮さ
れたＮＨ３で２０ｍ１の最終容積が達成されるまで処理
する。この溶液を次いで新たに切断したナリトウムの小
片をゆっくり添加しながらドライアイス冷却器下におい
て静かに還流させた。更にナトリウムを添加することな
く、青色が５分間を越えて継続した時点で、反応液を固
体酢酸アンモニウムを添加することにより急冷し、静か
な窒素流下に蒸発させる。残（ｊ固体を次いでエーテル
（５００ｍｌ）とＮａＯＨ溶液（ＩＮ１２００ｍｌ）間
に分配する。有機層を水（２×１００ｍ１）で洗浄し、
Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、ロータリーエバポレ
ーションにかけて粗製Ｎ−（（４−、（２−メチル−２
−アミノプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−メチ
ル）−９２−オクタデセンアミド（１，７５ｇ）を得る
。この黄色油をシリカゲルカラムクロマトグラフィを用
いて先ず酢酸エチルで溶出して非極性不純物を除去し、
次いでメタノール／塩化メチレン（５０％）を用いてア
ミンを得る（１、ｉｇ、５９％）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：Ｑ、９０　（３Ｈ１ｔ）　
、１．２３　（６Ｈ，ｓ）　、１．３０　（２２Ｈ。

ｓ）　、１．８７　（２Ｈ，ｓ）　、２．１０　（６Ｈ
。

ｍ）　、３−　７３　（２ＨＳｓ　）　、４．　３８　
（２Ｈｓｄ）　、５．３８　（２Ｈ，ｔ、アルケン）、
５．９３　（１ＨＳｂｒ　　ｓ）、６．８３ｐｐｍ（３
Ｈ，ｓ、芳容族）。１３ＣＮＭＲ （ＣＤＣｌ２）：１３．７７．２２．３５．２５．５１
．２６．０５．２６．８８．２８．９７．３１．５３．
３６．２４．４２．７４．４９．７７．５５．６７、７
９．０９．１１１．８６．１１３．９５．１１９．７３
．１２９．３２．１２９．　５６．１３１、　７１．１
４７．　９１．１４９．　５８．１７２．７６ｐｐｍ０ 例Ｖ Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎラット足浮腫試験本発明の化合
物についてＣａｒｒａｇｅｅｎａｎラット足浮腫試験を
用いて抗炎症活性を試験する。

雄ＳｐｒａｇｕｅＤａｖｌｅｙ　　ラット（Ｃｈａｒｌ
ｅｓ　ＲｌｖｅｒＢｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｌｃｓ　Ｉｎｃ、）の体重を測り、−晩絶食させる。

これらの動物をそれぞれ体重に従って各群が約同−の平
均体ｆｆｉ（１０ｇ以内）を有するように平均約１４５
ｇの６匹の動物の４〜６群に分割する。

翌朝足の腫みを促進するために各動物に腹骨を介して５
ｍｌの水を経口投与した。３０分後に動物に試験化合物
を投与し、次いで個々の篭に入れた。

本発明の化合物を蒸留された脱イオン水に１当量の１Ｎ
酢酸と共に溶解させ、腹骨を介して１ｍｌ容量で投与す
る。− 試験化合物の投与後、１時間後に動物をプラスチックの
拘束器に入れ、５０μｇの０．９％塩水中の１％（Ｗ／
Ｗ）カラゲナン溶液を左後足の腹側表面に注射する。足
容積（０時間）をカラゲナン注射後にトランスデユーサ
−及びディジタイザ−を付した水銀変位装置を用いて両
後足について求める。カラゲナン注射後、４時間後に足
容積を再び求める。

結果を次式に従って対照群に対する試験群の平均定容積
の抑制２６として表わす： （Ｃ−Ｔ　　　　）　　／ＣＸ１００−抑４トリ％ａ、
、ｎ （式中、Ｃはカラゲナン誘発腫み前後の足容積の平均差
であり、 Ｔ　　は処理動物（ａ、、ｎ）における足腫みの差ａ、
、ｎ 異である。統計的相違はばらつきの一方向解析により求
める。

本発明の化合物Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−
３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデセ
ンアミドは次の抗炎症活性を有する： 投与量（＋ａｇ／ｋｇ）　　　抑制率％２５　　　　　
　　５３、　５ ５０　　　　　　　７３、　７ １００　　　　　　　６４．９ ２００　　　　　　　６１、４ 例■ ネズミ熱板試験 得られた熱的鎮痛の程度を「ネズミ熱板試験」（ＲＨＰ
）を用いて求めた。ＰＨＰ系は痛みの知覚に対する閾値
を高める試剤を検出及び評価するように設計されている
。古典的には、この方法はモルヒネなどのオピオイド（
麻酔薬）鎮痛剤を評価するために主として利用されてき
た。毒性量で投与されないならば、アスピリン或いはア
セトアミノフェンなどの解熱性鎮痛剤はＲＨＰ系におい
ては殆んど或いは全く活性を示さない。

到着時に１００〜１２５ｇの体重の雄ＳｐｒａｇｕｅＤ
ｅｗ　Ｉ　ｅｙクラットＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　
Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａ−ｔｏｒｌｃｓ　Ｉｎ
ｃ、）を用いて本発明の化合物を評価する。

動物をステンレス製篭内に二重収容し、ＰｕｒｉｎａＲ
ａｔ　Ｃｈｏｖ及び水道水を自由に摂取させる。動物は
研究日前日の午後に絶食させ、食物を５時間後に戻した
。経口胃管栄養を投与されない動物は絶食させない。

鎮痛活性を評価するための装置はその表面が循環水浴に
より５５±０．５℃に維持されている断熱銅熱板よりな
る。底のないガラス容器（１２インチ（３０ｃｍ）高さ
対８インチ（２０ｃｍ）直径）を用いて動物を熱板の規
定された領域に制限する。

投与後、動物を容器の頂部開口部を通して入れ、動物が
板に接触した時点でストップウォッチをスタートさせる
。ストップウォッチは次のいづれかの視覚で視察された
終点時に停止された：　（１）いづれかの後足をなめる
こと或いは噛むこと、或いは（２）飛上がること。ジャ
ンプが上手くいかなくても両後足がプレート表面をジャ
ンプしようと努力して離れるならば、これはジャンプと
考えられる。ストップウォッチを終点において停止にさ
せ、動物を直ちに熱板から離す。動物の熱板への最初の
接触と終点の間の時間（潜在期）を記録する。このアッ
セイに差違しては６０秒の打ち切りが用いられ、終点が
６０秒以内に示されない場合には動物を熱板から離し、
６０秒より大きいスコアをり、える。

投り、に先立ち、動物を熱板上で試験する。これは予備
試験或いはベースライン潜在期として示される。通常動
物はサイズ８フレンチカテーテルに連結された１ｃＩ１
１ガラス注射器を用いて経口胃管栄養により投与する。

投与量は５　ｍｌ　／　ｋｇである。場合により、動物
に皮下投与或いは静脈内注射により投与を行う。皮下投
与を用いる場合には１　ｍｌのツベルクリン注射器を２
５ゲ一ジ５／８インチ針に連結し、首或いは背中領域の
皮膚の下に注射する。静脈内投与には、１ｍｌツベルク
リン注射器を２５ゲ一ジ３／４インチの翼付き注入セッ
トに連結し、尾静脈中に注射する。皮下及び静脈内経路
に対する投与量は１　ｍｌ　／　ｋｇである。潜在明時
間は典型的に処理後、１，５．３．５、及び２４時間に
記録される。静脈内投与に対しては、はるかに短い時間
が記録される。

本発明の化合物の経口投与された化合物に対する平均潜
在切時間を表１、■及び■に示す。経口投与されたコデ
ィンホスフェートに対する平均潜在切時間を表■に示す
。これらの潜在明時間は本発明の化合物が強力且つ有効
な鎮痛剤であり、Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）
−３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデ
センアミドが公知の麻酔薬コディンと少なくとも同様に
強力且つ有効であることを示している。

表　　Ｉ Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ０
　　　７．３　　１０．４　　９．５　　８．８　　８
．４７５　　　８．９　　２１．８　１８．９　１８．
７　１１．２１５０　　　９．０　　３０．６　１８．
９　１５．０　１１．５３００　　　７．８　　３０．
７　２２．６　２１．０　１６．５１経口投与：投与群
当り８匹 表　　■ Ｎ−（９Ｚ−オクタデセニル）−４−（２−アミノ０　
　　８．６　　１０．２　　９．７　　８．９　　７．
７１０　　　７．９　　　６．７　１５．３　１３．５
　　９．１２５　　　７．７　　１０．５　１１．２　
１０．８　　８．０５０　　　７．６　　２４．５　１
２．２　１０．６　１５．９１００　　　７．８　　１
６．４　１Ｂ、４　１１．９　２１．５１経口投与二投
与群当り８匹 表　　■ ０　６．１６．４６．５６．８ ５０　６．３７．５７．２８．１ １００　５．９９．９１０．２１２．３２００　６、８
１０．８１６．４２２．０３００　６、１１４．１１４
．６２０．３１経口投与：投与群当り８匹 表　　■ ０　７．３６．９６．６６．２ ５０　７．０８．７６．４６．５ １００　７．４８．５８．９６．０ ２００　６、９１６．９２１．０１１．７４００　６、
７２６．５２８．４２４．６１経口投与：投与群当り８
匹 例■ マウス腹部収縮アッセイ 本発明の化合物ついてマウス腹部収縮アッセイを用いて
鎮痛活性を試験する。このアッセイは１１ｃｎｄｃｒｓ
ｈｏｔ及びＰｏｒｓａｉｔｈ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　ＩＥｘｐ。

Ｔｈｃｒａｐａｕｔ　、、１２５　、ｐｐ、２３７−２
４０　（１９５９）及びＭｅｔｈｏｄｓ　Ｉｎ　Ｎａｒ
ｃｏｔｌｃｓ　Ｒｃｓｃａｒｃｈ、　Ｈｈｒｃｎｐｒｃ
ｌｓ及びＮｃｉｄｌｃ編（Ｍａｒｃｏｌ　Ｄｃｋｋｃｒ
、　Ｉｎｃ、　ｓ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

１９７５）　、ｐｐ、８４−８５に記載されており、こ
れらの両文献の開示内容は全て本発明において準用する
。

約２０ｇの体重の一晩絶食させた雄ＣＦ−１マウス（Ｃ
ｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｕｒｌｃｓ。

Ｉｎｃ、）をこれらのアッセイにおいて用いる。試験化
合物は経口（９，Ｏ，）又は皮下（ｓ、ｃ、）投与用に
調製し、本発明の化合物は適当な投与量が２０ｇのマウ
スに０．２ｍｌ与えられるように酸性化（ＩＮ酢酸）蒸
留脱イオン水中で調製される。

試験化合物Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−
メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデセンア
ミドの投与（ｐ、ｏ、又はＳ、Ｃ，）後、１時間半後に
０．０２％のフェニルキノン（２，５ｍｇ／ｋｇ）の腹
腔内（Ｌ、　　ｐ、　）注射を０、２５ｍｌ／　２０　
ｇ体重の濃度で与える。フェニルキノンのｉ、　　ｐ、
注射後１０分後に、引続く１０分間に亘って全身間えの
数を数える。このアッセイにおける鎮痛％は次の様にし
て計算する二本発明のＮ−（（４−（２−アミノエトキ
シ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−９２−オク
タデセンアミドに対する経口投与応答及び皮下投与応答
がそれぞれ表Ｖ及び表■に示されている。

米国特許４，４９３，８４８号明細書に開示されている
Ｎ−バニリロールアミドに対する経口投与応答及び皮下
投与応答はそれぞれ表■及び表■に示されている。Ｎ−
バニリロールアミドは投与後１．５時間の代りに投与後
３時間において鎮痛活性が試験されているが、それはこ
の時間がこの化合物がそのピークの鎮痛効果を示す時間
だからである。

本発明のＮ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メ
トキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデセンアミ
ド化合物はフェニル環上の２−アミノエトキシ置換以外
はＮ−バニリロールアミドと構造的に同一である。しか
しながら、経口的に投与、されたＮ−バニリロールアミ
ドに対比して、経口的に投与された本発明の化合物は実
質的により低い投与量において実質的により大きな鎮痛
強度を示している。

表Ｖ 投与量（ｗｇ／ｋｓｒ）　　　鎮痛率９６１０　　　５
５．８ ２５　　　７１、７ ７５　　　８８、３ １５０　　　９５、５ ３００　　　９３、２ 表■ 投与量（ｓｇ／ｋｇ）　　　鎮痛率９６１　　　２２．
３ ２　　　−１３．７ ４　　　３４、３ ８　　　５７．８ １０　　　９１．４ 表■ １　米国特許４，４９３，８４８号明細書開示２　ビー
ク鎮痛効果の時点 表■ ０．７５　　３５．４ １、５　　　６２．８ ２、２５　　７６、１ １　米国特許４，４９３，８４８号明細書開示２　ピー
ク鎮痛効果の時点 例■ 経口投与用組成物を下記成分を組合わせることにより調
製する： Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）− ９Ｚ−オクタデセンアミド　　　　　１．１０ｋｇゴマ
油　　　　　　　　　　　　　　　６．５０１オクタデ
センアミドを超音波の助けを借りてゴマ油中に溶解させ
、公知の方法を用いて軟ゼラチンカプセルに包装した。

各々２２５ｍｇの組成物を含有する得られたカプセルの
二つの治療を必要とする６０ｋｇのヒトに投与すると、
鎮痛をもたらし、炎症を減少させる。

実質的に同様な炎症の減少及び増大した鎮痛効果がＮ−
（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニ
ル）−メチル）−９２−オクタデセンアミドの代りにＮ
−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェ
ニル）−メチル）−ノナンアミド；Ｎ−（（４−（２−
メチル−２−アミノプロポキシ）−３−メトキシフェニ
ル）−メチル）−９２−オクタデセンアミド；Ｎ−（（
４−（２（Ｓ）−アミノ−３−メチルブトキシ）−３−
メトキシフェニル）−メチル）−９２−オクタデセンア
ミド；Ｎ−（９Ｚ−オクタデセニル）４−（２−アミノ
エトキシ）−３−メトキシフェニルアセトアミド；Ｎ−
オクタニル−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキ
シフェニルアセトアミド；Ｎ−（（４−（２−アミノ−
３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）
−メチル）−９２−オクタデセンアミド、Ｎ−（（４−
（２−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−３−メトキ
シフェニル）−メチル−９２−オクタデセンアミド；及
びその薬学的に許容可能な塩及びアミドを用いた場合に
も得られる。

経口投与用カプセルは又ド記成分を組合せることによっ
ても調製される： Ｎ−＜（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）− ９Ｚ−オクタデセンアミド　　　　　　１００１１＋ｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　５０■微結
晶セルロース　　　　　　　　　　　５０５ｇ例■ 経口投与用組成物を下記成分を組合わせることにより調
製する： Ｎ−（９Ｚ−オクタデセニル）− ４−（２−アミノエトキシ）−３ −メトキシフェニルアセトアミド　　　２５０にプロピ
レングリコール　　　　　　　１８００ｍＷエチレンア
ルコール　　　　　　　　　１７５ｍ１蒸留水　　　　
　　　　　　　　　　　　７５ｍ１人工チェリー谷ジー
　　　　　　　　　　　１０ｍ１ＦＤ＆ＣＲｅｄ＃４０
　　　　　　　　０．２ｇ上記成分を組合わせてシロッ
プを調製し、無菌条件下に６オンス瓶内に包装した。茶
さじ一杯のこの配合物を７０ｋｇの成人に投与すると、
炎症を減少させ、鎮痛をもたらす。

実質的に同様な炎症の減少及び鎮痛効果がＮ−（９Ｚ−
オクタデセニル’）−４−（２−アミノエトキシ）−３
−メトキシフェニルアセトアミドの代りに、Ｎ−（（４
−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−
メチル）−９２−オクタデセンアミド；Ｎ−（（４−（
２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチ
ル）−ノナンアミド、Ｎ−（（４−２−メチル−２−ア
ミノプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）
−９２−オクタデセンアミド；Ｎ−（（４−（２（Ｓ）
　−アミノ−３−メチルブトキシ）−３−メトキシフェ
ニル）メチル）−９２−オクタデセンアミド；Ｎ−オク
タニル−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニルアセトアミド；Ｎ−（（４−（２−アミノ−３−
ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−メ
チル）−９Ｚ−オクタデセンアミド、Ｎ−（（４−（２
−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）−９２−オクタデセンアミド；及び
その薬学的に許容ｉ＝Ｊ能な塩及びアミドを用いた場合
にも得られる。

例Ｘ 局所投与用組成物を下記成分を組合わせて調製する： Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）− ９Ｚ−オクタデセンアミド　　　　　　　　４ｇプロピ
レングリコール　　　　　　　　１００ｍ１エチルアル
コール　　　　　　　　　　１００ｍ１このオクタデセ
ンアミドを他の成分を含Ｈする溶液中に溶解させた。０
．４ｍｌの得られた液体を６０ｋｇのヒトの前腕の８０
．ｃｄ線部分塗布すると局所的鎮痛がもたらされ、それ
は約２０間継続する。

皮膚の刺戟は殆んど或いは全く見られない。

実質的に同様な局所的鎮痛効果がＮ−（（４−（２−ア
ミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−
９２−オクタデセンアミドの代りに、Ｎ−（（４−（２
−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル
）−ノナンアミド、Ｎ−（（４−（２−メチル−２−ア
ミノプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）
−９２−オクタデセンアミド；Ｎ−（（４−（２（Ｓ）
　　−アミノ−３−メチルブトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）−９２−オクタデセンアミド；Ｎ−
（９Ｚ−オクタデセンアミド）−４−（２−アミノエト
キシ）−３−メトキシフェニルアセトアミド；Ｎ−オク
タニル−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニルアセトアミド；Ｎ−（（４−（２−アミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−メ
チル）−９２−オクタデセンアミド、Ｎ−（（４−（２
−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）−９２−オクタデセンアミド；及び
その薬学的に許容可能な塩及びアミドを用いた場合にも
得られる。

例ＸＩ 錠剤を下記の如く配合された混合及び直接充填などの常
法により調製する： 成　分　　　　　　　　　　　　　錠剤当りＩｉｇＮ−
（（４−（２−アミノエトキシ） −３−メトキシフェニル）−メチル） −ノナンアミド　　　　　　　　　　　　１００微結晶
セルロース　　　　　　　　　　１００ナトリウムデン
プングリコレート　　　　３０ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　５１個の錠剤を鎮痛を必要とする患
者に毎日２回投与すると、一般的鎮痛を与える。

同様な結果が上記と同様にして、但しＮ−（（４−（２
−アミノメトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル
）−ノナンアミドの代りに、Ｎ−（（４−（２−アミノ
メトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−９２
−オクタデセンアミド；Ｎ−（（４−（２−メチル−２
−アミノプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−メチ
ル）−９２−オクタデセンアミド；Ｎ−（（４−（２（
Ｓ）−アミノ−３−メチルブトキシ）−３−メトキシフ
ェニル）−メチル）−９２−オクタデセンアミド、Ｎ−
（９Ｚ−オクタデセニル）−４−（２−アミノエトキシ
）−３−メトキシフェニルアセトアミド；Ｎ−オクタニ
ル−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニ
ルアセトアミド、Ｎ−１４−（２−アミノ−３−ヒドロ
キシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）
−９２−オクタデセンアミド、Ｎ−（（４−（２−アミ
ノ−２−カルボキシエトキシ）−３−メトキシフェニル
）−メチル）−９２−オクタデセンアミド二及びその薬
学的に許容可能な塩及びアミドを用いて得られた錠剤に
おいても達成される。

例ｘｎ 注射用組成物を下記の如く調製する： 成分　　　　　　重量％ 組成物１： Ｎ−（（４−（２−アミノエトキ シ）−３−メトキシフェニル）−メ チル）−９２−オクタデセンアミド　　　０．０５％酢
酸水溶液（１，３０％）　　　　　　　　　９５．４５
％デキストロース　　　　　　　　　　　４．５０％組
成物２： Ｎ−（（４−（２−アミノエトキ シ）−３−メトキシフェニル）−メ チル）−９２−オクタデセンアミド　　　０．０５％酢
酸ナトリウム水溶液（１，１８％）　　　　８５．９５
％酢酸水溶液（２，０％）ｔｏ、ｏｏ％ ベンジルアルコール　　　　　　　　　４．００％組成
物３： Ｎ−（（４−（２−アミノエトキ シ）−３−メトキシフェニル）−メ チル）−ノナンアミド　　　　　　　　　０５０５％プ
ロピレングリコール　　　　　　　　９９．９５％組成
物４二 Ｎ−（９Ｚ−オクタデセニル） −４−（２−アミノエトキシ）−３− メトキシフェニルアセトアミド　　　　　０．０５％ポ
リエチレングリコール：プロピ レングリコール（１：３　）　　　　　　　　　９９．
９５％第三臼歯抜歯のための口内手術前の０．０５ｍ１
の組成物２の注射は、手術中の局所的鎮痛を与え、手術
後の持続性のある局所的鎮痛を与える。同様な鎮痛効果
は手術部位に手術後直ちに組成物１．３又は４を局所的
にしみ込ませることにより得られ、手術部位の痛みに対
する持続性のある鎮痛を与える。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 手続補正：！！ｆ値式） 昭和６３年６月り日　眞

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、抗−炎症及び鎮痛剤として有効であるベータ−アミ
   ノエチル−置換フェニル化合物及びその薬学的に許容可
   能な塩及びアミドであって、下記一般式を有することを
   特徴とする化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中： （ａ）Ｗ−Ｘ部分は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、 −Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＨ−、−ＮＨＣ（
   Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−
   及び−ＮＢＣ（Ｓ）ＮＨ−よりなる群から選ばれ、茲に
   Ｗ−Ｘ部分のいづれかの利用可能な結合はＲ部分に結合
   され及び残りの結合はベンジル炭素原子に結合されてい
   る、（ｂ）Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−及びＮＨ−から選ばれる
   部分であり、好ましくは−Ｏ−である、（ｃ）Ｚは水素
   、ヒドロキシ、及びメトキシから選ばれ、好ましくはメ
   トキシである、 （ｄ）Ｒは６〜２４個の炭素原子を有するアルキル基で
   ある、 （ｅ）Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ、１〜５個の炭素原子
   を有するヒドロキシのアルキルエステル、１〜５個の炭
   素原子を有するアルキル、及び１〜５個の炭素原子を有
   するアルコキシから選ばれ、好ましくは水素、ヒドロキ
   シ又はメチルであり、及び （ｆ）各Ｒ＾２は独立に水素、ハロゲン、１〜５個の炭
   素原子を有する未置換又は置換アルキル基、置換又は未
   置換アリール基及びカルボキシレートから選ばれ、或い
   は２個のＲ＾２部分が共有的に結合して環内に３〜７個
   の炭素原子を有する置換又は未置換アルキル環を形成し
   、及びＲ−は好ましくは水素である〕。 ２、抗−炎症及び鎮痛剤として有効であるベータ−アミ
   ノエチル−置換フェニル化合物及びその薬学的に許容可
   能な塩及びアミドであって、下記一般式を有することを
   特徴とする化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中： （ａ）Ｑは酸素又はイオウから選ばれ、好ましくは酸素
   である、 （ｂ）Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−から選ばれる部
   分であり、好ましくは−Ｏ−である、（ｃ）Ｚは水素、
   ヒドロキシ、及びメトキシから選ばれ、好ましくはメト
   キシである、 （ｄ）Ｒは６〜２４個の炭素原子を有するアルキル基で
   あり、好ましくはｎ−オクタニル；ｎ−ノナニル；ｎ−
   デカニル；９Ｅ又は９Ｚ−テトラデセニル；９Ｅ又は９
   Ｚ−ヘタデセニル；９Ｅ又は９Ｚ−オクタデセニル；６
   Ｅ−又は６Ｚ−オクタデセニル；１１Ｅ又は１１Ｚ−オ
   クタデセニル；１０Ｅ又は１０Ｚ−ノナデセニル；１３
   Ｅ又は１３Ｚ−ドコセニル；９−メチレン−１−オクタ
   デセニル；９Ｚ、１２Ｚ−オクタデカンエニル；９Ｅ，
   １２Ｅ−オクタデカンエニル；９Ｚ，１２Ｅ−オクタデ
   カンエニル；９Ｚ，１１Ｅ−オクタデカンエニル；１０
   Ｅ，１３Ｅ−ノナデカジエニル；１１Ｅ，１４Ｅ−アイ
   コサジエニル；９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカトリ
   エニル；６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ−オクタデカトリエニル；
   １１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−アイコサトリエニル；５Ｚ，
   ８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−アイコサテトラエニル；及び９
   −オクタデシルニルから選ばれる、 （ｅ）Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ、１〜５個の炭素原子
   を有するヒドロキシのアルキルエステル、１〜５個の炭
   素原子を有するアルキル、及び１〜５個の炭素原子を有
   するアルコキシから選ばれ、好ましくは水素、ヒドロキ
   シ或いはメチルであり、及び （ｆ）各Ｒ＾２は独立に水素、ハロゲン、１〜５個の炭
   素原子を有する未置換或いは置換アルキル基、置換又は
   未置換アリール基及びカルボキシレートから選ばれ、或
   いは２個のＲ−部分が共有的に結合して環内に３〜７個
   の炭素原子を有する置換又は未置換アルキル環を形成し
   、及び全てのＲ＾２は好ましくは水素である〕。 ３、Ｎ−（９Ｚ−オクタデセニル）−４− （２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルアセト
   アミド及びＮ−オクタニル−４−（２−アミノエトキシ
   ）−３−メトキシフェニルアセトアミドから選ばれる、
   特許請求の範囲第２項記載のベータ−アミノエチル−置
   換フェニル化合物及びその薬学的に許容可能な塩及びア
   ミド。 ４、抗−炎症及び鎮痛剤として有効であるベータ−アミ
   ノエチル−置換フェニル化合物及びその薬学的に許容可
   能な塩及びアミドであって、下記一般式を有することを
   特徴とする化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中： （ａ）Ｑは酸素又はイオウから選ばれ、好ましくは酸素
   である、 （ｂ）Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−から選ばれる部
   分であり、好ましくは−Ｏ−である、（ｃ）Ｚは水素、
   ヒドロキシ、及びメトキシから選ばれ、好ましくはメト
   キシである、 （ｄ）Ｒは６〜２４個の炭素原子を有するアルキル基で
   あり、好ましくはｎ−ヘプタニル；ｎ−オクタニル；ｎ
   −ノナニル；８Ｅ又は８Ｚ−トリデセニル；８Ｅ又は８
   Ｚ−ペンタデセニル；８Ｅ又は８Ｚ−ヘプタデセニル；
   ５Ｅ−又は５Ｚ−ヘプタデセニル；１０Ｅ−又は１０Ｚ
   −ヘプタデセニル；９Ｅ−又は９Ｚ−オクタデセニル；
   １２Ｅ−又は１２Ｚ−ノナデセニル；８−メチレン−１
   −ヘプタデカニル；８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカジエニル
   ；８Ｅ，１１Ｅ−ヘプタデカジエニル；８Ｚ，１１Ｅ−
   ヘプタデカジエニル；８Ｚ，１０Ｅ−ヘプタデカジエニ
   ル；９Ｅ，１２Ｅ−オクタデカジエニル；１０Ｅ，１３
   Ｅ−ノナデカジエニル；８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−ヘプタ
   デカトリエニル；５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ−ヘプタデカトリ
   エニル；１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ−ノナデカトリエニル
   ；４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ−ノナデカテトラエニル
   ；及び８−ヘプタデシニルより選ばれる、（ｅ）Ｒ＾１
   は水素、ヒドロキシ、１〜５個の炭素原子を有するヒド
   ロキシのアルキルエステル、１〜５個の炭素原子を有す
   るアルキル、及び１〜５個の炭素原子を有するアルコキ
   シから選ばれ、好ましくは水素、ヒドロキシ又はメチル
   であり、及び （ｆ）各Ｒ＾２は独立に水素、ハロゲン、１〜５個の炭
   素原子を有する未置換或いは置換アルキル基、置換又は
   未置換アリール基及びカルボキシレートから選ばれ、或
   いは２個のＲ＾２部分が共有的に結合して環内に３〜７
   個の炭素原子を有する置換又は未置換アルキル環を形成
   し、及びＲ＾２は好ましくは水素である〕。 ５、Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキ
   シフェニル）メチル）−９Ｚ−オクタデセンアミド及び
   Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
   ェニル）−メチル）−ノナンアミドより選ばれる、特許
   請求の範囲第４項記載のベータ−アミノエチル−置換フ
   ェニル化合物及びその薬学的に許容可能な塩及びアミド
   。 ６、下記構造を有することを特徴とする置換フェニル化
   合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中： （ａ）Ｗ−Ｘ部分は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、 −Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＨ− −ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＨＣ（
   Ｏ）ＮＨ−及び−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−よりなる群から選
   ばれ、茲にＷ−Ｘ部分のいづれかの利用可能な結合はＲ
   部分に結合され及び残りの結合はベンジル炭素原子に結
   合されており、及びＷ−Ｘは好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
   −である、（ｂ）Ａはハロゲン及び−Ｎ＿３から選ばれ
   、好ましくはブロマイド或いは−Ｎ＿３である、（ｃ）
   Ｚは水素、ヒドロキシ、及びメトキシから選ばれ、好ま
   しくはメトキシである、 （ｄ）Ｒは６〜２４個の炭素原子を有するアルキル基で
   ある、 （ｅ）Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ、１〜５個の炭素原子
   を有するヒドロキシのアルキルエステル、１〜５個の炭
   素原子を有するアルキル、及び１〜５個の炭素原子を有
   するアルコキシから選ばれ、好ましくは水素である、及
   び （ｆ）各Ｒ＾２は独立に水素、ハロゲン、１〜５個の炭
   素原子を有する未置換又は置換アルキル基、置換又は未
   置換アリール基、及びカルボキシレートから選ばれ、或
   いは２個のＲ＾２部分が共有的に結合して環内に３〜７
   個の炭素原子を有する置換又は未置換アルキル環を形成
   し、及び全てのＲ＾２は好ましくは水素である〕。 ７、下記構造を有することを特徴とする置換フェニル化
   合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中： （ａ）Ｗ−Ｘ部分は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、 −Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＨ −ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＨＣ（
   Ｏ）ＮＨ−及び−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−よりなる群から選
   ばれ、茲にＷ−Ｘ部分のいづれかの利用可能な結合はＲ
   部分に結合され及び残りの結合はベンジル炭素原子に結
   合されており、及びＷ−Ｘは好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
   −である、（ｂ）Ａはハロゲン及びフタルイミドから選
   ばれ、及び好ましくはブロマイド或いはフタルイミドで
   ある、 （ｃ）Ｚは水素、ヒドロキシ、及びメトキシから選ばれ
   、好ましくはメトキシである、 （ｄ）Ｒは６〜２４個の炭素原子を有するアルキル基で
   ある、 （ｅ）Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ、１〜５個の炭素原子
   を有するヒドロキシのアルキルエステル、１〜５個の炭
   素原子を有するアルキル、及び１〜５個の炭素原子を有
   するアルコキシ基、及び好ましくは水素である、及び （ｆ）各Ｒ＾２は独立に水素、ハロゲン、１〜５個の炭
   素原子を有する未置換或いは置換アルキル基、置換或い
   は未置換アリール基、及びカルボキシレートから選ばれ
   、或いは２個のＲ＾２部分が共有的に結合して環内に３
   〜７個の炭素原子を有する置換又は未置換アルキル環を
   形成し、及び全てのＲ＾２は好ましくは水素である〕。 ８、（ａ）安全且つ有効量の特許請求の範囲第１項〜第
   ５項のいづれかに記載の化合物、及び（ｂ）薬学的に許
   容可能な担体、 を含んでなることを特徴とする医薬組成物。 ９、ヒト或いは低級動物における鎮痛をもたらし、及び
   炎症を減少させるための薬品を製造するための特許請求
   の範囲第１項〜第５項のいづれかに記載の化合物の使用
   。 １０、ベータ−アミノエトキシフェニル化合物の合成方
   法であって、該方法が下記工程を含んでなることを特徴
   とする方法： （ａ）ベータ−ハロエトキシフェニル化合物を形成する
   ために、 （ｉ）下記構造を有するフェノール化合物：▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗ−Ｘ部分は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、 −Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＨ−、−ＮＨＣ（
   Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−
   及び−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−よりなる群から選ばれ、茲に
   Ｗ−Ｘ部分のいづれかの利用可能な結合はＲ部分に結合
   され、及び残りの結合はベンジル炭素原子に結合されて
   おり；Ｚは水素、ヒドロキシ、及びメトキシより選ばれ
   ；Ｒは６〜２４個の炭素原子を有するアルキル基であり
   ；Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ、１〜５個の炭素原子を有
   するヒドロキシのアルキルエステル、１〜５個の炭素原
   子を有するアルキル、及び１〜５個の炭素原子を有する
   アルコキシより選ばれる）、と （ｉｉ）下記構造式を有するビシナルジハロゲン化物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくはブロマイドであり；
   及び各Ｒ＾２は独立に水素ハロゲン、１〜５個の炭素原
   子を有する未置換又は置換アルキル基、置換又は未置換
   アリール基、及びカルボキシレートから選ばれ、或いは
   ２個のＲ＾２部分が共有的に結合して環内に３〜７個の
   炭素原子を有する置換又は未置換アルキル環を形成する
   ） を反応させた後、 （ｂ）ベータ−ハロエトキシフェニル化合物をアシド塩
   と反応させて、ベータ−アジドエトキジフェニル化合物
   を形成し、次いで （ｃ）アジド部分を好ましくはＳｎＣｌ＿２を用いてア
   ミノ部分に還元してベータ−アミノエトキシフェニル化
   合物を形成する。 １１、ベータ−アミノエトキシフェニル化合物の合成方
   法であって、該方法が下記工程を含んでなることを特徴
   とする方法： （ａ）ベータ−ハロエトキシフェニル化合物を形成する
   ために、 （ｉ）下記構造を有するフェノール化合物：▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗ−Ｘ部分は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、 −Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、 −ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＨＣ（
   Ｏ）ＮＨ−及び−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−よりなる群から選
   ばれ、茲にＷ−Ｘ部分のいづれかの利用可能な結合はＲ
   部分に結合され、及び残りの結合はベンジル炭素原子に
   結合されており；Ｚは水素、ヒドロキシ、及びメトキシ
   より選ばれ；Ｒは６〜２４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基であり；Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ、１〜５個の炭
   素原子を有するヒドロキシのアルキルエステル、１〜５
   個の炭素原子を有するアルキル、及び１〜５個の炭素原
   子を有するアルコキシ基より選ばれる〕、と （ｉｉ）下記構造を有するビシナルジハロゲン化物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン、好ましくはブロマイドであり；
   及び各Ｒ＾２は独立に水素、ハロゲン、１〜５個の炭素
   原子を有する未置換又は置換アルキル基、置換又は未置
   換アリール基、及びカルボキシレートから選ばれ、或い
   は２個のＲ＾２部分が共有的に結合して環内に３〜７個
   の炭素原子を有する置換又は未置換アルキル環を形成す
   る） を反応させた後、 （ｂ）ベータ−ハロエトキシフェニル化合物をフタルイ
   ミド塩と反応させて、ベータ−フタルイミドエトキシフ
   ェニル化合物を形成し、次に（ｃ）ベータ−フタルイミ
   ドエトキシフェニル化合物をヒドラジンと反応させてフ
   タルイミド基を除去してベータ−アミノエトキシフェニ
   ル化合物を形成する。 １２、ベータ−アミノエトキシフェニル化合物の合成方
   法であって、該方法が下記工程を含んでなることを特徴
   とする方法： （ａ）窒素−置換ベータ−アミノエトキシフェニル化合
   物を形成するために、 （ｉ）下記構造を有するフェノール化合物：▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、Ｗ−Ｘ部分は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、 −Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＨ−、−ＮＨＣ（
   Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−
   及び−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−よりなる群から選ばれ、茲に
   Ｗ−Ｘ部分のいづれかの利用可能な結合はＲ部分に結合
   され、及び残りの結合はベンジル炭素原子に結合されて
   おり；Ｚは水素、ヒドロキシ、及びメトキシより選ばれ
   ；Ｒは６〜２４個の炭素原子を有するアルキル基であり
   ；Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ、１〜５個の炭素原子を有
   するヒドロキシのアルキルエステル、１〜５個の炭素原
   子を有するアルキル、１〜５個の炭素原子を有するアル
   コキシ基より選ばれる）、と （ｉｉ）下記構造を有するアジリジン化合物：▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、各Ｒ＾２は独立に水素、ハロゲン、１〜５個の
   炭素原子を有する未置換又は置換アルキル基、置換又は
   未置換アリール基、及びカルボキシレートから選ばれ、
   或いは２個のＲ＾２部分が共有的に結合して環内に３〜
   ７個の炭素原子を有する置換又は未置換アルキル環を形
   成する） を反応させた後、 （ｂ）窒素−置換ベータ−アミノエトキシフェニル化合
   物の窒素置換基を好ましくは液体アンモニア中ナトリウ
   ム金属で還元除去してベータ−アミノエトキシフェニル
   化合物を形成する。