KR960012204B1 - β-아미노에틸-치환된 페닐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드 - Google Patents

Abstract

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Description

β-아미노에틸-치환된 페닐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드

본 발명은 소염제 및/또는 진통제로서 유효한 신규의 β-아미노에틸-치환된 페닐 화합물, 특히 β-아미노에톡시-치환된 페닐 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 합성하는 방법 및 이들 합성방법에 유용한 중간 생성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 이들 조성물은 염증 및/또는 통증을 포함하는 질병의 치료에 유용하다. 최종적으로, 본 발명은 염증 또는 통증의 특징을 나타내는 질병의 치료방법에 관한 것이다.

염증 또는 염증성 반응은 증가된 혈관침투성, 체액의 체류 및 변화하는 집단의 염증성 세포가 염증이 일어난 부분으로 이동하는 것은 포함하는 복잡하게 상호연결된 생리적 사건들의 결과이다. 염증의 임상적인 발현에는 팽화(부종), 국소적인 체온의 증가, 홍반 및 통증이 포함된다. 염증성 반응은 특정한 박테리아, 방사선, 화학약품에 대한 괴민성, 관절염과 같은 조건 등을 포함하는 다수의 원인성 인자중 어떠한 것에 의해서도 일어날 수 있다. 염증성 반응은 일반적으로 신체에서의 일차적인 방어기작으로 믿어지지만, 저지하지 않을 경우에는 지나치게 되어 기능적인 손상을 일으킬 수 있다.

염증과 그에 부수적인 통증을 처치하기 위하여 아스피린 및 아스피린 유도체를 함유하는 비스테로이드계의 소염제, 해열제 및 진통제, 특히 살리실레이트를 사용하는 것은 허용된 의학적 관행이다. 비스테로이드계의 약제는 일반적으로 통증 및 이와 연관된 염증(예 : 활액낭액 및 관절염 등)을 제거하는 데에 사용된다.

통증은 기본적으로 주관적인 특성을 갖는 것이기 때문에 정확하게 정의할 수 없지만, 이 용어는 일반적으로는 특수 신경말단의 자극으로 인한 고통의 느낌을 의미한다. 사람과 기타의 동물에서 통증을 감소시키기 위하여 대단히 많은 종류의 약제가 개발되었는데, 그중의 일부는 통증의 근원을 제거하는 것이며, 나머지는 뇌가 통증에 동화되지 못하도록 하는 것이다. 통증을 감지하지 못하도록 고안된 후자 그룹의 약제중에는 진통제가 포함되는데, 이는 일반적으로 무의식을 일으키지 않고 통증을 제거한다. 진통제도 역시 크게 두 가지로 분류할 수 있다. 아편양제제(opioid) 진통제(예 : 모르핀,코데인,레보르파놀) 및 모르핀유사 진통제인 메페리딘 및 메타돈 ; 및 해열성 진통제(예 : 아스피린, 이부프로펜, 페나세틴, 아세트아미노펜, 페닐부타존 및 인도메타신).

이들 진통제의 정확한 약리학적 작용은 알 수 없지만, 아편양제제 진통제와 해열제를 쉽게 구별시키는 확실한 효과가 있다. 특히, 해열제는 보통 행동변화가 일어나지 않도록 이들의 효과가 말초신경계에서 많이 일어나는 약한 진통제이다. 일반적으로, 이들 진통제는 근육, 관절, 건(tendon) 및 근막(fasciae)으로부터의 육체적으로 통증만을 제거하며, 이는 깊은 장기의 통증에 대해서는 효과가 없다. 그러나, 아편양제제 진통제는 중앙의 신계에서 광범위하게 작용하므로 모든 형태의 통증에 대하여 매우 효과적이다. 또한, 아편양제제는 강력한 진통작용외에도, 종종 정서상의 효과 및 기타의 행동변화를 일으키는 마취제로서 알려져 있다. 아편양제제 진통제의 가장 뚜렷한 부작용은 아마도 이들의 반복된 사용이 심리적 및 물리적 결함 뿐만아니라 내성과 연관되는 사실일 것이다.

속명 캠시큠(Capsicium)의 특정한 종의 천연 생성물인 캡사이신이 진통작용을 일으킨다는 사실이 최근에 발견되었다. 캡사이신(트랜스-8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드) 및 합성 캡사이신(N-바닐릴노난아미드)은 라한(Lahann)의 미합중국 특허 제4,313,958호(1982. 2. 2.)에 진통제로서 기술되어 있다. 캡사마이신의 진통활성도 역시 화학 및 의학문헌[참조 : Yaksh, et al, Science, 206, pp 481-483(1979) ; Jancso, et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch, Pharmacol., Vol. 311, pp 285-288(1980) ; and Holzer et al, Eur. J. Pharm. Vol. 58, pp 511-514(1979)]에 기술되어 있다. 넬슨(Nelson)의 미합중국 특허 제4,238,505호(1980. 12. 9)에는 동물에서 진통효과를 내는 데에 사용되는 3-하이드록시 아세트아닐리드가 기술되어 있다. 라한 등의 유럽 특허원 제0089710호(1983. 9. 28.자로 공고됨)에는 진통 및 항자극 활성을 갖는 하이드록시페닐아세트아미드가 기술되어 있다. 유사하게는, 진통 및 항자극 활성은 버크월터(Buckwalter) 등의 미합중국 특허 제4,401,663호(1983. 8. 30.)에서 N-바닐릴 설폰아미드에 대하여, 라한 등의 미합중국 특허 제4,424,205호(1984. 1. 31.)에서 하이드록시페닐-아세트아미드에 대하여, 버크월터 등의 미합중국 특허 제4,443,473호(1984. 4. 17.)에서 N-(3- 또는 하이드록시 또는 3,4-디하이드록시-벤질)카바메이트에 대하여, 라한 등의 미합중국 특허 제4,493,848호(1985. 1. 15)에서 N-[(치환된 페닐)메틸]-시스-모노 불포화된 알켄아미드에 대하여, 버크윌터 등의 미합중국 특허 제4,460,602호(1984. 7. 17)에서 N-(3-메톡시-4-하이드록시벤질 및 페닐)우레아 및 티오우레아에 대하여, 버크월터 등의 유럽 특허원 제0068590호(1983. 1. 5. 자로 공고됨)에서 N-바닐우레아에 대하여, 야누스즈(Januz)등의 미합중국 특허 제4.532,139호(1985. 7. 30.)에서 N-[(치환된 페닐)메틸]알칸아미드에 대하여, 야누스즈등의 미합중국 특허 제4,544,668호(1985. 10. 1.)에서 메틸렌 치환된 N-[(치환된 페닐)메틸]알칸아미드에 대하여, 라한 등의 미합중국 특허 제4,544,669호(1985. 10. 1.)에서 N-[(치환된 페닐)메틸]-디불포화된 아미드에 대하여, 라한 등의 미합중국 특허 제4,564,633호(1986. 1. 14.)에서 모노알켄아미드에서 대하여, 루만스(Loomans) 등의 영국 특허 명세서 제2,168,974호(1986. 7. 2.자로 공고됨)에서 치환된 페닐 아세트산 에스테르에 대하여, 루만스 등의 영국 특허 명세서 제2,168,976호(1986. 7. 2.자로 공고됨)에서 N-(치환된 알킬)알칸아미드 및 티오아미드에 대하여, 야누스즈 등의 영국 특허 명세서 제2,168,975호(1986. 7. 2.)에서 치환된 방향족-아르알칸아미드에 대하여, 브랜드(Brand)의 유럽특허원 공보 제149,545호(1985. 7. 24.)에서 캡사이시노이드와 아릴알카노산의 결합물에 대하여, 라한의 미합중국 특허 제4,599,342호(1986. 7. 8.)에서 캡사이시노이드와 오피오이드의 결합물에 대하여, 야누스즈 등의 유럽 특허원 공보 제187,009호(1986. 7. 9. 자로 공고됨) 및 버만(Berman) 등의 유럽 특허원 공보 제206,609호(1986. 12. 30.자로 공고됨)에 기술되어 있다. 이들 특허 명세서 및 문헌 모두의 기술내용은 본 발명의 참고문헌으로 이용되었다.

소염제 및 진통제를 밝혀내기 위한 많은 노력이 있었지만, 염증 및/또는 통증의 치료에 효과적인 새로운 화합물 및 조성물을 밝혀내어야 하는 필요성은 계속해서 남는다. 본 발명의 화합물은 이들 화합물의 전신용량을 투여함으로써 일반적인 진통 및 소염효과를 낼 수 있거나, 국소용량을 투여함으로써 공지의 국소용 진통제를 사용한 경우와 유사한 국소적 진통효과를 낼 수 있으므로 이러한 목적에 특히 유용하다. 일반적인 진통작용을 위하여 현재 광범위하게 사용되는 아편성 진통제 및 해열성 진통제는 전형적으로 국소적인 투여를 통해서는 효과적으로 작용하지 않으므로, 국소용 진통제로서는 일반적으로 사용되지 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 공지의 국소용 진통제를 사용한 경우에 전형적으로 관찰되는 기계적 감각성(즉, 숫자세기) 또는 운동조절성을 잃지 않고 진통효과를 나타내므로 공지의 국소용 진통제보다 우수하다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 성질은 이들 화합물을 외과수술(예를 들어, 구강외과수술 및 경미한 정형외과 수술)전에, 그 동안에 및/또는 그 후에 국소투여하기에 적합한 유일한 것으로 만든다.

따라서, 본 발명의 목적은 일반적인 진통 및/또는 소염효과를 내기 위하여 투여할 수 있거나, 공지의 국소용 진통제를 사용한 경우에 전형적으로 관찰되는 관련 음성 반응(예 : 마비, 운동조절의 손실)이 없이 국소적 진통효과를 내기 위하여 투여할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 효과적인 소염 및/또는 진통제인 화합물 뿐만아니라 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 염증 또는 통증의 특성을 갖는 질병을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 높은 효험, 효능 및/또는 우수한 치료지수를 갖는 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다. 또하나의 목적은 국소적으로 투여한 경우에 피부자극이 거의 또는 전혀없는 화합물 및 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 쉽게 제형화 및/또는 용량화할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 또하나의 목적은 물에 거의 용해되는 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 수득율이 높고 비용이 적게 드는 본 발명에 따른 화합물의 합성방법 및 이들 합성방법에 유용한 중간 생성물에 관한 것이다.

이들 및 기타의 목적은 하기의 상세한 설명으로부터 쉽게 알 수 있다.

본 명세서에 사용된 모든 비율과 %는 특별한 언급이 없는 한 중량을 기준으로 한다.

본 발명은 사람 및 하등 동물에서 염증을 제거하거나 진통효과를 나타내기 위하여 사용되는 하기 일반식의 β-아미노에틸-치환된 페닐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드를 제공한다.

상기 식에서, W-X 잔기는 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- 및 NHC(S)NH- 중에서 선택되며, W-Y 잔기의 가능한 결합 중의 하나는 R잔기에 결합되고, 다른 하나의 결합은 벤질 탄소원자에 결합되며, 바람직하게, W-X는 아미드 또는 티오아미드 잔기를 형성하고 ; Z는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되며, 바람직하게는, 메톡시이고 ; R¹은 수소, 하이드록시, 약 C₁내지 약 C₅의 하이드록시의 알킬 에스테르, 약 C₁내지 약 C₅의 알킬 및 약 C₁내지 약 C₅의 알콕시중에서 선택되며, 바람직하게는 수소, 하이드록시 및 메틸, 가장 바람직하게는 수소이고 ; R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 약 C₁내지 약 C₅의 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 3 내지 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성하며, 바람직하게는 R²는 모두 수소이고 ; R은 직쇄상, 측쇄상 또는 환상일 수 있으며, 또한, 포화, 모노불포화 또는 폴리불포화될 수 있는 C₆내지 C₂₄의 알킬 잔기이며 ; Y는 -O-,-S- 및 -NH- 중에서 선택된다.

Y는 잔기가 산소인 β-아미노에톡시-치환된 페닐 화합물이 바람직하다.

또한, 본 발명은 안전하고 효율적인 양의 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 사람 또는 하등 동물에서 진통효과를 나타내고 염증을 감소시키는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 β-아미노에톡시-치환된 페닐 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 한가지 방법은 (1) 특정한 페놀 화합물을 특정한 비시날 디할라이드(바람직하게는, 비시날 디브로마이드)와 반응시켜 β-아지도에톡시 페닐 화합물을 형성한 다음, (2) β-할로에톡시 페닐 화합물을 아지드 염(바람직하게는 나트륨아지드)과 반응시켜 β-아지도에톡시 페닐 화합물을 형성하고, 이어서 (3) 아지도 잔기를(바람직하게는, SnCl₂를 사용하여) 환원시켜 β-아미노에톡시 페닐 화합물을 형성하는 단계로 구성된다. 또한, 본 발명은 이 합성방법에서 유용한 중간 생성물인 신규의 β-할로에톡시 페닐 화합물 및 신규의 β-할로에톡시 페닐 화합물에 관한 것이다. 또하나의 합성방법은 (1) 특정한 페닐화합물을 프탈이미드 염(바람직하게는, 칼륨프탈이미드 염)과 반응시켜 β-프탈이미도에톡시 페닐 화합물을 형성한 다음, (2) 하이드라진을 사용하여 프탈이미드 잔기를 제거하여 β-아미노에톡시 페닐 화합물을 수득하는 단계로 구성된다. 또한, 본 발명은 이 합성방법에서 유용한 중간 생성물인 신규의 β-프탈이미드 에톡시 페닐 화합물에 관한 것이다. 또하나의 합성방법은 (1) 특정한 페놀 화합(바람직하게는, 이의 페놀 음이온으로서 사용함)을 특정한 아지리딘 화합물과 반응시켜 질소-치환된 β-아미노에톡시 페닐 화합물을 형성한 다음, (2) 질소-치환된 β-아미노에톡시 페닐 화합물의 질소 치환체를 환원에 의하여 제거하여(바람직하게는, 액체 암모니아중의 나트륨 금속을 사용하여) β-아미노에톡시 페닐 화합물을 형성하는 단계로 구성된다.

진통 및/또는 소염제

본 발명에 유용한 화합물은 β-아미노에틸-치환된 페닐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드이며, 이들은 소염제 및/또는 진통제로서 효과적이고, 하기의 일반식을 갖는다.

상기 식에서, W-X 잔기 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-,-NHC(O)NH- 및 -NHC(S)NH- 중에서 선택된다.

W-X 잔기의 가능한 결합 중의 하나는 R 잔기에 결합되고, 다른 하나의 결합은 벤질 탄소원자에 결합에 결합됨을 알 수 있다.

상기의 일반식에서, W 및 X 잔기가 -C(O)-, C(S)- 및 -NH-중에서 선택되고, W-X가 아미드(즉,-C(O)NH-)또는 티오아미드(즉, -C(S)NH-)잔기인 것이 바람직하다. 따라서, 바람직한 W-X 결합은 본 발명의 화합물이 하기 일반식의 페닐아세트산 아미드 또는 티오아미드 유도체일 수 있도록 아미드 또는 티오아미드 구조를 형성한다.

상기 식에서, Q는 산소 또는 황(바람직하게는, 산소)이거나, 하기 일반식의 바닐릴아미드 또는 바닐릴티오아미드 유도체이다.

상기 식에서, Q는 산소 또는 황이며, 바람직하게는 산소이다.

상기의 일반식에서, R¹잔기는 수소, 하이드록시, 약 C₁내지 약 C₅의 하이드록시의 알킬 에스테르, 약 C₁내지 약 C₅의 알킬 및 약 C₁내지 약 C₅의 알콕시중에서 선택되며, 특히, 수소, 하이드록시 및 메틸인데 R¹이 수소인 것이 바람직하다. Z잔기는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되는데, Z가 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되는 것이 바람직하고, 메톡시가 가장 바람직하다.

R²잔기는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 약 C₁내지 약 C₅의 치환되거나 비치환된 알킬, 치환된거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 3 내지 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성한다. 최적의 진통활성을 위해서는, α-탄소원자(즉, Y잔기에 직접 결합된 탄소원자)상의 하나 이상의 R²가 수소인 것이 바람직하다. 또한, 모든 R²가 수소 및 약 C₂내지 약 C₅의 하이드록시알킬(특히, 하이드록시메틸)중에서 선택되는 것이 바람직하다. 또한, 모든 R²가 수소 및 약 C₁내지 약 C₅의 아미노알킬(특히, 아미노메틸 및 아미노에틸)중에서 선택되는 것이 바람직하다. 또한, 모든 R²가 수소 및 치환되거나 비치환된 아릴(특히, 페닐 또는 메틸페닐)중에서 선택되는 것이 바람직하다. α-탄소윈자의 두개의 R²가 모두 수소이고, 기껏해야 단지 하나만의 R²가 β-탄소원자(α-탄소원자에 직접 결합된 탄소원자)상의 수소원자가 아니며, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴(특히, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 아미노에틸, 페닐 및 메틸페닐)중에서 선택되는 것이 모두 바람직하다. 또한, R²가 모두 수소 및 약 C₁내지 약 C₅의 알킬(특히, 메틸)중에서 선택되는 것이 바람직하다. 기껏해야 단지 하나만의 R²가 수소가 아닌 것이 보다 바람직하며, 모든 R²가 수소인 것이 바람직하다.

Y잔기는 -O-,-S- 및 -NH- 중에서 선택된다. Y는 하기 일반식의 β-아미노에톡시-치환된 페닐화합물을 형성하는 -O-가 바람직하다.

상기의 일반식으로, R그룹은 약 C₆내지 약 C₂₄, 바람직하게는 약 C₆내지 약 C₂₂, 바람직하게는 불포화된 알킬 그룹의 경우에는 약 C₁₄내지 약 C₂₂, 특히 약 C₁₆내지 약 C₂₀의 알킬 그룹이고, 포화된 알킬 그룹의 경우에는 약 C₆내지 약 C₁₄, 특히 약 C₈내지 약 C₁₂의 알킬 그룹이다.

본 원에서 사용된 용어는 알킬은 직쇄상, 측쇄상 또는 환상일 수 있으며, 포화, 모노불포화(즉, 쇄중에 1개의 이중 또는 삼중결합이 존재함) 또는 폴리불포화(즉, 쇄중에 2개의 이중결합이 존재하거나 ; 쇄중의 2개의 삼중결합이 존재하거나 ; 쇄중에 1개의 이중결합과 1개의 삼중결합이 존재함)될 수 있는 탄소-함유쇄를 의미한다. 알킬 그룹인 R과 알킬 그룹인 R²잔기는 치환될 수 있거나, 바람직하게는 비치환될 수 있다. 바람직한 치환제는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아릴, 카복실레지이트 및 -OR³(여기에서, R³은 약 C₁내지 약 C₂의 비치환된 알킬 그룹이다)중에서 선택되며, 특히 메톡시 및 에톡시이다. 치환된 알킬 그룹은 모노-, 디- 또는 트리-치환되는 것이 바람직하다. 바람직하게 치환된 R²잔기로는 5-하이드록시펜틸, 2-하이드록시부틸 및 하이드록시메틸 알킬이 포함되며, 하이드록시메틸 알킬이 가장 바람직하다. 바람직한 R²잔기인 아미노알킬로는 아미노메틸, 5-아미노부틸 및 5-아미노부틸이 포함되는데, 아미노메틸 또는 아미노에틸이 가장 바람직하다. 본원에서 사용된 용어 카복실레이트는 사람 또는 하등 동물에게 투여함에 있어서 독성의 관점에서 허용되는 유기 카복실산 잔기(즉,-CO₂H) 및 이의 염(예 : 나트륨, 칼륨. 칼슘 및 트리에틸암모늄) 및 에스테르(예 : 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르) 및 아미드(예 : 비치환된 아미드, N-메틸 아미드 및 N,N-디메틸 아미드를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 아릴은 모노-, 디- 또는 트리- 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 환을 의미한다. 바람직한 R²잔기인 아릴로는 페닐, 나프틸 및 치환된 페닐 또는 나프틸이 포함되는데, 치환되거나 비치환된 페닐이 가장 바람직하다. 바람직한 R²잔기인 알킬아릴은 치환체 그룹이 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 수소 및 카복시 그룹중에서 선택되는 알킬아릴이며, 메틸페닐 알킬 아릴 그룹이 가장 바람직하다.

본원에서, 포화된 알킬 그룹은 알카닐로서 언급되고, 쇄중에 이중결합을 함유하는 불포화된 알킬 그룹은 알케닐(쇄가 Z 기하학적 구조로 이중결합을 함유하는 것이 바람직하다)로서 언급되며 쇄중에 삼중결합을 함유하는 불포화된 알킬 고룹은 알키닐로서 언급된다. 본 발명의 화합물중에 존재하는 이중결합의 기하학적 구조에 대한명명은 본 분야에 공지된 명명법 Z와 E를 사용하는데, 이는 무헌[참조 : Morrison and Boyd, Organic Chemistry, Third Edition (Allyn and Bacon, Inc., Boston ; 1973), pp. 131-133 and 148-151 ; and March, Advanced Organic Chemistry, Second Edition(McGraw-Hill Book Company, New York ; 1977), pp. 86-124 ; 이들 문헌의 기술내용은 본 발명의 참고문헌이다]에 상세히 기술되어 있다.

바람직한 R그룹은 직쇄상 및 측쇄상의 알카닐, 직쇄상 및 측쇄상의 모노불포화된 알킬, 직쇄상 및 축쇄상의 다불포화된 알킬 및 직쇄상 및 측쇄상의 트리 불포화된 알킬이다. 보다 바람직한 R그룹은 직쇄상 및 측쇄상의 알카닐, 1개의 이중결합을 갖는 직쇄상 및 측쇄상의 알케닐, 2개의 이중결합을 갖는 직쇄상 및 측쇄상의 알케닐 및 3개의 이중결합을 갖는 직쇄상 및 측쇄상의 알케닐중에서 선택된다. 가장 바람직한 R그룹은 직쇄상의 알카닐 및 1개의 이중결합을 갖는 직쇄상의 알케닐 중에서 선택된다.

바람직한 R그룹은 다음과 같다. 페닐아세트산 아미드 또는 티오아미드 유도체인 본 발명의 화합물, 특히 하기 일반식의 β-아미노에톡시-치환된 화합물에 있어서, 바람직한 R그룹은 n-헥시닐, n-헥타닐, n-옥타닐, n-노나닐, n-데카닐, n-운데카닐, n-도데카닐, n-트리데카닐, n-테트라데카닐, 테트라데케닐, 펜타데케닐, 헥사데 케닐, 헵타데케닐, 옥타데케닐, 노나데케닐, 에이코세닐, 도코세닐, 옥타데카디에닐, 노나데카디에닐, 에이코사디에틸, 옥타데카트리에닐, 에이코사트리에닐, 에이코사테트라에닐, 옥타데키닐, 노나데키닐, 에이코시닐 및 도코시닐중에서 선택된다.

보다 바람직한 R 그룹은 n-옥타닐, n-노나닐, n-데카닐, 9E-또는 9Z-테트라데케닐, 9E-또는 9Z-헥사데케닐, 9E-또는 9Z-옥타데케닐, 6E-또는 6Z-옥타데케닐, 11E-또는 11Z-옥타데케닐, 10E- 또는 10Z-노나데케닐, 13E-또는 13Z-도코세닐, 9-메틸렌-1-옥타데카닐, 9Z,12Z-옥타데카디에닐, 9E,12Z-옥타데카디 에닐, 9Z,12E-옥타데카디에닐, 9Z,11E-옥타데카디에닐, 10E,13E-노나데카디에닐, 11E,14E-에이코사디에닐, 9Z,12Z,15Z-옥타데카트리에닐, 6Z,9Z,12Z-옥타데카트리에닐, 11Z,14Z,17Z-에이코사트리에닐, 5Z,8Z,11Z,14Z-에이코사테트라에닐 및 9-옥타데키닐중에서 선택된다. 가장 바람직한 R그룹은 n-옥타닐, n-노나닐 및 9Z-옥타데케닐이다.

바닐릴아미드 또는 바닐릴티오아미드 유도체인 본 발명의 화합물, 특히 하기 일반식의 β-아미노에톡시-치환된 화합물에 있어서, 바람직한 R그룹은 n-헥사닐, n-헵타닐, n-옥타닐, n-노나닐, n-데카닐, n-운데카닐, n-도데카닐, n-트리데카닐, 트리데케닐, 테트라데케닐, 펜타데케닐, 헥사데케닐, 옥타데케닐, 노나데케닐, 에이코세닐, 도쿄세닐, 헵타데카디에닐, 옥타데카디에닐, 노나데카디에닐, 에이코사디에닐, 헵타데카트리에닐, 옥타데카트리에닐, 노나데카트리에닐, 에이코사트리에닐, 노나데카테트라에닐, 헵타데키날, 옥타데키닐, 노나데키닐 및 에이코시날중에서 선택된다.

보다 바람직한 R그룹은 n-헵타닐, n-옥타닐, n-노나닐, 8E- 또는 8Z-트리데케닐, 8E- 또는 8Z-펜타데케닐, 8E- 또는 8Z-펜타데케닐, 5E- 또는 5Z-헵타데케닐, 10E- 또는 10Z- 헵타데케닐, 9E- 또는 9Z-옥타데케닐, 12E- 또는 12Z- 노나데케닐, 8-메틸렌-1-헵타데카닐, 8Z,11Z-헵타데카디에닐, 8E, 11E-헵타데카디에닐, 8Z,11E-헵타데카디에닐, 8Z,10E-헵타데카니디에닐, 9E,12E-옥타데카디에닐, 10E,13E-노나데카디에닐, 8Z,11Z,14Z-헵타데카트리에닐, 5Z,8Z,11Z-헵타데카트리에닐, 10Z,13Z,16Z-노나데카트리에닐, 4Z,7Z,10Z,13Z-노나데카테트라에닐 및 8-헵타데키닐중에서 선택된다. 가장 바람직한 R그룹은 n-헵타닐, n-옥타닐 및 8Z-헵타데케닐(즉, 올레오일 아미드)이다.

본원에서 사용된 용어 약제학적으로 허용되는 염 및 아미드는 이들이 유도된 기본적인 아미노 형태와 동일한 일반적 약리학적 성질을 지니며, 독성의 관점에서 허용가능한 염 또는 아미드 형의 화합물을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 무기산(예 : HCl, HBr, NaHSON₄, H₂CO₃)으로부터 유도된 암모늄염 및 유기 카복실산(예 : 아세트산, 글루콘산, 시트르산, 글루코우론산, 갈락토우론산, 푸마르산, 겐티스산,락토비온산, 벤조산)으로부터 유도된 암모늄 카복실산 염이 포함한다. 약제학적으로 허용되는 아미드로는 아미노산(예 : 글리신 아미드)을 포함하여 유기 카복실산으로부터 유도된 아미드(예 : 아세트산 아미드)가 포함된다. 유기 카복실산으로부터 유도된 암모늄 카복실산 염(특히, 아세테이트 및 글루코네이트 염)이 바람직하다.

본 발명의 화합물로는 예를 들어, 하기 구조식의 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ;

하기 구조식의 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-티오옥타데켄아미드 ;

하기 구조식의 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데케닐설폰아미드 ;

하기 구조식의 N-((4-2-아미노에톡시)-3-하이드록시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ;

하기 구조식의 N-((4-(2-아미노에톡시)-페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ;

하기 구조식의 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드 ;

N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-티오노난아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노나닐설폰아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-하이드록시페닐)-메틸)-노난아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-페닐)-메틸)-노난아미드 ; 하기 구조식의 N-((4-(2-메틸-2-아미노프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ;

하기 구조식의 N-((4-(2-(S)-아미노-3-메틸부톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ;

하기 구조식의 N-((4-(2-(카보실산)-2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ;

하기 구조식의 N-((4-(2-아미노-3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ;

N-((4-(2-아미노사이클로펜톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ; N-((4-(2-아미노-3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드 ; N-((4-(2-아미노-3-(카복실산)-프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-옥타데칸아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9-메틸렌-1-옥타데칸아미드,N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-11Z, 14Z, 17Z-에이코사트리엔아미드 ; N-(4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-5Z, 8Z, 11Z, 14Z-에이코사테트라엔아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9-옥타데킨아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-테트라데케닐아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-헥사데켄아미 드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9E-옥타데켄아미드 ; N- ((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-13Z-도쿄센아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-옥탄아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-데칸아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-데칸아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-테트라데칸아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z, 12Z-옥타데카디엔아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z, 12Z-티오옥타데 카디엔아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-도데칸아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-헥사데칸아미드 ; 하기 구조식의 N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트 아미드 ;

하기 구조식의 N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐티오아세트아미드 ;

하기 구조식의 N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질설폰아미드 ;

N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-하이드록시페닐아세트아미드 ; N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-페닐아세트아미드 ; N-옥타닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-옥타닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐티오아세트아미드 ; N-옥타닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질설폰아미드 ; N-옥타닐-4-(2-아미노에톡시)-3-하이드록시페닐아세트아미드 ; N-옥타닐-4-(2-아미노에톡시)-페닐아세트아미드 ; N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-메틸-2-아미노프로폭시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-옥타데카닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-(9-에틸렌-1-옥타데카닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-(11Z, 14Z, 17Z-에이코사트리에 닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-(5Z,8Z,11Z,14Z-에이코사테트라에닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-(9-옥타데키닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-(9Z-테트라데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-(9Z-헥사데케닐-4-(2 -아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-(9E-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-(13Z-도코세닐)-4-(2-아이노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-헥사닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-노나닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-데카닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-테트라데카닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-(9Z,12Z-옥타데카디에닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-도데카닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-헥사데카닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-((4-(2-아미노-2-카복시에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ; 하기 구조식의 N-((4-(2-아미노에틸아미노)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ;

N-((4-(2-아미노에틸아미드)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드 ; N-((4-(2-아미노에틸아미노)-3-메톡시페닐)-메틸)-옥탄아미드 ; 하기 구조식의 N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에틸아미노)-3 -메톡시페닐아세트아미드 ;

N-옥타닐-4-(2-아미노에틸아미노)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-((4-(2-아미노에틸아미노)-3-메트시페닐)-메틸)-9Z-티오옥타데켄아미드 ; N-((4-(2-아미노에틸아미노)-3-메톡시페닐)-메틸)-티오노난아미드 ; N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에틸아미노)-3-메톡시페닐티오아미드 ; 하기 구조식의 N-((4-(2-아미노에틸티오)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드 ;

N-((4-(2-아미노에틸티오)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ; N-((4-(2-아미노에틸티오)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥탄아미드 ; N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에틸티오)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-옥타닐-4-(2-아미노에틸티오)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-((4-(2-아미노에틸티오)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-티오옥타데켄아미드 ; N-((4-(2-아미노에틸티오)-3-메톡시페닐)-메틸)-티오노난아미드 ; N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에틸티오)-3-메톡시페닐티오아세트아미드 ; 하기 구조식의 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데케닐카바메이트 ;

하기 구조식의 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타케닐티오카바메이트 ;

N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노나닐카바메이트 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노나닐티오카바메이트 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-옥타닐카바메이트 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-옥타닐티오카바메이트 ; 하기 구조식의 N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질카바메이트 ;

N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질티오카바메이트 ; N-옥타닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질카바메이트 ; N-옥타닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질티오카바메이트 ; 하기 구조식의 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-N'-(9Z-옥타데케닐)우레아 ;

하기 구조식의 N-((4-(2-아미노에톡시-3-메톡시페닐)-메틸)-N'-(9Z-옥타데케닐)티오우레이아 ;

N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-N'-노나닐우레아 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸-N'-노나닐티오우레아 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-N'-옥타닐우레아 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-N'-옥타닐티오우레아 ; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드가 포함된다.

본 발명의 바람직한 화합물은 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드 ; N-((4-(2-메틸-2-아미노프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ; N-((4 -2(S)-아미노-3-메틸부톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ; N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐 아세트아미드 ; N-옥타닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-((4-(2-아미노-3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ; N-((4-(2-아미노-2-카복시에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드이다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 ; N-(9Z -옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 ; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드 ; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드이다

약리학적 활성을 확인 및 평가하기 위하여, 본 분야의 숙련가에게 공지된 각종 분석방법을 사용하여 동물에서 이들 화합물을 시험한다. 따라서, 본 분야에 공지된 모델을 사용하여 진통활성을 시험하는데, 예를 들어 마우스는 아세틸콜린 및 페닐퀴논 모델이고, 란달-셀리토(Randall-Selitto) 모델은 랫트이고, 고온의 판시험은 마우스 또는 랫트에서 수행한다. 화합물의 소염활성은 염증성 반응의 특징을 갖는 국소적 부종을 길항시킬 수 있는 이들 화합물의 능력을 시험하기 위하여 고안된 분석법을 사용하여 편리하게 증명할 수 있다. 이러한 공지된 시험의 예로는 카라게난(carrageenan) 랫트의 부종시험, 옥사졸린-유도된 염증이 있는 마우스의 귀시험 및 아라키돈산-유도된 염증이 있는 마우스의 귀시험이 포함된다. 또 하나의 유용한 공지된 시험은 보조 관절염 시험이다.

약리학적 활성에 대한 이물 및 기타의 적절한 시험은 문헌[참조 : 라한의 미합중국 특허 제4,313,958호(1982. 2. 2.) ; Yaksh, et al., Science, 206, pp. 481-483(1979) ; Jancso, et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., Vol. 311, pp. 285-288(1980) ; Holzer et al., Eur. J. Pharm., vol., 58, pp. 511-514(1979) ; 넬슨의 미합중국 특허 제4,238,505호(1980. 12. 9.) ; 라한 등의 유럽 특허원 제0089710호(1983. 9. 28. 자로 공고됨) ; 버크월터 등의 미합중국 특허 제4,401,663호(1983. 8. 30.) ; 라한 등의 미합중국 특허 제4,424,205호(1984. 1. 31.) ; 버크월터 등의 미합중국 특허 제4,443,473호(1984. 4. 17.) ; 라한 등의 미합중국 특허 제4,493,848호(1985. 1. 15.) ; 버크월터 등의 미합중국 특허 제4,460,602호(1984. 7. 17.) ; 버크월터 등의 유럽 특허원 제0068590호(1983. 1. 5. 자로 공고됨) ; 야누스즈 등의 미합중국 특허 제4,532,139호(1985. 7. 30.) ; 야누스즈 등의 미합중국 특허 제4,544,668호(1985. 10. 1.) ; 라한 등의 미합중국 특허 제4,544,669호(1985. 10. 1.) ; 라한 등의 미합중국 특허 제4,564,633호(1986. 1. 14.) ; 루만스 등의 영국 특허 명세서 제2,168,974호(1986. 7. 2.자로 공고됨) ; 루만스 등의 영국 특허 명세서 제2,168,976호(1986. 7. 2.자로 공고됨) ; 야누스즈 등의 영국 특허 명세서 제2,168,975호(1986. 7. 2.자로 공고됨) ; 브랜드의 유럽 특허원 공보 제149,545호(1985. 7. 24.자로 공고됨) ; 라한의 미합중국 특허 제4,599,342호(1986. 7. 8.) ; 야누스즈 등의 유럽 특허원 공보 제187,009호(1986. 7. 9.자로 공고됨) ; 및 버만 등의 유럽 특허원 공보 제206,609호(1986. 12. 30.자로 공고됨) ; 이들 특허 명세서 및 문헌에 기술된 내용은 모두 본 발명의 참고문헌으로 이용되었다]에 기술되어 있다. 또한, 약리학적 활성에 대한 이들 시험중의 특정한 시험은 본원 후반의 실시예에서 보다 상세히 기술되어 있다.

상기에 기술된 바와 같이, 캡사이신 및 기타의 매우 다양한 치환된 페닐 화합물은 진통 및/또는 소염활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 그러나, 전형적으로, 이들 화합물은 물에 용해되지 않으므로 제형화 및 용량화 하기가 매우 곤란하다. 예를 들어 특정한 친수성 치환체를 페닐환에 가함으로써 이들 유형의 화합물의 수용해도를 개선시키고자 시도한 결과, 화합물의 효능이 없어졌다. 그러나, 놀라웁게도(친수성 치환체를 갖는 비효능 화합물과 화학적으로 매우 유사한) 본 발명의 β-아미노에틸-치환된 페닐 화합물은 물에 거의 용해되며, 진통 및/또는 소염제로서 효과적이다. 또한, 입증된 진통 및/또는 소염활성을 갖는 이미 기술된 캡사이시노이드 및 페닐 아세트아미드 화합물에 비하여, 본 발명의 화합물은 물에 보다 잘 용해되고, 특히 경구적으로 투여한 경우에 보다 효과적이고/거나 보다 강력하며, 이들은 일반적으로 피부에 대한 자극성이 보다 낮다.

본 발명의 화합물은 쉽게 구할 수 있는 물질로부터 제조한다. 본 발명에 따른 화합물의 제조에 사용되는기술 및 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 출발물질은 라한의 미합중국 특허 제4,313,958호(1982. 2. 2.) ; 넬슨의 미합중국 특허 제4,238,505호(1980. 12. 9.) ; 라한 등의 유럽 특허원 제0089710호(1983. 9. 28.자로 공고됨) ; 버크월터 등의 미합중국 특허 제4,401,663호(1983. 8. 30.) ; 라한 등의 미합중국 특허제4,424,205호(1984. 1. 31.) ; 버크월터 등의 미합중국 특허 제4,443,473호(1984. 4. 17.) ; 라한 등의 미합중국 특허 제4,493,848호(1985. 1. 15.) ; 버크월터 등의 미합중국 특허 제4,460,602호(1984. 7. 17.) ; 버크윌터 등의 유럽 특허원 제0068590호(1983. 1. 5.자로 공고됨) ; 야누스즈 등의 미합중국 특허 제4,532,139호(1985. 7. 30.) ; 야누스즈 등의 미합중국 특허 제4,544,668호(1985. 10. 1.) ; 라한 등의 미합중국 특허 제4,544,669호(1985. 10. 1.) ; 라한 등의 미합중국 특허 제4,564,633호(1986. 1. 14.) ; 루만스 등의 영국 특허 명세서 제2,168,974호(1986. 7. 2.자로 공고됨) ; 루만스 등의 영국 특허 명세서 제2,168,976호(1986. 7. 2.자로 공고됨) ; 야누스즈 등의 영국 특허 명세서 제2,168,975호(1986. 7. 2.자로 공고됨) ; 브랜드의 유럽 특허원 공보 제149,545호(1985. 7. 24.자로 공고됨) ; 라한의 미합중국 특허 제4,599,342호(1986. 7. 8.) ; 야누스즈 등의 유럽 특허원 공보 제187,009호(1986. 7. 9.자로 공고됨) ; 및 버만 등의 유럽 특허원 공보 제206,609호(1986. 12. 30.자로 공고됨)에 기술되어 있으며, 이들 특허 명세서에 기술된 내용은 본 발명의 참고문헌으로서 이용되었다. 본 발명의 화합물을 합성하는 대표적인 방법은 이후에서 제공된다.

본 발명의 화합물은 전형적으로, 약 0.00001 내지 약 99.9중량%, 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 50중량%, 가장 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 25중량%의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 함유한다.

약제학적으로 허용되는 담체

본 발명의 약제학적 조성물은 상기에서 기술한 약제학적 제제 이외에도 약제학적으로 허용되는 담체를 반드시 함유한다. 본원에서 사용된 용어 약제학적으로 허용되는 담체는 사람 또는 하등 동물에게 투여하기에 적합한 하나 이상의 적절한 고체 또는 액체 충진제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 적절한은 약제학적 조성물의 성분들이 통상적인 사용 조건하에서 본 발명의 화합물과 그리고 그들끼리 서로 조건하에서 약제학적 조성물의 약제학적 효능을 실제로 감소시키는 상호반응이 전혀 없는 방식으로 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 물론, 약제학적으로 허용되는 담체는 사람 또는 하등 동물에게 투여 하기에 적합한 정도로 충분히 높은 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 한다.

약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 당(예 : 락토오즈, 글루코오즈 및 슈크로오즈), 전분(예 : 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로오즈 및 이의 유도체(예 : 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트), 트라가칸트 분말, 맥아, 젤라틴, 활석, 스테아르산, 마그네슘, 스테아레이트, 황산칼슘, 식물성 오일(예 : 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유), 폴리올(예 : 프로필렌 글리콜, 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜), 설탕, 알긴산, 피로겐이 없는 물, 등장성 염수, 인산염 완충액, 코고아 버터(좌약 기제), 유화제(예 : 트윈스

)뿐만 아니라 약제학적 제형에 사용되는 기타의 적절한 비독성 물질이다. 또한, 습윤제 및 윤활제(예 : 나트륨 라우릴 설페이트) 뿐만 아니라 착색제, 향미제, 부형제, 타정제, 안정화제, 항산화제 및 방부제도 역시 존재할 수 있다. 기타의 적절한 약제학적 첨가제 및 활성제(예 : NSAI 약제, 통증 제거제, 근육 이완제)도 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체에 포항될 수 있다. 예를 들어, 본 분야에 공지된 국소용 마취제도 약제학적으로 허용되는 담체(예 : 벤질 알콜, 노보카인^R, 리도카인)에 포함될 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 사용하고자 하는 약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 기본적으로 화합물을 투여하고자 하는 방법에 의하여 결정된다. 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여형태는 주사, 경구 및 국소 투여이다. 화합물을 주사하고자 하는 경우, 약제학적으로 허용되는 바람직한 담체는 pH가 약 4로 조정된 멸균 생리 식염수이다. 국소적으로 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체로는 크림, 겔 및 테이프등으로 사용하기에 적합한 담체가 포함되며, 경구투여하기에 적합한 담체로는 정제 및 캡슐로 사용하기에 적합한 담체가 포함된다.

본 발명의 화합물과 함께 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 용량에 관계하여 실용적인 크기를 제공하기에 충분한 농도로 사용한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 전반적으로 약 0.1 내지 약 99.99999중량%, 바람직하게는 약 50 내지 약 99. 9999중량%, 가장 바람직하게는 약 75 내지 약 99.9999중량%의 본발명에 따른 약제학적 조성물을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물에 존재하는 본 발명에 따른 화합물의 전체 단일용량은 일반적으로 약 1㎍ 내지 약 10g이다. 바람직한 단일용량은 약 1㎍ 내지 약 3500mg이고, 보다 바람직한 단일용량은 약 1㎍ 내지 약 1000mg이며, 가장 바람직한 단일용량은 약 1㎍ 내지 약 600mg이다.

본 발명에 사용되는 특정한 경구용, 국소용 및 주사용 제형은 하기의 미합중국 특허에 기술되어 있으며, 이들 특허 명세서는 모두 본 발명의 참고문헌이다 : 버크월터 등의 미합중국 특허 제4,401,663호(1983. 8. 30.) ; 라한 등의 미합중국 특허 제4,424,205호(1984. 1. 31.) ; 버크월터 등의 미합중국 특허 제4,443,473호(1984. 4. 12.) ; 라한 등의 미합중국 특허 제4,493,848호(1984. 1. 15.).

본 발명에 따른 대표적인 약제학적 조성물은 이후에 실시예에서 제공된다.

경구투여 및 주사투여하기 위한 단위용량형태 및 국소적으로 적용시키기 위한 용량형태의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 본 분야에 잘 알려져 있다. 이들의 선택은 맛, 가격 및/또는 보관 안정성과 같은 이차적인 고려에 의존하는데, 이들은 본 발명의 목적에 그다지 중요하지 않으며, 본 분야의 숙련가에 의하여 어렵지 않게 행할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 이후에서 보다 상세히 기술된다.

A. 경구적 용량형태 :

약제의 정제, 갭슐제, 과립제, 벌크 분말 및 미소캡슐과 같은 고체형태를 포함하여 각종 경구적 용량형태를 사용할 수 있다. 이들 경구적 형태는 안전하고 효과적인 양, 보통 약 5% 이상, 바람직하게는 약 25 내지 약 50%의 본 발명에 따른 화합물을 함유한다. 적절한 결합제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 방부제, 유동화제 및 용융화제를 함유하는 정제를 타정, 장용-피복, 당의-피복 또는 필름-피복시킬 수 있다. 액체 경구적 용량형태로는 수성 및 비수성 용액제, 유제, 현탁제, 비등하지 않는 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액이 포함되는데, 이들은 적절한 용매, 방부제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미제, 용융화제, 착색제 및 향미제를 함유한다. 경구투여하기에 바람직한 담체로는 젤라틴 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 본 발명의 화합물을 함유하는 경구적 용량형태를 제형화하는 데에 사용할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 특정예는 본 발명의 참고문헌인 로버트(Robert)의 미합중국 특허 제3,903,297호(1975. 9. 2.)에 기술되어 있다. 고체상의 경구적 용량형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 문헌[참조 : Marshall, Solid Oral Dosage Forms, Modern Pharmaceutics, Vol. 7(Banker and Rhodes, editors), 359-427(1979) ; 본 발명의 참고문헌임]에 기술되어 있다. (타정, 제형 및 성형된) 정제, (경질 및 연질 젤라틴) 캡슐 및 환제를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 문헌[참조 : Remington's Pharmaceutical Science(Arthur Osol, editor), 1553-1593(1980)]에 기술되어 있다.

경구투여하기에 바람직한 단위용량형태는 안전하고 효과적인 양의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 정제 및 캡슐제 등이다. 경구적 용량형태는 바람직하게는 약 10 내지 약 3500mg, 보다 바람직하게는 약 25내지 약 1000mg, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 600mg의 본 발명 화합물을 함유한다.

B. 국소적 용량형태 :

또한, 본 발명의 조성물은 조성물을 표피 또는 상피 조직상에 직접 얹어두거나 분포시킴으로써 생물화적 객체에게 국소적으로 투여할 수 있다. 이러한 조성물로는 로숀, 크림, 용액, 겔 및 고체가 포함된다. 이들 국소 조성물은 안전하고 효과적인 양, 보통 약 0.1 내지 약 10%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5%의 본 발명 화합물을 함유한다. 이들 화합물을 국소투여하기에 적합한 담체는 연속적인 필름으로서 피부상의 제자리에 남아 있는 것이 바람직하며, 땀에 의하거나 물에 담금으로써 쉽게 세척되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 담체는 유기성이거나 수성유제이며, 진통 및/또는 소염제를 그중에 분산 또는 용해시킬 수 있다. 담체는 약제학적으로 허용되는 완화제, 피부 침투성 강화제, 착색제, 향료, 유화제, 농후화제 및 용매를 포함할 수 있다. 이러한 형태에 대한 보다 상세한 기술은 다음과 같다 :

1. 로숀

로숀은 유효량(바람직하게는 약 0.1 내지 약 10%)의 본 발명 화합물과 1 내지 25%, 바람직하게는 3 내지 15%의 완화제를 함유할 수 있으며, 잔여분은 물, C₂또는 C₃알콜 또는 물과 알콜의 혼합물로 채울 수 있다. 몇가지의 완화제는 공지되어 있으며, 이들 완화제의 예는 다음과 같다 :

a. 탄화수소 오일 및 왁스 : 예로는 광유, 와셀린, 파라핀, 세리신, 오조케라이트, 미세결정성 왁스, 폴리에틸렌 및 퍼하이드로스쿠알렌이 있다.

b. 실리콘유(예 : 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 수용성 및 알콜-가용성 실리콘-글리콜 공중합체).

c. 식물, 동물 및 해양자원으로부터 유도된 트리글리세라이드 지방 및 오일 : 예에는 캐스터 오일, 홍화(safflower)유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 대구간유, 아몬드유, 애보카도유, 팜유, 참깨유 및 대두유가 포함된다.

d. 아세토글리세라이드 에스테르(예 : 아세틸화 모노 글리세라이드).

e. 에톡시화 글리세라이드(예 : 에톡시화 글리세릴 모노스테아레이트).

f. C₁₀내지 C₂₀의 지방산의 알킬 에스테르 : 지방산의 메틸, 이소프로필 및 부틸 에스테르가 여기에 유용하다. 예에는 헥실 라우레이트, 이소헥실 라우레이트, 이소헥실 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 데실올레에이트, 이소데실 올레에이트, 헥사데실스테아레이트, 데실 스테아레이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소헥실 아디페이트, 디헥실데실 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트 및 세틸 락테이트가 포함된다.

g. C₁₀내지 C₂₀의 지방산의 알케닐 에스테르 : 예에는 올레일 미리스테이트, 올레일 스테아레이트 및 올레일 올레에이트가 포함된다.

h. C₉내지 C₂₂의 지방산 : 적절한 예에는 펠라르곤산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 하이드록시스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리키놀레산, 아라키돈산, 베헨산 및 에루크산이 포함된다.

i. C₁₀내지 C₂₂의 지방 알콜 : 만족스러운 예에는 라우릴, 미리스틸, 세틸, 헥사데실, 스테아릴, 이소스테아릴, 하이드록시스테아릴, 올레일, 리키놀레일, 베헤닐, 에루킬 및 2-옥틸 도데실 알콜이 포함된다.

j. 지방 알콜 에테르 : C₁₀내지 C₂₀의 에톡시화 지방 알콜에는 라우릴, 세틸, 스테아릴, 이소스테아릴, 올레일 및 1 내지 50개의 에틸렌 옥사이드 그룹 또는 1 내지 50개의 프로필렌 옥사이드 그룹이 부착된 콜레스테롤 알콜 또는 이의 혼합물이 포함된다.

k. 에테르-에스테르(예 : 에톡시화 지방 알콜의 지방산 에스테르).

l. 라놀린 및 유도체 : 라놀린, 라놀린유, 라놀린 왁스, 라놀린 알콜, 라놀린 지방산, 이소프로필 라놀레이트, 에톡실화된 라놀린, 에톡시화 라놀린 알콜, 에톡시화 콜레스테롤, 프로폭시화 라놀린 알콜, 아세틸화라놀린, 아세틸화 라놀린 알콜, 라놀린 알콜 리놀레에이트, 라놀린 알콜 리키놀레에이트, 라놀린 알콜 리키놀레에이트의 아세테이트, 에톡시화 알콜-에스테르의 아세테이트, 라놀린의 가수소분해물, 에톡시화 및 가수소분해된 라놀린, 에톡시화 솔비톨 라놀린 및 액체 및 반고체의 라놀린 흡수기제는 라놀린으로부터 유도된 완화제의 예이다.

m. 다가 알콜 및 폴리에테르 유도체 : 예에는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜(분자량 : 2000-4000), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에톡시화 글리세롤, 프로폭시화 글리세롤, 솔비톨, 에톡시화 솔비톨, 하이드록시프로필 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜(분자량 : 200-6000), 메톡시폴리에틸렌 글리콜 350, 550, 750, 2000, 5000, 폴리[에틸렌 옥사이드]단독중합체(분자량 : 100,000-5,000,000), 폴리알킬렌 글리콜 및 유도체, 헥실렌 글리콜(2-메틸-2,4-펜탄디올), 1,3-부틸렌 글리콜, 1,2,6-헥산트리올, 에토헥사디올 USP(2-에틸-1,3-헥산디올) C₁₅-C₁₈비시날 글리콜 및 트리메틸올 프로판의 폴리옥시프로필렌 유도체가 포함된다.

n. 다가 알콜 에스테르 : 만족스러운 예에는 에틸렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜(분자량 : 200-6000), 모노- 및 디-지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리프로필렌 글리콜 2000 모노올레에이트, 폴리프로필렌 글리콜 2000 모노스테아레이트, 에톡시화 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세릴 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리글리세를 폴리-지방산 에스테르, 에톡시화 글리세릴 모노스테아레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 1, 3-부틸렌 글리콜 디스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 폴리올 지방산 에스테르, 솔비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르가 포함된다.

o. 왁스 에스테르(예 : 밀랍, 스페르마세티, 미리스틸 미리스테이트, 스테아릴 스테아레이트).

p. 밀랍 유도체(예 : 폴리옥시에틸렌 솔비톨 밀랍). 이들은 에틸렌 옥사이드의 함량이 변화하는 에톡시화 솔비톨과 밀랍과의 반응 생성물로서 에테르-에스테르 혼합물을 형성한다.

q. 카르나우바 및 칸델릴라 왁스를 포함하는 식물성 왁스

r. 레시틴 및 유도체와 같은 인지질.

s. 스테롤 : 예에는 콜레스테롤, 콜레스테롤 지방산 에스테르가 포함된다.

t. 아미드(예 : 지방산 아미드, 에톡시화 지방산 아미드, 고체 지방산 알카놀아미드).

또한, 로숀은 1 내지 10%, 바람직하게는 2 내지 5%의 유화제를 함유한다. 유화제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성일 수 있다. 만족스러운 비이온성 유화제의 예에는 C₁₀내지 C₂₀의 지방 알콜, 2 내지 20mole의 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드와 축합된 C₁₀내지 C₂₀의 지방 알콜, 2 내지 20mole의 에틸렌 옥사이드와 축합되고 알킬쇄의 탄소수가 6 내지 12인 알킬 페놀, 에틸렌 옥사이드의 모노- 및 디-지방산 에스테르, 지방산 잔기가 C₁₀내지 C₂₀을 함유하는 에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(분자량 : 200 내지 6000), 프로필렌 글리콜(분자량 : 200 내지 3000), 글리세롤, 솔비톨, 솔비탄, 폴리옥시에틸렌 솔비톨, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 친수성 왁스 에스테르가 포함된다. 적절한 음이온성 유화제에는 지방산 잔기가 C₁₀내지 C₂₀을 함유하는 지방산 비누(예 : 나트륨, 칼륨 및 트리에탄올아민 비누)가 포함된다. 기타의 적절한 음이온성 유화제에는 알칼리 금속, 암모늄 또는 치환된 암모늄 알킬 설페이트, 알킬 아릴설포네이트, 알킬 잔기에 C₁₀내지 C₃₀을 함유하는 알킬 에톡시 에테르 설포네이트가 포함된다. 알킬 에톡시 에테르 설포네이트는 1 내지 50개의 에틸렌 옥사이드 단위를 함유한다. 만족스러운 양이온성 유화제는 4급 암모늄, 모르폴리늄 및 피리디늄 화합물이다. 위에서 기술한 완화제중의 특정한 것은 유화특성도 지닌다. 이러한 완화제를 함유하는 로숀을 제형화시키는 경우, 추가의 유화제가 필요하지 않지만, 이를 조성물에 포함시킬 수 있다.

로숀의 잔여분은 물 또는 C₂또는 C₃알콜 또는 물과 알콜의 혼합물이다. 모든 성분들을 단순히 함께 혼합함으로써 로숀을 제형화시킨다. 본 발명의 화합물을 혼합물에 용해시키는 것이 바람직하다. 통상적인 임의의 성분을 포함시킬 수 있다. 이러한 첨가제의 하나는 조성물을 기준으로 하여 1 내지 10% 수준의 농후화제이다. 적절한 농후화제의 예로는 가교결합된 카복시폴리메틸렌 중합체, 에틸 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 트라가칸트 고무, 카라야 고무, 크산탄 고무 및 벤토나이트가 포함된다.

2. 크림

또한, 본 발명의 조성물은 크림형태로 제형화시킬 수 있다. 크림은 유효량(바람직하게는 약 0.1 내지 약 10%)의 본 발명 화합물과 5 내지 50%, 바람직하게는 10 내지 25%의 완화제를 함유하며, 잔여분은 물이다. 위에서 기술한 유화제도 역시 크림 조성물에 사용될 수 있다. 임의로는, 크림형태는 위에서 기술한 바와 같은 적절한 유화제를 함유한다. 유화제를 포함시키는 경우, 이는 3 내지 50%, 바람직하게는 5 내지 20%의 수준으로 조성물에 포함시킨다.

3. 용액

또한, 본 발명의 조성물은 용액형태로 제형화시킬 수 있다. 용액형태는 유효량(바람직하게는 약 0.1 내지 약 10%)의 본 발명 화합물을 함유하며, 잔여분은 물 및/또는 적절한 유기 용매이다. 용매 또는 용매계의 일부로서 유용한 적절한 유기물질은 다음과 같다 : 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(분자량 200-600), 폴리프로필렌 글리콜(분자량 425-2025), 글리세린, 솔비톨 에스테르, 1,2,6-헥산트리올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸 타르트레이트, 부탄디올 및 이의 혼합물, 이러한 용매계도 역시 물을 함유할 수 있다.

용액형태의 이들 조성물은 그 자체로서 피부에 적용시킬 수 있거나, 에어로졸로 제형화시킨 다음 피부에 분무시킴으로써 적용시킬 수 있다. 또한, 에어로졸 조성물은 25 내지 80%, 바람직하게는 30 내지 50%의 적절한 분사제를 함유한다. 이러한 분사제의 예는 염소화, 불소화 및 염소불소화된 저분자량의 탄화수소이다. 산화질소, 이산화탄소, 부탄 및 프로판도 역시 분사 기체로서 사용된다. 이들 분사제는 용기의 함유물을 방출시키기에 충분한 수준으로 사용한다.

4. 겔

본 발명의 조성물은 적절한 농후화제를 위에서 기술한 용액 조성물과 단순히 혼합함으로써 겔형태로 제형화시킬 수 있다. 적절한 농후화제의 예는 로숀에 관하여 위에서 기술한 바와 같다.

겔화된 조성물은 유효량(바람직하게는 약 0.1 내지 약 10%)의 본 발명 화합물,5 내지 75%, 바람직하게는 10 내지 50%의 위에서 기술한 유기 용매 및 0.5 내지 20%, 바람직하게는 1 내지 10%의 농후화제를 함유하며, 나머지는 물이다.

5. 고체

또한, 본 발명의 조성물은 고체형태로 제형화시킬 수 있다. 이러한 형태는 입술 또는 신체의 기타 부위에 적용할 수 있도록 의도된 막대형태의 조성물로서 사용된다. 이러한 조성물은 유효량(바람직하게는 약 0.1 내지 약 10%)의 본 발명 화합물과 50 내지 98%, 바람직하게는 60 내지 90%의 위에서 기술한 완화제를 함유한다. 또한, 이 조성물은 1 내지 20%, 바람직하게는 5 내지 15%의 적절한 농후화제를 함유할 수 있으며, 임의로는 유화제 및 물도 함유할 수 있다. 로숀에 관하여 위에서 기술한 농후화제가 여기에도 적합하다.

국소용 조성물중에서 일반적으로 발견되는 첨가제[예 : 방부제(예 : 메틸 및 에틸-파라벤), 염료 및 향료]는 위에서 기술한 국소용 조성물중의 어느것에도 포함시킬 수 있다.

국소투여하기에 바람직한 용량형태는 안전하고 효과적인 양의 본 발명에 따른 진통제를 함유하는 로숀이며, 이의 농도는 약 0.01 내지 약 10mg/ml가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5mg/ml이며, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2mg/ml이다. 국소용 적용은 부분적인 진통효과를 내기 위하여 사용하는 것이 바람직하지만, 보다 많은 용량의 국소용 조성물을 사용하고/거나 보다 큰 표면적을 커버함으로써 전신효과도 얻을 수 있다.

C. 주사용 용량형태

본 발명의 조성물은 주사할 경우에도 또한 유용하다. 진통 또는 항자극 활성을 제공하는 데에 안전하고 효과적인 본 발명 화합물의 용량은 치료하고자 하는 특정한 상태, 상태의 심각성, 치료기간, 사용되는 특정한 화합물 및 이의 사용농도 및 의사의 전문지식과 견해에 속하고 약제 화합물의 사용에 따른 합리적인 이득/위험 비율에 맞는 유사 인자에 따라 달라진다. 또한, 부분적인 진통효과만을 원할 때에는 낮은 용량을 사용하고, 전반적인 진통효과를 원할 때에는 높은 용량을 사용한다. 여기에서 주어지는 주사용량 및 용량범위는 본 발명의 화합물을 체중이 70kg인 사람에게 투여하는 것을 기본으로 하며, 이는 체중이 다른 환자에게 대등한 용량을 제공할 수 있도록 조정할 수 있다.

주사용 제형을 제조하기 위한 방법 및 물질은 문헌[참조 : Remington's Pharmaceutical Science, 17ed., 1985, Chapter 85, p.1518 ; 이는 본 발명의 참고문헌이다]에 기술되어 있다. 주사용 제형에 사용되는 물질도 역시 이후에 상세히 기술된다.

일반적으로, 3가지 형태의 주사용 용량형태를 제조한다 : 1) 수용액 ; 2) 비수성 용액 ; 및 3) 유제. 이러한 용량형태는 전형적으로 약 0.001 내지 약 10mg/ml, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1mg/ml, 보다 바람직하게는 약 0.4 내지 약 0.6mg/ml의 수준으로 함유한다.

수용액은 물(바람직하게는 약 80 내지 약 90%), 적절한 가용화제, 각종 형태의 산 및 항균제로 구성되는 것이 바람직하다. 몇가지의 가용화제가 공지되어 있다. 이러한 가용화제의 예는 다음과 같다 : 우레아 화합물(예 : 우레아, 우레탄), 계면활성제(예 : 트윈스, 스판스, 나트륨 데옥시콜레이트 및 플루로닉스), 셀룰로 오즈성 제제(예 : 카복시메틸셀룰로오즈), 탄수화물(예 : 솔비톨, 만니톨), 비타민 B(예 : 니코틴아미드), 크산틴 유도체 및 알콜(예 : 벤질 알콜). 사용하고자 하는 산의 예로는 글루코우론산, 갈락토우론산, 푸마르산, 겐티스산, 아세트산, 시트르산 및 락토비온산이 포함된다. 사용할 수 있는 항균제의 유형은 페닐머큐릭 나이트레이트, 티메로살, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 페놀, 크레솔 및 클로로부탄올이다. 본 분야에 공지되어 있는 국소용 진통제(예 : 벤질 알콜, 노보카인^R, 리도카인)도 역시 포함될 수 있다.

비수성 용액은 물과 혼화되거나 혼화되지 않는 용매를 함유할 수 있다. 물과 혼화되는 비수성 용매를 물과 혼합시켜 약 5 내지 약 90%의 바람직한 농도를 생성시킨다. 물과 혼화되는 전형적인 비수성 용매의 예에는 100%로 사용되는 용매(예 : 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 물과 혼합되어 약 5 내지 약 90%의 농도를 생성시키는 용매(예 : 에탄올, 글리세린, 부틸렌 글리콜, 테트라글리콜, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 락트산, 에틸 아세테이트, N-B-하이드록시에틸락트아미드, 테트라에틸 우레아, 아세톤, 설폴란, 이소프로필렌 글리콜 에테르, 헥세닐 글리콜, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸르푸릴 메틸에테르, N,N-디메틸메톡시아세트아미드)가 포함된다.

물과 혼화되지 않는 비수성 용매는 주로 식물성 오일이다. 주사용 조성물을 위한 물과 혼화되기 않는 몇몇 일반적인 지질 용매는 참깨유, 올리브유, 낙화생유, 옥수수유, 아몬드유, 면실유, 캐스터유, 에틸 올레에이트, 에틸 카보네이트 및 이소프로필 미리스테이트이다.

유제는 유중수(W/O) 또는 수중유(O/W) 형태일 수 있다. 전형적인 오일은 위에 기재되어 있다. 연속상은 제형의 약 99%가 바람직하지만, 불연속 상은 제형의 약 1%가 바람직하다. 제형을 완성하기 위하여 유화제 및 안정화제를 전형적으로 사용한다. 전형적인 유화제의 예는 계면활성제(예 : 나트륨 데옥시 콜레이트, 스판, 트윈) 및 천연 계면활성제(예 : 솔비트, 포스파티딜콜린)이다.

일반적인 진통제를 제조하기 위한 주사용 용량형태는 전형적으로 약 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 700mg의 본 발명 화합물을 함유한다. 국소적인 진통제를 제조하기 위한 주사용 용량형태는 전형적으로 약 1 내지 약 500μg의 본 발명 화합물을 함유한다.

소염활성 및 진통효과를 생성시키는 방법

또한, 본 발명은 안전하고 효과적인 양의 본 발명 화합물을 사람 또는 하등 동물에게 투여함으로써 사람 또는 하등 동물에서 소염활성 및/또는 진통효과(전반적인 진통 또는 국소적인 진통)를 내는 방법을 포함한다. 이 양은 단일용량으로 투여하거나, 치료과정 동안에 걸쳐 다중용량을 반복해서 투여할 수 있다. 위에서 기술한 용량보다 높은 용량은 염증을 감소시키고 진통효과를 내는 데에 효과적이지만, 특정한 환자에 대해서는 부작용을 일으키지 않도록 주의하여야 한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 질환 및 외상과 관련된 보다 깊은 구조, 근육, 건, 낭 및 관절에서의 각종 장애에 있어서 통증과 고통을 완화시키고 염증을 감소시키기 위하여 지금까지 비스테로이드계의 소염, 해열 및 진통제[예 : 아스피린 및 아편양 제제(예 : 몰핀)]가 사용되어 온 기타의 각종 상태에 있어서 통증을 치료 및 억제하고, 진통효과를 내고/거나 염증을 감소시키는 데에 사용할 수 있다.

바람직한 투여형태는 경구투여, 국소투여 및 주사투여인데, 예를 들어 피부점막 투여(예 : 진피투여 및 직장투여 등) 및 비경구적 투여(예 : 피하주사, 근육내주사, 동맥내주사 및 정맥내주사 등)가 포함된다. 안구투여 및 흡입도 역시 포함된다. 따라서, 특정한 투여형태로는 경구, 경피, 점막, 설하, 근육내, 정맥내, 복강내 및 피하투여 뿐만 아니라 국소적 적용이 제한되지 않고 포함된다.

본원에서 사용된 용어 안전하고 효과적인 양 은 처리하고자 하는 상태를 상당히 양성적으로 변화시키기에 충분히 높으나 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은(현명한 이득위험 비율에서), 건전한 의학적 조정범위에 속하는 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 조성물 또는 화합물의 안전하고 효과적인 양은 처리하고자 하는 특정한 상태, 처리 환자의 연령과 물리적인 조건, 상태의 심각성, 치료기간, 치료특성, 사용되는 특정한 진통제, 사용되는 특정한 약제학적 허용되는 담체, 전반적인 진통 또는 국소적인 진통의 어느것이 요구되는가의 여부 및 의사의 지식과 견해에 속하는 기타 인자들에 따라 달라진다. 그러나, 1일 용량은 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100mg의 범위내에서 변화시킬 수 있다. 매일 약 6회 이하의 단일용량을 투여할 수 있다.

안전하고 효과적인 양의 본 발명 화합물 또는 조성물을 외피 및 구강, 치은 및 신경조직을 포함하여 표피 또는 상피 조직상에 직접 붙이거나 분포시킴으로써 국소적 또는 전신적 진통효과를 내고 염증을 감소시키기 위하여 국소투여를 이용할 수 있다. 국소투여하고자 하는 약제학적 조성물의 양은 약 0.01 내지 5mg/㎠의 범위에서 변화시킬 수 있으며, 패치를 환부에 붙이는 경우에는 처리하고자 하는 조직의 민감성, 형태 및 위치, 투여하고자 하는 조성물 및 담체(존재하는 경우) 및 투여하고자 하는 특정한 화합물 뿐만 아니라 처리하고자 하는 특정한 장해 및 (국소적인 효과와 구별되는) 전신적 효과를 원하는 정도에 따라 높은 농도를 사용할 수도 있다. 또한, 전신적 진통효과의 정도는 화합물의 양, 커버하고자 하는 조직의 면적 및 화합물이 피부조직을 침투할 수 있는 능력에 의존한다.

적절한 경구용 약제학적 담체중의 안전하고 효과적인 양의 본 발명의 화합물로 구성되는 약제학적 조성물을 경구투여함으로써 염증을 감소시키고 진통효과를 내기 위하여 경구투여를 이용할 수 있다. 화합물은 위 장관에 의하여 흡수된다. 약제학적 조성물은 약제의 고체 용량형태(예 : 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 벌크 분말 및 미소캡슐)로 구성될 수 있다. 또한, 액체 용량형태(예 : 수성 또는 비수성 용액, 유제 또는 현탁제)로 구성될 수도 있다.

화합물의 흡수량은 경구적 약제학적 조성물로부터의 화합물의 생물학적 이용도에 의존한다. 그러나, 전형적으로, 본 발명의 화합물은 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100mg의 양으로 복용한다. 약제학적 조성물의 양은 매용량에 대하여 요구되는 화합물의 양의 함수인 그의 화학식에 포함되는 화합물%, 그의 안정성, 방출특성 및 기타의 약제학적 변수에 의존한다. 일반적으로, 경구용 약제학적 조성물은 약 5 내지 약 50%의 본 발명 화합물을 함유하여야 한다.

주사투여하는 바람직한 방법은 pH가 약 3 내지 약 8(보다 바람직하게는 약 3 내지 약 6)인 멸균 수용액으로서 또는 멸균 유제로서 투여한다. 전신적 진통효과를 내기 위해서는 0.01 내지 10.0mg/kg의 용량을 사용하여 다량의 약제를 투여할 수 있으나, 국소적인 진통 및/또는 소염효과를 내기 위해서는 보다 소량의 약제를 주사투여할 수 있다. 투여하고자 하는 보다 소량의 약제는 전형적으로 1회 주사시에 약 1 내지 약 500μg이며, 이들 양은 국소적 마취제를 사용하는 경우에 일반적으로 일어나는 마비현상 없이 국소적 진통효과를 내는 데에 사용된다. 이러한 낮은 용량은 약제에 대한 상당한 전신 노출을 피함으로써 부작용의 가능성을 크게 감소시킨다. 이들 국소투여는 소규모의 외과작업(예를 들어, 소규모의 구강 수술, 발치 등) 또는 소규모의 정형외과 수술과 관련된 통증 및 염증을 치료하기 위하여 사용할 수 있다. 국소적 진통효과를 내기 위한 바람직한 투여방법은 피부간, 피하, 경피 및 근육내적 투여이다.

염증을 감소시키고 전반적인 진통효과를 내기 위하여 전신투여를 이용할 수도 있다. 이러한 투여는 정맥내, 근육내 또는 피하투여일 수 있다. 약제학적 조성물의 전형적인 투여량은 약제학적으로 허용되는 담체중의 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액 약 0.5 내지 약 5ml이며, 이는 단일용량으로 투여한다.

또한, 이들 조성물은 다중용량으로 전신투여하거나 주사투여할 수 있다.

본 발명 화합물을 합성하는 방법

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 진통 및/또는 소염제를 합성하는 방법을 포함한다. 이들 신규의 방법은 이들 화합물을 높은 수율 및/또는 낮은 비용으로 합성하는 데에 유용하다.

a) 아지드 환원 합성방법

본 발명의 β-아미노에톡시-치환된 페닐 화합물을 제조하는 신규의 방법은 이들 화합물을 수득하는 데에 있어서 비용이 적게 들고 수율이 높은 경로를 제공한다. 이 방법은 (1) 일반식(1)의 페놀 화합물을 일반식(2)의 비시날 디할라이드와 반응시켜 β-할로에톡시 페닐 화합물을 형성한 다음, (2) β-할로에톡시 페닐 화합물을 아지드 염(예 : 나트륨 아지드, 칼륨 아지드)과 반응시켜 β-아지도에톡시 페닐 화합물을 형성하고, 이어서 (3) 아지도 잔기를 아미노 잔기로 환원시켜 β-아이노에톡시 페닐 화합물을 형성하는 단계로 이루어진다.

X-CR₂ ²CR₂ ²-X (2)

상기식에서, W-X 잔기는 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- 및 -NHC(S)NH-중에서 선택되고, W-X 잔기의 가능한 결합중의 하나는 R 잔기에 결합되며, 다른 하나의 결합은 벤질 탄소원자에 결합되고 ; Z는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되며 ; R은 약 C₆내지 약 C₂₄의 알킬 그룹이고 ; R¹은 수소, 하이드록시, 약 C₁내지 약 C₅의 하이드록시의 알킬 에스테르, 약 C₁내지 약 C₅의 알킬 및 약 C₁내지 약 C₅의 알콕시중에서 선택되며 ; X는 할로겐이고 ; R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 약 C₁내지 약 C₅의 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 3 내지 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성한다.

이 방법은 (1) 페놀 화합물을 일반식 Br-CR₂CR₂-Br의 비시날 디브로마이드와 반응시켜 β-브로모에톡시 페닐 화합물을 형성한 다음, (2) β-브로모에톡시 페닐 화합물을 아지드 염과 반응시켜 β-아지도에톡시 페닐 화합물을 형성하고, 이어서 (3) SnCl₂을 사용하여 아지도 잔기를 아미노 잔기로 환원시켜 β-아미노에톡시 페닐 화합물을 형성하는 단계로 이루어지는 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 아지드 환원 방법은 일반적으로 하기의 반응도식을 포함한다 :

이 합성방법의 페놀 출발물질은, 예를 들면, 본 발명의 참고문헌에 기술되어 있는 공지의 화합물이다. 비시날 디할라이드, 특히 비시날 디브로마이드(예 : 1,2-디브로모에탄)는 시판되거나, 문헌[참조 : Morrison and Boyd, Organic Chemistry, Third Edition(Allyn and Bacon, Inc., Boston ; 1973) pp. 186-187 and pp 197-199 ;이는 본 발명의 참고문헌이다]에 기술된 바와 같은 공지의 기술로 쉽게 합성할 수 있는공지의 화합물이다. 이 방법을 이용하여 본 발명의 화합물을 합성하는 것은 이후의 실시예에 보다 상세히 기술되어 있다.

또한, 본 발명은 이 합성방법에서 유용한 중간 생성물인 신규의 β-할로에톡시 페닐 화합물 및 β-아지도에톡시 페닐 화합물에 관한 것이다. 이를 치환된 페닐 화합물은 하기의 일반식을 갖는다 :

상기식에서, W-X 잔기는 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- 및 -NHC(S)NH-중에서 선택되고, W-X 잔기의 가능한 결합중의 하나는 R 잔기에 결합되며, 다른 하나의 결합은 벤질 탄소원자에 결합되고 ; A는 할로겐 및 -N₃중에서 선택되며 ; Z는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되고 ; R은 약 C₆내지 약 C₂₄의 알킬 그룹이며 ; R¹은 수소, 하이드록시, 약 C₁내지 약 C₅의 하이드록시의 알킬 에스테르, 약 C₁내지 약 C₅의 알킬 및 약 C₁내지 약 C₅의 알콕시중에서 선택되고 ; R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 약 C₁내지 약 C₅의 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 3 내지 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성한다.

바람직한 W, X, Z, R, R¹및 R²그룹은 β-아미노에톡시 페닐 화합물에 대하여 위에서 기술한 바와같다. 가장 바람직하게는, R¹은 수소이고, Z는 메톡시이며, W-X는 -C(O)NH-이고, A는 브롬 또는 -N₃이다. 대표적인 화합물은 이후의 실시예에 기술되어 있다.

b) 프탈이미드 합성방법

본 발명의 β-아미노에톡시-치환된 페닐 화합물을 제조하는 신규한 방법은 이들 화합물을 수득함에 있어서 비용이 적게 들고 수율이 높은 경로를 제공한다. 이 방법은 (1) 일반식(1)의 페놀 화합물을 일반식(2)의 비시날 디할라이드와 반응시켜 β-할로에톡시 페닐 화합물을 형성한 다음, (2) β-할로에톡시 페닐 화합물을 프탈이미드 염(예 : 칼륨 프탈이미드)와 반응시켜 β-프탈이미도에톡시 페닐 화합물을 형성하고, 이어서 (3) β-프탈이미도에톡시 페닐 화합물을 하이드라진과 반응시켜 프탈이미도 그룹을 제거하고 β-아미노에톡시 페닐 화합물을 형성하는 단계로 이루어진다.

X -CR₂ ²CR₂ ²-X (2)

상기식에서, W-X 잔기는 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- 및 -NHC(S)NH-중에서 선택되고, W-X 잔기의 가능한 결합중의 하나는 R 잔기에 결합되며, 다른 하나의 결합은 벤질 탄소원자에 결합되고; Z는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되고 ; R은 약 C₆내지 약 C₂₄의 알킬 그룹이고 ; R¹은 수소, 하이드록시, 약 C₁내기 약 C₅의 하이드록시의 알킬 에스테르 및 약 C₁내지 약 C₅의 알콕시중에서 선택되며 ; X는 할로겐이고 ; R²은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 약 C₁내지 약 C₅의 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 3 내지 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성한다.

이 방법은 (1) 페놀 화합물을 일반식 Br-CR₂ ²CR₂ ²-Br의 비시날 디브로마이드와 반응시켜 β-브로모에톡시 페닐 화합물을 형성한 다음, (2) β-브로모에톡시 페닐 화합물을 프탈이미드 염과 반응시켜 β-프탈이미도에톡시 페닐 화합물을 형성하고, 이어서 (3) β-프탈이미도에톡시 페닐 화합물을 NH₂NH₂와 반응시켜 β-아미노에톡시 페닐 화합물을 형성하는 단계로 이루어지는 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 프탈이미드 합성방법은 일반적으로 하기의 반응도식을 포함한다 :

이 합성방법을 위한 페놀 출발물질은, 예를 들면, 본 발명의 참고문헌에 기술되어 있는 공기의 화합물이다. 비시날 디할라이드, 특히 비시날 디브로마이드(예 : 1,2-디브로모에탄)는 시판되거나, 문헌[참조 : Morrison and Boyd, Organic Chemistry, Third Edition(Allyn and Bacon, Inc., Boston ; 1973) pp. 186-187 and pp. 197-199 ; 이는 본 발명의 참고문헌이다]에 기술되어 있는 것과 같은 공지의 방법으로 쉽게 합성할 수 있는 공지의 화합물이다. 본 발명의 화합물을 합성하기 위하여 이 방법을 사용하는 것은 이후의 실시예에 보다 상세히 기술되어 있다.

또한, 본 발명은 이 합성방법에서 유용한 중간 생성물인 신규위 β-프탈이미도에톡시 페닐 화합물에 관한 것이다. 이들 치환된 페닐 화합물은 하기의 일반식을 갖는다 :

상기식에서, W-X 잔기는 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- 및 -NHC(S)NH-중에서 선택되고, W-X 잔기의 가능한 결합중의 하나는 R 잔기에 결합되며, 나머지 하나의 결합은 벤질 탄소원자에 결합되고 ; A는 할로겐 및 프탈이미드중에서 선택되며 ; Z는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되고 ; R은 약 C₆내지 약 C₂₄의 알킬 그룹이며 ; R¹은 수소, 하이드록시, 약 C₁내지 약 C₅의 하이드록시의 알킬 에스테르 및 약 C₁내지 약 C₅의 알킬 및 약 C₁내지 약 C₅의 알콕시중에서 선택되고 ; R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 약 C₁내지 약 C₅의 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 3 내지 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성한다.

바람직한 W, X, Z, R, R¹및 R²그룹은 β-아미노에톡시 페닐 화합물에 대하여 위에서 기술한 바와같다. 가장 바람직하게는, R¹은 수소이고, Z는 메톡시이며, W-X는 -C(O)NH-이고, A는 브롬 또는 프탈이미드이다. 대표적인 화합물은 이후의 실시예에 기술되어 있다.

c) 아지리딘 합성방법

본 발명의 β-아미노에톡시-치한된 페닐 화합물을 제조하기 위한 신규한 방법은 이들 화합물을 수득함에 있어서 높은 수율의 경로를 제공한다. 이 방법은 (1) 일반식(1)의 페놀 화합물을 일반식(3)의 아지리딘 화합물과 반응시켜 질소-치환된 β-아미노에톡시 페닐 화합물을 형성한 다음, (2) 질소-치환된 β-아미노에톡시 페닐 화합물의 질소 치환체를 환원시켜 제거함으로써 β-아미노에톡시 페닐 화합물을 형성하는 단계로 이루어진다.

상기식에서, W-X 잔기는 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- 및 -NHC(S)NH-중에서 선택되고, W-X 잔기의 가능한 결합중의 하나는 R 잔기에 결합되며, 나머지 하나의 결합은 벤질 탄소원자에 결합되고 ; Z는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되며 ; R은 약 C₆내지 약 C₂₄의 알킬 그룹이고 ; R¹은 수소, 하이드록시, 약 C₁내지 약 C₅의 하이드록시의 알킬 에스테르, 약 C₁내지 약 C₅의 알킬 및 약 C₁내지 약 C₅의 알콕시중에서 선택되며 ; R²은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 약 C₁내지 약 C₅의 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 약 C₃내지 약 C₇인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성한다.

이 방법은 (1) 페놀 화합물을 그의 페놀성 음이온으로서 아지리딘 화합물과 반응시킨 다음, (2) 액체 암모니아중의 나트륨 금속을 사용하여 질소-치환된 β-아미노에톡시 페닐 화합물의 질소 치환체를 환원시키는 단계로 이루어지는 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 아지리딘 합성방법은 일반적으로 하기의 반응도식을 포함한다 :

아지리딘 합성방법을 위한 출발물질인 페놀 화합물은 위에서 기술한 바와 같이 공지의 방법으로 쉽게 합성된다. 아지리딘 화합물은 문헌[참조 : March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition(J. Wiley Sons, New York ; 1985), p. 325]에 기술되어 있는 공지의 기술로 쉽게 합성할 수 있으며, 이는 아지리딘과 p-톨루엔설포닐 클로라이드와의 간다한 반응에 의하여 쉽게 N-(p-톨루엔설포닐)-아지리딘 화합물로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 대표적 화합물을 합성하기 위하여 이 방법을 사용하는 것은 이후의 실시예에 보다 상세히 기술되어 있다.

하기의 실시예는 본 발명의 영역에 포함되는 바람직한 양태를 기술 및 입증하는 것이다. 실시예는 단순히 설명을 하고자 하는 목적에서 제공되는 것이며, 이들은 본 발명의 영역과 취지내에서 다양하게 변화시킬 수 있으므로 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 모든 온도는 섭씨온도(℃)이다.

실시예 1

N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드의 합성

화염으로 건조시킨 5ℓ들이 3구 환저 플라스크에 N-바닐릴노난아미드(20.9g : 71.3mmole ; 이는 라한의 미합중국 특허 제4,313,958호(1982. 2. 2.)에 기술되어 있다), 헥사메틸포스포르아미드(49.65ml) 및 디메틸포름아미드 2830ml를 가한다. 실온에서 기계적으로 교반하면서 용해시킨 후, 칼륨 3급 부톡사이드(28g : 249.7mmole)를 교반하면서 가한다. 디메틸포름아미드(170ml)에 (N-트리플루오로아세틸)-2-브로모-아미노에탄(17.3g ; 78.5mmole)을 함유하는 용액을 1시간 동안에 걸쳐 상기의 혼합물에 적가하면서 계속 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 오일욕에서 18시간 동안 80℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 약 200ml의 용적으로 농축시킨다. 농축된 잔류물을 디에틸 에테르를 사용하여 희석하여 6ℓ로 만든 다음, 0.5N HCl(2×4ℓ), 물(2×4ℓ) 및 포화 염화나트륨 500ml을 사용하여 순서대로 세척한다. 황산마그네슘에서 에테르 층을 건조시킨 다음, 증발시켜 백색 고체를 수득한다. 백색 고체 생성물을 에테르로부터 재결정화시키면, 목적 생성물인 N-((4-(2-(N'-트리플루오로아세틸)-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드 10.07g(수율 : 32%)을 수득한다.

N-((4-(2-(N'-트리플루오로아세틸)-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드(10.07g)를 에탄올 400ml에 용해시킨 다음, 2.5N 수산화나트륨 23 .2ml을 가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 2ℓ를 사용하여 희석한다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(4×500ml)로 추출한 다음, 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 이어서 이를 포화 염화나트륨을 사용하여 세척한 다음, 무수 황산나트륨에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 농축시키면, 고체 생성물 7.7g이 수득되는데, 이는 하기와 같이 정제한다.

조 생성물을 따뜻한 클로로포름 70ml에 용해시킨 다음, 실리카겔 컬럼에 적하시킨다. 클로로포름 2700ml을 사용하여 감압하(흡인기)에 컬럼을 용출시킨 다음, 용출물을 버린다. 이어서, 93%의 클로로포름, 2%의 트리에틸아민 및 5%의 메탄올을 함유하는 용매 혼합물 1500ml을 사용하여 컬럼을 용출시킨다. 이러한 이차 용출물을 수거한 다음, 농축시키고, 이어서 건조시키면, 백색의 고체 생성물인 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드 6.86g(수율 88%)을 수득한다.

융점=118 내지 119℃

¹H-NMR(CDCl₃) : 0.97(3H, t), 1.2-2.0(14H, m), 2.25(2H, t), 3.17(2H, t), 3.9(3H,s), 4.15(2H, t), 4.45(2H, d), 6.0(1H, m), 6.85(3H, brs, 방향족).

화합물 N-올레일-4-하이드록시-3-메톡시페닐 아세트아미드[이는 버만 등의 유럽 특허원 공보 제206,609호(1986. 12. 30.자로 공고됨)에 기술되어 있으며, 이 특허 명세서에 기술된 내용은 본 발명의 참고 문헌으로 사용되었다]를 출발물질로서 사용하고, 위에서 기술한 바와 거의 동일한 방법을 이용하면, 화합물 N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드가 제조된다.

¹H-NMR(CDCl₃) : 0.9(3H, t), 1.25(brs, 24H), 1.75(s, 2H), 1.8-2.1(m,4H), 3.0-3.25(m, 4H), 3.5(s, 2H), 3.85(s, 3H), 4.05(t, 2H), 5.2-5.6(m, 3H), 6.9ppm(brs, 3H).

실시예 II

아지드 환원방법에 의한 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드의 합성

(a) N-((4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드의 합성 :

N-바닐릴올레아미드[100g ; 0.24mole ; 이는 라한 및 버크월터의 미합중국 특허 제4,493,848호(1985. 1. 15.)에 기술되어 있는 바와 같이 제조한다], 1,2-디브로모에탄(500ml), 40% KOH(165ml) 및 40% 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(15ml)를 온도계, 기계적 교반기 및 환류 응축기가 장착되어 있는 2ℓ들이 플라스크에서 혼합한 다음, 용액을 55℃로 가열한다. 출발물질의 소실을 TLC(6% 아세톤/CH₂Cl₂)로 모니터한다.

반응을 종결시킨 후(전형적으로, 밤새 반응시킨 후), CHCl₃(500ml)을 사용하여 용액을 희석하고, 이어서 물을 사용하여 3회 세척한 다음, 수성 세액을 합하고, 이어서 CHCl₃(250ml)를 사용하여 1회 추출한다. 유기상을 합한 다음, 10% H₃PO₄(250ml), 포화 NaHCO₃(250ml) 및 염수를 사용하여 세척하고, 이어서 건조(MgSO₄) 및 여과시킨다. 진공 증류에 의하여 용적을 500ml 미만으로 감소시킨 다음, 액체를 4ℓ들이 플라스크에 옮긴다. 약 10℃로 냉각시킨 후, Et₂O(2)를 가하고, 이어서 플라스크를 빙욕에서 냉각시킨다. 백색 침전이 형성되면, 추가의 Et₂O를 가하여 용적을 4ℓ로 만든다. 두꺼운 무정형 고체를 여과한 다음, Et₂O를 사용하여 세척하고, 이어서 건조시킨 다음, 더 이상 정제하지 않고 사용한다. 융점=96 내지 97℃.

¹H NMR(CDCl₃)(ppm) : 6.8(s, 3H), 5.9(m, 1H), 5.3(t, 2H, J=5Hz), 4.3(m, 4H), 3.8(s, 3H), 3.6(t, 2H, J=6.5Hz), 2.3-2.1(m, 4H), 2.0-1. 5(m, 2H), 1.2(s, 22H), 0.85(t, 3H).

¹³C NMR(CDCl₃)(ppm) : 14.0, 22.5, 25.6, 27.0, 29.1, 31.7, 36.5, 43.0, 55.8, 69.3, 111.9, 115.0, 119.8, 129.5, 132.8, 146.5, 149.8, 172.8.

(b) N-((4-(2-아지드에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드의 합성 :

N-((4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드(182.0g ; 0.347mole), 나트륨아지드(100g ; 1.54mole), 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(12.0g, 0.035mole) 및 벤젠(660ml)을 온도계, 기계적 교반기 및 환류 응축기가 장치된 2ℓ들이 플라스크에서 혼합한다. 용액을 24시간 동안 약한환류 온도로 가열한다. 용액을 EtAc 2ℓ를 사용하여 6ℓ들이 분류 깔대기에 옮기고 무기 잔류물을 세척한다. 이어서, 용액을 물(2ℓ), 10% H₃PO₄(1ℓ), 포화 NaHCO(1ℓ)를 사용하여 추출한 다음, 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 백색 고체 156g(92%)을 수득한다. CHCl₃를 사용하여 용출시키면서 워터스 프레프 500HPLC(2개의 컬럼)을 사용하여 정제하면, 순수한 아지드 146g(86%)이 수득된다. 융점=71 내지 73℃.

¹H NMR(CDCl₃)(ppm) : 6.8(s, 3H), 6.1(m, 1H), 5.3(t, 2H, J=4.5), 4.3(d, 2H, J=5.5), 4.1(t, 2H, J=5), 3.8(s, 3H), 3.5(t, 2H, J=5), 2.2-1. 5(m, 4H), 1.4(m, 2H), 1.3(s, 22H), 0.84(t, 3H).

¹³C NMR(CDCl₃)(ppm) : 172.9, 150.0, 147.0, 132.7, 129.6, 119.8, 114.6, 111.9, 68.3, 55.8, 50.1, 43.1, 36.6, 31.8, 29.1, 27.1, 25.7, 22.5, 14.0.

(C) N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드의 합성 :

N-((4-(2-아자지도에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드(139g ; 0.286mole)를 2ℓ들이 플라스크중 MeOH(1ℓ)에 가한다. 혼합물을 가온하여 기질을 모두 용해시킨다. 염화주석·2수화물(97g ; 0.43mole)을 사발과막자로 분쇄시킨 다음, 반응용액에 한꺼번에 모두 가한다.

이어서, 플라스크에 짧은 비그럭스(Vigrenx) 컬럼과 발포기를 끼워 기체의 방출을 모니터한다. 연한 황록색의 용액을 가온하면, 20분 동안 기체가 점전적으로 방출된다.

반응물을 총 1시간 동안 교반한다. 반응용기의 내용물을 2ℓ들이 눈금 실린더에 부은 다음, 용적이 2ℓ가 될때까지 신선한 MeOH를 가한다. 이 용액의 반을 한번에 후처리한다. 반응용액 1ℓ를 6ℓ들이 분류 깔때기에 넣고, 1N NaOH(1ℓ)를 가하면, 그 즉시 두꺼운 치이즈와 같은 침전물이 형성된다. Na₂SO₄(50g)을 가한 다음, 혼합물을 5분 동안 격렬히 진탕시킨다. 현탁액에 EtAc(2ℓ)를 가한 다음, 두개의 층이 형성될때까지 용액을 진탕시킨다. 수성 상 1200ml를 제거한 다음, H₂O(500ml)를 가하고, 이어서 용액을 재진탕 시킨다. 이어서, 수성 층을 합한 다음, EtAc(1ℓ)를 사용하여 추출한다. 유기층을 모두 합한 다음, 건조(MgSO₄)시키고, 이어서 여과 및 농축시키면, 백색 고체 125g(95%)이 수득된다. 먼저 평형화시킨 다음, 비극성 불순물이 제거될때까지 CHCl₃(8ℓ)를 사용하여 용출시키고, 이어서 CHCl₃/MeOH/트리에틸아민(94 : 3 : 3 : 4ℓ)을 사용하여 용출시킴으로써 워터스 프레프 500HPLC(2개의 컬럼)에서 정제한다.

부탄올/아세트산/H₂O(4 : 1 : 1)을 사용하여 TLC에 의하여 각종 분획을 분석하고, 닌하이드린을 사용하여 생성물의 점을 전개한다. 수율=93g(70%)

¹H NMR(CDCl₃)(ppm) : 6.7(s, 3H), 6.1(m, 1H), 5.3(t, 2H), 4.3(d, 2H), 3.9(t, 2H), 3.8(s, 3H), 3.0(t, 2H), 2.3-1.9(m, 4H), 1.7-1.5(m, 2H), 1.4(s, 2H), 1.2(s, 22H), 0.8(t, 3H).

¹³C NMR(CDCl₃)(ppm) : 172.8, 149.6, 131.8, 129.7, 119.9, 113.8, 111.6, 71.6, 55.7, 43.1, 41.4, 36.6, 31.7, 29.1, 27.1, 25.6, 22.5, 14.0.

실시예 Ⅲ

프탈이미드 합성방법에 의한 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드의 합성

(a) 실시예 II에 기술된 바와 동일한 방법에 따라 N-((4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시메틸)-메틸)-9Z-옥타데켄 아미드를 합성한다.

(b) N-((4-(2-프탈이미도에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드의 합성 :

N -((4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드(615.5g : 1.17mole) 및 DMF를 기계적 교반기 및 온도계가 장착된 5ℓ들이 플라스크에서 혼합한다.

혼합물을 교반한 다음, 55℃로 가열한다. 용액이 균일하게 되면, 칼륨 프탈이미드(270.0g : 1.47mole)를 가하고, 이어서 용액을 잘 교반하면서 55℃에서 유지시킨다. 약 10분후, 반응용액이 균일해진다. 이어서, 백색 고체가 침전되기 시작하면, 반응물을 55℃에서 밤새 교반한다. TLC(아세톤/디클로로메탄 6 : 94)는 출발물질이 모두 소비되는 때를 알려준다. 반응용액을 3개의 동일한 용적으로 나눈 다음, 각각을 하기와 같이 후처리한다 : 용액을 4ℓ들이 비이커에 부은 다음, 3500ml 눈금까지 물을 사용하여 희석한다. 약 15분동안 정치시킨 후, 용액을 다시 2개의 동일한 부로 나누고, 이어서 각각을 물을 사용하여 3500ml까지 희석한다.

여과하여 백색 침전물을 제거한 다음, 물을 사용하여 수회 세척한다. 3개의 분획을 합한 다음, 90℃의 온도하에 진공 오븐하에 12시간 동안 건조시키면, 미세한 분말 682.25g(98%)이 수득된다. 융점=109.5 내지 111.0℃.

¹H NMR(CDCl₃)(ppm) : 7.8(m, 4H), 6.8(m, 3H), 5.8(m, 1H), 5.3(m, 2H), 4.3(d, 2H), 4.2(t, 2H), 4.1(t, 2H), 3.7(s, 3H), 2.2-2.0(m, 4H), 1. 6(m, 2H), 1.2(s, 22H), 0.9(t, 3H).

¹³C NMR(CDCl₃)(ppm) : 172.8, 167.9, 150.0, 147.1, 133.9, 132.5, 132.1, 129.7, 123.1, 120.0, 114.9, 112.0, 66.2, 55.7. 43.2, 37.1, 36.7, 31.8, 29.3, 27.1, 25.7, 22.6, 14.0.

IR(cm^-1) : 3300, 1775, 1715, 1635, 1265, 1230, 1145, 1035, 1025, 720, Cl-DEP 질량 스펙트럼(m/z) : 591(MH+).

(c) N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드의 합성 :

N-((4-(2-프탈이미도에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드(250g ; 0.424mole) 및 에탄올(2500ml)을 4ℓ들이 비이커에서 혼합한다. 슬러리를 기계적으로 교반한 다음, 60℃로 가열한다. 약 45℃에서, 용액이 균일해진다. 1-헥센(20ml)을 가한다. 이어서, 하이드라진 수화물(64% 수용액 106ml)을 가한다. 약 5분후에 백색의 침전물이 형성되기 시작한다. 2시간의 반응시간 동안, 에탄올 500ml을 반응물에 가하여 증발에 의하여 손실된 용적을 보충한다. 이어서, 반응용액을 3개의 동일한 분휙으로 나누고, 각각을 하기와 같이 후처리한다 : 메틸 3급 부틸 에테르(1.5ℓ)를 사용하여 슬러리를 4ℓ들이 분류 깔때기에 옮긴다. 물(1ℓ)과 1N NaOH(500ml)를 가한 다음, 용액을 완전히 진탕시킨다. 50% NaOH(25ml)를 가한 다음, 용액을 다시 진탕시킨다. 이어서, 동일한 순서를 사용하여 알칼리로 유기상을 2회 추출한 다음, 염수를 사용하여 세척한다. 추출물을 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 고온의 메틸 3급부틸 에테르에 용해시킨 다음, 결정화시킨다. 결정을 여과시킨 다음, 진공 건조기에서 건조시키면, 124.87g이 수득된다. 40.82g의 결정이 이차적으로 수득되어 총 수율은 85%가 된다. 융점=102 내지 106℃.

¹H NMR(CDCl₃)(ppm) : 6.7(s, 3H), 6.1(m, 1H), 5.3(t, 2H), 4.3(d, 2H), 3.9(t, 2H), 3.8(s, 3H), 3.0(t, 2H). 2.5(s, 2H), 2.1-1.6(m, 4H), 1.5-1. 2(m, 2H), 1.2(s, 22H), 0.9(t, 3H).

¹³C NMR(CDCl₃)(ppm) : 172.9, 149.3, 147.2, 131.8, 129.6, 119.7, 113.5, 111.4, 70.9. 55.5, 42.9, 40.9, 36.4, 31.6, 29.0, 26.9, 25.6, 22.4, 13.8.

IRmax(cm^-1) : 3380, 3300, 1630, 1375, 1255, 1235, 1020, 800, 720cm^-l·Cl-DEP 질량스펙트럼(m/z) : 461(MH+).

실시예 IV

아지리딘 방법에 의한 N-((4-(2-메틸-2-아미노프로폭시-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드의 합성

빙욕중에서 냉각시킨 피리딘(100ml)중 2,2-디메틸아지리딘(5.42g ; 0. 076mole ; Polyscience, Inc., Warrington, PA에서 판매함)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(21.81g ; 0.114mole)를 한꺼번에 가한다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 에테르(400ml)를 사용하여 희석하고, 이어서 냉각된 10% H₃PO₄(2×150ml), 포화 NaHCO₃용액(3×150ml) 및 염수(1×150ml)를 사용하여 세척한 다음,MgSO₄에서 건조시킨다. 용액을 회전 증발시키면, 황색의 고체가 수득되는데, 이를 에틸 아세테이트로부터 결정화시키면, 생성물인 2,2-디메틸-N-p-톨루엔설포닐 아지리딘(4.48g)이 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) : 1.53(6H, s), 2.45(5H, m), 7.2-8.0ppm(4H, m, 방향족).

아르곤하에 KH 분산액(오일중 35% ; 68mg ; 0.595mmole)을 건조한 환저 플라스크에 가한 다음, n-펜탄(3×5ml)을 사용하여 세척하여 오일을 제거한다. 이어서, 분리된 KH를 무수 DMF(5ml)에 현탁시킨 다음, N-비닐릴올레아미드[248mg ; 0. 595mmole ; 이는 라한과 버크월터의 미합중국 특허 제4,493,848호(1985. 1. 15.)에 기술되어 있는 바와 같이 제조한다]로 한번에 처리하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 2,2-디메틸-N-p-톨루엔설닐-아지리딘(136mg ; 0.60mmole)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한다. DMF를 회전 증발시킨 다음, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트(50ml) 사이에 분별시킨다. 유기층을 물(4×20ml)을 사용하여 세척한 다음 MgSO₄에서 건조시키고, 이어서 회전증발시키면, 연한 갈색의 오일(400mg)이 수득되는데, 이를 실리카 겔 크로마토그라피(크로마토트론, 2mm판, 40% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 용출함)를 사용하여 정제하면, p-톨루엔설폰아미도-차단된 중간 생성물이 무색 오일로서 수득된다(140mg ; 40%)

¹H NMR(CDCl₃) : 0.93(3H, t), 1.30(28H, m), 2.05(6H, m), 2.42(3H, s), 3.65(2H, s), 3.86(3H, s), 4.38(2H, d), 5.37(2H, t), 5.7(1H, s), 6.00(1H, br s), 6.77(3H, m, 방향족), 7.1-7.8ppm(4H, m, 토실 방향족).

무수 THF(10ml)중의 p-톨루엔설폰아미도-차단된 중간 생성물(2.46g ; 3 .8mmole)의 용액을 아르곤하에 -60℃에서 교반한 다음, 최종 용적이 20ml로 될때까지 신선한 응측 NM₃로 처리한다. 이이서, 이 용액을 드라이아이스 응축기하에 약하게 환류시키면서 신선한 절단 나트륨의 소단편들을 서서히 가한다. 나트륨을 가하지 않아도 하늘색이 5분 이상 지속되면, 고체 암모늄 아세테이트를 가함으로써 반응물을 급냉시키고, 이어서 약한 질소 기류하에서 증발시킨다. 이어서, 잔류 고체를 에테르(500ml)의 NaOH용액(1N, 200ml) 사이에 분별시킨다.

유기층을 물(2×100ml)을 사용하여 세척한 다음, Na₂SO₄에서 건조시키고, 이어서 회전증발시키면, 조N-((4-(2-메틸-2-아미노프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드(1.75g)가 수득된다. 이 황색의 오일을 먼저 에틸아세테이트로 용출시켜 비극성 불순물을 제거한 다음, 메탄올/메틸렌 클로라이드(50%)로 용출시켜 아민(1.1g ; 59%)을 이동시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피를 사용하여 정제한다.

¹H NMR(CDCl₃) : 0.90(3H, t), 1.23(6H, s), 1.30(22H, s), 1.87(2H, s), 2 .10(6H, m), 3.73(2H, s), 3.90(3H, s), 4.38(2H, d), 5.38(2H, t, 알켄), 5.93(1H, br s), 6.83ppm(3H, s, 방향족).

¹³C NMR(CDCl₃) : 13.77, 22.35, 25.51, 26.05, 26.88. 28.97, 31.53, 36. 24, 42.74, 49.77, 55.67, 79.09, 111.86, 113.95. 119.73, 129.32, 129.56, 131. 71, 147.91, 149.58, 172 .76ppm.

실시예 V

카라게난 랫트 발의 부종시험

카라게난 랫트 발의 부종시험을 이용하여 본 발명에 따른 화합물의 소염활성을 시험한다.

스프라그 돌리 숫컷 랫트(Charles River Breeding Laboratories Inc.)의 체중을 잰 다음, 밤새 금식시킨다. 동물들을 체중(평균 약 145g)에 따라 각 그룹당 6마리씩 4 내기 6그룹으로 나누어 각 그룹이 대략 동일한 평균 체중(10g 이내)을 갖도록 한다.

다음날 아침에 각 동물에게 5ml의 물을 위관을 통하여 경구투여하여 발의 부종을 촉진시킨다. 30분후, 동물에게 시험 화합물을 투여한 다음, 개별적인 우리속에 넣어둔다. 본 발명의 화합물을 1당량의 1N 아세트산과 함께 증류된 탈연수중에 용해시킨 다음, 위관을 통하여 1ml의 용적으로 투여한다.

시험 화합물을 투여한지 1시간 후, 동물을 플라스틱 우리속에 넣고, 0.9% 식염수중의 1%(w/w) 카라게난 용액 5μl을 왼쪽 뒷발의 복면에 주사한다. 카라게난 주사후, 변환기와 디지터(digiter)가 장착된 수은변위 장치를 사용하여 두개의 뒷발에 대하여 발의 부피를 측정(0시간)한다. 카라게넨 주사후 4시간 만에 발의 부피를 다시 측정한다.

결과를 다음 방정식에 따라 대조그룹에 대한 시험그룹의 발의 중간부피 억제%로서 나타낸다 :

(C-Ta n)/C 100=억제 %

상기 방정식에서, C는 카라게넨-유도된 부종 전과 후의 발부피의 평균차이이고 ; Ta…n은 처리된 동물(a…n)에 있어서 발 부종의 차이이다.

통계학적 차이는 변화분석 방법으로 측정한다.

본 발명의 화합물인 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드는 다음과같은 소염활성을 갖는다 :

실시예 VⅠ

설치동물의 고온판 시험

해열 진통작용의 정도는 설치동물의 고온판 시험(RHP)에 의하여 측정한다. RHP 시스템은 통종의 인지 기준을 높히는 약제를 조사 및 평가하도록 고안되었다.

전통적으로, 이 방법은 아편양 제제(마취성) 진통제(예 : 몰핀)를 평가하기 위하여 주로 사용되어 왔다. 유독한 양으로 투여하지 않는 한, 해열진통제(예 : 아스피린 또는 아세트아미노펜)는 RHP 시스템에서 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다.

도착시에 체중이 100 내지 125g인 스프라그 돌리 숫컷 랫트(Charles River Breeding Laboratories Inc.)를 사용하여 본 발명의 화합물을 평가한다. 동물을 스테인레스 강철 우리속에 이중으로 가둔 다음, 퓨리나래트 차우(Purina Rat Chow) 및 수도물을 무제한으로 급식시킨다. 시험 전날의 오후에 동물을 단식시킨 다음, 처리후 5시간 만에 금식시킨다. 경구적으로 투여되지 않는 동물은 금식시키지 않는다.

진통활성을 평가하는 장치는 순환수조에 의하여 표면이 55±0.5℃에서 유지되는 절연 구리 고온판으로 구성된다. 밑바닥이 없는 유리용기[높이 12(30cm), 직경 8(20cm)]를 사용하여 동물을 고온판의 제한된 영역으로 제한시킨다. 투여한 후, 상부가 열린 용기를 통하여 동물을 넣고, 동물이 판과 접촉되는 때에 스톱워치를 누른다.

다음과 같은 시각적으로 관찰되는 종점중의 어느 한 시점에서 스톱 위치를 정지시킨다 : (1) 뒷발중의 어느 한 발을 흔들거나, (2) 뛰어오르는 (점핑)시점. 점프가 성공되지는 않지만 점프하려는 노력에 의하여 두 뒷발이 판의 표면을 떠나는 경우도 점핑으로 간주한다. 종점에서 스톱 위치를 정지시킨 다음, 동물을 즉시 고온판으로부터 분리시킨다. 동물이 고온 판에 처음 접촉되는 시각과 종점 사이의 시간(지속기간)을 기록한다. 종점이 60초 이내에 나타나지 않는 경우에는 동물을 고온판으로부터 분리시킨 다음 60초 이상의 기록으로 기재할 수 있도록 시험하는 동안에 60초 간격으로 중단시킨다.

투여하기 전에, 동물을 고온판에서 시험한다. 이는 예비시험 또는 기본 지속시간으로서 나타낸다. 동물은 보통크기 8의 프렌치 카테테르에 연결된 1cm³의 유리시린지를 사용하여 경구적으로 복용시킨다. 용량용적은 5ml/kg이다. 때때로, 동물은 피하투여하거나 정맥내 주사한다. 피하투여하는 경우에는, 1ml의 투베르 클린시린지를 25게이지의 5/8인치 바늘에 연결한 다음, 목 또는 등의 피하에 주사한다. 정맥내 주사하는 경우에는, 1ml의 투베르클린 시린지를 25게이지 3/4인치의 적절한 주입세트에 연결한 다음, 꼬리 정맥에 주사한다. 피하 및 정맥내 투여하기 위한 용량용적은 1ml/kg이다. 지속 기간은 전형적으로 처리후 1.5, 3, 5 및 24시간으로 기록된다. 정맥내 투여하는 경우에는 휠씬 짧은 시간이 기록된다.

경구투여된 본 발명 화합물의 중간 지속기간은 표 I,II 및 III에 기재된 바와 같다. 경구투여된 코데인포스페이이트의 중간 지속기간은 표 IV에 기재된 바와 같다.

이들 지속기간은 본 발명의 화합물의 효능있고 효과적인 진통제임을 나타내고, N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드가 적어도 공지의 아편성 코데인만큼 효능있고 효과적이라는 것을 나타낸다.

[표 1]

N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미도

1 경구투여 ; 1그룹당 8마리

[표 2]

N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드

1 경구투어 ; 1그룹당 8마리

[표 3]

N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드

1 경구투여 ; 1그룹당 8마리

[표 4]

코데인 포스페이트

1 경구투여 ; 1그룹당 8마리

실시예 VⅡ

마우스 복부수축 시험

마우스의 복부수축 시험에 의하여 본 발명 화합물의 진통활성을 시험한다. 이 시험은 문헌[참조 : Hendershot and Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 125, pp. 237-240(1959) ; 및 Methods in Narcotics Research, Ehrenpreis and Neidle, Eds. (Marcel Dekker, Inc., New York ; 1975), pp 64-65 : 본원의 참고문헌으로 인용됨]에 기술되어 있다.

체중이 약 20g인 CF-1 마우스 숫컷(Charles River Breeding Laboratories, Inc.)을 밤새 금식시킨 다음, 이들 시험에 사용한다. 시험 화합물은 경구(P.O.) 또는 피하(S.C.) 투여할 수 있도록 제조하는데, 본 발명의 화합물은 적절한 용량을 20g의 마우스에게 0.2mls로 공급할 수 있도록 산성화(1N 아세트산)시켜 증류된 탈염수 중에서 제조한다.

시험 화합물인 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드를 투여(경구 또는 피하 투여)한지 1 1/2시간 후, 0.02% 페닐퀴논(2 .5mg/kg)을 체중 20g당 0.25ml의 농도로 복강내(i.p.) 구사한다. 페닐퀴논을 복강내 주사한지 10분후, 10분 동안 계속해서 전체적인 몸부림 횟수를 기록한다. 이 시험에서의 진통효과%는 다음과 같이 계산한다 :

본 발명의 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드에 대한 경구적 투여반응 및 피하투여반응은 각각 표 V와 표 VI에 기재된 바와 같다. 라한과 버크월터의 미합중국 특허 제4,493,848호(1985. 1. 15)에 기술되어 있는 N-바닐릴올레아미드의 경구적 투여반응 및 피하투여반응은 각각 표 VⅡ과 표 VⅢ에 기재된 바와 같다. N-바닐릴올레아미드는 투여한지 1.5시간 후보다는 투여한지 3시간 후에 그의 진통 활성을 시험하는데, 이는 후자가 상기 화합물이 최고의 진통효과를 나타내는 시각이기 때문이다.

본 발명의 화합물인 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드는 페닐 환상의 2-아미노에톡시 치환체를 제외하고는 N-바닐릴올레아미드와 구조적으로 동일하다. 그러나, 경구투여된 본 발명의 화합물은 경구투여된 N-바닐릴올레아미드에 비하여 낮은 용량에서 보다 큰 진통효능을 나타낸다.

[표 5]

N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드에 대한 경구투여반응

[표 6]

N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드에 대한 피하투여반응

[표 7]

N-바닐릴올레아미드에 대한 경구투여반응¹

1 라한과 버크월터의 미합중국 특허 제4,493,848호(1985. 1. 15)에 기술되어 있음.

2 최고의 진통효과가 일어나는 시각

[표 8]

N-바닐릴올레아미드에 대한 피하투여반응¹

1 라한과 버크월터의 미합중국 특허 제4,493,848호(1985. 1. 15)에 기술되어 있음.

2 최고의 진통효과가 일어나는 시각

실시예 VⅢ

하기의 성분을 혼합함으로써 경구투여용 조성물을 제조한다 :

N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드

1.10㎏

참깨유 6.50

초음파를 사용하여 옥타데켄아미드를 참깨유에 용해시킨 다음, 공지의 기술을 이용하여 연질 젤라틴 캡슐에 채운다. 각각 225㎎의 조성물을 함유하는 2개의 생성된 캡슐을 치료를 필요로 하는 체중이 60㎏인 사람에게 투여하면, 진통효과가 나타나고 염증이 감소된다.

N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드를 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드, N-((4-(2-메틸-2-아미노프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드, N-((4-(2(S)-아미노-3-메틸부톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드, N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드, N-옥타닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드, N-((4-(2-아미노-3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드, N-((4-(2-아미노-2-카복시에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드로 대체하는 경우에도 유사하게 염증이 감소되고 진통효과가 증가된다.

경구투여용 캡슐도 역시 하기 성분을 혼합함으로써 제조한다 :

N-((4-(2-아미노에톡시)-3-에톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드

100㎎

락토오즈 50㎎

미세결정성 셀룰로오즈 50㎎

실시예 Ⅸ

경구투여용 조성물은 하기의 성분을 혼합함으로써 제조한다 :

N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드

250g

프로필렌 글리콜 1800ml

에틸 알콜 175ml

증류수 75ml

인조 체리향 10ml

FD C Red #40 0.2g

상기의 성분들을 혼합하여 시럽을 제조한 다음, 멸균 조건하에서 6oz들이 병에 채운다. 이 제형 1티스푼을 체중이 70㎏인 성인에게 투여하면, 염증이 감소되고 진통효과가 생성된다.

N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드, N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드, N-((4-(2-메틸-2-아미노프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드, N-((4-(2(S)-아미노-3-메틸부톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드, N-옥타닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드, N-((4-(2-아미노-3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드, N-((4-(2-아미노-2-카복시에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드로 대체하는 경우에도 유사하게 염증이 감소되고, 진통효과가 수득된다.

실시예 X

국소투여용 조성물은 하기의 성분을 혼합함으로써 제조한다 :

N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 4g

프로필렌 글리콜 100ml

에틸 알콜 100ml

옥타데켄아미드를 기타의 성분이 함유된 용액중에 용해시킨다. 생성된 용액 0.4ml을 체중이 60㎏인 사람의 앞팔의 80㎠ 부위에 적용시키면, 국소적인 진통효과가 나타나고, 이는 약 2일 동안 지속된다. 피부자극은 거의 또는 전혀 관찰되지 않는다.

N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드를 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드, N-((4-(2-메틸-2-아미노프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드, N-((4-(2(S)-아미노-3-메틸부톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드, N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드, N-옥타닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드, N-((4-(2-아미노-3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드, N-((4-(2-아미노-2-카복시에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 및 약제학적으로 허용된는 이의 염 및 아미드로 대체하는 경우에도 유사한 국소적 진통효과가 수득된다.

실시예 XI

혼합 및 직접 압착과 같은 통상적인 방법으로 하기와 같이 조성된 정제를 제조한다 :

진통효과가 필요한 환자에게 1개의 정제를 1일 2회 경구적으로 투여하면, 전반적인 진통효과가 얻어진다.

N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드를 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드, N-((4-(2-메틸-2-아미노프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드, N-((4-(2(S)-아미노-3-메틸부톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드, N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드, N-옥타닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드, N-((4-(2-아미노-3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드, N-((4-(2-아미노-2-카복시에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드로 대체하는 경우에도 유사한 결과가 얻어진다.

실시예 XⅡ

주사용 조성물은 하기와 같이 제조한다 :

세번째 어금니를 뽑기 위한 구강수술에 앞서 0.05ml의 조성물 2를 주사하면, 수술동안의 국소적 마취효과와 수술후의 장시간에 걸친 국소적 진통효과가 얻어진다. 수술부위의 통증을 위한 장시간 진통효과를 제공하기 위하여 수술후에 즉시 조성물 1, 3 또는 4를 수술부위에 국소적으로 침투시킴으로써 유사한 국소적 진통효과를 얻을 수 있다.

Claims (15)

1. 하기 일반식의 β-아미노에틸-치환된 페닐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드.

   

   상기 식에서,

   (a) W-X 잔기는 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- 및 -NHC(S)NH-중에서 선택되고, W-X 잔기의 가능한 결합중의 하나는 R 잔기에 결합되며, 다른 하나의 결합은 벤질 탄소원자에 결합되고 ;

   (b) Y는 -O-, -S- 및 -NH-중에서 선택되고, 바람직하게는 -O-이며 ;

   (c) Z는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되고, 바람직하게는 메톡시이며 ;

   (d) R은 C₆내지 C₂₄의 알킬 그룹이며 ;

   (e) R¹은 수소, 하이드록시, C₁내지 C₅의 하이드록시의 알킬 에스테르, C₁내지 C₅의 알킬 및 C₁내지 C₅의 알콕시중에서 선택되고, 바람직하게는 수소, 하이드록시 또는 메틸이며 ;

   (f) R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C₁내지 C₅의 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 3 내지 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성하고, 바람직하게는 R²는 수소이다.
2. 하기 일반식의 β-아미노에틸-치환된 페닐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드.

   

   상기식에서,

   (a) Q는 산소 또는 황중에서 선택되고, 바람직하게는 산소이며 ;

   (b) Y는 -O-, -S- 및 -NH-중에서 선택된 잔기이고, 바람직하게는 -O-이며 ;

   (c) Z는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되고, 바람직하게는 메톡시이며 ;

   (d) R은 C₆내지 C₂₄의 알킬 그룹이며, 바람직하게는 n-옥타닐 ; n-노나닐 ; n-데카닐 ; 9E- 또는 9Z-테트라데케닐 ; 9E- 또는 9Z-헥사데케닐 ; 9E- 또는 9Z-옥타데케닐 ; 6E- 또는 6Z-옥타데케닐 ; 11E- 또는 11Z-옥타데케닐 ; 10E- 또는 10Z-노나데케닐 ; 13E- 또는 13Z-도코세닐 ; 9-메틸렌-1-옥타데카닐 ; 9Z,12Z-옥타데카디에닐 ; 9E,12E-옥타데카디에닐 ; 9Z,12E-옥타데카디에닐 ; 9Z,11E-옥타데카디에닐 ; 10E,13E-노나데카디에닐 ; 11E,14E-에이코사디에닐 ; 9Z,12Z,15Z-옥타데카트리에닐 ; 6Z,9Z,12Z-옥타데카트리에닐 ; 11Z,14Z,17Z-에이코사트리에닐 ; 5Z,8Z,11Z,14Z-에이코사테트라에닐 및 9-옥타데시닐중에서 선택되고 ;

   (e) R¹은 수소, 하이드록시, C₁내지 C₅의 하이드록시의 알킬 에스테르, C₁내지 C₅의 알킬 및 C₁내지 C₅의 알콕시중에서 선택되고, 바람직하게는 수소, 하이드록시 또는 메틸이며 ;

   (f) R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C₁내지 C₅의 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 3 내지 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성하는데, 바람직하게는 R²는 모두 수소이다.
3. 제2항에 있어서, N-(9Z-옥타데케닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드 및 N-옥타닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드중에서 선택되는 β-아미노에틸-치환된 페닐화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드.
4. 하기 일반식의 β-아미노에틸-치환된 페닐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드.

   

   상기식에서,

   (a) Q는 산소 및 황중에서 선택되고, 바람직하게는 산소이며 ;

   (b) Y는 -O-, -S- 및 -NH-중에서 선택된 잔기이고, 바람직하게는 -O-이며 ;

   (c) Z는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되고, 바람직하게는 메톡시이며 ;

   (d) R은 C₆내지 C₂₄의 알킬 그룹이며, 바람직하게는 n-헵타닐 ; n-옥타닐 ; n-노나닐 ; 8E- 또는 8Z-트리데케닐 ; 8E- 또는 8Z-펜타데케닐 ; 8E- 또는 8Z-헵타데케닐 ; 5E- 또는 5Z-헵타데케닐 ; 10E- 또는 10Z-헵타데케닐 ; 9E- 또는 9Z-옥타데케닐 ; 12E- 또는 12Z-노나데케닐 ; 8-메틸렌-1-헵타데카닐 ; 8Z,11Z-헵타데카디에닐 ; 8E,11E-헵타데카디에닐 ; 8Z,11E-헵타데카디에닐 ; 8Z,10E-헵타데카디에닐 ; 9E,12E-옥타데카디에닐 ; 10E,13E-노나데카디에닐 ; 8Z,11Z,14Z-헵타데카트리에닐 ; 5Z,8Z,11Z-헵타데카트리에닐 ; 10Z,13Z,16Z-노나데카트리에닐 ; 4Z,7Z,10Z,13Z-노나데카테트라에닐 및 8-헵타데키닐중에서 선택되고 ;

   (e) R¹은 수소, 하이드록시, C₁내지 C5의 하이드록시의 알킬 에스테르, C₁내지 C₅의 알킬 및 C₁내지 C₅의 알콕시중에서 선택되고, 바람직하게는 수소, 하이드록시 또는 메틸이며 ;

   (f) R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C₁내지 C₅의 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 3 내지 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성하는데, 바람직하게는 R²는 수소이다.
5. 제4항에 있어서, N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데켄아미드 및 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드중에서 선택되는 β-아미노에틸-치환된 페닐화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드.
6. 하기 일반식의 치환된 페닐 화합물.

   

   상기식에서,

   (a) W-X 잔기는 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- 및 -NHC(S)NH-중에서 선택되고, W-X 잔기의 가능한 결합중의 하나는 R 잔기에 결합되며, 다른 하나의 결합은 벤질 탄소원자에 결합되는데, 바람직하게는 W-X는 -C(O)NH-이고 ;

   (b) A는 할로겐 및 -N₃중에서 선택되고, 바람직하게는 브로마이드 또는 -N₃이며 ;

   (c) Z는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되고, 바람직하게는 메톡시이며 ;

   (d) R은 C₆내지 C₂₄의 알킬 그룹이며 ;

   (e) R¹은 수소, 하이드록시, C₁내지 C₅의 하이드록시의 알킬 에스테르, C₁내지 C₅의 알킬 및 C₁내지 C₅의 알콕시중에서 선택되고, 바람직하게는 수소이며,

   (f) R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C₁내지 C₅의 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 3 내지 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성하는데, 바람직하게는 R²는 모두 수소이다.
7. 하기 일반식의 치환된 페닐 화합물.

   

   상기식에서,

   (a) W-X 잔기는 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- 및 -NHC(S)NH-중에서 선택되고, W-X 잔기의 가능한 결합중의 하나는 R 잔기에 결합되며, 다른 하나의 결합은 벤질 탄소원자에 결합되는데, 바람직하게는 W-X는 -C(O)NH-이고 ;

   (b) A는 할로겐 및 프탈이미드중에서 선택되고, 바람직하게는 브로마이드 또는 프탈이미드이며 ;

   (c) Z는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되고, 바람직하게는 메톡시이며 ;

   (d) R은 C₆내지 C₂₄의 알킬 그룹이며 ;

   (e) R¹은 수소, 하이드록시, C₁내지 C₅의 하이드록시의 알킬 에스테르, C₁내지 C₅의 알킬 및 C₁내지 C₅의 알콕시중에서 선택되고, 바람직하게는 수소이며 ;

   (f) R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C₁내지 C₅의 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 3 내지 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성하는데, 바람직하게는 R²는 모두 수소이다.
8. (a) 안전하고 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물과 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 진통 효과를 나타내고 염증을 경감시키기에 유용한 약제학적 조성물.
9. (a) 일반식(i)의 페놀 화합물을 일반식(ii)의 비시날 디할라이드와 반응시켜 β-할로에톡시 페닐화합물을 형성한 다음, (b) β-할로에톡시 페닐 화합물을 아지드 염과 반응시켜 β-아지도에톡시 페닐 화합물을 형성하고, 이어서 (c) 바람직하게는 SnCl₂를 사용하여 아지도 잔기로 아미노 잔기로 환원시켜 β-아미노에톡시 페닐 화합물을 형성하는 단계들로 이루어짐을 특징으로 하는, β-아미노에톡시 페닐 화합물의 합성방법.

   

   상기식에서, W-X 잔기는 -C(O)NH-, -C(S)-NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- 및 -NHC(S)NH-중에서 선택되고, W-X 잔기의 가능한 결합중의 하나는 R 잔기에 결합되며, 다른 하나의 결합은 벤질 탄소원자에 결합되고 ; Z는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되며 ; R은 C₆내지 C₂₄의 알킬 그룹이고 ; R¹은 수소, 하이드록시, C₁내지 C₅의 하이드록시의 알킬에스테르, C₁내지 C₅의 알킬 및 C₁내지 C₅의 알콕시중에서 선택되며 ; 일반식(ii)의 X는 할로겐, 바람직하게는 브로마이드이고 ; R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C₁내지 C₅의 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 3 내지 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성한다.
10. (a) 일반식(i)의 페놀 화합물을 일반식(ii)의 비시날 디할라이드와 반응시켜 β-할로에톡시 페닐화합물을 형성한 다음, (b) β-할로에톡시 페닐 화합물을 프탈이미드 염과 반응시켜 β-프탈이미도에톡시페닐 화합물을 형성하고, 이어서 (c) β-프탈이미도에톡시 페닐 화합물을 하이드라진과 반응시켜 프탈이미도 그룹을 제거하고 β-아미노에톡시 페닐 화합물을 형성하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는, β-아미노에톡시 페닐 화합물의 합성방법.

    

    상기식에서, W-X 잔기는 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- 및 -NHC(S)NH-중에서 선택되고, W-X 잔기의 가능한 결합중의 하나는 R 잔기에 결합되며, 다른 하나의 결합은 벤질 탄소원자에 결합되고 ; Z는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되며 ; R은 C₆내기 C₂₄의 알킬 그룹이고 ; R¹은 수소, 하이드록시, C₁내지 C₅의 하이드록시의 알킬 에스테르, C₁내지 C₅의 알킬 및 C₁내지 C₅의 알콕시중에서 선택되며 ; 일반식(ii)의 X는 할로겐, 바람직하게는 브로마이드이고 ; R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C₁내지 C₅의 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 3 내지 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성한다.
11. (a) 일반식(i)의 페놀 화합물을 일반식(iii)의 아지리딘 화합물과 반응시켜 질소-치환된 β-아미노 에톡시 페닐 화합물을 형성한 다음, (b) 바람직하게는 액체 암모니아중의 나트륨 금속을 사용하여 질소-치환된 β-아미노에톡시 페닐 화합물의 질소 치환체를 환원시켜 제거하여 β-아미노에톡시 페닐 화합물을 형성하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는, β-아미노에톡시 페닐 화합물의 합성방법.

    

    상기식에서, W-X 잔기는 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- 및 -NHC(S)NH-중에서 선택되고, W-X 잔기의 가능한 결합중의 하나는 R 잔기에 결합되며, 다른 하나의 결합은 벤질 탄소원자에 결합되고 ; Z는 수소, 하이드록시 및 메톡시중에서 선택되며 ; R은 C₆내지 C₂₄의 알킬 그룹이고 ; R¹은 수소, 하이드록시, C₁내지 C₅의 하이드록시의 알킬에스테르, C₁내지 C₅의 알킬 및 C₁내지 C₅의 알콕시중에서 선택되며 ; R²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C₁내지 C₅의 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트중에서 선택되거나, 두개의 R²잔기가 공유결합되어 환의 탄소수가 3 내지 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성한다.
12. (a) 안전하고 효과적인 양의 제2항에 따른 화합물과 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 진통효과를 나타내고 염증을 경감시키기에 유용한 약제학적 조성물.
13. (a) 안전하고 효과적인 양의 제3항에 따른 화합물과 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 진통효과를 나타내고 염증을 경감시키기에 유용한 약제학적 조성물.
14. (a) 안전하고 효과적인 양의 제4항에 따른 화합물과 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 진통효과를 나타내고 염증을 경감시키기에 유용한 약제학적 조성물.
15. (a) 안전하고 효과적인 양의 제5항에 따른 화합물과 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 진통효과를 나타내고 염증을 경감시키기에 유용한 약제학적 조성물.