JP2874896B2 - バニロイド類の単純ヘルペス感染症の治療のための使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本出願は単純ヘルペス感染症の治療或いは予防のため
のバニロイド化合物の使用に関する。

発明の背景 本発明は天然及び合成バニロイド化合物の新規使用を
含むものである。以下のものは、そのようなバニロイド
化合物の非限定的具体例であり、及びそれらが開示され
ている文献であり、以下の文献は全てここに準用する：
米国特許4,313,958号明細書中のキャプサイシン（トラ
ンス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）
及び「合成」キャプサイシン（Ｎ−バニリルノナンアミ
ド）；ヤクシュ（Yaksh）等、Science、206、pp.481−4
83（1979年）中のキャプサイシン；ジャンクソ（Jancs
o）等、Naunyn−Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.Vol.
311、pp.285−288（1980年）中のキャプサイシン；ホル
ツ−（Holzer）等、Eur.J.Pharm,Vol.58、pp.511−514
（1979年）中のキャプサイシン；米国特許4,238,508号
明細書中の３−ヒドロキシアセトアニリド；ヨーロッパ
特許出願0089710号明細書中のヒドロキシフェニルアセ
トアミド類；米国特許4,401,663号明細書中のＮ−バニ
リルスルホンアミド類；米国特許4,424,205号明細書中
のヒドロキシフェニル−アセトアミド類；米国特許4,44
3,473号明細書中のＮ−（３−或いは４−ヒドロキシ或
いは3,4−ジヒドロキシベンジル）カルバメート類；米
国特許4,493,848号明細書中のＮ−〔（置換フェニル）
メチル〕−シス−モノ不飽和アルケンアミド類；米国特
許4,460,602号明細書中のＮ−（３−メトキシ−４−ヒ
ドロキシベンジル及びフェニル）尿素類及びチオ尿素
類；ヨーロッパ特許出願0068590号明細書中のＮ−バニ
リル尿素類；米国特許第4,532,139号明細書中のＮ−
〔（置換フェニル）メチル〕アルキンアミド類；米国特
許4,544,668号明細書中のメチレン置換Ｎ−〔（置換フ
ェニル）メチル〕アルカンアミド類；米国特許4,544,66
9号明細書中のＮ−〔（置換フェニル）メチル〕−ジ不
飽和アミド類；米国特許4,564,633号明細書中のモノア
ルケンアミド類；英国特許明細書2,168,974号中の置換
フェニル酢酸エステル類；英国特許明細書2,168,976号
中のＮ−（置換アルキル）アルカンアミド類及びチオマ
ミド類；英国特許明細書2,168,975号中の置換芳香族−
アラアルカンアミド類；及びローヨッパ特許出願282,12
7号明細書中のベータ−アミノエチル−置換フェニル化
合物類。

バニロイド化合物類は、一般的に上記文献において、
沈痛、抗刺戟及び抗炎症活性を有することが開示されて
いる。

キャプサイシンのヒト及び下等動物の神経系に影響を
及ぼす使用、及び帯状ヘルペス感染症に伴う痛みを治療
するための使用は数多くの文献に開示されている。ハン
トベルカー、H.O.（Handwerker,H.O.）、U.ホルツァー
−ペッチ（U.Holzer−Petsche）、Ch.ハイム（Ch.Hey
m）及びE.ベルク（E.Welk）は「キャブサイシンの抹消
神経への局所適用後及び新生児キャプサイシン処理後の
Ｃ−繊維機能（Ｃ−Fibre Functions After Topical Ap
plication of Capsaicin to a Peripheral Nerve and a
fter Neonatal Capsai−cin Treatment）」、逆行性血
管拡張及び神経原性炎症：第29回生理学的科学の国際会
議のサテライトシンポジウム、ニューカッスル、オース
トラリア、1983年（Antidromic Vasodilation and Neur
ogenic Inflammation:Satellite Sympo−sium of the 2
9th International Congress of Physiological Scienc
es,Newcastle,Australia,1983）、（Chahl,L.A.、J.Szo
lcsanyi、及びF.Lembeck編、Akademiai Kiado、Budapes
t（1984年）、pp.57−78）は、繰返されたキャプサイシ
ンの適用後侵害受容器が引続く化学的及びおそらくは熱
刺戟にも又脱感作するうようになることを開示してい
る。テイラー,D.C.M.（Taylor,D.C.M.）、Fr.−K.ピー
ロー（Fr.−K.Pierau）及びJ.ストルクサニー（J.Szolc
sanyi）、「ラット抹消神経における軸策漿輸送に及ぼ
すキャプサイシンの影響（The Effect of Capsaicin on
Axoplasmic Transport in a Rat Peripheral Nerv
e）」、逆行性血管拡張及び神経原性炎症：第29回生理
学的科学の国際会議のサテライトシンポジウム、ニュー
カッスル、オーストラリア、1983年、（Chahl.L.A.、Sz
olcsanyi,J.及びF.Lembeck編、Academiai Kiado.Budape
st、（1984）、pp.165−171）は、全身のキャプサイシ
ンが後根神経節及び脊椎における物質Ｐのレベルを減少
し、及び抹消神経における神経成長因子（NGF）輸送が
全身のキャプサイシンにより阻害されるかもしれないこ
とを開示している。ジャンクソ,G.（Jancso,G.）、F.オ
バール,Jr.（F.Obal,Jr.）、I.トス−カサ（I.Toth−Ka
sa）、M.カトナ（M.Katona）及びS.フス（S.Husz）、
「ヘプチド含有知覚神経による皮膚炎症反応の変調（Th
e Modulation of Cutaneous Inflammatory Reactions b
y Peptide−Containing Sensory Nerves）」、Internat
ional Journal of Tissue Reactions,Vol.VII、（198
5）、pp.449−457はヘプチド含有知覚神経を介しての神
経系の炎症の機構への可能性のある役割を開示する。キ
ャプサイシンで新生児処理されたラットが神経性炎症の
完全な消滅を示したの対し、繰返された皮膚のキャプサ
イシンによる局所適用（局所脱感作）は強く減少された
化学的痛み感受性及び高められた暖かさ及び熱痛み感覚
に対する閾値と共に神経性応答を数日間消滅させた。皮
膚の局所的キャプサイシン脱感作は後天性低温及び熱蕁
麻疹を有する患者における腫れ物、発赤拡大、かゆみを
防止した。ジャンクソ.G.（Jancso,G.）、S.フス（S.Hu
sz）及びN.シモン（N.Sinon）、「帯状ヘルペス後の軸
策反射血管拡張の損傷（Impairment of Axon Reflex Va
sodilatation after Herpes Zoster）」Clinical and E
xperimental Dermatology,Vol.8（1983）、pp.27−31
は、帯状ヘルペス感染症に続く化学感受性一次知覚ニュ
ーロン及び皮膚器管における軸策反射血管拡張の損傷及
び帯状ヘルペスが皮膚の血管反応に影響を及ぼす可能性
のある機構を開示する。

キャプサイシンは帯状ヘルペス感染症に伴う激しい痛
みの治療のための有効な化合物として開示されている。
バーンスタイン,J.E.（Bern−stein,J.E.）「皮膚病の
治療におけるキャプサイシン（Capsaicin in the Treat
ment of Derma−tologic Dicease）」、Cutis、Vol.38
（1987年４月）、pp.352−353は、後ヘルペス神経痛及
び乾癬の可能性のある治療におけるキャプサイシンの使
用を開示する。バーンスタイン,J.E.（Bernstein,J.
E.）、D.R,ビッカース（D.R.Bickers）、M.V.ダール
（M.V.Dahl）、ジェイY.ロシャール（Jay Y.Roshal）、
「局所キャプサイシンによる慢性後ヘルペス神経痛の治
療（Treatment of Chronic Postherpetic Neuralgia wi
th Topical Capsaicin）」、Journal of the American
Academy of Dermatology、Vol.17（1981）、pp.93−96
は、激しい局所的痛みにより特徴付けられる後ヘルペス
神経痛及びその他の症候群を軽減するための可能性のあ
る手法として、後ヘルペス神経痛に悩む患者に対するキ
ャプサイシンの局所適用を開示する。米国特許4,536,40
4号明細書は、後ヘルペス神経痛の症候を軽減するため
に、帯状ヘルペスで冒された領域の有効量のキャプサイ
シンが局所的に適用される帯状ヘルペスによる後ヘルペ
ス神経痛の治療方法を開示する。

単純ヘルペス感染症を有するマウスにおける皮膚上の
神経原性応答及び知覚伝達に及ぼすキャプサイシンの影
響は次の二つの文献に開示されている。ハーバー,D.A.
（Harbour,D.A.）、T.J.ヒル（T.J.Hill）及びW.A.ブラ
イス（W.A.Blyth）、「マウスにおける再発性単純ヘル
ペス：抹消刺戟に引続く皮膚における炎症及び神経節に
おけるウイルスの活性化（Recurrent Herpes Simplex i
n the Mouse:Itflammation in the Skin and Activatio
n of Virus in the Gan−glia Following Peripheral S
timulation）」、Journal of General Virology,Vol.64
（1983）、pp.1491−1498は、再発性単純ヘルペスウイ
ルス病及び神経節における感染性ウイルスの再活性化を
誘発する皮膚に対する化学的刺戟を開示する。媒介物の
血管の浸透性に及ぼす影響を決定するのを助けるため
に、キャプサイシンがマウスの注射前に染料と共に皮下
注射されている。リュングダール,A.（Ljungdahl,A.）
K.クリステンセン（K.Kristensson）、J.M.ランドバー
グ（J.M.Lundberg）、E.ライク（E.Lycke）、B.スベン
ナーホルム（B.Svennerholm）及びR.ジーグラー（R.Zie
gler）、「キャプサイシン治療マウスにおける単純ヘル
ペスウイルス感染症（Herpes Simplex Virus Infection
in Capsaicin−Treated Mice）」、Jornal of the Neu
rological Science,Vol.72（1986）pp.223−230は、生
後４日目（新生児）マウスの鼻に単純ヘルペスウイルス
（HSV）接種前に皮下注射されたキャプサイシンが、HSV
−感染マウスの死亡率を減少したと開示している。

帯状ヘルペス感染症 帯状ヘルペス感染症は、通常帯状ヘルペス及び急性後
方神経節として知られている病態の病源菌であるバリセ
ラ−ゾスターウイルス（VZV）により引起こされる。

VZV感染症は通常激しい痛みを引起こし、知覚神経に
沿って分布した大きい病巣群を示す。小胞発疹は抹消知
覚神経により供給される皮膚領域に神経性痛みを引起こ
す。帯状ヘルペスの小胞発疹は、しばしば後方根神経
節、ホジキン病などの全身病及び免疫抑制治療を含む局
所的病巣によりしばしば活性化される。

VZVは又水痘の病源体である。後者の帯状ヘルペス感
染症（即ち、帯状ヘルペス出現）は15才の年令後に最も
普通である。小胞が紅斑ベースに形成され、１以上の後
方根神経節の知覚分布に従う。冒された皮膚上の知覚領
域は通常激しい痛みを伴う知覚過敏状態である。

後ヘルペス神経痛は、VZVにより引起こされた小胞発
疹に引続き、60才を越える患者にしばしば見られる。発
疹に引続き、皮膚の吹き出物及び痛みの症候群が通常発
生する。吹出物は通常自然に２〜３週間以内に消散す
る。痛みは継続し、激しい。後ヘルペス神経痛の治療は
しばしば不満足であり、本質的に微侯的であり、しばし
ば強力な鎮痛剤及び鎮静剤を必要とする。VZV感染症に
伴う後ヘルペス神経痛は、数ケ月間或いは数年に亘って
持続することがある。痛みが余りに厄介なため、それは
長期間のうつ病及び自殺にさえ巻込まれてきた。痛みが
十分に激しいこと且つ持続的であることは稀ではなく、
その結果患者の不快さを軽減する努力において神経外科
手術が用いられることがある。

帯状ヘルペス感染症は患者において稀にしか再発しな
い（再発割合は２％未満である）。即ち、皮膚表面の数
多くの領域の任意の一つにおける病巣の出現に通常伴う
一回の攻撃が通常免疫を与える。

単純ヘルペス感染症 臨床的には帯状ヘルペス感染症は、単純ヘルペスウイ
ルス（HSV）感染症に幾つかの類似性を有するかもしれ
ないが、しかし、両者の間には幾つかの重要な相違点が
存在する。

単純ヘルペス病巣はしばしば激しい構成的（一般的、
局所的でない）微侯を伴う一般化された或いは局所化さ
れた皮膚及び粘膜病巣により特徴付けられる。急性一次
皮膚感染に続き、ウイルスは知覚神経に沿って広がり、
局所知覚神経節、即ちニューロン細胞体の領域に確立さ
れるようになる。HSVは通常三叉神経節或いは仙骨前方
神経節に潜在的感染症を示す。VZVは通常潜在的感染症
をもたらすが、これらは主として背面根神経節において
生ずる。

HSV感染症は一般的に二つのタイプ、タイプＩ或いは
タイプIIよりなる。タイルＩ HSV感染症は主として口
部或いは眼部ヘルペス感染症に巻込まれるものである。
HSVタイプII感染症は通常生殖器に生じ、主としてヘル
ペス病巣との直接接触により伝播される。単純ヘルペス
病巣は皮膚或いは粘膜の至る所に現われるが、それらは
最も頻繁には、口、唇、結膜及び角膜及び生殖器に現わ
れる。

VZV感染症の２％再発率と異なり、タイプＩ HSVの再
発の確立は80％であるのに対し、タイプII HSVの再発
の可能性は50％である。タイプII HSVの異なった菌株
による再感染も又生じうる。再発性ヘルペス発疹は、日
光への過剰曝露、熱性病気、肉体的或いは感情的ストレ
ス、或いはある種の食物或いは薬品などの広範囲の条件
によって促進されうる。

後ヘルペス神経痛は通常HSV感染症には見られない。H
SVの主たる病巣（小胞発疹）は最も痛く、長期間且つ広
範囲のものである。小胞発疹期の間患者はしばしばウイ
ルス感染の領域において痛みを経験する。この痛みは、
激しいことがあるが、ヘルペス病巣の治癒時に消散し、
VZV感染症とは異って再発ヘルペス出現の間においては
患者を基本的には無症候状態にする。再発HSV感染症に
対する治療処法は、幾らかの痛みその他の微侯の軽減が
あるものの、ヘルペス病巣を予防する約束は殆んど示し
ていない。

発明の目的 本発明の目的は、単純ヘルペスタイプＩ及びタイプII
感染症及びそれに伴う再発の不快さ、病巣及び痛みを治
療或いは予防するのに有効な新規方法を提供することで
ある。

更に本発明の目的は、単純ヘルペス感染症に伴う、殊
にヘルペスタイプII感染症に伴う多くの微侯を消散する
局所的治療方法を提供することである。

更に又本発明の目的は、機械的知覚の喪失（即ち「麻
痺」）即ち運動強調なしに鎮痛をもたらすそのような治
療方法を提供することである。

更に本発明の目的は、生殖器の単純ヘルペス感染症及
びそれに伴う再発の不快さ、病巣及び痛み（特に、単純
ヘルペスタイプII感染症）を治療或いは予防するための
方法を提供することである。

発明の概要 本発明は、天然及び合成バニロイド化合物及びその薬
学的に許容可能な塩を用いる治療により、ヒト及び下等
動物における単純ヘルペス感染症を治療或いは予防する
方法を提供するものである。

本発明は特に、該天然及び合成バニロイド化合物を含
有する薬学的組成物が、単純ヘルペスタイプＩ或いはタ
イプII病巣の再発を予防するために局所的に適用される
治療法に関する。

発明の具体的説明 ここで用いられる「アルキル」という用語は、直鎖、
分岐鎖或いは環状、置換或いは非置換であってよく、且
つ飽和、モノ不飽和（即ち、鎖中に１個の二重或いは三
重結合）、或いはポリ不飽和（例えば、鎖中に２個以上
のに二重結合、鎖中に２個以上の三重結合或いは鎖中に
１個以上の二重結合及び１個以上の三重結合）であって
よい炭素含有鎖を意味する。特に断りのない限り、アル
キルは好ましくは次の通りである。好ましいアルキルは
直鎖或いは分岐鎖、特に直鎖である。好ましいアルキル
は非置換である。好ましいアルキルはモノ不飽和、特に
飽和である。好ましいアルキルはC₁−C₂₀、好ましくはC
₁−C₁₀、更に好ましくはC₁−C₆、更に好ましくはC₁−
C₄、最も好ましくはC₁−C₂、殊にC₁である。

ここに用いられる「カルボキシレート」という用語は
有機カルボン酸部分（即ち、−CO₂H）、及びヒト或いは
下等動物への投与に対する毒性の観点から許容可能なそ
の塩類（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリ
エチルアンモニウム）及びエステル類（例、メチルエス
テル、エチルエステル）及びアミド類（例、非置換アミ
ド、Ｎ−メチルアミド、N,N−ジメチルアミド）などで
ある。

ここで用いられる「アリール」という用語は、モノ
−、ジ−、或いはトリ−置換或いは非置換であってよい
アリール環（特に、置換或いは非置換フェニル或いはナ
フチル）を意味する。より好ましいアリールはフェニル
である。より好ましいアリールは非置換である。

アルキル及びアリール基に対してここで用いられる
「置換」という用語は、モノ−或いはポリ置換でありう
るアルキル或いはアリール基を意味する。好ましくは、
モノ−、ジ−或いはトリ置換であり、より好ましくはモ
ノ置換である。好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、チオール、アリール、アルキル、カルボキ
シレート及びOR〔ここでＲはアリール或いは非置換アル
キル基（特にメトキシ及びエトキシ）である〕よりなる
群から選ばれる。

ここで用いられる飽和アルキル基は「アルカニル」と
称され、鎖中に二重結合を含んでなる不飽和アルキル基
は、「アルケニル」と称され（好ましくは、「Ｚ」或い
は「シス」幾何学的立体配置に二重結合を有する鎖であ
る）、及び鎖内に三重結合を含んでなる不飽和アルキル
基は「アルキニル」と称される。本発明の化合物内に存
在する任意の二重結合に対する幾何学的立体配置の命名
は、技術上公知の命名法「Ｚ」及び「Ｅ」を利用し、モ
リソン（Morrison）及びバイド（Boyd）、「有機化学
（Organic Chemistry）」、第三版（Allyn and Bacon,I
nc.,ボストン、1973年）、pp.131−133及び148−151、
及びマーチ（March）、「上級有機化学（Advanced Orga
nic Chemistry）」、第二版（McGraw−Hill Book Compa
ny、ニューヨーク、1977年）、pp.86−124に完全に説明
されており、これらの両文献の開示内容は全てここに準
用する。

本発明において有効な化合物は、下記一般構造を有す
る天然及び合成バニロイド化合物類及びその薬学的に許
容可能な塩類である： 構造（１）において、ｎ＝０又は１である。

構造（１）において、−Ｗ−Ｘ−部分は、−Ｃ（Ｏ）
NH−、−Ｃ（Ｓ）NH−、−Ｓ（Ｏ）₂NH−、−NHC（Ｏ）
Ｏ−、−NHC（Ｓ）Ｏ−、−NHC（Ｏ）NH−、−NHC
（Ｓ）NH−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、及び−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−より選ばれる。好ましくは、−Ｗ−
Ｘは−Ｃ（Ｏ）NH−、−Ｃ（Ｓ）NH−、−NHC（Ｏ）NH
−、−NHC（Ｓ）NH−及び−Ｓ（Ｏ）₂NH−より選ばれ
る。より好ましくは、−Ｗ−Ｘ−は−Ｃ（Ｏ）NH−、−
Ｃ（Ｓ）NH−及び−NHC（Ｏ）NH−より選ばれる。最も
好ましくは、−Ｗ−Ｘは−Ｃ（Ｏ）−NH−である。−Ｗ
−Ｘ−部分のいずれかの利用可能な結合は−Ｒ部分に結
合されてよく、他の結合はベンジル炭素原子、或いは直
接にベンゼン環に結合される。

構造（１）において、−R¹部分は水素、ヒドロキシ、
約１〜約５個の炭素原子を有するヒドロキシのアルキル
エステル、約１〜約５個の炭素原子を有するアルキル、
及び約１〜約５個の炭素原子を有するアルコキシから選
ばれる。好ましい−R¹は水素、ヒドロキシ及びメチルか
ら選ばれ、最も好ましい−R¹は水素である。

構造（１）において、−Ｚ部分は水素、ヒドロキシ及
びメトキシから選ばれ、好ましい−Ｚはヒドロキシ及び
メトキシから選ばれる。最も好ましい−Ｚはメトキシで
ある。

構造（１）において、−Ｙ−部分は−Ｏ−、−Ｓ−、
−NH−、−OC（Ｏ）−、−OSO₃ ^2-−、及び−OPO₃ ^2-から
選ばれ、好ましい−Ｙ−は−Ｏ−、−Ｓ−及び−NH−か
ら選ばれる。より好ましい−Ｙ−は−Ｏ−及び−Ｓ−か
ら選ばれ、最も好ましい−Ｙ−は−Ｏ−である。

構造（１）において、−Ｖ部分は水素、短鎖アルキル
及び−CR² ₂−CR² ₂−NH₂から選ばれる。好ましい−ＶはC
₁〜C₃アルキル及び水素から選ばれる。更に好ましい−
Ｖは水素及びメチルから選ばれ、殊に水素である。又よ
り好ましくは−CR² ₂−CR² ₂−NH₂である。

−R²部分は各々独立に水素、ハロゲン、約１〜約５個
の炭素原子を有する非置換或いは置換アルキル、置換或
いは非置換アリール、及びカルボキシレートから選ばれ
るか、或いは２個の−R²部分は共有結合して環内に約３
〜約７個の炭素原子を有する置換或いは非置換アルキル
環を形成する。アルファ炭素原子（Ｙ部分に直接結合し
ている炭素原子）上の少なくとも１個の−R²は水素であ
ることが好ましい。又、全ての−R²が水素及び約１〜約
５個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルから選ばれ
ることが好ましく、より好ましくは５−ヒドロキシフェ
ニル、２−ヒドロキシブチル或いはヒドロキシメチル、
殊にヒドロキシメチルである。又、全ての−R²が水素及
び約１〜約５個の炭素原子を有するアミノアルキルから
選ばれることが好ましく、より好ましくは２−アミノペ
ンチル、２−アミノブチル、アミノメチル或いはアミノ
エチル、殊にアミノメチル或いはアミノエチルである。
又、全ての−R²が水素及び置換或いは非置換アリール、
殊にフェニル或いはメチルフェニルから選ばれるのが好
ましい。アリールである好ましい−R²部分としては、フ
ェニル、ナフチル及び置換フェニル及びナフチルが挙げ
られ、最も好ましくは置換或いは非置換フェニルであ
る。アリールアルキルである好ましい−R²部分は置換さ
れたものであり、或いは好ましくは非置換のものであ
る。置換アリールアルキルである好ましい−R²部分は、
置換基が独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、水素及
びカルボキシ基から選ばれるものである。又、全ての−
R²が水素及び約１〜約５個の炭素原子を有するアルキル
（殊にメチル）から選ばれるのが好ましい。又、高々唯
一の−R²が水素以外のものであるのが好ましい。又、全
ての−R²が水素であるのが好ましい。

特に好ましいのは、アルファ炭素原子上の両−R²が水
素であり且つベータ炭素原子（アルファ炭素原子に直接
結合している炭素原子）上の両−R²が、非置換或いは置
換アルキルであるか、或いは共有結合して置換或いは非
置換アルキル或いは環内に０〜約３個のヘテロ原子を含
む約３〜約８個の原子を有するヘテロアルキル環を形成
するのが好ましい。ここに用いられる「ヘテロ原子」と
は少なくとも２個の他の原子に共有的に結合し、安定な
環構造の一部となりうる炭素原子以外の原子を意味す
る。好ましいヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳである。ベータ
炭素原子上の好ましいR²は非置換或いは置換C₁−C₆アル
キル、より好ましくはC₁−C₄アルキル、一層より好まし
のはC₁−C₂アルキルである。又、ベータ炭素原子上の２
個の−R²部分が共有結合して環内に約３〜約６個の炭素
原子、より好ましくは３或いは４或いは５個の炭素原子
を有する置換或いは非置換アルキル環を形成するのが好
ましい。ベータ炭素原子上の好ましい−R²部分は飽和で
あるか或いは単一二重結合或いは三重結合を有する不飽
和のものであり、より好ましくはベータ炭素上の両−R²
は非置換或いは置換アルカニルであるか或いは共有結合
して非置換或いは置換アルカニル環を形成するものであ
る。ベータ炭素上の−R²アルキル部分の好ましい置換基
は、ヒドロキシ、アミノ、チオール及びカルボキシレー
ト、殊にヒドロキシ及びアミノである。より好ましく
は、ベータ炭素上の全−R²アルキル部分は非置換のもの
である。更により好ましくは、ベータ炭素原子上の両−
R²はメチル或いはエチル、殊にメチルである。

構造（１）において、−Ｒ部分は直鎖、分岐鎖或いは
環状鎖であってよく、且つ飽和、モノ不飽和、或いはポ
リ飽和、置換或いは非置換であってよいC₂−C₂₄アルキ
ル部分である。好ましい−Ｒ部分は直鎖及び分岐鎖アル
カニル、直鎖及び分岐鎖モノ不飽和アルキル、直鎖或い
は分岐鎖ジ不飽和アルキル、及び直鎖及び分岐鎖トリ不
飽和アルキルである。より好ましい−Ｒ部分はモノ或い
はジ不飽和或いは飽和のC₆−C₂₄直鎖或いは分岐鎖アル
キルである。又より好ましいものはC₅−C₁₁直鎖アルキ
ル、特にC₇−C₁₀直鎖アルカニルである。より一層好ま
しいのはモノ或いはジ不飽和アルケニル、或いはC₆−C
₂₄直鎖アルケニルである。更に好ましいのは、モノ不飽
和シス−二重結合C₁₁−C₂₃直鎖アルケニルである。更に
一層好ましいのは、モノ不飽和シス−二重結合C₁₇−C₂₃
直鎖アルケニルである。最も好ましい−Ｒは９−Ｚ−オ
クタデセニルである。

好ましい−Ｒ基は下記の通りである。フェニル酢酸ア
ミド或いはチオ−アミド誘導体を用いる本発明の方法に
対して特に下記一般構造を有するベータ−アミノエトキ
シ置換化合物が好ましい： 好ましい−Ｒ基はｎ−ヘキサニル、ｎ−ヘプタニル、ｎ
−オクタニル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル、ｎ−ウン
デカニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、ｎ−テ
トラデカニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキ
サデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデ
セニル、アイコセニル、ドコセニル、オクタデカジエニ
ル、ノナデカジエニル、アイコサジエニル、オクタデカ
トリエニル、アイコサトリエニル、アイコサテトラニ
ル、オクタデシニル、ノナデシニル、アイコシニル及び
ドコシニルから選ばれる。より好ましい−Ｒ基はｎ−オ
クタニル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル、9E−或いは9Z
−テトラデセニル、9E−或いは9Z−ヘキサデセニル、9E
或いは9Z−オクタデセニル、6E或いは6Z−オクタデセニ
ル、11E−或いは11Z−オクタデセニル、10E−或いは10Z
−ノナデセニル、13E−或いは13Z−ドコセニル、９−メ
チレン−１−オクタデカニル、9Z,12Z−オクタデカジエ
ニル、9E,12Z−オクタデカジエニル、9Z,12E−オクタデ
カジエニル、9Z,11E−オクタデカジエニル、10E,13E−
ノナデカジエニル、11E,14E−アイコサジエニル、9Z,12
Z,15Z−オクタデカトリエニル、6Z,9Z,12Z−オクタデカ
トリエニル、11Z,14Z,17Z−アイコサトリエニル、5Z,8
Z,11Z,14Z−アイコサテトラエニル、及び９−オクタデ
シニルから選ばれる。最も好ましい−Ｒ基はｎ−オクタ
ニル、ｎ−オナニル、及び9Z−オクタデセニルである。

バニリルアミド或いはバニリルチオアミド誘導体であ
る本発明の化合物に対しては、特に下記一般構造を有す
るベータアミノエトキシ置換化合物類が好ましい： 好ましい−Ｒ基はｎ−ヘキサニル、ｎ−ヘプタニル、ｎ
−オクタニル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル、ｎ−ウン
デカニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、トリデ
セニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセ
ニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニ
ル、アイコセニル、ドコセニル、ヘプタデカジエニル、
オクタデカジエニル、ノナデカジエニル、アイコサジエ
ニル、ヘプタデカトリエニル、オクタデカトリエニル、
ノナデカトリエニル、アイコサトリエニル、ノナデカテ
トラエニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデ
シニル、及びアイコシニルよりなる群から選ばれる。よ
り好ましい−Ｒ基はｎ−ヘプタニル、ｎ−オクタニル、
ｎ−ノナニル、8E或いは8Z−トリデセニル、8E或いは8Z
−ペンタデセニル、8E−或いは8Z−ヘプタデセニル、5E
−或いは5Z−ヘプタデセニル、10E或いは10Z−ヘプタデ
セニル、9E−或いは9Z−オクタデセニル、12E−或いは1
2Z−ノナデセニル、８−メチレン−１−ヘプタデセニ
ル、8Z,11Z−ヘプタデカジエニル、8E,11E−ヘプタデカ
ジエニル、8Z,11E−ヘプタデカジエニル、8Z,10E−ヘプ
タデカジエニル、9E,12E−オクタデカジエニル、10E,13
E−ノナデカジエニル、8Z,11Z,14Z−ヘプタデカトリエ
ニル、5Z,8Z,11Z−ヘプタデカトリエニル、10Z,13Z,16Z
−ノナデカトリエニル、4Z,7Z,10Z,13Z−ノナデカテト
ラエニル、及び８−ヘプタデシニルから選ばれる。最も
好ましい−Ｒ基はｎ−ヘプタニル、ｎ−オクタニル及び
8Z−ヘプタデセニル（即ち、オレオイルアミド）であ
る。

−Ｒアルキル基は置換されてよく或いは、好ましくは
非置換である。好ましい置換基はハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、アリール、カルボキシレート、及び−OR³
〔R³は約１〜約３個の炭素原子を有する非置換アルキル
基である（殊にメトキシ及びエトキシ）〕よりなる群か
ら選ばれる。置換アルキル基はモノ−、ジ−或いはトリ
置換であるのが好ましく、最も好ましくはモノ置換であ
る。−Ｗ−Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−である場合には、
２個の−Ｒ基は共有結合して環中に約２〜約14個の炭素
原子を有する置換或いは非置換アルキル環を形成してよ
い。

ここで用いられる「薬学的に許容可能な塩類及びアミ
ド類」という用語は、それらが誘導された基礎アミノ形
態と同一の一般的薬理学的性質を有するそれらの塩或い
はアミド形態の毒性の観点から許容可能である化合物を
意味する。薬学的に許容可能な塩類としては、無機酸
（例、HCl、HBr、NaHSO₄、H₂CO₃）から誘導されたアン
モニウム塩類、及び有機カルボン酸（例、酢酸、乳酸、
グルコン酸、クエン酸、グルクロン酸、ガラクツロン
酸、フマール酸、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸、安息
香酸）から誘導されたアンモニウムカルボン酸塩類など
が挙げられる。薬学的に許容可能なアミド類としては、
アミノ酸類（例、グリシンアミド類）を含む有機カルボ
ン酸類から選ばれたものが挙げられる（例、酢酸アミド
類）。好ましくは、有機カルボン酸類から誘導されたア
ンモニウムカルボン酸塩類、特に酢酸及び乳酸塩類が挙
げられる。

本発明の方法において有用な好ましい化合物として
は、８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド、Ｎ
−バニリルノナンアミド、Ｎ−バニリル−９−オクタデ
センアミド、Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３
−メトキシフェニル）−メチル）−9Z−オクタデセンア
ミド、Ｎ−（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メト
キシフェニル）−メチル）−ノナンアミド、Ｎ−（（４
−（２−メチル−２−アミノプロポキシ）−３−メトキ
シフェニル）メチル）−ノナンアミド、Ｎ−（（４−
（２−メチル−２−アミノプロポキシ）−３−メトキシ
フェニル）−メチル）−9Z−オクタデセンアミド、Ｎ−
（（４−（２−アミノ−３−メチルブトキシ）−３−メ
トキシフェニル）−メチル）−9Z−オクタデセンアミ
ド、Ｎ−（（４−（１−アミノ−１−シクロプロピルメ
トキシ）−３−メトキシ）フェニル）メチル）−9Z−オ
クタデセンアミド、Ｎ−（9Z−オクタデセニル）−４−
（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシ
フェニルアセトアミド、Ｎ−（9Z−オクタデセニル）−
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルア
セトアミド、Ｎ−オクタニル−４−（２−アミノエトキ
シ）−３−メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−（（４
−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メ
トキシフェニル）−メチル）−9Z−オクタデセンアミ
ド、Ｎ−（（４−（２−アミノ−２−カルボキシエトキ
シ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−9Z−オクタ
デセンアミド、及びそれらの薬学的に許容可能な塩類及
びアミド類が挙げられる。本発明の方法において有用な
より好ましい化合物としては、８−メチル−Ｎ−バニリ
ル−６−ノネンアミド、Ｎ−バニリルノナンアミド、Ｎ
−バニリル−９−オクタデセンアミド、Ｎ−（（４−
（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）−メ
チル）−9Z−オクタデセンアミド、Ｎ−（9Z−オクタデ
セニル）−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
フェニルアセトアミド、Ｎ−（（４−（２−アミノエト
キシ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−ノナンア
ミド、Ｎ−（（４−（２−メチル−２−アミノプロポキ
シ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−ノナンアミ
ド、Ｎ−（（４−（２−メチル−２−アミノプロポキ
シ）−３−メトキシフェニル）−メチル）−9Z−オクタ
デセンアミド、Ｎ−（9Z−オクタデセニル）−４−（２
−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェ
ニルアセトアミド及びそれらの薬学的に許容可能な塩類
及びアミド類が挙げられる。

前記の如く、キャプサイシン及び広範囲のその他の置
換フェニル化合物は鎮痛活性を有することが知られてい
る。しかしながら、従来キャプサイシノイド類及びその
他のバニロイド化合物は単純ヘルペス感染症に対して効
果を有することは示されていない。驚くべきことに、本
発明の天然及び合成バニロイド化合物類は再発性単純ヘ
ルペス感染症の予防を助け及び／又は治療するのに有効
である。

本発明において有用な特定の薬学的組成物は、全て本
発明において準用される次の米国特許明細書に記載され
ている：米国特許4,401,663号、4,424,205号、4,443,47
3号、4,493,848号。本発明の方法において有用な代表的
薬学的組成物は、以下に示される非限定的具体例におい
て提供される。そのような薬学的組成物は、好ましくは
１種以上のバニロイド化合物及び薬学的に許容可能な担
体を含んでなる。

ここで用いられる「薬学的に許容可能な担体」という
用語は、ヒト或いは下等動物に投与するために適した１
種以上の適合性固体或いは液体充填剤稀釈剤或いはカプ
セル化物質を意味する。ここで用いられる「適合性」と
いう用語は、薬学的担体の成分が通常の使用状況下にお
いて薬学的組成物の薬学的有効性を実質的に減少する相
互作用なしにバニロイド化合物と混ぜ合わすことができ
ることを意味する。薬学的に許容可能な担体は、勿論、
それらを治療されるヒト或いは下等動物に投与するため
に適したものにするのに十分な高純度及び十分な低毒性
でなければならない。

本発明の方法において用いられる薬学的に許容可能な
担体は、実際の大きさ対投与量の関係を与えるのに十分
な濃度で用いられる。薬学的に許容可能な担体は、総量
で本発明の薬学的組成物の約50％〜約99.99重量％、好
ましくは約90％〜約99.9％、より好ましくは約95％〜約
99.5％を占める。

ここで有用な薬学的組成物に存在するバニロイド化合
物の全単一投与量は１μｇ〜約1gである。好ましい単一
投与量は約10μｇ〜約100mg、より好ましくは約100μｇ
〜約50mg、最も好ましくは約1mg〜約10mgである。

本発明の化合物と共に用いられる薬学的に許容可能な
担体の選択は、化合物が投与される方法により主として
決定される。そのような方法には、非経口（特に皮
下）、経口及び局所投与が挙げられる。ここで用いられ
る「局所的に投与」とは、化合物を皮膚、粘膜、或いは
体腔と接触させておくことを意味する。それは従って、
表皮、口内、鼻内、膣内、肛門内、尿道内、耳内、及び
外眼投与を包含する。本発明の好ましい方法は、バニロ
イド化合物の局所投与を含むものである。局所適用に適
した薬学的に許容可能な担体としては、ローション、ク
リーム、溶液、ゲル、テープなどに適したものが挙げら
れる。

局所適用に適した担体は、皮膚上に連続膜として残
り、発汗或いは水中への浸漬により容易に洗い落される
ことに耐えるものであることが好ましい。一般的には、
担体は有機質であるか或いは水性エマルジョンであり、
且つバニロイド化合物をその中に分散或いは溶解しうる
ものである。担体としては薬学的に許容可能な皮膚軟化
剤、皮膚浸透向上剤、着色剤、香料、乳化剤、増粘剤、
及び溶媒類などが挙げられる。そのような形態のより詳
細な説明を以下に示す。

1.ローション類 ローション類は有効量（好ましくは約0.001％〜約５
％、より好ましくは約0.1％〜約１％）のバニロイド化
合物、１％〜50％、好ましくは３％〜15％の皮膚軟化
剤、及び残部に水、C₂〜C₃アルコール、或いは水とアル
コールの混合物を含んでなる。幾つかの皮膚軟化剤は公
知である。そのような皮膚軟化剤の具体例を以下に示
す： a. 炭化水素油類及びワックス類。具体例としては鉱
油、ワセリン、パラフィン、セレシン、オゾケライト、
微結晶ワックス、ポリエチレン、及びポリヒドロスクア
レンである。

b. ジメチルポリシロキサン類、メチルフェニルポリシ
ロキサン類、水溶性且つアルコール可能性シリコーン−
グリコール共重合体類などのシリコーン油類。

c. 植物、動物及び海洋源から得られるようなトリグリ
セリド油脂類。具体例としては、ヒマシ油、サフラワー
油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、タラ肝油、
アーモンド油、アボカド油、パーム油、ゴマ油及び大豆
油などが挙げられる。

d. アセチル化モノグリセリド類などのアセトグリセリ
ドエステル類。

e. エトキシル化グリセリルモノステアレートなどのエ
トキシル化グリセリド類。

f. 10〜20個の炭素原子を有する脂肪酸のアルキルエス
テル類。ここでは脂肪酸類のメチル、イソプロピル及び
ブチルエステル類が有用である。具体例としては、ヘキ
シルラウレート、イソヘキシルラウレート、イソヘキシ
ルパルミテート、イソプロピルミテート、イソプロピル
ミリステート、デシルオレエート、イソデシルオレエー
ト、ヘキサデシルステアレート、デシルステアレート、
イソプロピルイソステアレート、ジイソプロピルアジペ
ート、ジイソベキシルアジペート、ジヘキシルデシルア
ジペート、ジイソプロピルセバケート、ラウリルラクテ
ート、ミリスチルラクテート及びセチルラクテートが挙
げられる。

g. 10〜20個の炭素原子を有する脂肪酸類のアルケニル
エステル類。その具体例としては、オレイルミリステー
ト、オレイルステアレート及びオレイルオレエートが挙
げられる。

h. ９〜22個の炭素原子を有する脂肪酸類。適当な具体
例としては、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、
ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リ
シノレイン酸、アラキドン酸、ベヘン酸及びエルカ酸な
どが挙げられる。

i. 10〜22個の炭素原子を有する脂肪アルコール類。ラ
ウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリ
ル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイ
ル、リシノレイル、ベヘニル、エルシル、及び２−オク
チルドデシルアルコール類が満足できる脂肪アルコール
類の具体例である。

j. 脂肪アルコールエーテル類。10〜20個の炭素原子の
エトキシル化脂肪アルコール類としては、それに１〜50
個のエチレンオキシド基或いは１〜50個のプロピレンオ
キシド基を結合して有するラウリル、セチル、ステアリ
ル、イソステアリル、オレイル及びコレステロールアル
コール類或いはその混合物が挙げられる。

k. エトキシ化脂肪アルコール類の脂肪酸エステル類な
どのエーテル−エステル類。

l. ラノリン及び誘導体。ラノリン、ラノリン油、ラノ
リンワックス、ラノリンアルコール類、ラノリン脂肪酸
類、イソプロピルラノレート、エトキシル化ラノリン、
エトキシル化ラノリンアルコール類、エトキシル化コレ
ステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール類、ア
セチル化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール類、
ラノリンアルコール類リノレート、ラノリンアルコール
類リシノレート、ラノリンアルコール類リシノレートの
アセテート、エトキシル化アルコール−エステル類のア
セテート、ラノリンの水素添加分解、エトキシル化水素
添加ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノリン、及
び液体及び準固体ラノリン吸着ベースがラノリンから誘
導される皮膚軟化剤の具体例である。

m. 多価アルコール類及びポリエーテル誘導体。プロピ
レングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピ
レングリコール（分子量2000〜4000）、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレングリコール類、ポリオキシプ
ロピレンポリオキシエチレングリコール類、ゲリセロー
ル、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセ
ロール、ソルビトール、エトキシル化ソルビトール、ヒ
ドロキシプロピルソルビトール、ポリエチレングリコー
ル（分子量200〜6000）、メトキシポリエチレングリコ
ール類350、550、750、2000、5000、ポリ〔エチレンオ
キシド〕単独重合体（分子量100,000〜5,000,000）、ポ
リアルキレングリコール類及び誘導体、ヘキシレングリ
コール（２−メチル−2,4−ペンタンジオール）、1,3−
ブチレングリコール、1,2,6−ヘキサントリオール、エ
トヘキサジオールUSP（２−エチル−1,3−ヘキサンジオ
ール）C₁₅−C₁₈ビシナルグリコール、及びトリメチロー
ルプロパンのポリオキシプロピレン誘導体などがその具
体例である。

n. 多価アルコールエステル類。エチレングリコールモ
ノ−及びジ−脂肪酸エステル類、ジエチレングリコール
モノ−及びジ−脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコ
ール（分子量200〜6000）モノ−及びジ−脂肪酸エステ
ル類、プロピレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エス
テル類、ポリプロピレングリコール2000モノオレエー
ト、ポリプロピレングリコール2000モノステアレート、
エトキシ化プロピレングリコールモノステアレート、グ
リセリンモノ−及びジ−脂肪酸エステル類、ポリグリセ
ロールポリ−脂肪酸エステル類、エトキシル化グリセリ
ルモノステアレート、1,3−ブチレングリコールモノス
テアレート、1,3−ブチレングリコールジステアレー
ト、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソ
ルビタン脂肪酸エステル類、及びポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類が満足できる多価アルコール
エステル類である。

o. 密蝋、スパームアセチ、ミリスチルミリステート、
ステアリルステアレートなどのワックスエステル類。

p. 密蝋誘導体、例えばポリオキシエチレンソルビトー
ル密蝋。これらは密蝋と各種エチレンオキシド含量のエ
トキシル化ソルビトールとのエーテル−エステル類の混
合物を形成する反応生成物である。

q. カルナウバ及びキャンデリラワックスを含む植物ワ
ックス類。

r. レシチン及び誘導体などのリン脂質。

s. ステロール類。コレステロール、コレステロール脂
肪酸エステル類がその具体例である。

t. 脂肪酸アミド類、エトキシル化脂肪酸アミド類、固
体脂肪酸アルカノールアミド類などのアミド類。

ローション類は更に好ましくは１％〜10％、より好ま
しくは２％〜５％の乳化剤を含んでなる。乳化剤は非イ
オン性、アニオン性或いはカチオン性でありうる。満足
できる非イオン性乳化剤の具体例としては、10〜20個の
炭素原子を有する脂肪アルコール類、２〜20molのエチ
レンオキシド或いはプロピレンオキシドと縮合された10
〜20個の炭素原子を有する脂肪アルコール類、２〜20mo
lのエチレンオキシドと縮合されたアルキル鎖内に６〜1
2個の炭素原子を有するアルキルフェノール類、脂肪酸
部分が10〜20個の炭素原子を含有するエチレンオキシド
のモノ−及びジ−脂肪酸エステル類、エチレングリコー
ルのモノ−及びジ−脂肪酸エステル類、ジエチレングリ
コール、分子量200〜6000のポリエチレングリコール
類、分子量200〜3000のプロピレングリコール類、グリ
セロール、ソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチ
レンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン及び
親水性ワックスエステル類などが挙げられる。適当なア
ニオン性乳化剤としては、脂肪酸部分が10〜20個の炭素
原子を含有する脂肪酸石けん類、例えばナトリウム、カ
リウム及びトリエタノールアミン石けん類などが挙げら
れる。その他の適当なアニオン性乳化剤としては、アル
カリ金属、アンモニウム或いは置換アンモニウムアルキ
ルサルフェート類、アルキルアリールスルホネート類、
アルキル部分に10〜30個の炭素原子を有するアルキルエ
トキシエーテルスルホネート類などが挙げられる。アル
キルエトキシエーテルスルホネート類は１〜50個のエチ
レンオキシド単位を含有する。満足できるカチオン性乳
化剤は四級アンモニウム、モルホリニウム及びピリジニ
ウム化合物である。先のパラグラフで説明した皮膚軟化
剤のある種のものは、又乳化特性も有する。そのような
皮膚軟化剤を含有するローションが配合される場合には
追加の乳化剤は必要とされないが、それを組成物に含む
こともできる。

ローションの残部は水或いはC₂或いはC₃アルコール、
或いは水とアルコールの混合物である。これらのローシ
ョンは全成分を単一に一緒に混ぜ合わすことにより配合
される。好ましくは、本発明の化合物は混合物に溶解さ
れる。通常の任意成分を含ませることができる。一つの
そのような添加剤は組成物の１％〜10％の割合での増粘
剤である。適当な増粘剤の具体例としては、架橋カルボ
キシポリメチレン重合体、エチルセルロース、ポリエチ
レングリコール類、トラガカントガム、カラヤガム、キ
サンタンガム類及びベントナイト、ヒドロキシエチルセ
ルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースなどが挙
げられる。

2.クリーム類 クリーム類は有効量（好ましくは約0.001％〜約５
％、より好ましくは約0.1％〜約１％）のバニロイド化
合物、５％〜50％、好ましくは10％〜25％の皮膚軟化剤
を含んでなり、残部が水である。上記皮膚軟化剤をクリ
ーム組成物においても用いることができる。任意にクリ
ーム形態は前記の如き適当な乳化剤を含有する。乳化剤
が含まれる場合には、それは組成物中に３％〜50％、好
ましくは５％〜20％で存在する。

3.溶液類 溶液形態は有効量（好ましくは約0.001％〜約５％、
より好ましくは約0.1％〜約１％）のバニロイド化合物
を含んでなり、残部が水及び／又は適当な有機溶媒であ
る。溶媒或いは溶媒系の一部として有用な適当な有機材
料は次の通りである： プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（分子
量200〜600）、ポリプロピレングリコール（分子量425
〜2025）、グリセチン、ソルビトールエステル類、1,2,
6−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノー
ル、ジエチルタートレート、ブタンジオール及びそれら
の混合物。そのような溶媒系は又は水を含みうる。

これらの溶液形態の組成物はそのまま皮膚に適用する
ことができ、或いは又エアロゾールに配合して皮膚にス
プレーとして適用することができる。エアゾール組成物
は更に25％〜80％、好ましくは30％〜50％の適当な噴射
剤を含んでなる。そのような噴射剤の具体例としては、
塩素化、フッ素化及びクロロフッ素化低分子量炭化水素
類などがある。亜酸化窒素、二酸化炭素、ブタン及びプ
ロパンも又噴射剤ガスとして用いられる。これらの噴射
剤は容器の内容物を追出すのに十分な割合で用いられ
る。

4.ゲル類 ゲル組成物は単に前記溶液組成物に適当な増粘剤を混
合することにより配合することができる。適当な増粘剤
の具体例はローションについて先に説明した通りであ
る。

ゲル化組成物は有効量（好ましくは約0.001％〜約５
％、より好ましくは約0.1％〜約１％）のバニロイド化
合物、５％〜75％、好ましくは10％〜50％の前記有機溶
媒、0.5〜20％、より好ましくは１％〜10％の増粘剤を
含んでなり、残部は水である。

5.固体類 固体形態の組成物は、唇或いは体のその他の部分への
適用を意図した棒型組成物としての用途を有する。その
ような組成物は有効量（好ましくは約0.001〜約５％、
より好ましくは約0.1％〜約１％）のバニロイド化合
物、及び50％〜98％、好ましくは60％〜90％の前記皮膚
軟化剤を含んでなる。この組成物は更に１％〜20％、好
ましくは５％〜15％の適当な増粘剤及び任意の乳化剤及
び水を含有しうる。ここで前記ローションについて説明
した増粘剤が適当である。

6.生殖器配合物 本発明において用いられる組成物は、殊に生殖器領域
において広範囲の稀釈液中で投与されうる。一般的皮膚
治療に加えて、生殖器領域における感染は膣、肛門或い
は尿道座薬、、膣ペッサリー、膣或いは直腸錠剤或いは
インサート、月経及び非−月経タンポン、軟膏、浣腸、
円錐体、エマルジョン及び潅注器を用いて治療すること
ができる。

通常防腐剤例えばメチル及びパラベン、色素及び香料
などの局所組成物にみられる添加剤を前記局所組成物の
任意のものに含ませることができる。

単純ヘルペス感染症の治療方法 本発明は、ヘルペス小胞発疹を伴う微侯及び症状及び
それに伴う単純ヘルペス病巣の痛みを緩和する方法を含
む単純ヘルペス感染症の治療方法を含むものである。本
発明の方法は、再発生単純ヘルペス感染症の予防及び／
又は単純ヘルペス小胞発疹を伴う症状の軽減に有用であ
る。

ここで用いられる「安全且つ有効量」という句は治療
されるべき状態を有意に積極的に変化させるに十分に高
いが、しかし、健全な医学的判断の範囲内において深刻
な副作用を避けるのに十分低い（合理的利益／危険比率
で）化合物或いは組成物の量を意味する。化合物及び組
成物の安全且つ有効量は治療される特別の状態、治療さ
れる患者の年令及び体の状態、病態の重さ、治療の期
間、同時に行われる治療の性質、用いられる特別の化合
物或いは組成物、利用される特別の薬学的に許容可能な
担体などの担当医師の知識及び技量内の因子に応じて異
る。毎日の投与量は、約0.01mg/kg体重乃至約5mg/kg体
重の範囲で変りうる。好ましい毎日の投与量は約0.1〜
約0.2mg/kg体重である。毎日約６回の単位投与まで投与
されてよい。

局所投与は外皮及び口、肛門、膣、歯肉及び鼻組織を
含む表皮或い上皮組織上に安全且つ有効量のバニロイド
組成物を直接に載せるか或いは広げることにより使用す
ることができる。局所投与される薬学的組成物の量は約
1mg/cm²〜約20mg/cm²の範囲であり、パッチを罹患領域
につける場合には治療される組織の感受性、タイプ及び
位置、投与される組成物及び担体、及び投与される特別
の化合物などの要因に応じておそらくより多くの量が用
いられる。

単純ヘルペスの予防及び治療のためのバニロイド類の
使用を示すために用いることのできる動物モデルは、ス
タンベリー L.R.（Stanberry,L.R.）、R.L.バーク（R.
L.Burke）及びM.G.マイヤース（M.G.Myers）の「再発性
生殖器ヘルペスの単純ヘルペスウイルス糖タンパク質治
療（Herpes Simplex Virus Glycoprotein Treat−ment
of Recurrent Genital Herpes）」、The Journal of In
fectious Diseases、Vol.157、（1988年）、pp.156−16
3、及びスタンベリー,L.R.（Stanberry,L.R.）、S.キッ
ト（S.Kit）及びM.G.マイヤース（M.G.Myers）の「モル
モットにおけるチミジンキナーゼ−矢乏単純ヘルペスウ
イルスタイプ２ 生殖器感染（Thymidine Kinasedifici
ent Herpes Simplex Virus Type 2 Genital Infection
in Guinea Pigs）」、Journal of Virology、Vol.55（1
985年）、pp.322−328に開示されている。

例１ 雌のハートレー（Hartley）モルモット（300〜350g）
をランダムに12の群に分けた。Tween 、EtOH及び0.5％
NaClの蒸留水中の混合物を作製して次の濃度を得る（v/
v）： 10％Tween 80 10％EtOH（エタノール） 80％0.9％NaCl（蒸留H₂O中）。

このエタノール/Tween ／塩水（ETS）稀釈液をキャ
プサイシンと混合して、約1.0％のキャプサイシン濃度
を得る。キャプサイシンを100μ容の（ETS）稀釈液中
膣内に投与する。

モルモットの膣内のキャプサイシン投与に続いて5.0l
og pfu HSV−II、MS株を接種する。接種後１〜10日目の
一次感染のウイルス学的経過を、膣を毎日綿棒で拭きと
ることにより集めた分泌液中のウイルスの力価を求める
ことにより評価する。この一次感染の臨床的経過を尿閉
の発生及び持続時間、後肢麻痺、及びウイルス挑戦の14
日以内に生ずる死の発生と共に評価する。再発病気の頻
度及び重さは15〜21日間の一次感染から回復後100日間
毎日モルモットを検査して求める。キャプサイシンで処
理された動物は、０或いは少しの病巣を示すのに対し、
未処理動物は、数多くの病巣を示す。同様な結果はETS
稀釈液中1.0％濃度のＮ−バニリルノナンアミドを用い
て得られる。

同様な結果は又、10％EtOH、10％Tween 80、及び80
％の蒸留水中酢酸（6g/）及び水酸化ナトリウム（2g/
）より水性緩衝液溶液により構成される稀釈液中の１
％濃度のＮ−（（４−２−アミノエトキシ）−３−メト
キシフェニル）−メチル）−9Z−オクタデセンアミンを
用いて得られる。

例２ フタルイミド合成方法によるＮ−（（４−（２−アミノ
エトキシ）−３−メトキシフェニル）−メチル−9Z−オ
クタデセンアミドの合成 （ａ） Ｎ−（（４−（２−ブロモエトキシ）−３−メ
トキシフェニル）メチル）−9Z−オクデセンアミドの合
成： Ｎ−バニリロールアミド（100g、0.24mol、米国特許
4,493,848号明細書に記載の如く調製）、1,2−ジブロモ
エタン（500ml）、40％KOH（165ml）及び40％水酸化テ
トラブチルアンモニウム（15ml）を、温度計、機械的撹
拌機及び還流冷却器を備えた２フラスコ内で合一し、
溶液を55℃に加熱する。出発物質の消失は、TLC（６％
アセトン/CH₂Cl₂）により追跡する。反応完結後（典型
的には一晩反応後）、溶液をCHCl₃（500ml）で稀釈し、
水で３回洗浄し、次いで水性洗浄液を合一してCHCl₃（2
50ml）で１回抽出する。有機相を合一し、10％H₃PO₄（2
50ml）で洗浄し、NaHCO₃（250ml）、塩水で飽和後、乾
燥（MgSO₄）し、過する。容量を真空蒸留により500ml
未満に減少させ、液体を次いで４フラスコに移す。約
10℃に冷却後、Et₂O（２）を添加し、フラスコを氷浴
中で冷却する。白色沈澱が生成し、追加のEt₂Oを添加し
て４の容量にする。厚い非晶質固体を過し、Et₂Oで
洗浄し、乾燥して更に精製することなく用いる。Mp＝96
−97℃。¹H NMR（CDCl₃）（ppm）:6.8（s,3H）,5.9
（m,1H）,5.3（t,2H Ｊ＝5Hz）,4.3（m,4H）,3.8（s,3
H）,3.6（t,2H,J＝6.5Hz）,2.3−2.1（m,4H）,2.0−1.5
（m,2H）,1.2（s,22H）,0.85（t,3H）。¹³C NMR（CDCl
₃）（ppm）:14.0,22.5,25.6,27.0,29.1,31.7,36.5,43.
0,55.8,69.3,111.9,115.0,119.8,129.5,132.8,146.5,14
9.8,172.8。

（ｂ） Ｎ−（（４−（２−フタルイミドエトキシ）−
３−メトキシフェニル）−メチル）−9Z−オクタデセン
アミドの合成： Ｎ−（（４−（２−ブロモエトキシ）−３−メトキシ
フェニル）−メチル）−9Z−オクタデセンアミド（615.
5g、1.17mol）及びDMFを、機械的撹拌機及び温度計を備
えた５フラスコ内で合一する。混合物を撹拌し、55℃
に加熱する。一度、溶液が均一状態になると、カリウム
フタルイミド（270.0g、1.47mol）を添加し、溶液を良
く撹拌しながら55℃に維持する。約10分後、反応液は均
質になる。次いで白色固体の沈澱が開始し、反応液を55
℃で一晩撹拌する。TLC（アセトン／ジクロロメタン
6:94）は出発材料が消費された時点を示す。反応液を三
つの等しい容量に分割し、各々を次のように処理する。
溶液を４ビーカーに注ぎ、次いで水で3500mlマークま
で稀釈する。約15分間放置後、溶液を再び二つの等しい
部分に分割し、その各々を水で3500mlに稀釈する。白色
沈澱を濾別し、数回水で洗浄する。三つの部分を合一
し、真空オーブン内で90℃で12時間乾燥して、682.25g
（98％）の微粉末を得る。Mp 109.5−111.0℃。¹ H NMR（CDCl₃）（ppm）:7.8（m,4H）,6.8（m,3H）,5.
8（m,1H）,5.3（t,2H）,4.3（d,2H）,4.2（t,2H）,4.1
（t,2H）,3.7（s,3H）,2.2−2.0（m,4H）,1.6（m,2H）,
1.2（s,22H）,0.9（t,3H）,¹³C NMR（CDCl₃）（ppm）:
172.8,167.9,150.0,147.1,133.9,132.5,132.1,129.7,12
3.1,120.0,114.9,112.0,66.2,55.7,43.2,37.1,36.7,31.
8,29.3,27.1,25.7,22.6,14.0。IR（cm^-1）:3300,1775,1
715,1635,1265,1230,1145,1035,1025,720,CI−DEP質量
スペクトル（m/z）:591（MH＋）。

（ｃ） Ｎ（（４−（２−アミノエトキシ）−３−メト
キシフェニル）−メチル）−）9Z−オクタデセンアミド
の合成： Ｎ−（（４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メ
トキシフェニル）−メチル）−9Z−オクタデセンアミド
（250g、0.042mol）及びエタノール（2500ml）を４ビ
ーカー内で合一する。スラリーを機械的に撹拌し、60℃
まで加熱する。約45℃で溶液は均質となる。１−ヘキセ
ン（20ml）を次いで添加する。ヒドラジン水和物（106m
lの64％水溶液）を次いで添加する。約５分以内に白色
沈澱の生成が開始する。２時間の反応時間内に500mlの
エタノールを反応液に添加して蒸発して失われたその容
量を補充する。反応液を次いで三つの等しい部分に分割
し、各々を次のように処理する。メチルｔ−ブチルエー
テル（1.5）を用いてスラリーを４の分別漏斗に移
す。水（１）及び1N NaOH（500ml）を添加し、溶液
を十分に振盪する。50％NaOH（25ml）を添加し、溶液を
再振盪する。有機相を次いで２回同一順序を用いてアル
カリで抽出し、塩水で洗浄する。抽出液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮する。粗製生成物を高温メチルｔ−
ブチルエーテルにとり、結晶化させる。結晶を過し、
真空デシケーター中で乾燥して124.87gを得る。第二の
結晶収穫物40.82gが得られて、85％の全収率を得る。

Mp 102−106℃。¹H NMR（CDCl₃）（ppm）:6.7（s,3
H）,6.1（m,1H）,5.3（t,2H）,4.3（d,2H）,3.9（t,3
H）,3.8（s,3H）,3.0（t,2H）,2.5（s,2H）,2.1−1.6
（m,4H）,1.5−1.2（m,2H）,1.2（s,22H）,0.9（t,3
H）。¹³ C NMR（CDCl₃）（ppm）:172.9,149.3,147.2,131.8,1
29.6,119.7,113.5,111.4,70.9,55.5,42.9,40.9,36.4,3
1.6,29.0,26.9,25.6,22.4,13.8。IR max（cm^-1）:338
0,3300,1630,1375,1255,1235,1020,800,720cm^-1。

CI−DEP質量スペクトル（m/z）:461（MH＋）。

本発明の特別の実施態様について説明したが、当業者に
は、ここに開示された化合物及び組成物に各種変化及び
修正が、本発明の趣旨及び範囲から乖離することなく行
われうることが、明らかであろう。冒頭の特許請求の範
囲には、そのような修正が本発明の範囲内に含まれるこ
とが意図されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/66 Ａ６１Ｋ 31/66 (72)発明者 トーマス、リー、カップス アメリカ合衆国オハイオ州、オックスフ ォード、パメラ、ドライブ、405 (56)参考文献 特開 昭60−208913（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−214733（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−48657（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌ ｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏ ｌ．72，Ｎｏ．２−３（1986）ｐ．223 −230 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/165,31/18,31/27 A61K 31/265,31/33,31/66 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ヒト或いは下等動物における単純ヘルペス
   感染症による小胞発疹（病巣）の治療或いは予防用の局
   所適用薬剤であって、安全且つ有効量の下記の一般構造
   を有する化合物或いはその薬学的に許容可能な塩類及び
   アミド類を含むことを特徴とする上記薬剤： 〔式中、 ａ）ｎは０或いは１であり、 ｂ）−Ｗ−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）NH−、−Ｃ（Ｓ）NH−、
   −Ｓ（Ｏ）₂NH−、−NHC（Ｏ）Ｏ−、−NHC（Ｓ）Ｏ
   −、−NHC（Ｏ）NH−、−NHC（Ｓ）NH−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
   −、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−よりな
   る群から選ばれ（−Ｗ−Ｘ−のいずれかの利用可能な結
   合は−Ｒに結合し、他の結合はベンジル炭素原子或いは
   ベンゼン環に結合している）、 ｃ）−R¹は水素、ヒドロキシ、１〜５個の炭素原子を有
   するヒドロキシのアルキルエステル、１〜５個の炭素原
   子を有するアルキル、及び１〜５個の炭素原子を有する
   アルコキシであり、 ｄ）−Ｚは−Ｈ、−OH、−OCH₃よりなる群から選ばれ、 ｅ）−Ｙ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−NH−、−OC（Ｏ）−、
   −OSO₃ ^2-−、及び−OPO₃ ^2-−よりなる群から選ばれ、 ｆ）−Ｖは−Ｈ、C₁−C₃アルキル、及び−CR² ₂−CR² ₂−
   NH₂よりなる群から選ばれ、 ｇ）−R²部分は独立して水素、ハロゲン、１〜６個の炭
   素原子を有する非置換或いは置換アルキル、置換或いは
   非置換アリール、及びカルボキシレートよりなる群から
   選ばれ、或いは２個の−R²部分が共有結合して置換或い
   は非置換アルキル或いは環内に０〜３個のヘテロ原子を
   含む３〜８個の原子を有するヘテロアルキル環を形成
   し、及び ｈ）−Ｒは直鎖、分岐鎖、或いは環状鎖であり、飽和、
   モノ不飽和或いはポリ不飽和であり、及び置換或いは非
   置換であるC₂−C₂₄アルキルよりなる群から選ばれる
   か、或いは２個のＲ部分が共有的に結合して環内に２〜
   14個の炭素原子を有する置換或いは非置換アルキル環を
   形成する〕。
2. 【請求項２】アルファ炭素上の全てがR²が−Ｈであり、
   ベータ炭素上の両−R²が−Ｈ、非置換或いは置換C₁−C₆
   アルキルから選ばれるか或いは−R²は共有的に結合して
   置換或いは非置換C₃−C₆環を形成し、及び−Ｒは飽和或
   いは二重結合を有するモノ−或いはジ−不飽和C₆−C₂₄
   直鎖或いは分岐鎖アルキルである、請求項１に記載の薬
   剤。
3. 【請求項３】−Ｖが−Ｈ及び−CH₃よりなる群から選ば
   れる、請求項２に記載の薬剤。
4. 【請求項４】化合物がトランス−８−メチル−Ｎ−バニ
   リル−６−ノネンアミドであるか、或いはＮ−バニリル
   ノナンアミドである、請求項３に記載の薬剤。
5. 【請求項５】−ＶがCR² ₂−CR² ₂−NH₂である、請求項２
   に記載の薬剤。
6. 【請求項６】化合物が下記一般式構造を有する、請求項
   ５に記載の薬剤： （式中、−Ｒはｎ−ヘキサニル、ｎ−ヘプタニル、ｎ−
   オクタニル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル、ｎ−ウンデ
   カニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、ｎ−テト
   ラデカニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサ
   デセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセ
   ニル、アイコセニル、ドコセニル、オクタデカジエニ
   ル、ノナデカジエニル、アイコサジエニル、オクタデカ
   トリエニル、アイコサトリエニル、アイコサテトラエニ
   ル、オクタデシニル、ノナデシニル、アイコシニル及び
   ドコシニルよりなる群から選ばれる）。
7. 【請求項７】化合物が下記一般構造を有する、請求項５
   に記載の薬剤： （式中、−Ｒはｎ−ヘキサニル、ｎ−ヘプタニル、ｎ−
   オクタニル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル、ｎ−ウンデ
   カニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、トリデセ
   ニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニ
   ル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、
   アイコセニル、ドコセニル、ヘプタデカジエニル、オク
   タデカジエニル、ノナデカジエニル、アイコサジエニ
   ル、ヘプタデカトリエニル、オクタデカトリエニル、ノ
   ナデカトリエニル、アイコサトリエニル、ノナデカテト
   ラエニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシ
   ニル、及びアイコシニルよりなる群から選ばれる）。
8. 【請求項８】化合物がＮ−（（４−（２−メチル−２−
   アミノプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−メチ
   ル）−9Z−オクタデセンアミド及びＮ−（（４−（２−
   メチル−２−アミノプロポキシ）−３−メトキシフェニ
   ル）−メチル）−ノナンアミドよりなる群から選ばれ
   る、請求項７に記載の薬剤。
9. 【請求項９】病巣の再発を予防するために生殖器領域に
   局所的に適用される、請求項１〜８のいずれか一項に記
   載の薬剤。
10. 【請求項１０】単純ヘルペスタイプII感染症を治療する
    ために用いられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載
    の薬剤。