DE68918991T2

DE68918991T2 - Anwendung von Vanillin-Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herpes simplex-Infektion.

Info

Publication number: DE68918991T2
Application number: DE68918991T
Authority: DE
Inventors: Thomas Lee Cupps; Gerald Bruce Kasting; Timothy Peter O'neill
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1988-06-17
Filing date: 1989-06-13
Publication date: 1995-04-27
Anticipated expiration: 2009-06-14
Also published as: ATE113205T1; HK99096A; IE63871B1; CA1337117C; KR0159086B1; JP2874896B2; DE68918991D1; EP0347000B1; EP0347000A2; EP0347000A3; JPH02104520A; KR910000137A; IE891965L

Description

Diese Anmeldung betrifft die Verwendung vanillinähnlicher Verbindungen zur Behandlung oder Verhütung von Herpes simplex- Infektionen.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung natürlicher und synthetischer vanillinähnlicher Verbindungen. Die nachstehenden sind nicht-einschränkende Beispiele solcher vanillinähnlicher Verbindungen, und Literaturstellen, in welchen dieselben beschrieben sind. Capsaicin (trans-8-Methyl-N- vanillyl-6-nonenamid) und "synthetisches" Capsaicin (N- Vanillylnonanamid) in der US-PS 4 313 958, LaHann, ausgegeben am 2. Februar 1982; Capsaicin, in Yaksh et al., Science, 206, S. 481-483 (1979); Capsaicin, in Jancso et al., Naunyn- Schmiedeberg's Arch.Pharmacol., Bd. 311, S. 285-288 (1980); Capsaicin, in Holzer et al., Eur.J.Pharm., Bd. 58, S. 511-514 (1979); 3-Hydroxy-acetanilid, in der US-PS 4 238 508, Nelson, ausgegeben am 9. Dezember 1980; Hydroxyphenylacetamide, in der EP-A-0089710, LaHann et al., veröffentlicht am 28. September 1983; N-Vanillylsulfonamide, in der US-PS 4 401 663, Buckwalter et al., ausgegeben am 30. August 1983; Hydroxyphenylacetamide, in der US-PS 4 424 205, LaHann et al., ausgegeben am 31. Jänner 1984; N-(3- oder 4-Hydroxy- oder 3,4-Dihydroxybenzyl)-carbamate, in der US-PS 4 443 473, Buckwalter et al., ausgegeben am 17. April 1984; N-[(substituiertes Phenyl)-methyl]-cis-monoungesättigte Alkenamide, in der US-PS 4 493 848, LaHann et al., ausgegeben am 15. Jänner 1985; N-(3-Methoxy-4-hydroxybenzyl- und Phenyl)-harnstoffe und Thioharnstoffe, in der US-PS 4 460 602, Buckwalter et al., ausgegeben am 17. Juli 1984; N- Vanillylharnstoffe, in der EP-A-0068590, Buckwalter et al., veröffentlicht am 5. Jänner 1983; N-[(substituiertes phenyl)methyl]-alkinamide, in der US-PS 4 532 139, Janusz et al., ausgegeben am 30. Juli 1985; Methylen-substituierte N- [(substituiertes Phenyl)methyl]-alkanamide, in der US-PS 4 544 668, Janusz et al., ausgegeben am 1. Oktober 1985; N- [(substituiertesPhenyl)-methyl]-diungesättigte Amide, in dei US-PS 4 544 669, LaHann et al., ausgegeben am 1. Oktober 1985; Monoalkenamide, in der US-PS 4 564 633, LaHann et al., ausgegeben am 14. Jänner 1986; substituierte Phenylessigsäureester, in der GB-PS 2 168 974, Loomans et al., veröffentlicht am 2. Juli 1986; N-(substituiertes Alkyl)alkanamide und Thioamide, in der GB-PS 2 168 976, Loomans et al., veröffentlicht am 2. Juli 1986; substituierte aromatische Aralkanamide, in der GB-PS 2 168 975, Janusz et al., veröffentlicht am 2. Juli 1986; und Beta-Aminoethyl-substituierte Phenylverbindungen, in der EPA Nr. 282 127, Gardner et al., veröffentlicht am 14. September 1988.
In den obigen Literaturstellen wird generell darauf hingewiesen, daß die vanillinähnlichen Verbindungen analgetische, reizungslindernde und entzündungshemmende Wirkungen haben.
Die Verwendung von Capsaicin zur Beeinflussung des Nervensystems von Menschen und anderen Tieren, und zur Behandlung der mit Herpes-zoster-("Gürtelrose")-Infektionen verbundenen Schmerzen ist in einer Anzahl von Literaturstellen beschrieben. Handwerker, H.O., U. Holzer-Petsche, Ch. Heym und E. Welk, in "C-Fibre Functions After Topical Application of Capsaicin to a Peripheral Nerve and after Neonatal Capsaicin Treatment", Antidromic Vasodilation and Neurogenic Inflammation: Satellite Symposium of the 29th International Congress of Physiological Sciences, Newcastle, Australien, 1983 Hsg. Chahl, L.A., J. Szolcsanyi und F. Lembeck, Akademiai Kiado, Budapest (1984), S. 57-78, führen an, daß die Nozizeptoren nach wiederholter Capsaicin-Anwendung gegenüber späteren chemischen Reizen und vermutlich auch Wärmereizen desensibilisiert werden. Taylor, D.C.M., Fr.-K. Pierau und J. Szolcsanyi, in "The Effect of Capsaicin on Axoplasmic Transport in a Rat Peripheral Nerve", Antidromic Vasodilation and Neurogenic Inflammation: Satellite Symposium of the 29th International Congress of Physiological Sciences, Newcastle, Australian, 1983, Hsg. Chahl, L.A., Szolcsanyi, J. und F. Lembeck, Akademiai Kiado, Budapest (1984), S. 165-171, führen an, daß durch systemisches Capsaicin die Mengen an der Substanz P in den Spinalganglien (den spindelförmigen Anschwellungen der hinteren Rückenmarkswurzeln) und im Rückenmark abnahmen, und daß der Transport des Nervenwachstumstaktors (NGF, "nerve growth factor") in den peripheren Nerven durch systemisches Capsaicin blockiert sein kann. Jancso, G., F. Obal, Jr., I. Toth-Kasa, M. Katona und S. Husz, in "The Modulation of Cutaneous Inflammatory Reactions by Peptide- Containing Sensory Nerves", International Journal of Tissue Reactions, Bd. VII (1985), S. 449-457, beschreiben eine mögliche Rolle, die das Nervensystem gegenüber den Entzündungsmechanismen durch peptidhältige sensorische Nerven spielt. Während Ratten, die neonatologisch mit Capsaicin behandelt worden waren, eine vollständige Aufhebung der neurogenen Entzündung zeigten, wurde durch die wiederholte topische Anwendung von Capsaicin auf die Haut (lokale Desensibilisierung) die Antwort einer neurogenen Entzündung während mehrerer Tage aufgehoben, wobei diese Aufhebung mit einer stark reduzierten Empfindlichkeit gegenüber chemisch verursachten Schmerzen und erhöhten Schwellenwerten für Schmerzempfindungen gegenüber warm und heiß einherging. Durch die lokale Desensibilisierung der Haut mit Capsaicin wurden eine Schwielenbildung, Ausschlag und Jucken bei Patienten verhindert, welche an erworbener Urtikaria gegenüber kalt und heiß litten. Jancso, G., S. Husz und N. Simon, in Impairment of Axon Reflex Vasodilatation after Herpes Zoster", Clinical and Experimental Dermatology, Bd. 8 (1983), S. 27-31, beschreiben eine Wirkung auf chemosensible, primäre, sensorische Neuronen und eine Beeinträchtigung der durch Axonen-Reflexe verursachten Gefäßerweiterung von Hautgefäßen nach einer Herpes-zoster-Infektion sowie die möglichen Mechanismen, durch welche die Gefäßreaktionen der Haut durch Herpes zoster beeinträchtigt werden können.
Capsaicin ist als eine wirksame Verbindung zur Behandlung der mit Herpes-zoster-Infektionen verbundenen, starken Schmerzen beschrieben worden. Bernstein, J.E., in "Capsaicin in the Treatment of Dermatologic Disease", Cutis, Bd. 39 (April 1987), S. 352-353, beschreibt die Verwendung von Capsaicin bei der möglichen Behandlung von post-herpetischer Neuralgie und Psoriasis. Bernstein, J.E., D.R. Bickers, M.V. Dahl, Jay Y. Roshal, in "Treatment of Chronic Postherpetic Neuralgia with Topical Capsaicin", Journal of the American Academy of Dermatology, Bd. 17 (1981), S. 93-96, beschreiben die topische Anwendung von Capsaicin bei Patienten, welche an post-herpetischer Neuralgie leiden, als mögliches Verfahren zum Lindern von post-herpetischer Neuralgie und von anderen Syndromen, welche durch arge, lokalisierte Schmerzen gekennzeichnet sind. In der am 20. August 1985 für Bernstein ausgegebenen US-PS 4 536 404 ist ein Verfahren zur Behandlung von aufgrund von Herpes zoster aufgetretener, post-herpetischer Neuralgie beschrieben, bei welchem eine wirksame Capsaicin-Menge topisch auf den durch Herpes zoster befallenen Bereich aufgetragen wird, um die Symptome der post-herpetischen Neuralgie zu lindern.
Die Wirkung des Capsaicins auf die neurogene Antwort auf der Haut und auf die sensorische Übertragung bei Mäusen mit Herpes simplex-Infektionen ist in den folgenden zwei Literaturstellen beschrieben. Harbour, D.A., T.J. Hill und W.A. Blyth, in "Recurrent Herpes Simplex in the Mouse: Inflammation in the Skin and Activation of Virus in the Ganglia Following Peripheral Stimulation", Journal of General Virology, Bd. 64 (1983), S. 1491-1498, beschreiben chemische Reize für die Haut, welche eine wiederkehrende Herpes-simplex-Virus-Erkrankung und eine Reaktivierung des infektiösen Virus in den Ganglien induzieren. Den Mäusen wird Capsaicin sübkutan injiziert, bevor denselben Farbstoff injiziert wird, um bei der Bestimmung der Wirkung von Vermittlern auf die Durchlässigkeit von Blutgefäßen mitzuhelfen. Ljungdahl, A., K. Kristensson, J.M. Lundberg, E. Lycke, B. Svennerholm und R. Ziegler, in "Herpes Simplex Virus Infection in Capsaicin-Treated Mice", Journal of the Neurological Sciences, Bd. 72 (1986), S. 223-230, führen an, daß das subkutane Injizieren von Capsaicin vor dem Beimpfen der Schnauzen von vier Tage alten (neonatologischen) Mäusen mit dem Herpes simplex-Virus (HSV) die Mortalitätsrate von HSV-infizierten Mäusen reduzierte.

Herpes-Zoster-Infektionen

Herpes-zoster-Infektionen werden durch das Varicellazoster-Virus (VZV) verursacht, den Erreger der Zustände, welche üblicherweise als Gürtelrose, Zona und akute posteriore Ganglionitis bezeichnet werden.
Die VZV-Infektionen verursachen gewöhnlich arge Schmerzen und führen zu großen Gruppen von Läsionen, welche längs des Verlaufes eines sensorischen Nervs verteilt sind. Bläscheneruptionen verursachen neuralgische Schmerzen in dem Hautbereich, der von den peripheren, sensorischen Nerven versorgt wird. Die Bläscheneruptionen von Herpes zoster werden oft durch lokale Läsionen aktiviert, an denen die Spinalganglien (die spindelförmigen Anschwellungen der hinteren Rückenmarkswurzeln), systemische Krankheiten, wie z.B. Hodgkin-Krankheit (= Lymphogranulomatose) und eine immunsuppressive Therapie beteiligt sind.
Das VZV ist auch der Erreger von Windpocken. Spätere Herpes-zoster-Infektionen (oder Ausbrüche von Gürtelrose) sind am häufigsten nach dem Erreichen eines Alters von 50 Jahren. Große Mengen von Bläschen bilden sich auf einer erythemartigen Basis und folgen der sensorischen Verteilung von einem oder mehreren Spinalganglien (den spindelförmigen Anschwellungen der hinteren Rückenmarkswurzeln). Die betroffene sensorische Zone auf der Haut ist gewöhnlich hyperästhetisch (= überempfindlich) und von argen Begleitschmerzen heimgesucht.
Eine post-herpetische Neuralgie (= Nervenschmerz) tritt häufig bei Patienten von über 60 Jahren im Gefolge einer durch das VZV verursachten Bläscheneruption auf. Auf die Eruption folgt gewöhnlich ein Syndrom mit Hautausschlag und Schmerzen. Der Hautausschlag geht im allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen spontan zurück. Die Schmerzen können aber weiterbestehen und stark sein. Die Behandlung der post-herpetischen Neuralgie ist oft unbefriedigend gewesen und ist im wesentlichen symptomatisch, wobei häufig starke Analgetika und Tranquilizer erforderlich sind. Die mit VZV-Infektionen verbundene, post-herpetische Neuralgie kann monate- oder jahrelang weiterbestehen. Die Schmerzen können so hartnäckig sein, daß sie mit langandauernden Depressionen und sogar mit Selbstmord in Verbindung gebracht worden sind. Gar nicht so selten sind die Schmerzen so stark und hartnäckig, daß in dem Bemühen, die Beschwerden des Patienten zu erleichtern, neurochirurgische Verfahren angewendet werden können.
Herpes-zoster-Infektionen treten nur selten bei einem Patienten erneut auf (die Rückfallsrate beträgt weniger als 2%); ein Anfall, der im allgemeinen mit einem Ausbruch von Läsionen in irgendeinem von zahlreichen Bereichen der Hautoberfläche verbunden ist, vermittelt gewöhnlich Immunität.

Herpes Simplex-Infektionen

Klinisch gesehen mögen die Herpes-zoster-Infektionen eine gewisse Ahnlichkeit mit den Herpes-simplex-Virus-(HSV)-Infektionen haben, doch bestehen zwischen diesen beiden Infektionen mehrere wichtige Unterschiede.
Die Herpes-simplex-Läsionen sind gekennzeichnet durch generalisierte oder lokalisierte Haut- und Schleimhautläsionen, oft mit damit verbundenen konstitutionellen (allgemeinen, nicht lokalisierten) schweren Symptomen. Im Anschluß an eine akute Haut-Primärinfektion breitet sich das Virus längs der sensorischen Nerven aus und setzt sich in den regionalen, sensorischen Ganglien, oder im Bereich von Neuronen-Zellkörpern fest. Das HSV liegt gewöhnlich zusammen mit latenten Infektionen in den Trigeminus-Ganglien oder in den Ganglien der Prä-Sakralnerven vor. Obgleich die VZV-Infektionen im allgemeinen zu latenten Infektionen führen, so kommen dieselben doch hauptsächlich in den Spinalganglien (spindelförmigen Anschwellungen der hinteren Rückenmarkswurzeln) vor.
Die HSV-Infektionen sind generell von zweierlei Arten, nämlich dem Typus I oder dem Typus II. Die Typus-I-HSV-Infektionen sind hauptsächlich jene, die als Herpes-Infektionen im Mund- oder Augenbereich in Erscheinung treten. Die HSV- Infektionen vom Typus II sind gewöhnlich genital und werden in erster Linie durch direkten Kontakt mit Herpes-Läsionen übertragen. Obgleich Herpes-simplex-Läsionen irgendwo auf der Haut oder Schleimhaut auftreten können, so kommen sie doch am häufigsten auf dem Mund, den Lippen, der Konjunktiva und Kornea und den Genitalien vor.
Im Gegensatz zu der 2%igen Rückfallsrate bei VZV-Infektionen ist die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs beim HSV-Typus I 80%, während die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs beim HSV-Typus II 50% beträgt. Es kann auch eine Reinfektion mit verschiedenen Stämmen des HSV vom Typus II vorkommen. Erneut auftretende, herpetische Eruptionen können durch so breitgestreute Umstände ausgelöst werden wie übermäßige Bestrahlung mit Sonnenlicht, fiebrige Erkrankungen, körperlichen oder emotionalen Streß, oder durch gewisse Nahrungsmittel oder Arzneimittel.
Die post-herpetische Neuralgie tritt im allgemeinen bei HSV-Infektionen nicht auf. Die primären Läsionen einer HSV-Infektion (die Bläscheneruptionen) sind am schmerzhaftesten, am längsten andauernd und am weitverbreitetsten. Während der Perioden der Bläscheneruption leiden die Patienten häufig an Schmerzen im Bereich der viralen Infektion. Und obwohl diese Schmerzen stark sein können, so verschwinden sie dennoch beim Abheilen der herpetischen Läsionen, und der Patient verbleibt - im Gegensatz zu den VZV-Infektionen - zwischen den wiederauftretenden herpetischen Episoden im wesentlichen asymptomatisch. Behandlungsschemata für wiederkehrende HSV-Infektionen haben sich kaum als vielversprechend zum Verhindern von Herpes-Läsionen erwiesen, obgleich es eine gewisse Erleichterung der Schmerzen und von anderen Symptomen gegeben hat.

Ziele der vorliegenden Erfindung

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung liegt in der Schaffung neuer Verfahren, welche zur Behandlung oder Verhütung von Herpes-simplex-Infektionen vom Typus I und Typus II und den damit einhergehenden, wiederkehrenden Beschwerden, Läsionen und Schmerzen wirksam sind.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung liegt in der Schaffung eines Medikamentes für topische Behandlungen zum Auflösen vieler Symptome, die mit Herpes simplex-Infektionen verbunden sind; insbesondere jener, die mit Herpes-Infektionen vom Typus II verbunden sind.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung liegt in der Schaffung eines topisch zu verabreichenden Medikamentes, welches eine Analgesie erzeugt, ohne daß dabei das mechanische Empfinden verlorengeht (nämlich ohne "Taübwerden") oder ohne daß dabei die motorische Koordination verlorengeht.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung liegt in der Schaffung von Verfahren zum Behandeln oder Verhüten von genitalen Herpes simplex-Infektionen und von den damit einhergehenden, wiederkehrenden Beschwerden, Läsionen und Schmerzen (insbesondere von Herpes simplex-Infektionen vom Typus II).

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung von natürlichen und synthetischen, vanillinähnlichen Verbindungen und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen hievon, für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Vorbeugung von Herpes-simplex-Infektionen bei Menschen oder niedrigeren Tieren.
Diese Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von natürlichen und synthetischen, vanillinähnlichen Verbindungen und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen hievon, zur Erzeugung von Medikamenten, welche topisch angewendet werden, um das erneute Auftreten von Herpes simplex-Läsionen vom Typus I oder vom Typus II zu verhindern.

EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Der hierin verwendete Ausdruck "Alkyl" steht für kohlenstoffhältige Ketten, welche gerade, verzweigt oder cyclisch; substituiert oder unsübstituiert sein können; und welche gesättigt, monoungesättigt sein können (nämlich eine Doppel- oder Dreifachbindung in der Kette aufweisen können), oder polyungesättigt sein können (nämlich z.B. zwei oder mehrere Doppelbindungen in der Kette; zwei oder mehrere Dreifachbindungen in der Kette; oder eine oder mehrere Doppelbindungen und eine oder mehrere Dreifachbindungen in der Kette aufweisen können). Sofern nichts anderes angegeben ist, sind die Alkylgruppen vorzugsweise von der nachstehend angeführten Art. Bevorzugte Alkylgruppen sind geradkettig oder verzweigtkettig, insbesondere geradkettig. Bevorzugte Alkylgruppen sind unsubstituiert. Bevorzugte Alkylgruppen sind monoungesättigt, insbesondere gesättigt. Bevorzugte Alkylgruppen sind C&sub1;-C&sub2;&sub0;-, in höherem Maße bevorzugt C&sub1;-C&sub1;&sub0;-, in noch höherem Maße bevorzugt C&sub1;-C&sub6;-, in noch höherem Maße bevorzugt C&sub1;-C&sub4;-, und in höchstem Maße bevorzugt C&sub1;-C&sub2;-Gruppen, insbesondere C&sub1;-Gruppen.
Der hierin verwendete Ausdruck "Carboxylat" steht für den Rest einer organischen Carbonsäure (nämlich -CO&sub2;H), und die Salze hievon (z.B. die Natrium-; Kalium-; Calcium-; Triethylammoniumsalze), Ester (z.B. Methylester; Ethylester) und Amide (z.B. unsubstituiertes Amid; N-Methylamid; N,N-Dimethylamid) hievon, welche vom Standpunkt der Toxizität aus für die Verabreichung an Menschen oder niedrigere Tiere annehmbar sind.
Der hierin verwendete Ausdruck "Aryl" steht für Arylringe, welche mono-, di- oder trisubstituiert oder unsubstituiert sein können (insbesondere für substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl). In höherem Maße bevorzugt steht das Aryl für Phenyl. In höherem Maße bevorzugt ist das Aryl unsubstituiert.
Der Ausdruck "substituiert", wie er hierin im Zusammenhang mit Alkyl- und Arylgruppen verwendet wird, bedeutet Alkyl- oder Arylgruppen, welche mono- oder polysübstituiert sein können. Bevorzugt sind dieselben mono-, di- oder trisübstituiert; und in höherem Maße bevorzugt monosubstituiert. Bevorzugte Substituenten sind aus einer Gruppe ausgewählt, welche aus Halogen, Hydroxy, Amino, Thiol, Aryl, Alkyl, CArboxylat und OR besteht, worin R eine Arylgruppe oder eine unsubstituierte Alkylgruppe (insbesondere eine Methoxy- oder Ethoxygruppe) ist.
Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen werden gesättigte Alkylgruppen als "Alkanyl" bezeichnet; werden ungesättigte Alkylgruppen, welche Doppelbindungen in der Kette enthalten, als "Alkenyl" bezeichnet (wobei jene Ketten bevorzugt sind, bei welchen die Doppelbindungen in der geometrischen "Z"- oder "cis"-Konfiguration vorliegen); und werden ungesättigte Alkylgruppen, welche Dreifachbindungen in der Kette aufweisen, mit "Alkinyl" bezeichnet. Zum Bezeichnen von geometrischen Konfigurationen für etwaige, in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorliegende Doppelbindungen wird die auf dem Fachgebiet bekannte Nomenklatur "Z" und "E" verwendet, welche ausführlich in Morrison und Boyd, "Organic Chemistry", 3. Aufl. (Allyn and Bacon, Inc., Boston; 1973), S. 131-133 und 148-151; und in March, "Advanced Organic Chemistry", 2. Aufl. (McGraw-Hill Book Company, New York; 1977), S. 86-124; beschrieben ist, wobei die Offenbarung dieser beiden Literaturstellen durch Bezugnahme darauf zur Gänze in die vorliegenden Unterlagen aufgenommen wird.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendbaren Verbindungen sind natürliche und synthetische, vanillinähnliche Verbindungen, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, welche Verbindungen die allgemeine Struktur:
aufweisen.
In der Struktur (1) steht n für 0 oder 1.
In der Struktur (1) ist der -W-X-Rest ausgewählt aus -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(S)NH-, -C(O)O-, -C(O)S- und -C(O)N(R)-. Ein bevorzugter Rest -W-X- ist ausgewählt aus -C(O)NH-, -C(S)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(S)NH- und -S(O)&sub2;NH-. In höherem Maße bevorzugt ist -W-X- ausgewählt aus -C(O)NH-, -C(S)NH- und -NHC(O)NH-. Das in höchstem Maße bevorzugte -W-X- ist -C(O)NH-. Entweder die eine oder die andere verfügbare Bindung des Restes -W-X- kann an den Rest R gebunden sein, wobei die andere Bindung direkt an das Benzyl-Köhlenstoffatom gebunden ist, oder direkt an den Benzolring gebunden ist.
In der Struktur (1) ist der Rest -R¹ aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt. Ein bevorzugter Rest -R¹ ist aus Wasserstoff, Hydroxy und Methyl ausgewählt; und in höchstem Maße bevorzugt ist -R¹ Wasserstoff.
In der Struktur (1) ist der Rest -Z aus Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy ausgewählt; ein bevorzugter Rest -Z ist aus Hydroxy und Methoxy ausgewählt. In höchstem Maße bevorzugt steht -Z für Methoxy.
In der Struktur (1) ist der Rest -Y- aus -O-, -S-, -NH-, -OC(O)-, OSO&sub3;²&supmin;- und -OPO&sub3;²&supmin;- ausgewählt; ein bevorzugter Rest -Y- ist aus -O-, -S- und -NH- ausgewählt. Ein in höherem Maße bevorzugter Rest -Y- ist aus -O- und -S- ausgewählt; und der in höchstem Maße bevorzugte Rest -Y- ist -O-.
In der Struktur (1) ist der Rest -V aus Wasserstoff, -CR²&sub2;-CR²&sub2;-NH&sub2; und C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ausgewählt. Ein noch stärker bevorzugter Rest -V ist aus Wasserstoff und Methyl, insbesondere Wasserstoff, ausgewählt. Ebenfalls in höherem Maße bevorzugt ist -CR²&sub2;-CR²&sub2;-NH&sub2;.
Die Reste -R² sind jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt; oder zwei Reste -R² sind covalent unter Ausbildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring gebunden. Es wird bevorzugt, daß wenigstens ein Rest -R² an dem Alpha-Kohlenstoffatom (dem direkt an den Rest Y gebundenen Kohlenstoffatom) ein Wasserstoff ist. Es wird ebenfalls bevorzugt, daß alle Reste -R² aus Wasserstoff und Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, und in höherem Maße bevorzugt für 5-Hydroxypentyl, 2-Hydroxybutyl oder Hydroxymethyl, insbesondere Hydroxymethyl, stehen. Es wird auch bevorzugt, daß alle Reste -R² aus Wasserstoff und Aminoalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, und in höherem Maße bevorzugt für 2-Aminopentyl, 2-Aminobutyl, Aminomethyl oder Aminoethyl, insbesondere Aminomethyl oder Aminoethyl, stehen. Es wird auch bevorzugt, daß alle Reste -R² aus Wasserstoff und substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, insbesondere Phenyl oder Methylphenyl ausgewählt sind. Bevorzugte Reste -R², welche Arylgruppen sind, umfassen Phenyl, Naphthyl und substituiertes Phenyl oder Naphthyl; und sind in höchstem Maße bevorzugt substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl. Bevorzugte Reste -R², welche Arylalkylgruppen sind, sind substituiert, oder - vorzugsweise - unsubstituiert. Bevorzugte Reste -R², welche substituierte Arylalkylgruppen sind, sind jene, bei welchen die Substituentengruppen unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Amino, Wasserstoff und Carboxylgruppen ausgewählt sind. Es wird auch bevorzugt, daß alle Reste -R² aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind (und insbesondere Methyl bedeuten). Ebenfalls wird es bevorzugt, daß höchstens nur ein Rest -R² für etwas anderes als Wasserstoff steht. Es wird auch bevorzugt, daß alle Reste -R² für Wasserstoff stehen.
Es wird besonders bevorzugt, daß beide Reste -R² an dem Alpha-Kohlenstoffatom für Wasserstoff stehen, und daß beide Reste -R² an dem Beta-Kohlenstoffatom (dem direkt an das Alpha-Kohlenstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom) unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl sind oder unter Ausbildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Heteroalkylringes mit 3 bis 8 Atomen, einschließlich 0 bis 3 Heteroatomen,im Ring, covalent gebunden sind. Der hierin verwendete Ausdruck "Heteroatome" bedeutet andere Atome als Kohlenstoff, welche sich covalent an wenigstens zwei andere Atome binden können und Teil einer stabilen Ringstruktur werden können. Bevorzugte Heteroatome sind N, O und S. In höherem Maße bevorzugt sind die Reste -R² an dem Beta-Kohlenstoffatom unsubstituiertes oder substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, in höherem Maße bevorzugt C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, und in noch höherem Maße bevorzugt C&sub1;-C&sub2;-Alkyl. Es wird auch bevorzugt, daß die zwei -R²-Reste an dem Beta-Kohlenstoffatom unter Ausbildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Ring, in höherem Maße bevorzugt mit 3 oder 4 oder 5 Kohlenstoffatomen in dem Ring, covalent gebunden sind. Bevorzugte Alkylreste -R² an dem Beta-Kohlenstoffatom sind gesättigt oder ungesättigt, und sie weisen eine Einfachbindung, eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung auf, wobei es in höherem Maße bevorzugt ist, daß beide Reste -R² an dem Beta-Kohlenstoffatom unsubstituiertes oder substituiertes Alkanyl sind oder unter Ausbildung eines unsubstituierten oder substituierten Alkanylringes covalent gebunden sind. Bevorzugte Substituenten der Alkylreste -R² an dem Beta-Kohlenstoffatom sind Hydroxy, Amino, Thiol und Carboxylat, insbesondere Hydroxy und Amino. In höherem Maße wird es bevorzugt, daß alle Alkylreste -R² an dem Beta- Kohlenstoffatom unsubstituiert sind. In noch höherem Maße wird es bevorzugt, daß beide Reste -R² an dem Beta-Kohlenstoffatom Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl sind.
In der Struktur (1) ist der Rest -R ein C&sub2;-C&sub2;&sub4;-Alkylrest, welcher eine gerade, verzweigte oder cyclische Kette aufweisen kann, und welcher gesättigt, monoungesättigt oder polyungesättigt, substituiert oder unsubstituiert sein kann. Bevorzugte Reste -R sind gerad- oder verzweigtkettiges Alkanyl, geradoder verzweigtkettiges, monoungesättigtes Alkyl, gerad- oder verzweigtkettiges, diungesättigtes Alkyl, und gerad- oder verzweigtkettiges, triungesättigtes Alkyl. In höherem Maße bevorzugt sind die Reste -R mono- oder diungesättigte oder gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige C&sub6;-C&sub2;&sub4;-Alkylgruppen. Ebenfalls in höherem Maße bevorzugt sind geradkettige C&sub5;-C&sub1;&sub1;-Alkylgruppen, insbesondere geradkettige C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Alkanylgruppen. In noch höherem Maße bevorzugt sind mono- oder diungesättigte Alkenylgruppen, oder geradkettige C&sub6; -C&sub2;&sub4; -Alkenylgruppen. Weiterhin bevorzugt sind monoungesättigte, geradkettige C&sub1;&sub1;-C&sub2;&sub3;-Alkenylgruppen mit einer cis-Doppelbindung. In noch höherem Maße bevorzugt sind monoungesättigte, geradkettige C&sub1;&sub7;-C&sub2;&sub3;-Alkenylgruppen mit einer cis-Doppelbindung. Der in höchstem Maße bevorzugte Rest -R ist 9-Z-Octadecenyl.
Die bevorzugten Gruppen -R sind die nachstehend angeführten. Für die gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Medikamente, welche Phenylessigsäureamid- oder Thioamidderivate enthalten, insbesondere die beta-aminoethoxysubstituierten Verbindungen der allgemeinen Struktur:
enthalten, sind die bevorzugten Gruppen -R aus n-Hexanyl, n- Heptanyl, n-Octanyl, n-Nonanyl, n-Decanyl, n-Undecanyl, n-Dodecanyl, n-Tridecanyl, n-Tetradecanyl, Tetradecenyl, Pentadecenyl, Hexadecenyl, Heptadecenyl, Octadecenyl, Nonadecenyl, Eicosenyl, Docosenyl, Octadecadienyl, Nonadecadienyl, Eicosadienyl, Octadecatrienyl, Eicosatrienyl, Eicosatetraenyl, Octadecinyl, Nonadecinyl, Eicosinyl und Docosinyl ausgewählt. In höherem Maße bevorzugte Gruppen -R sind aus n-Octanyl; n- Nonanyl; n-Decanyl; 9E- oder 9Z-Tetradecenyl; 9E- oder 9Z-Hexadecenyl; 9E- oder 9Z-Octadecenyl; 6E- oder 6Z-Octadecenyl; 11E- oder 11Z-Octadecenyl; 10E- oder 10Z-Nonadecenyl; 13E- oder 13Z- Docosenyl; 9-Methylen-1-octadecanyl, 9Z, 12Z-Octadecadienyl; 9E, 12E-Octadecadienyl; 9Z, 12E-Octadecadienyl; 9Z, 11E-Octadecadienyl; 10E, 13E-Nonadecadienyl; 11E, 14E-Eicosadienyl; 9Z,12Z,15Z-Octadecatrienyl; 6Z, 9Z,12Z-Octadecatrienyl; IIZ,14Z,17Z-Eicosatrienyl; 5Z,8Z,11Z,14Z-Eicosatetraenyl; und 9-Octadecinyl ausgewählt. In höchstem Maße bevorzugte Gruppen - R sind n-Octanyl, n-Nonanyl und 9Z-Octadecenyl.
Für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche Vanillylamid- oder Vanillylthioamidderivate und insbesondere die beta-aminoethoxysübstituierten Verbindungen mit der allgemeinen Struktur:
sind, sind die bevorzugten Gruppen -R aus n-Hexanyl, n- Heptanyl, n-Octanyl, n-Nonanyl, n-Decanyl, n-Undecanyl, n-Dodecanyl, n-Tridecanyl, Tridecenyl, Tetradecenyl, Pentadecenyl, Hexadecenyl, Heptadecenyl, Octadecenyl, Nonadecenyl, Eicosenyl, Docosenyl, Heptadecadienyl, Octadecadienyl, Nonadecadienyl, Eicosadienyl, Heptadecatrienyl, Octadecatrienyl, Nonadecatrienyl, Eicosatrienyl, Nonadecatetraenyl, Heptadecinyl, Octadecinyl, Nonadecinyl und Eicosinyl ausgewählt. In höherem Maße bevorzugte Gruppen -R sind aus n-Heptanyl; n-Octanyl; n- Nonanyl; 8E- oder 8Z-Tridecenyl; 8E- oder 8Z-Pentadecenyl; 8E- oder 8Z-Heptadecenyl; 5E- oder 5Z-Heptadecenyl, 10E- oder 10Z- Heptadecenyl; 9E- oder 9Z-Octadecenyl; 12E- oder 12z-Nonadecenyl; 8-Methylen-1-heptadecanyl; 8Z, 11Z-Heptadecadienyl; 8E, 11E-Heptadecadienyl; 8Z, 11E-Heptadecadienyl; 8Z, 10E-Heptadecadienyl; 9E, 12E-Octadecadienyl; 10E, 13E-Nonadecadienyl; 8Z, 11Z, 14Z-Heptadecatrienyl; 5Z, 8Z, 11Z-Heptadecatrienyl; 10Z, 13Z, 16Z-Nonadecatrienyl; 4Z, 7Z,10Z, 13Z-Nonadecatetraenyl; und 8-Heptadecinyl ausgewählt. Die in höchstem Maße bevorzugten Gruppen -R sind n-Heptanyl, n-Octanyl und 8Z-Heptadecenyl (nämlich Oleoylamid).
Die Alkylgruppen -R können sübstituiert oder - vorzugsweise - unsubstituiert sein. Die bevorzugten Substituenten werden aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Hydroxy, Amino, Aryl, Carboxylat und -OR³, wobei -R³ eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist (insbesondere Methoxy und Ethoxy), besteht. Es wird bevorzugt, daß die substituierten Alkylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert, und in höchstem Maße bevorzugt monosubstituiert sind. Steht -W-X- für -C(O)N(R)-, dann können die zwei Gruppen -R unter Ausbildung eines sübstituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen im Ring covalent gebunden sein.
Der hierin verwendete Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze und Amide" bezeichnet die Verbindungen in ihrer Salz- oder Amidform, welche die gleichen allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften wie die zugrundeliegende Aminoform haben, von der sie abgeleitet sind, und welche vom Standpunkt der Toxizität aus annehmbar sind. Pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen Ammoniumsalze, welche von anorganischen Säuren (z.B. HCl, HBr, NaHSO&sub4;, H&sub2;CO&sub3;) abgeleitet sind, und Carbonsäureammoniumsalze, welche von organischen Carbonsäuren (z.B. Essig-; Milch-; Glucon-; Zitronen-; Glucuron-; Galact-Uron-; Fumar-; Gentisin-; Lactobion-; und Benzoesäure) abgeleitet sind. Die pharrnazeutisch annehmbaren Amide umfassen jene, die von organischen Carbonsäuren abgeleitet sind (z.B. Essigsäureamide), einschließlich jener, die von Aminosäuren abgeleitet sind (z.B. Glycinamide). Bevorzugt sind die Carbonsäureammoniumsalze, welche von organischen Carbonsäuren abgeleitet sind, insbesondere die Acetat- und Lactatsalze.
Bevorzugte Verbindungen, welche für die gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Medikamente geeignet sind, umfassen 8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid; N-Vanillylnonanamid; N- Vanillyl-9-octadecenamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(2-Aminoethoxy)-3- methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid; N-((4-(2-Methyl-2-aminopropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid; N-((4-(2-Methyl-2- aminopropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4- (2-Amino-3-methylbutoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(1-Amino-1-cyclopropylmethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(1-Amino-1-cyclopentylmethoxy)-3- methoxy) phenyl)methyl)-9Z-octadecenamid; N-(9Z-Octadecenyl)-4- (2-amino-2-methylpropoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-(9Z- Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; Octanyl-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N-((4-(2- Amino-3-hydroxypropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N-((4-(2-Amino-2-carboxyethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)- 9Z-octadecenamid; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon. In höherem Maße bevorzugte Verbindungen, welche für die gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Medikamente geeignet sind, umfassen 8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid; N-Vanillylnonanamid; N-Vanillyl-9-octadecenamid; N-((4- (2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid; N- (9Z-Octadecenyl)-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; N- ((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid; N-((4- (2-Methyl-2-aminopropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid; N-((4-(2-Methyl-2-aminopropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- octadecenamid; N-(9Z-Octadecenyl)-4-(2-amino-2-methylpropoxy)- 3-methoxyphenylacetamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon.
Wie oben bereits erwähnt worden ist, sind das Capsaicin und eine umfassende Vielfalt von anderen substituierten Phenylverbindungen dafür bekannt, daß sie analgetische Wirkungen haben. Bis jetzt ist jedoch noch nicht aufgezeigt worden, daß capsaicinähnliche Verbindungen und andere vanillinähnliche Verbindungen eine Wirkung auf Herpes simplex-Infektionen haben. überraschenderweise sind natürliche und synthetische, vanillinähnliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung dahingehend wirksam, daß sie mithelfen, wiederkehrende Herpes-simplex-Infektionen zu verhüten und/oder zu behandeln.
Spezifische pharmazeutische Zusammensetzungen, welche im Rahmen dieser Erfindung verwendbar sind, sind in den folgenden US-PSen beschrieben. US-PS Nr. 4 401 663, Buckwalter et al., ausgegeben am 30. August 1983; US-PS Nr. 4 424 205, LaHann et al., ausgegeben am 31. Jänner 1984; US-PS Nr. 4 443 473, Buckwalter et al., ausgegeben am 12. April 1984; US-PS Nr. 4 493 848, LaHann et al., ausgegeben am 15. Jänner 1985. Repräsentative pharmazeutische Zusammensetzungen, welche in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, finden sich in den nachstehend angeführten, nicht-einschränkenden Beispielen. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise eine oder mehrere der vanillinähnlichen Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie er im Rahmen der vorliegenden Unterlagen gebraucht wird, bedeutet ein(e) oder mehrere verträgliche, feste oder flüssige, als Füllmittel dienende Verdünnungsmittel oder Einkapselungssubstanzen, welche für eine Verabreichung an einen Menschen oder an ein niedrigeres Tier geeignet sind. Der Ausdruck "verträglich", wie er im Rahmen der vorliegenden Unterlagen gebraucht wird, bedeutet, daß die Komponenten eines pharmazeutischen Trägers mit den vanillinähnlichen Verbindungen und miteinander so vermischt werden können, daß keine Wechselwirkung auftritt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung unter den gewöhnlichen Gebrauchsbedingungen wesentlich reduzieren würde. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen selbstverständlich von einem ausreichend hohen Reinneitsgrad und von einer genügend niedrigen Toxizität sein, um für eine Verabreichung an den zu behandelnden Menschen oder das zu behandelnde, niedrigere Tier geeignet zu sein.
Der in den gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Medikamenten eingesetzte, pharmazeutisch annehmbare Träger wird in einer Konzentration eingesetzt, welche ausreicht, um eine praktische Beziehung zwischen der Größe und der Dosierung zu schaffen. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger können insgesamt 50 Gew.-% bis 99,99 Gew.-%, vorzugsweise 90% bis 99,9%, und in höherem Maße bevorzugt 95% bis 99,5%, der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ausmachen.
Einzelne Gesamtdosierungen der vanillinähnlichen Verbindungen, welche in den im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendbaren, pharmazeutischen Zusammensetzungen vorliegen, betragen im allgemeinen 1 ug bis 1 g. Bevorzugte Einzeldosierungen betragen 10 ug bis 100 mg; in höherem Maße bevorzugt 100 ug bis 50 mg; und in höchstem Maße bevorzugt 1 mg bis 10 mg.
Die Auswahl eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, der in Verbindung mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, wird im wesentlichen durch die Art und Weise bestimmt, in der die Verbindung verabreicht werden soll. Solche Verfahren umfassen das parenterale (insbesondere subkutane), orale und topische. Der hierin verwendete Ausdruck "topisch verabreicht" bedeutet das Inberührungbringen der Verbindungen mit der Haut, Schleimhaut oder der Körperhöhle. Somit umfaßt die Verabreichungsweise die epidermale, intraorale, intranasale, intravaginale, intraanale, intraurethrale, intraaurale und extraokulare Verabreichung. Die bevorzugte Verwendung der vanillinähnlichen Verbindungen für die Erzeugung eines Medikamentes gemäß der vorliegenden Erfindung ist die topische Verabreichung der genannten Verbindungen. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger für eine topische Anwendung umfassen jene, die für eine Verwendung in Lotionen, Cremen, Lösungen, Gels, Bändern und dgl. geeignet sind.
Geeignete Träger für die topische Verabreichung verbleiben vorzugsweise an Ort und Stelle auf der Haut als ein kontinuierlicher Film und lassen sich nicht leicht durch Schwitzen oder Eintauchen in Wasser wegwaschen. Generell ist der Träger entweder von organischer Natur oder eine wässerige Emulsion, und er ist befähigt, die vanillinähnliche Verbindung in darin dispergierter oder aufgelöster Form aufzunehmen. Der Träger kann pharmazeutisch annehmbare Emollientien, das Eindringen in die Haut verstärkende Mittel, Färbemittel, Duftstoffe, Emulgatoren, Verdickungsmittel und Lösungsmittel enthalten. Nachstehend folgt eine eingehendere Beschreibung solcher Formen.

1. Lotionen

Die Lotionen können eine wirksame Menge (vorzugsweise 0,001% bis 5%, in höherem Maße bevorzugt 0,1% bis 1%) einer vanillinähnlichen Verbindung; 1% bis 50%, vorzugsweise 3% bis 15%, eines Emolliens enthalten; wobei der Rest Wasser, ein C&sub2;- oder C&sub3;-Alkohol oder ein Gemisch aus Wasser und dem Alkohol ist. Verschiedene Emollientien sind bekannt. Beispiele solcher Emollientien sind die folgenden:
a. Kohlenwasserstofföle und -wachse. Beispiele sind Mineralöl, Petrolatum, Paraff in, Zeresin, Ozokerit, mikrokristallines Wachs, Polyethylen und Perhydrosqualen.
b. Silikonöle, wie z.B. Dimethylpolysiloxane, Methylphenylpolysiloxane, wasserlösliche und alkohollösliche Silikon- Glykol - Copolymere.
c. Triglyceridfette und -öle, wie z.B. jene, welche aus pflanzlichen und/oder tierischen Quellen und/oder aus Meerestieren stammen. Beispiele umfassen Rizinus-, Saflor-, Baumwollsamen-, Mais-, Oliven-, Kabeljau- bzw. Dorschleber-, Mandel-, Avokado-, Palm-, Sesam- und Sojabohnenöl.
d. Acetoglyceridester, wie z.B. acetylierte Monoglyceride.
e. Ethoxylierte Glyceride, wie z.B. ethoxyliertes Glycerylmonostearat.
f. Alkylester von Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen. Methyl-, Isopropyl- und Butylester von Fettsäuren sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbar. Beispiele umfassen Hexyllaurat, Isohexyllaurat, Isohexylpalmitat, Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isodecyloleat, Hexadecylstearat, Decylstearat, Isopropylisostearat, Diisopropyladipat, Diisohexyladipat, Dihexyldecyladipat, Diisopropylsebacat, Lauryllactat, Myristyllactat und Cetyllactat.
g. Alkenylester von Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispiele hiefür umfassen Oleylmyristat, Oleylstearat und Oleyloleat.
h. Fettsäuren mit 9 bis 22 Kohlenstoffatomen. Geeignete Beispiele hiefür umfassen Pelargon-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Isostearin-, Hydroxystearin-, Olein-, Linol-, Ricinol-, Arachidon-, Behen- und Erucasäure.
i. Fettalkohole mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen. Lauryl-, Myristyl-, Cetyl-, Hexadecyl-, Stearyl-, Isostearyl-, Hydroxystearyl-, Oleyl-, Ricinoleyl-, Behenyl-, Erucyl- und 2-Octyldodecylalkohol sind Beispiele von zufriedenstellenden Fettalkoholen.
j. Fettalkoholether. Ethoxylierte Fettalkohole mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen umfassen den Lauryl-, Cetyl-, Stearyl-, Isostearyl-, Oleyl- und Cholesterinalkohol, an welche 1 bis 50 Ethylenoxidgruppen oder 1 bis 50 Propylenoxidgruppen oder ein Gemisch hievon gebunden sind.
k. Etherester, wie z.B. die Fettsäureester von ethoxylierten Fettalkoholen.
i. Lanolin und Derivate hievon. Lanolin, Lanolinöl, Lanolinwachs, Lanolin-Alkohole, Lanolin-Fettsäuren, Isopropyllanolat, ethoxyliertes Lanolin, ethoxylierte Lanolin-Alkohole, ethoxyliertes Cholesterin, propoxylierte Lanolin-Alkohole, acetyliertes Lanolin, acetylierte Lanolin-Alkohole, Lanolin-Alkohole-Linoleat, Lanolin-Alkohole-Ricinoleat, Acetat von Lanolin-Alkoholen-Ricinoleat, Acetat von ethoxylierten Alkoholestern, Hydrogenolyse von Lanolin, ethoxyliertes, hydriertes Lanolin, ethoxyliertes Sorbit-Lanolin und flüssige und halbfeste Lanolin-Absorptionsgrundlagen stehen veranschaulichend für von Lanolin abgeleitete Emollientien.
m. Mehrwertige Alkohole und Polyetherderivate. Propylenglykol, Dipropylenglykol, Polypropylenglykol (MG 2000-4000), Polyoxyethylen- Polyoxypropylenglykole, Polyoxypropylen- Polyoxyethylenglykole, Glycerin, ethoxyliertes Glycerin, propoxyliertes Glycerin, Sorbit, ethoxylierter Sorbit, Hydroxypropylsorbit, Polyethylenglykol (MG 200-6000), Methoxypolyethylenglykole 350, 550, 750, 2000, 5000, Poly(ethylenoxid)-Homopolymere (MG 100.000-5,000.000), Polyalkylenglykole und Derivate, Hexylenglykol (2-Methyl-2, 4-pentandiol), 1,3-Butylenglykol, 1,2,6-Hexantriol, Ethohexadiol USP (2-Ethyl-1,3-hexandiol), vicinales C&sub1;5-C&sub1;8-Glykol und Polyoxypropylenderivate von Trimethylolpropan sind Beispiele hiefür.
n. Ester von mehrwertigen Alkoholen. Ethylenglykolmonound -di-fettsäureester, Diethylenglykolmono- und -di-fettsäureester, Polyethylenglykol-(MG 200-6000)-mono- und -di-fettsäureester, Propylenglykolmono- und -di-fettsäureester, Polypropylenglykol-2000-monooleat, Polypropylenglykol-2000-monostearat, ethoxyliertes Propylenglykolmonostearat, Glycerylmono- und -di-fettsäureester, Polyglycerinpoly-fettsäureester, ethoxyliertes Glycerylmonostearat, 1,3-Butylenglykolmonostearat, 1,3-Butylenglykoldistearat, Polyoxyethylenpolyolfettsäureester, Sorbitanfettsäureester und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester sind zufriedenstellende Ester mehrwertiger Alkohole.
o. Wachsester, wie z.B. Bienenwachs, Walratöl, Myristylmyristat, Stearylstearat.
p. Bienenwachsderivate, z.B. Polyoxyethylensorbit-Bienenwachs. Es sind dies Reaktionsprodukte von Bienenwachs mit ethoxyliertem Sorbit von unterschiedlichem Ethylenoxidgehalt, welche ein Gemisch von Etherestern bilden.
q. Pflanzenwachse, darunter Carnaübawachs und Candelillawachs.
r. Phospholipide, wie z.B. Lecithin und Derivate hievon.
s. Sterine. Cholesterin, Cholesterinfettsäureester sind Beispiele hiefür.
t. Amide, wie z.B. Fettsäureamide, ethoxylierte Fettsäureamide, feste Fettsäurealkanolamide.
Die Lotionen enthalten weiterhin vorzugsweise 1% bis 10%, in höherem Maße bevorzugt 2% bis 5%, eines Emulgators. Die Emulgatoren können nichtionisch, anionisch oder kationisch sein. Beispiele von zuf riedenstellenden nichtionischen Emulgatoren umfassen Fettalkohole mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, Fettalkohole mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche mit 2 bis 20 Mol Ethylenoxid oder Propylenoxid kondensiert sind, Alkylphenole mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, welche mit 2 bis 20 Mol Ethylenoxid kondensiert sind, Mono- und Difettsäureester von Ethylenoxid, Mono- und Difettsäureester von Ethylenglykol, wobei der Fettsäurerest 10 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, Diethylenglykol, Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 200 bis 6000, Propylenglykole mit einem Molekulargewicht von 200 bis 3000, Glycerin, Sorbit, Sorbitan, Polyoxyethylensorbit, Polyoxyethylensorbitan und hydrophile Wachsester. Geeignete anionische Emulgatoren umfassen die Fettsäureseifen, z.B. die Natrium-, Kalium- und Triethanolaminseifen, wobei der Fettsäurerest 10 bis 20 Kohlenstoffatome enthält. Andere geeignete anionische Emulgatoren umfassen die Alkalimetall-, Ammonium- oder substituierten Ammoniumalkylsulfate, Alkylarylsulfonate und Alkylethoxyethersulfonate mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest. Die Alkylethoxyethersulfonate enthalten 1 bis 50 Ethylenoxideinheiten. Zufriedenstellende kationische Emulgatoren sind die quaternären Ammonium-, Morpholinium- und Pyridiniumverbindungen. Gewisse der in den vorhergehenden Absätzen beschriebenen Emollientien haben auch emulgierende Eigenschaften. Wird eine Lotion formuliert, welche ein solches Emolliens enthält, dann ist-kein zusätzlicher Emulgator erforderlich, obwohl ein solcher der Zusammensetzung beigemengt werden kann.
Der Rest der Lotion besteht aus Wasser oder einem C&sub2;- oder C&sub3;-Alkohol, oder aus einem Gemisch aus Wasser und dem Alkohol. Die Lotionen werden einfach dadurch formuliert, daß man alle Komponenten zusammenmischt. Vorzugsweise wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung in dem Gemisch aufgelöst. Herkömmliche fakultative Komponenten können beigemengt werden. Ein solcher Zusatzstoff ist ein Verdickungsmittel in einer Menge von 1% bis 10% der Zusammensetzung. Beispiele geeigneter Verdickungsmittel umfassen: vernetzte Carboxypolymethylenpolymere, Ethylzellulose, Polyethylenglykole, Tragantgummi, Karaya-Gummi, Xanthangummen und Bentonit, Hydroxyethylzellulose und Hydroxypropylzellulose.

2. Cremen

Die Cremen enthalten eine wirksame Menge (vorzugsweise 0,001% bis 5%, in höherem Maße bevorzugt 0,1% bis 1%) einer vanillinähnlichen Verbindung; und 5% bis 50%, vorzugsweise 10% bis 25%, eines Emolliens; wobei der Rest Wasser ist. Die oben beschriebenen Emollientien können auch in den Cremezusammensetzungen verwendet werden. Fakultativ enthält die Cremeform einen geeigneten Emulgator, wie solche oben beschrieben sind. Wird ein Emulgator beigemengt, dann liegt er in der Zusammensetzung in einer Menge von 3% bis 50%, vorzugsweise von 5% bis 20%, vor.

3. Lösungen

Die Lösungsform enthält eine wirksame Menge (vorzugsweise 0,001% bis 5%, in höherem Maße bevorzugt 0,1% bis 1%) einer vanillinähnlichen Verbindung; wobei der Rest aus Wasser und/oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel besteht. Geeignete organische Materialien, welche als Lösungsmittel oder als Teil eines Lösungsmittelsystems brauchbar sind, sind die folgenden: Propylenglykol, Polyethylenglykol (MG 200-600), Polypropylenglykol (MG 425-2025), Glycerin, Sorbitester, 1,2,6- Hexantriol, Ethanol, Isopropanol, Diethyltartrat, Butandiol und Gemische hievon. Solche Lösungsmittelsysteme können auch Wasser enthalten.
Diese Zusammensetzungen in der Form einer Lösung können auf die Haut, so wie sie sind, aufgetragen werden, oder aber können sie zu einem Aerosol formuliert und auf die Haut durch Aufsprühen aufgebracht werden. Die Aerosolzusammensetzungen enthalten weiterhin 25% bis 80%, vorzugsweise 30% bis 50%, eines geeigneten Treibmittels. Beispiele solcher Treibmittel sind die chlorierten, fluorierten und chlorfluorierten Kohlenwasserstoffe mit niedrigerem Molekulargewicht. Distickstoffoxid, Kohlendioxid, Butan und Propan werden ebenfalls als Treibgase verwendet. Diese Treibmittel werden in einer Menge verwendet, welche ausreicht, um den Inhalt aus dem Behälter auszutreiben.

4. Gele

Gelzusammensetzungen können einfach dadurch formuliert werden, daß man den zuvor beschriebenen Lösungszusammensetzungen ein geeignetes Verdickungsmittel beimengt. Beispiele geeigneter Verdickungsmittel sind zuvor unter Bezugnahme auf die Lotionen beschrieben worden.
Die gelierten Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Menge (vorzugsweise 0,001% bis 5%, in höherem Maße bevorzugt 0,1% bis 1%) einer vanillinähnlichen Verbindung; 5% bis 75%, vorzugsweise 10% bis 50%, eines vorstehend beschriebenen, organischen Lösungsmittels; 0,5% bis 20%, vorzugsweise 1% bis 10%, des Verdickungsmittels; wobei der Rest aus Wasser besteht.

5. Feststoffe

Zusammensetzungen aus festen Formen finden Verwendung als stiftartige Zusammensetzungen, welche auf die Lippen oder auf andere Körperteile aufgetragen werden sollen. Solche Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Menge (vorzugsweise 0,001% bis 5%, in höherem Maße bevorzugt 0,1% bis 1%) einer vanillinähnlichen Verbindung, und 50% bis 98%, vorzugsweise 60% bis 90%, der vorstehend beschriebenen Emollientien. Diese Zusammensetzung kann weiterhin 1% bis 20%, vorzugsweise 5% bis 15%, eines geeigneten Verdickungsmittels, und gegebenenfalls Emulgatoren und Wasser enthalten. Die weiter oben unter Bezugnahme auf die Lotionen beschriebenen Verdickungsmittel sind hier ebenfalls geeignet.

6. Genitalformulierungen

Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Zusammensetzungen können, insbesondere im Genitalbereich, in einer umfassenden Vielfalt von Arzneistoffträgern verabreicht werden. Zusätzlich zu der allgemeinen Hautbehandlung können die Infektionen im Genitalbereich unter Verwendung von Vaginal-, Anal- oder Urethralzäpfchen; Vaginalpessaren; Vaginal- oder Rektaltabletten oder -stücken zum Einführen; Menstruations- und Nicht-Menstruationstampons; Salben; Klistieren; Kegeln (Zapfen); Emulsionen; und Duschen behandelt werden.
Additive, die üblicherweise in topischen Zusammensetzungen vorgefunden werden, wie z.B. Konservierungsmittel, z.B. Methyl- und Ethylparaben, Farbstoffe und Parfums, können jeder der vorstehend beschriebenen, topischen Zusammensetzungen beigemengt werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung der Medikamente gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Herpes simplex-Infektionen, zur Linderung der Anzeichen und Symptome, die mit herpetischen Bläscheneruptionen verbunden sind, und zur Linderung der Schmerzen, die mit Herpes simplex-Läsionen einhergehen. Die Verwendung der Medikamente gemäß der vorliegenden Erfindung kann besonders darauf abgestellt werden, die wiederkehrenden Herpes simplex-Infektionen zu verhindern und/oder die Symptome zu erleichtern, die mit Herpes simplex- Bläscheneruptionen verbunden sind.
Der Ausdruck "sichere und wirksame Menge", wie er im Rahmen der vorliegenden Unterlagen verwendet wird, bedeutet - im Rahmen einer vernünftigen, medizinischen Beurteilung - eine Menge einer Verbindung oder einer Zusammensetzung, welche groß genug ist, um den zu behandelnden Zustand in signifikanter Weise positiv zu modifizieren, welche aber ausreichend niedrig ist, um ernste Nebenwirkungen zu vermeiden (bei einem vernünftigen Verhältnis von Vorteil/Risiko). Die sichere und wirksame Menge der Verbindung oder Zusammensetzung wird mit dem besonderen, zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem körperlichen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, der Natur einer gleichzeitig bestehenden Therapie, der spezifischen, jeweils verwendeten Verbindung oder Zusammensetzung, dem besonderen, jeweils verwendeten, pharmazeutisch annehmbaren Träger und dgl. Faktoren mehr, im Rahmen des Fachwissens und der Erfahrung des behandelnden Arztes variieren. Tagesdosen können jedoch in einen Bereich von 0,01 mg/kg Körpergewicht bis zu 5 mg/kg Körpergewicht fallen. Bevorzugte Tagesdosen reichen von 0,1 mg bis zu 2 mg/kg Körpergewicht. Es können bis zu 6 Einzeldosen pro Tag verabreicht werden.
Die topische Verabreichung kann durch direktes Auflegen oder Aufstreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer vanillinähnlichen Zusammensetzung auf Epidermis- oder Epithelgewebe, einschließlich der Außenhaut und von Mund-, Anal-, Vaginal-, Zahnfleisch- und Nasengewebe, angewendet werden. Die Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung, welche topisch verabreicht werden soll, kann von 1 mg/cm² bis 20 mg/cm² variieren; und wenn ein Pflaster über der betroffenen Fläche getragen wird, können die Mengen möglicherweise höher sein, und zwar in Abhängigkeit von solchen Faktoren wie der Empfindlichkeit, der Art und Lokalisierung des zu behandelnden Gewebes, der zu verabreichenden Zusammensetzung und dem zu verabreichenden Träger, und der besonderen zu verabreichenden Verbindung.
Ein Tiermodell, welches verwendet werden kann, um die Verwendung von vanillinähnlichen Verbindungen zur Verhütung oder Behandlung von Herpes-simplex-Infektionen zu demonstrieren, ist in Stanberry, L.R., R.L. Burke und M.G. Myers, "Herpes Simplex Virus Glycoprotein Treatment of Recurrent Genital Herpes", The Journal of Infectious Diseases, Bd. 157 (1988), S. 156-163; und in Stanberry, L.R., S. Kit und M.G. Myers, "Thymidine Kinasedeficient Herpes Simplex Virus Type 2 Genital Infection in Guinea Pigs", Journal of Virology, Bd. 55 (1985), S. 322-328, beschrieben.

Beispiel I

Weibliche Hartley-Meerschweinchen (300-350 g) werden statistisch auf Gruppen von jeweils 12 Tieren verteilt. Ein Gemisch aus Tween , EtOH und 0,9%igem NaCl in destilliertem Wasser wird hergestellt, um die folgenden Konzentrationen (Vol./Vol.) zu erhalten:
10% Tween 80
10% EtOH (Ethanol)
80% 0,9%iges Nacl in destilliertem H&sub2;O
Das Ethanol/Tween /Kochsalzlösungs-(ETS)-Vehikel wird mit Capsaicin vermischt, um eine Konzentration von Capsaicin von 1,0% zu erhalten. Das Capsaicin wird intravaginal in einem 100 ul-Volumen des (ETS)-Vehikels verabreicht.
Nach der Verabreichung des Capsaicins werden die Meerschweinchen intravaginal mit 5,0 log pfu HSV-II, des Stammes MS, beimpft. Der virologische Verlauf der Primärinfektion 1 bis 10 Tage nach der Beimpfung wird dadurch bewertet, daß man den Titer des Virus in Sekreten bestimmt, die durch tägliche Vaginalabstriche gesammelt wurden. Der klinische Verlauf der Primärinfektion wird zusammen mit dem Auftreten und der Dauer von Harnretention, Lähmung der Hinterbeine und dem Eintreten des Todes innerhalb von 14 Tagen nach der viralen Beimpfung bewertet. Die Häufigkeit und Schwere einer wiederkehrenden Erkrankung werden durch tägliche Untersuchung des Meerschweinchens nach der Genesung von der Primärinfektion von den Tagen 15 bis 21 bis einschließlich des Tages 100 bestimmt. Die mit Capsaicin behandelten Tiere zeigen keine oder nur sehr wenige Läsionen, während die unbehandelten Tiere zahlreiche Läsionen zeigen. Ähnliche Ergebnisse werden unter Verwendung einer 1,0%igen Konzentration des N-Vanillylnonamides in dem ETS-Vehikel erhalten.
Ähnliche Ergebnisse werden auch unter Verwendung einer 1,0%igen Konzentration von N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid in einem Vehikel erhalten, welches aus 10% EtOH, 10% Tween 80 und 80% einer wässerigen Pufferlösung besteht, welche ihrerseits aus Essigsäure (6 g/l) und Natriumhydroxid (2 g/l) in destilliertem Wasser besteht.

Beispiel II

Synthese von N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- octadecenamid nach dem Phthalimid-Syntheseverfahren (a) Synthese von N-((4-(2-Bromethoxy)-3-methoxyphenyl)methyl)- 9Z-octadecenamid:
N-Vanillyloleamid (100 g, 0,24 Mol; welches wie in der am 15. Jänner 1985 für LaHann und Buckwalter ausgegebenen US-PS 4 493 848 beschrieben hergestellt worden ist), 1,2-Dibromethan (500 ml), 40%ige KOH (165 ml) und 40%iges Tetrabutylammoniumhydroxid (15 ml) werden in einem 2-Liter-Kolben vereinigt, der mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührwerk und einem Rückflußkühler ausgestattet ist, und die Lösung wird auf 55ºC erhitzt. Das Verschwinden des Ausgangsmaterials wird durch TLC (Dünnschichtchromatographie) (6% Aceton/CH&sub2;C&sub1;2) überwacht. Nach Beendigung der Reaktion (typischerweise nach einem Fortschreiten der Reaktion über Nacht) wird die Lösung mit CHCl&sub3; (500 ml) verdünnt, sie wird dreimal mit Wasser gewaschen, und die wässerigen Waschflüssigkeiten werden dann vereinigt und einmal mit CHCl&sub3; (250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 10%iger H&sub3;PO&sub4; (250 ml), mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (250 ml) und mit Sole gewaschen, und dann werden sie getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Volumen wird durch Vakuumdestillation auf weniger als 500 ml reduziert, und die Flüssigkeit wird dann in einen 4-Liter-Kolben transferiert. Nach einem Abkühlen auf etwa 10ºC wird Et&sub2;O (2 Liter) zugegeben. und der Kolben wird in einem Eisbad gekühlt. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, und es wird zusätzlicher Et&sub2;O zugesetzt. um auf ein Volumen von 4 Litern einzustellen. Der dicke, amorphe Feststoff wird filtriert, mit Et&sub2;O gewaschen, getrocknet und ohne weitere Reinigung verwendet.
Fp. = 96-97ºC. 1H NMR (CDCl&sub3;) (ppm): 6,8 (s, 3H), 5,9 (m, 1H), 5,3 (t, 2H, J=5Hz), 4,3 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,3-2,1 (m, 4H), 2,0-1,5 (m, 2H), 1,2 (s, 22H), 0,85 (t, 3H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) (ppm) : 14,0, 22,5, 25,6, 27,0, 29,1, 31,7, 36,5, 43,0, 55,8, 69,3, 111,9, 115,0, 119,8, 129,5, 132,8, 146,5, 149,8, 172,8.
(b) Synthese von N-((4-(2-Phthalimidoethoxy)-3-methoxyphenyl)- methyl)-9Z-octadecenamid:
N-((4-(2-Bromethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid (615,5 g, 1,17 Mol) und DMF werden in einem 5-Liter- Kolben vereinigt, der mit einem mechanischen Rührwerk und einem Thermometer ausgestattet ist. Das Gemisch wird gerührt und auf 55ºC erhitzt. Sobald die Lösung homogen geworden ist, wird Kaliumphthalimid (270,0 g, 1,47 Mol) zugegeben, und die Lösung wird unter gutem Rühren auf 55ºC gehalten. Nach etwa 10 min ist die Reaktionslösung homogen geworden. Dann beginnt das Ausfallen eines weißen Feststoffes, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 55ºC gerührt. Eine TLC (Aceton/Dichlormethan, 6:94) zeigt an, wann das Ausgangsmaterial verbraucht worden ist. Die Reaktionslösung wird auf drei gleiche Volumensanteile aufgeteilt, und jeder Volumensanteil wird wie folgt aufgearbeitet: Die Lösung wird in einen 4-Liter-Becher gegossen und dann mit Wasser bis zu der 3500 ml-Markierung verdünnt. Nach einem etwa 15-minütigen Stehenlassen wird die Lösung wiederum auf zwei gleiche Teile aufgeteilt, von denen ein jeder mit Wasser bis zu 3500 ml verdünnt wird. Der weiße Niederschlag wird durch Filtration entfernt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die drei Teile werden vereinigt und in einem Vakuumof en bei 90ºC während 12 h getrocknet, wobei 682,25 g (98%) eines feinen Pulvers erhalten werden. Fp. 109,5-111,0ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;) (ppm) : 7,8 (m, 4H), 6,8 (m, 3H), 5,8 (m, 1H), 5,3 (t, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,2 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,2-2,0 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (s, 22H), 0,9 (t, 3H) . ¹³C NMR (CDCl&sub3;) (ppm) : 172,8, 167,9, 150,0, 147,1, 133,9, 132,5, 132,1, 129,7, 123,1, 120,0, 114,9, 112,0, 66,2, 55,7, 43,2, 37,1, 36,7, 31,8, 29,3, 27,1, 25,7, 22,6, 14,0. IR (CM&supmin;¹) : 3300, 1775, 1715, 1635, 1265, 1230, 1145, 1035, 1025, 720. CI-DEP Massenspektrum (m/z) : 591 (MH+).
(c) Synthese von N-((4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxyphenyl)-niethyl)-9Z-octadecenamid:
N-((4-(2-Phthalimidoethoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z- octadecenamid (250 g, 0,424 Mol) und Ethanol (2500 ml) werden in einem 4-Liter-Becher vereinigt. Die Aufschlämmung wird mechanisch umgerührt und auf 60ºC erhitzt. Bei etwa 45ºC wird die Lösung homogen. 1-Hexen (20 ml) wird zugegeben. Hydrazinhydrat (106 ml einer 64%igen wässerigen Lösung) werden dann zugegeben. Nach etwa 5 min beginnt die Bildung eines weißen Niederschlages. Während der zweistündigen Reaktionszeit werden 500 ml Ethanol zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um das durch Verdampfung verlorengegangene Volumen wieder aufzufüllen. Die Reaktionslösung wird dann auf drei gleiche Teile aufgeteilt, und jeder Teil wird wie folgt aufgearbeitet: Methyl-t-butylether (1,5 l) wird zum Transferieren der Auf schlämmung auf einen 4- Liter-Scheidetrichter verwendet. Wasser (1 Liter) und 1N NaOH (500 ml) werden zugegeben, und die Lösung wird gründlich geschüttelt. 50%ige NaOH (25 ml) wird zugegeben, und die Lösung wird erneut geschüttelt. Die organische Phase wird dann zweimal mit Alkali extrahiert, wobei die gleiche Sequenz angewendet wird, und der Extrakt wird mit Sole gewaschen. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird in heißen Methyl-t-butylether aufgenommen und kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden filtriert und in einem Vakuum-Exsikkator getrocknet, wobei 124,87 g erhalten werden. Eine zweite Ausbeute an Kristallen, 40,82 g, wird erhalten, wobei insgesamt eine Ausbeute von 85% erhalten wird. Fp. = 102- 106ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;) (ppm) : 6,7 (s, 3H), 6,1 (m, 1H), 5,3 (t, 2H), 4,3 (d, 2H), 3,9 (t, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 2,5 (s, 2H), 2,1-1,6 (m, 4H), 1,5-1,2 (m, 2H), 1,2 (s, 22H), 0,9 (t, 3H) . 13C NMR (CDCl&sub3;) (ppm) : 172,9, 149,3, 147,2, 131,8, 129,6, 119,7, 113,5, 111,4, 70,9, 55,5, 42,9, 40,9, 36,4, 31,6, 29,0, 26,9, 25,6, 22,4, 13,8. IR max (cm&supmin;¹) : 3380, 3300, 1630, 1375, 1255, 1235, 1020, 800, 720 cm&supmin;¹. CI-DEP Massenspektrum 461 (MH+).

Claims

1. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung von Vesikulareruptionen (Läsionen) infolge von Herpes simplex-Infektionen beim Menschen oder einem niedrigeren Tier, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die allgemeine Struktur:

aufweist, worin:

a) n fuhr 0 oder 1 steht, vorzugsweise 1 bedeutet;

b)-W-X- unter -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)&sub2;NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(S)NH-. -C(O)O-, -C(O)S- und -C(O)N(R)- ausgewählt ist; vorzugsweise unter -C(O)NH-, -C(S)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(S)NH- und -S(O)&sub2;NH-; stärker bevorzugt unter -C(O)NH- und -C(S)NH-; worin eine verfügbare Bindung von -W-X- an -R gebunden ist und die andere Bindung an das Benzylkohlenstoffatom oder an den Benzolring gebunden ist;

c)-R¹ unter Wasserstoff, Hydroxy, Alkylestern von Hydroxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist; vorzugsweise unter -H, -OH und -CH&sub3;; stärker bevorzugt -H bedeutet;

d)-Z unter -H, -OH und -OCH&sub3; ausgewählt ist; bevorzugt unter -OH und -OCH&sub3;; stärker bevorzugt -OCH&sub3; bedeutet;

e)-Y- unter -O-, -S-, -NH-, -OC(O)-, OSO&sub3;²&supmin;- und -OPO&sub3;²&supmin;- ausgewählt ist. vorzugsweise unter -O-, -S- und -NH-; stärker bevorzugt für -O- steht;

f)-V unter -H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und -CR²&sub2;-CR²&sub2;-NH&sub2; ausgewählt ist;

g) die Reste -R² unabhängig voneinander ,unter Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl und Carboxylat ausgewählt sind, oder zwei Reste -R² covalent unter Ausbildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Heteroalkylringes mit 3 bis 8 Atomen im Ring, einschließlich 0 bis 3 Heteroatomen, gebunden sind; und

h)-R unter C&sub2;-C&sub2;&sub4;-Alkyl ausgewählt ist, das gerade, verzweigt oder cyclisch ist; gesättigt, einfach ungesättigt oder mehrfach ungesättigt ist; und substituiert oder unsubstituiert ist; oder zwei Reste -R covalent unter Ausbildung eines substituierten oder unsubstituierten Alkylringes mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen im Ring gebunden sind; wobei -R vorzugsweise unter unsubstituiertem, gesättigtem oder einfach oder zweifach ungesättigtem, geradkettigem oder verzweigtkettigem C&sub6;-C&sub2;&sub4;-Alkyl ausgewählt ist;

oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amide hievon.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß alle Reste -R² am alpha-Kohlenstoffatom -H bedeuten; beide Reste -R² am beta-Kohlenstoffatom unter -H, unsubstituiertem oder substituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind oder die Reste -R² covalent unter Ausbildung eines substituierten oder unsubstituierten C&sub3;-C&sub6;-Ringes gebunden sind, wobei vorzugsweise beide Reste -R² am beta-Kohlenstoffatom unter Methyl und Ethyl ausgewählt sind oder unter Ausbildung von Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl gebunden sind. stärker bevorzugt beide Reste Methyl darstellen; und -R für gesättigtes oder einfach oder zweifach durch Doppelbindungen ungesättigtes, gerades oder verzweigtkettiges C&sub6;-C&sub2;&sub4;-Alkyl steht; vorzugsweise einfach ungesättigtes, geradkettiges C&sub1;&sub1;-C&sub2;&sub3;-Alkenyl mit cis-ständiger Doppelbindung oder geradkettiges C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Alkanyl bedeutet.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß -V unter -H und -CH&sub3; ausgewählt ist.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindung trans-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid oder N- Vanillylnonanamid ist.

5. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß -V für -CR²&sub2;-CR²&sub2;-NH&sub2; steht.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die allgemeine Struktur:

aufweist, worin -R unter n-Hexanyl, n-Heptanyl, n-Octanyl, n- Nonanyl, n-Decanyl, n-Undecanyl, n-Dodecanyl, n-Tridecanyl, n- Tetradecanyl, Tetradecenyl, Pentadecenyl, Hexadecenyl, Heptadecenyl, Octadecenyl, Nonadecenyl, Eicosenyl, Docosenyl, Octadecadienyl, Nonadecadienyl, Eicosadienyl, Octadecatrienyl, Eicosatrienyl, Eicosatetraenyl, Octadecinyl, Nonadecinyl, Eicosinyl und Docosinyl ausgewählt ist, vorzugsweise unter n- Octanyl, n-Nonanyl und 9Z-Octadecenyl.

7. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die allgemeine Struktur:

aufweist, worin -R unter n-Hexanyl, n-Heptanyl, n-Octanyl, n- Nonanyl, n-Decanyl. n-Undecanyl, n-Dodecanyl, n-Tridecanyl, Tridecenyl, Tetradecenyl, Pentadecenyl, Hexadecenyl, Heptadecenyl, Octadecenyl, Nonadecenyl, Eicosenyl, Docosenyl, Heptadecadienyl, Octadecadienyl, Nonadecadienyl, Eicosadienyl, Heptadecatrienyl, Octadecatrienyl, Nonadecatrienyl, Eicosatrienyl, Nonadecatetraenyl, Heptadecinyl, Octadecinyl, Nonadecinyl und Eicosinyl ausgewählt ist, vorzugsweise unter n- Heptanyl, n-Octanyl und 8Z-Heptadecenyl.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung unter N-((4-(2-Methyl-2-aminopropoxy)-3-methoxyphenyl)-methyl)-9Z-octadecenamid und N-((4-(2-Methyl-2-aminopropoxy)-3 methoxyphenyl)-methyl)-nonanamid ausgewählt ist.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindung topisch auf den Genitalbereich zur Verhütung des Wiederauftretens von Läsionen verabreicht wird.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung zur Behandlung von Herpes simplex Typ II-Infektionen eingesetzt wird.