DE2813165C2 - Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis eines entzündungshemmenden Mittels und Dichlormethandiphosphonsäure - Google Patents
Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis eines entzündungshemmenden Mittels und DichlormethandiphosphonsäureInfo
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Description
Vorliegende Erfindung betrifft die in den Ansprüchen beschriebenen Zusammensetzungen; diese sind zur
Linderung einer Entzündung geeignet.
Es wurde gefunden, daß Dichlormethandiphosphonsäure,
im nachstehenden CbMDP genannt, oder ein Salz oder Ester derselben, welche zusammen mit speziellen,
im folgenden näher beschriebenen entzündungshemmenden Verbindungen auf Basis von Salicylsäure, Indol,
Phenylessigsäure, Anthranilsäure, Pyrazolidin, p-(Isobutylphenyl)-essigsäure oder Propoxyphen verabreicht
werden, überraschenderweise zu einer wirkungsvolleren Behandlung einer anerwünschten Entzündung von
Körpergeweben führen.
Eine Entzündung, oder eine »entzündliche Reaktion« ist das Ergebnis von komplizierten, zusammenhängenden
physiologischen Vorgängen, die eine erhöhte Gefäßpermeabilität, Ansammlung von Fluiden sowie
die Wanderung einer wechselnden Population von entzündlichen Zellen in die entzündete Zone umfassen.
Die klinischen Erscheingungen der Entzündung umfassen eine Schwellung (Oedem), eine erhöhte lokale
Temperatur, ein Erythem und Schmerzen. Die entzündliche Reaktion kann durch die verschiedensten ursächlichen
Faktoren ausgelöst werden, wie z. B. durch bestirimte Bakterien, Bestrahlung, Hypersensibilität
gegenüber chemischen Stoffen, sowie Arthritis-ähnliche Zustände. Allgemein wird angenommen, daß die
entzündliche Reaktion ein primärer Abwehrmechanismus im Körper ist: jedoch kann sie, wenn sie rieht
kontrolliert wird, übermäßig werden und zu einer
funktioneilen Störung führen.
Die Verwendung der im folgenden näher bezeichneten entzündungshemmenden Verbindungen zur Bekämpfung
der Entzündung und damit verbundenen Schmerzen ist in der medizinischen Praxis gang und
gäbe. Derartige Verbindungen werden gewöhnlich zur Linderung von Schmerzen und der damit verbundenen
Entzündung, wie z. B. Bursitis oder Arthritis, benutzt
Die Verwendung von pharmakologisch wirksamen Phosphorverbindungen, wie u. a. CbMDP zur Kontrolle der anomalen Mobilisation und Ablagerung von Calciumphosphatsalzen im Körper, wie z. B. bei einer Behandlung von Arthritits, ist bekannt.
Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, welche neben einer speziellen, nachfolgend näher definierten entzündungshemmenden Verbindung CbMDP enthalten, verabreicht werden, so führen sie zu einer verbesserten Therapie von Schmerzen und der Entzündung, insbesondere bei der Behandlung von Arthritis und ähnlichen Krankheiten.
Die Verwendung von pharmakologisch wirksamen Phosphorverbindungen, wie u. a. CbMDP zur Kontrolle der anomalen Mobilisation und Ablagerung von Calciumphosphatsalzen im Körper, wie z. B. bei einer Behandlung von Arthritits, ist bekannt.
Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, welche neben einer speziellen, nachfolgend näher definierten entzündungshemmenden Verbindung CbMDP enthalten, verabreicht werden, so führen sie zu einer verbesserten Therapie von Schmerzen und der Entzündung, insbesondere bei der Behandlung von Arthritis und ähnlichen Krankheiten.
Entzündungshemmende Verbindungen auf Basis von Salicylsäure werden bei der Behandlung von rheumatischen
und arthritischen Leiden häufig gebraucht (vgl. Report on rheumatic diseases, Nr. 33, London, The
Arthritis and Rhematisai Council, 1968).
Obersichten über die Schmerzbekämpfung bei rheumatischen Erkrankungen sind in British Medical
Journal, iii/1968, S. 635; Prescribers' Journal, 1969, Bd. 8,
S. 120 und Practitioner, 1970,205,597 zu finden.
Die Indole sind zur Verwendung für die Behandlung von rheumatischen und arthritischen Leiden bekannt
(vgL Thomson et al, Br. Med. J. i/1966, S. 80; Hart et al, Br. Med. J. ii/1963, S. 965; Kelly, J. Am. GeriaL Soc, 1966,
Bd. 14, S. 48; O'Brien, Clin. Pharmac. Ther, 1968, Bd. 9,
S. 94 (Übersichtsartikel).
Ferner ist bekannt, verschiedene Phenylessigsäureverbindungen zur Behandlung von rheumatischen und
arthritischen Leiden zu verwenden (vgl. Nickander et al. Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol, Bd. 30, S. 563,1971;
NL-PAn 65.07505 und 66.08311; IE-PSn 704/68 und 705/68 sowie BE-PS 6 64 187).
Die Verwendung von N-Arylanthranilaten bei der
Behandlung von Leiden, bei denen eine Gewebe-Entzüng auftritt, wie z. B. von Gicht und rhematoider
« Arthritits, ist bekannt (vgl. Fearnley et al. Ann. Phys.
Med, 1966, Bd. 8, S. 204; Rajan, et al, Ann. Rheum. Dis,
1967, Bd. 26, S. 43 und· Latham, et al. Ann. Phys. Med, 1-966, Bd. 8, S. 242).
Ferner ist bekannt, zur Behandlung von rheumatisehen
und arthritischen Leiden Pyrazolidine anzuwenden (vgl. Burley, Lancet i/1958, S. 774; Sperling, Appl.
Ther, 1964, Bd. 6, S. 117; Watts, Clin. Med, 1966, Bd. 75
(Apr.) S. 65; Hankiss, Br. Med. J., i/1961, S. 1280; Poal, et
al, Clin. Trials J, 1968, Bd. 5.999).
Bekanntlich werden auch p-(Isobutylphenyl)-acetate zur Behandlung von rheumatischen und arthritischen
Leiden verwendet (vgl. Boardman, et al, Ann. Rheum. Dis, 1967, Bd. 26, S. 560; Jasani, et al, ibid., 1968, Bd. 27,
S. 457, Chalmers, ibid, 1969, Bd. 28, S. 513).
Ferner werden zur Schmerzbehandlung auch verschiedene Propoxyphenverbindungen angewandt [vgl.
The Extra Pharmacopoeia, Martindale. 26. Aufl., S. 1112-1114 (1972); The Merck Index, 7. Aufl., S. 862
(1960) und Physicians' Desk Reference, 30. Aufl.,
S. 932-933 (1976)].
Bei Patienten mit chronischen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts oder der Nieren wird oft ein
Abusus von Analgetika festgestellt. Viele solcher
Patienten nehmen gewohnheitsmäßig über lange Zeiträume hinweg und gewöhnlich in übermäßigen
Dosen Analgetika ein (vgL CHn. Med, 1968, Bd. 75 (Aug.)
S. 19; Lancet, ii/1969, S. 1233). Eine Aufzählung von
Publikationen, weiche sich auf Salicylat-Analgetika und
Kontraindikationen beziehen, sind in Martindale The Extra Pharmacopoeia, a^.0, S. 221 —227 zu finden.
Eine Zusammenstellung von Druckschriften, welche sich auf Indol-Analgetika und Kontraindikationen
beziehen, sind in Martindale, The Extra Pharmacopoeia, iULO., S. 238 - 239 zu finden.
Eine Obersicht über Publikationen, die Analgetika
und entzündungshemmende Mittel auf Basis von Phenylacetat und Kontraindikationen betreffen, kann
man in Antiinflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, BdI von Schemer und Whitehouse,
Verlag Academic Press, Ne York. S. 123—127 finden.
In Martindale, The Extra Pharmacopoeia, a.a.O.,
S. 236-237 und 241-242 ist eine Obersicht über Druckschriften enthalten, die sich auf N-Arylanthraniiat-Anaigetika
und Kontraindikationen beziehen.
Eine Zusammenstellung von Publikationen, welche Pyrazolidin-Analgetika und Kontraindikationen betreffen,
ist in Martindale, The Extra Pharmacopoeia, a.a.0, S. 243-244 und S. 251 -253 enthalten.
Schließlich ist eine Obersicht über Druckschriften, welche p-(IsobutyIphenyI)-acetat-Analgetika und Kontraindikationen
betreffen, in Martindale, The Extra Pharmacopoeia, a.a.O., S. 237,238 zu finden.
Die Verwendung von Aspirin zusammen mit anderen anerkannten entzündungshemmenden Verbindungen
zur Erreichung einer Erhöhung der entzündungshemmenden Wirkung wurde von verschiedenen Forschern
untersucht; jedoch waren die Ergebnisse, wie in den folgenden Publikationen berichtet wird, in der Regel
unbefriedigend:
»Interactions of Aspirin, Indomethacin and other Drugs in Adjuvant-Induced Arthritis in the Rat«, Van
Arman, et al, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 187, Nr.2, S.400-414
(1973);
»Interactions of Aspirin with Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in Man«, Rbin et al.. Arthritis and
Rheumatism, Bd. 16, Nr. 5, S. 635-645 (1973);
»Interactions in Rats Between the Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Aspirin and Fenoprofen«, Warrick et al.. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 147, S. 599-607 (1974);
»Interactions in Rats Between the Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Aspirin and Fenoprofen«, Warrick et al.. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 147, S. 599-607 (1974);
»Interactions of Antiinflammatory Drugs in Carrageenan-Induced
Foot Edema of the Rat«, Swingle, et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
Bd. ? 72, Nr. 2, S. 423 -425 (1970);
»Naproxen-Aspirir. Interactions in Man«, Segre et al.. Clinical Pharmacology and Therapeutics, Bd. 15, Nr. 4, S. 374-379(1973);
»Naproxen-Aspirir. Interactions in Man«, Segre et al.. Clinical Pharmacology and Therapeutics, Bd. 15, Nr. 4, S. 374-379(1973);
»Interaction of Sudoxicam and Aspirin in Animals and Man«, Wiseman et al., Clinical Pharmacology and
Therapeutics, Bd. 18, Nr. 4, S. 441 -448 (1975); und
»Effect of Concurrent Administration of Aspirin, Indomethacin or Hydrocortisone with Gold Sodium Thiomalate against Adjuvant-Induced Arthritis in the Rat«, Sofia et al, Agents and Actions, Bd. 6. Nr. 6, S. 728-734(1976).
»Effect of Concurrent Administration of Aspirin, Indomethacin or Hydrocortisone with Gold Sodium Thiomalate against Adjuvant-Induced Arthritis in the Rat«, Sofia et al, Agents and Actions, Bd. 6. Nr. 6, S. 728-734(1976).
In den Publikationen von Wiseman et al. und Sofia et
al. ist angegeben, daß zumindest im Falle von Sudoxicam und Goldverbindungen drs Blutspiegel dieser Wirkstoffe
durch eine gleichzeitige Verabreichung von Aspirin nicht nachteilig beeinflußt werden.
Die als zweite Komponente in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendete CbMDP ist
gemäß der Fachliteratur brauchbar zur Behandlung von anomaler Mobilisierung und Ablagerung von Calchimphosphatsalzen
(Knochenmineral) bei Menschen und anderen Lebewesen (vgL insbesondere US-PS 36 83 080,
36 78 164, 35 53 314. 35 53 315, 35 84 124, 35 84 125 und 36 41 246).
ίο [n der DE-OS 27 31 366.2 ist die topische Verabreichung
von Phosphonatverbindungen der im vorliegenden verwendeten Art an Menschen zur Linderung einer
pathologischen Verkalkung offenbart
Dem gegenüber liegt vorliegender Erfindung die überraschende Entdeckung zugrunde, daß die entzündungshemmende Wirksamkeit spezieller, nachfolgend näher definierter entzündungshemmender Verbindungen durch CbMDP potenziert wird.
Durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird einem Patienten, welcher unter Gewebe-Entzündung leidet, ohne das Risiko eines Abusus Λ>η Analgetika infolge einer übermäßigen Einnahme entzündungshemmender Verbindungen, Linderung verschafft
Die beiden Komponenten liegen in der Zusammensetzung jeweils in einer wirksamen Menge vor. Die Verbindungen wirken in aufeinander abgestimmter Weise und führen zu einer verbesserten entzündungshemmenden Wirksamkeit Bevorzugte Zusammensetzungen auf Basis von Salicylsäure sind solche mit Acetylsalicylsäure (Aspirin) oder einem pharmazeutisch brauchbaren Salz oder einem pharmazeutisch brauchbaren Ester derselben.
Dem gegenüber liegt vorliegender Erfindung die überraschende Entdeckung zugrunde, daß die entzündungshemmende Wirksamkeit spezieller, nachfolgend näher definierter entzündungshemmender Verbindungen durch CbMDP potenziert wird.
Durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird einem Patienten, welcher unter Gewebe-Entzündung leidet, ohne das Risiko eines Abusus Λ>η Analgetika infolge einer übermäßigen Einnahme entzündungshemmender Verbindungen, Linderung verschafft
Die beiden Komponenten liegen in der Zusammensetzung jeweils in einer wirksamen Menge vor. Die Verbindungen wirken in aufeinander abgestimmter Weise und führen zu einer verbesserten entzündungshemmenden Wirksamkeit Bevorzugte Zusammensetzungen auf Basis von Salicylsäure sind solche mit Acetylsalicylsäure (Aspirin) oder einem pharmazeutisch brauchbaren Salz oder einem pharmazeutisch brauchbaren Ester derselben.
Bevorzugte Zusammensetzungen auf Basis von Indol
sind solche mit Indomethacin, Indoxol, einem pharmazeutisch brauchbaren Sa'fz oder einem pharmazeutisch
brauchbaren Ester derselben. Bevorzugte Zusammensetzungen auf Basis von Phenylessigsäure sind solche
mit Fenoprofen, Ketoprofen, (S)-(+)-2-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)propionsäure
(MK-830), einem pharma-
•»o zeutisch brauchbaren Salz oder einem pharmazeutisch
brauchbaren Ester derselben.
Bevorzugte Zusammensetzungen auf Basis von Anthranilsäure sind solche mit Mefenamsäuje, Flufenamsäure,
Meclofenamsäure, einem pharmazeutisch brauchbaren Salz oder einem pharmazeutisch brauchbaren
Ester derselben.
Bevorzugte Zusammensetzungen auf Basis von Pyrazolidin sind solche mit Phenylbutazon, Oxiphenbutazon,
einem pharmazeutisch brauchbaren Salz oder einem pharmazeutisch brauchbaren Ester derselben.
Bevorzugte Zusammensetzung auf Basis von p-(Iscbutylphenyl)-essigsäure
sind solche mit Ibuprofen, Ibjfeiidc, einem pharmazeutisch brauchbaren Salz oder
einem pharmazeutisch brauchbaren Ester derselben.
Bevorzugte Zusammensetzungen können als entzündungshemmende
Verbindung auch Propxyphenhydrochlorid oder Propoxyphennapsyiat enthalten.
Unabhängig von der speziellen verwendeten entzündungshemmenden
Verbindung, enthalten die Zusammensetzungen die Dichlörmethändiphosphonsäure, ein
pharmazeutisch brauchbares Salz oder einen pharmazeutisch brauchbaren Ester derselben. Insbesondere
sind die Dichlormethandiphosphonate bevorzugt, weil sie überraschenderweise bei niedrigen Gebrauchskonzentrationen
wirksam sind.
Unter dem Begriff »wirksame Menge einer speziellen entzündungshemmenden Verbindung« wird im vorliegenden
eine Menge an der speziellen bezeichneten
entzündungshemmenden Verbindung verstanden, welche ausreicht, um bei einem vernünftigen Verhältnis von
Vorteil zu Risiko, das mit jeder medizinischen Behandlung verbunden ist, eine Gewebeentzündung zu
lindern. Innerhalb des Spielraums einer vernünftigen medizinischen Beurteilung schwankt die Dosierung der
speziellen entzündungshemmenden Verbindung in Abhängigkeit von dem besonderen zu behandelnden
Zustand, der Ernsthaftigkeit de« Zustandes, der Behandlungsdauer und der speziellen entzündungshemmenden
Verbindung und Phosphonatverbindung, welche in der Zusammensetzung vorliegen.
Unter einer »wirksamen Menge an CI2MDP« wird eine solche verstanden, weiche ausreicht, die enthündungshemmendo
Reaktion über diejenige hinaus zu is steigern, welche durch die spezielle entzündungshemmende
Verbindung allein bei einem vernünftigen Verhältnis von Vorteil zu Risiko, welches mit jeder
medizinischen Behandlung verbunden ist, hervorgebracht wird. Innerhalb des Spielraums einer vernünftigen
medizinischen Beurteilung schwankt die CI2MDP in Abhängigkeit von dem speziellen zu behandelnden
Zustand, der Ernsthaftigkeit des Zustandes. und der speziellen entzündungshemmenden Verbindung, welche
in der Zusammensetzung vorliegen.
Unter dem Begriff »pharmazeutisch brauchbar« ist im Vorliegenden zu verstehen, daß die Wirkstoffe oder
andere Bestandteile in den erfindungsgemaßen Zusammensetzungen zur Verwendung in Berührung mit den
Geweben von Menschen und niedrigeren Lebewesen ohne unangebrachte Toxizität, Reizung, allergische
Reaktion und dergleichen entsprechend einem vernünftigen Verhältnis von Vorteil zu Risiko geeignet sind.
Unter den Begriff »Verabreichung« der Verbindungen bzw. Zusammensetzungen fällt die systemische Anwendung,
wie z. B. durch Injektion (insbesondere parenteral), intravenöse Infusion, Suppositorien und orale
Verabreichung, sowie die topische Anwendung der Verbindungen bzw. Zusammensetzungen auf die befallene
Stelle. «ο
Unter »topischer Anwendung« wird das direkte Aufbringen oder Aufsprühen der Verbindungen bzw.
Zusammensetzungen auf das Epidermisgewebe verstanden (einschließlich Außenhaut und Nasalgewebe sowie
das Mund- und Zahnfleischgewebe).
Unter »befallene Stelle« wird eine lokalisierte Entzündungszone sowie die diese unmittelbar umgebende
Zone verstanden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können wahlweise verträgliche Trägermaterialien enthal- w
ten.
Unter dem Begriff »enthalten« bzw. »umfassen« wird im vorliegenden verstanden, daß zusammen mit der
CbMDP und der entzündungshemmenden Verbindung in den erfindungsgemaßen Zusammensetzungen verschiedene
andere, verträgliche Arzneimittel und Medikamente sowie inerte Bestandteile vorliegen können,
solange die CI2MDP und die speziellen entzündungshemmenden Verbindungen in der offenbarten Weise
verwendet werden. Infolgedessen umfaßt der Begriff »enthaltend« die restriktiveren Begriffe »bestehend
τ js<< und »im wesentlichen bestehend aus«, weiche die
Vj. wendung von CNMDP und der speziellen entzündungshemmenden
Verbindungen in den erfindungsgemaßen Zusammensetzungen kennzeichnen.
Unter »verträglich« ist zu verstehen, daß die Komponenten der erfindungsgemaßen Zusammensetzungen
eines Vermischens fähig sind, ohne daß eine solche Wechselwirkung eintritt, welche die Wirksamkeit
der Gesamtzusammensetzungen unter gewöhnlichen Anwendungssituationen wesentlich herabsetzt.
Unter dem Begriff »Träger« wird im vorliegenden eine Flüssigkeit, ein fließfähiges oder festes Material
verstanden, welche wahlweise verwendet werden können, um Endzusammensetzungen zur systemischen
oder topischen Verabreichung der Arzneimittelvcrbindungen zu liefern.
Im vorliegenden sind, wenn nicht anders angegeben, alle Prozentsätze auf das Gewicht bezogen.
Im folgenden werden die bestimmten entzündungshemmenden
Verbindungen, welche für die erfindungsgemäße Zusammensetzung kritisch sind, näher beschrieben.
Wahlweise Bestandteile, welche in die Zusammensetzung eingearbeitet werden können, um
ästhetisch?; kosmetische und andere zweckmäßige
Vorteile zu erreichen, die jedoch nicht für die Zusammensetzung kritisch sind, werden auch offenbart.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendete Verbindungen auf Basis von Salicylsäure
umfassen Salicylsäure oder deren Derivate. Salicylsäure
(o-Hydroxybenzoesäure) besitzt die Formel
und kann sowohl an der Hydroxyl- als auch Carboxylgruppe derivatisiert werden, wobei verschiedene
pharmakologisch wirksame analgetische und/oder entzündungshemmende Wirkstoffe erhalten werden. Die
benutzten Verbindungen auf Basis von Salicylsäure sind auf dem medizinischen Fachgebiet bekannt, und ihre
entzündungshemmende Wirksamkeit bei Menschen und niedrigeren Lebewesen ist literaturbekannt.
Es werden im vorliegenden Salicylsäure, deren pharmazeutisch brauchbare Salze und deren pharmazeutisch
brauchbare Ester und Derivate verwendet. Beispiele für derartige Materialien sind Natriumsalicylat,
Acetylsalicylsäure (Aspirin; im vorliegenden bevorzugt), Aloxipirin (ein polymeres Kondensationsprodukt
von Aluminiumoxid und Aspirin), Calciumcarbaspirin (Calciumacetylsalicylat-harnstoffkomplex), Cholinsalicylat
[(2-Hydroxyethyl)-trimethylammoniumsalicylat],
Methylsalicylat, Salicin, Salicylamid (o-Hydroxybenzamid),AcetylsalicylsalicylsäureundSalicylschwefeIsäu.e.
Alle diese Materialien sind im Handel erhältlich und als
entzündungshemmende Wirkstoffe bekannt
Andere Salicylsäurederivate, weiche für die erfindungsgemaßen
Zusammensetzungen, insbesondere bei einer topischen Anwendung auf die Haut und eine
Entzündungsstelle brauchbar sind, weisen die Formel I
OCOR'
COXR'
auf, worin R' ein Alkylsubstituent insbesondere ein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X=O, NH oder
NR« sind, wobei R" ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Substituent mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, die Benzyl- oder Phenylgruppe ist Hierbei umfaßt
der Begriff »gesättigter oder ungesättigter aliphatischer
Substituent« Alkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Alkatrienyl-, Alkinyl- sowie Alkadiinylgruppen.
Der Substituent R" kann ungesättigt oder mit einer der folgenden Gruppen substituiert sein: Acetoxy;
Alkyloxy, wie z. B. Methoxy, Ethoxy und Butoxy; Alkylamido: Halogen, wie z. B. Chlor, Brom und Fluor;
Arnim; Nitro; Alkyl, wie ζ. Β. Methyl, Ethyl und Butyl; Amido; Hydroxy und ähnliche Gruppen, welche die
Gesamtwirksamkeit des Salicylisäurederivates nicht nachteilig beeinflussen. Derartige Gruppen können in
der ortho-, meta- oder para-Stellung vorliegen, wenn R"
die Benzyl- oder Phenylgruppe ist.
In der Regel werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel I aus Salicylsäure unter Anwendung von organischen Standardsynthesen hergestellt. Bei einem
repräsentativen Syntheseschema wird Salicylsäure zuerst mit einem entsprechenden Säureanhydrid der
allgemeinen Formel (R'CO^O acyliert, worin R' 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für ein derartiges
Anhydrid sind Essigäsureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid und
Pivalinsäureanhydrid. Die Umsetzung verläuft in Gegenwart von Schwefelsäure bei einer Temperatur von
40 bis 80° C.
Die erhaltene Acyloxybenzcesäure wird sodann unter Bildung eines Esters (X = O) oder Amids (X = NR")
umgesetzt. Die Veresterung wird durchgeführt, indem man zuerst die Acyloxybenzoesäure mit Oxalylchlorid
oder Sulfonylchlorid umsetzt, wobei das entsprechende Acy'oxybenzoylchlorid erhalten wird. Dieses wird
sodann mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Pyridin auf herkömmliche Weise umgesetzt, wobei
der gewünschte Ester der Formel I erhalten wird. Beispielsweise für geeignete Alkohole sind primäres,
sekundäres und tertiäres Butanol, Pentanol, Hexanol, Heptanol und Octanol; ungesättigte Alkohole, wie z. B.
2-Butenoi, 2-Hexenoi, 4-Hexenoi, 2-Octenoi und 3-Octenol;
Benzylalkohol sowie Phenol.
Die Amidverbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man das Acyloxybenzoylchlorid mit
dem entsprechenden Amin bei einer Temperatur von 0 bis 3O0C auf herkömmliche Weise umsetzt. Wenn ein
sekundäres Amin der allgemeinen Formel HN(R")2 verwendet wird, können die beiden Gruppen R" gleich
oder verschieden sein.
Bevorzugte Salicylsäurederivate der Formel I sind diejenigen, bei denen X=0 (Sauerstoff) ist. Bevorzugtere
Salicylsäurederivate sind diejenigen, bei denen X = O, R' die Methyl- oder tert-Butyl-, und R" eine Alkyl- oder
Benzylgruppe sind.
Hochbevorzugte Verbindungen sind Benzyl-2-acetoxybenzoat
und Hexyl-2-acetoxybenzoat
Nachfolgende Verbindungen sind Beispiele für brauchbare Salicylsäurederivate der Formel I:
Butyl-2-acetoxybenzoat
Hexyl-2-acetoxybenzoat
2'-EthyIhexyl-2-acetoxybenzoat
Octyl-2-acetoxybenzoat
Pentyl-2-propionoxybenzoat
Octyl-2-propionoxybenzoat
Hexyl-2-pivaloxybenzoat
Hexyl-2-butyroxybenzoat
2',5'-Hexadienyl-2-acetoxybenzoat
2*-Hexenyi-2-acetoxybenzoat
Benzyl-2-butyroxybeirzoat
Benzyl-2-acetoxybenzoat
Benzyl-2-pivaloxybenzoat
Phenyl-2-acetoxybenzoat
2-Acetoxy-N-hexylbenzamid
2-Propionoxy-N-octylbenzamid
2-Acetoxy-N,N-dibutylbenzamid
p-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat
5'-Hydroxyhexyl-2-acetoxybenzoat
6'-Acetoxyhexyl-2-acetoxybenzoat
6'-Fluorhexyl-2-acetoxybenzoat
6'-Nitrohexyl-2-acetoxybenzoat
6'-Methylamidohexyl-2-acetoxybenzoat
2'-Ethyl-2',5'-hexadienyl-2-acetoxybenzoat
2'-Acetoxybenzyl-2-propionoxybenzoat
2'-Fluorbenzyl-2-acetoxybenzoat
2'-Hydroxybenzyl-2-acetoxybenzoat
2'-Methoxybenzyl-2-acetoxybenzoat
2',4'-Diacetoxybenzyl-2-acetoxybenzoatund
2'-Acetamidobenzyl-2-acetoxybenzoat.
Brauchbare Verbindungen auf Basis von Indol
umfassen Derivate des Indols, welches die Formel
aufweist.
Bekanntlich kann Indol am Stickstoffatom oder am Ringsystem derivatisiert werden, wobei verschiedene
pharmakologisch wirksame Verbindungen auf Basis von Indol erhalten werden, welche eine analgetische
und/oder entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen. Die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
verwendeten Verbindungen auf Basis von Indol sind auf medizinischem Gebiet gut bekannt, und ihre
entzündungshemmende Wirksamkeit beim Menschen und niedrigeren Lebewesen ist literaturbekannt.
im Vorliegenden werden eriträudurigshenüriende
Indolverbindungen, deren pharmazeutisch brauchbare Salze oder deren pharmazeutisch brauchbare Ester
verwendet. Beispiele für derartige Materialien sind Indomethacin, welches die Formel
CH3O
55
CH2COOH
CH3
aufweist, und IndoxoL, das durch folgende Formel dargestellt
wird
60
65
OCH3
OCH3
Die vorstehenden Verbindungen auf Indolbasis werden für die vorliegende Verwendung bevorzugt.
Wie jedoch in der Technik wohlbekannt ist, gibt es eine Vielzahl von anderen entzündungshemmenden Mitteln
auf Indolbasis, die durch Modifizierung der Substituentengruppen, beispielsweise an den Ringen, hergestellt
werden. Eine ^er vollständigeren Listen solcher Materialien, Bezugnahme auf ihre Herstellung und ihre
therapeutische Anwendung als entzündungshemmende Mittel erscheint im Text von Antiinflammatory Agents ίο
Chemistry and Pharmacology, Vol. I. Scherrer & Whitehouse, Academic Press. New York, Seiten 107 bis
110 und 184 bis 186 (1974). Derartige Verbindungen auf
Indolbasis können ebenfalls im Vorliegenden verwendet werden.
Die im Vorliegenden verwendeten Verbindungen auf Phenylessigsäurebasis sind Derivate von Phenylessigsäure.
Die Salze und Ester solcher Derivate können ebenfalls verwendet weiden. Die Phenylessigsäure als
solche wird durch folgende Formel dargestellt:
-CH3COOH
Bekanntlich kann Phenyiessigsäure am Ring oder an der «-Methylgruppe derivatisiert sein, um verschiedene
pharmakologisch wirksame Verbindungen zu ergeben, die analgetische und/oder entzündungshemmende Wirkung
aufweisen. Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen auf Phenylessigsäurebasis sind in der
Medizin wohl bekannt zur Behandlung von Arthritis und ähnlichen Krankheitszuständen.
Im vorliegenden werden verschiedene Verbindungen auf Phenylessigsäurebasis, deren pharmazeutisch verträgliche
Ester und deren pharmazeutisch verträgliche Salze verwendet. Typische Beispiele solcher Materialien
lassen sich durch folgende Formel darstellen:
COOH
NH1
Bekanntlich kann Anthranilsäure an der Aminogruppe derivatisiert sein, um verschiedene pharmakologisch
wirksam N-Arylanthranilatverbindungen zu ergeben, die analgetische und/oder entzündungshemmende
Wirksamkeit aufweisen. Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen auf N-Arylanthranilatbasis sind
alle in der Medizin bekannt, und ihre entzündungshemmende Wirkung bei Menschen und niederen Tieren ist
wohl dokumentiert.
Im Vorliegenden werden entzündungshemmende N-Arylanthranilatverbindon, deren pharmazeutisch verirägüchc
Salze- und deren pharmazeutisch vertragliche Ester verwendet. Zu solchen Materialien gehören
beispielsweise Mefenaminsäure, die sich durch folgende Formel darstellen läßt:
COOH
CH3
CH3
Flufenaminsäure, die sich durch folgende Formel darstellen
läßt:
40
CHCOOM
CO2H
NH
worin X beispielsweise H, -CH3. = CH2, -C2Hs oder
andere Niederalkylsubs.tituenten sein kann: Y kann beispielsweise H, Cl. F, CH3O", -OH, CH2S- oder ein
ähnlicher Rest bedeuten und R kann beispielsweise Phenyl, substituiertes Phenyl, worin die Substituenten
beispielsweise die Bedeutung von Y haben können. Phenoxy, substituiertes Phenoxy, worin die Substituenten
beispielsweise die Bedeutung von Y haben können, Cyclohexyl, substituiertes Cyclohexyl, worin die Substituenten
beispielsweise die Bedeutung von Y haben können, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, worin die
Substituenten beispielsweise die Bedeutung von Y haben können, Butoxy oder 1-Propenoxy sein. Eine
Zusammenstellung solcher Materialien findet sich im vorstehend zitierten Text von Antiinflammatory Agents
Chemistry and Pharmacology, Vol. 1, Seiten 93 bis 99. Die Synthese dieser bekannten Materialien läßt sich
nach bekannten Verfahren durchführen.
Die im vorliegenden verwendbaren entzündungshemmenden
Verbindungen auf Anthraniisäurebasis, insbesondere die N-Arylanthranilate, umfassen Derivate
von Anthranilsäure (o-Aminobenzoesäure), die sich durch folgenae Formel darstellen lassen:
CF3
und Meclofenaminsäure, die sich durch folgende Formel
darstellen läßt:
CO2H
CH3
Die vorstehenden N-Arylanthranilate werden im
vorliegenden bevorzugt Bekanntlich gibt es jedoch eine Vielzahl von anderen N-Arylanthranilaten als entzündungshemmende
Mittel, die durch Modifizieren der
Substitueniengruppen auf den Arylringen hergestellt
werden. Eine der vollständigeren Listen solcher Materialitn und deren therapeutische Anwendung als
entzündungshemmende Mittel findet sich im Text des vorstehend zitierten Antiinflammatory Agen.s Chemistry
and Pharmacology Vol. I, Seiten 46 bis 64. Die dort beschriebenen N-Anthranilate lassen sich ebenfalls im
Vorliegenden verwenden.
Die im Vorliegenden verwendbaren Verbindungen auf Pyrazolidinbasis umfassen Derivate von Pyrazolidin,
die sich durch folgende Formel darstellen lassen:
K2C
H2C
N-H
CH2
Bekanntlich läßt sich Pyrazolidin an den Stickstoffatomen
und den Methylengruppen derivatisieren, wobei man verschiedene pharmakologisch wirksame Verbindungen
auf Pyrazolidinbasis erhält, die analgetische und/oder entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen auf Pyrazolidinbasis sind alle in der Medizin wohl
bekannt, und ihre entzündungshemmende Wirksamkeit bei Menschen und niederen Tieren ist wohl dokumentiert.
Im Vorliegenden werden entzündungshemmende Pyrazolidinverbindungen, deren pharmazeutisch verträgliche
Salze und deren pharmazeutisch verträgliche Ester verwendet. Zu derartigen Materialien gehören
beispielsweise Phenylbutazon, das sich durch folgende Formel darstellen läßt:
CH3(CHj)3-C
C = O
und Oxyphenbutazon, das sich durch folgende Formel darstellen läßt:
CH3(CH2)J-C
C=O
Die vorstehenden Pyrazolidine werden für die vorliegende Verwendung bevorzugt Bekanntlich gibt es
jedoch eine Vielzahl von anderen Pyrazolidinen als entzündungshemmende Mittel, die durch Modifizieren
der Substituentengruppen an der Seitenkette und an den Aryl- und Pyrazolidingringen hergestellt werden
können. Eine der vollständigeren Listen solcher Materialien und deren therapeutische Anwendung als
entzündungshemmende Mittel findet sich im Text des vorstehend zitierten Antiinflammatory Agents Chemistry
and Pharmacology, Vol. I, Seiten 133 bis 143.
ίο Derartige Pyrazolidine lassen sich im vorliegenden
ebenfalls verwenden.
Die im vorliegenden verwendeten p-(Isobutylphenyl)-essigsäureverbindungen
umfassen die Säure selbst und deren Salze und Ester und Derivate davon. Die Stammsäure (auch als Ibufenac bekannt) läßt sich durch
folgende Formel darstellen:
(CHj)3CHCH2-
Bekanntlich läßt sich p-(lsobutylphenyl)essigsäure am Rind oder an der .vMethyigruppe derivatisieren unter
i; Bildung verschiedener pharmakologisch wirksamer
Verbindungen, die analgetische und/oder entzüngungshemmende
Wirksamkeit aufweisen. Die erfindungsgemäß verwendbaren p-(Isobutylphenyl)essigsäureverbindungen
sind alle in der Medizin wohl bekannt für die
jo Verwendung zur Behandlung von Arthritis und ähnlichen Krankheitszuständen.
Verschiedene p-(Isobutylphenyl)essigsäureverbindungen, deren pharmazeutisch verträgliche Salze und
deren pharmazeutisch verträglichen Ester werden im vorliegenden verwendet. Zu derartigen Materialien
gehören beispielsweise Ibufenac und Ibuprofen (a-Methyl-p-(isobutylphenyl)essigsäure
oder (±)-2-(p-Isobutyiphenyl)propionsäure. die sich durch folgende Formel darstellen lassen:
(CHj)2CHCH2
CH3
CHCOOK
Die vorstehenden Verbindungen auf Basis von p-(lsobutylphenyl)essigsäure werden für die vorliegende
Verwendung bevorzugt. Bekanntlich gibt es jedoch eine Vielzahl von anderen entzündungshemmenden Mitteln
auf Basis von p-(Isobutylphenyl)essigsäure, die sich durch Modifizieren der Substituentengruppen herstellen
lassen, während die p-(lsobutylphenyl)acetatgrundstruktur beibehalten wird. Eine der vollständigeren
Listen solcher Materialien, ihre Art der Herstellung und deren therapeutische Anwendung als entzündungshemmende
Mittel erscheint im Text des vorstehend zitierten Antiinflammatory Agents Chemistry and Pharmacology,
Vol. I, Seiten 93 bis 95. Derartige Verbindungen auf p-(IsobutyIphenyl)essigsäure-Basis lassen sich ebenfalls
im Vorliegenden verwenden.
Die im vorliegenden verwendeten Verbindungen auf Basis von Propoxyphen sind Propoxyphene (ebenfalls
bekannt als »Dextropropoxyphene« oder a-(-f}~4-(DimethyIamino)-3-methyl-l,2-diphenyI-2-butanol,
etc, vgL MERCK INDEX, wobei die aktiven Ä-d und a-dl
Diastereoisomeren im vorliegenden verwendet werden), die sich durch folgende Formel darstellen lassen:
CH3
I
CHjCH2COOCH5—CHCH2N(CH3), · X
CHjCH2COOCH5—CHCH2N(CH3), · X
worin X einen pharmazeutisch verträglichen Säurerest,
insbesondere HCI (Propoxyphenhydrochlorid) oder NaphthaIen-2-suIfonat (Dextropropoxyphen-napsylat)
bedeutet
CbMDP besitzt die Molekularformel Cl2C(PO3H2)J.
Die Dichiormethandiphosphonate, insbesondere die Natrhiirisaize von Ci2MDP lassen sich leicht herstellen
und werden für die erfindungsgemäße Verwendung am meisten bevorzugt.
Dichlormethandiphosphonsäure wird im einzelnen in der US-PS 32 13 030 beschrieben. Eine bevorzugte
Methode zur Herstellung der Verbindung wird in der US-PS 32 51 907 beschrieben.
Obgleich jedes pharmazeutisch verträgliche Salz der Cl2MOP erfindungsgemäß verwendet werden kann,
werden die Natriumsalze bevorzugt Verschiedene pharmazeutische Kationen, wie Kalium, Ammonium,
Mono-, Di- und Triethanolammonium und Gemische davon sind ebenfalls für die Verwendung als Gegenionen
in den Salzen geeignet, vorausgesetzt, daß auf die Regulierung der Gesamtaufnahme von Kationenspecies
in den Salzzusammensetzungen geachtet wird. Derartige Salze lassen sich nach jeder geeigneten Methode
einschließlich Neutralisierung der Säure herstellen.
Wie aus Vorstehendem ersichtlich ist, kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Cl2MDP nach wohl
bekannten Verfahren erfolgen oder durch einfache w Modifizierung verschiedener in der Technik beschriebener
Methoden.
Tierversuche
45
Nachstehend werden die entzündungshemmenden Wirkungen von Cl2MDP und dieser Verbindungen in
Kombination mit Aspirin in einem lebenden Tiersystem bestimmt. Unter Aspirin soll im nachstehenden immer
reine Acetylsalicylsäure verstanden werden. Das Tiersystem macht Gebrauch von einem induzierten arthritisartigen
Zustand und ist als ein Werkzeug zur Voraussage der Reaktion auf entzündungshemmende
Mittel bei Menschen anerkannt worden.
235 Sprague Dawley Rattenmännchen (160 bis 190 g,
Sprague Dwaley Company, Madison, Wisconsin) wurden wahllos in 16 Gruppen eingeteilt, durften sich 1
Woche lang an ihre Umgebung anpassen und erhielten dann die in Tabelle I wiedergegebenen Behandlungen.
Am ersten Tag der Behandlung wurden die Arthritis-Reaktionen induziert durch eine einzige
sub'.utane Injektion eines modifizierten Freund'schcn
Adjnjnts (»MFA«. mineralölhaltiges Mycobacterium
butyrium) in das distale Drittel des Schwanzes. Das 6^
MFA wurde so hergestellt, daß es 8 mg M.butyricum (Difco Laboratories. Detroit. Michigan) je ml Mineralöls
enthielt (US-PS Nr. 185, Boron Oil Co.. Cleveland, Ohio).
und das dabei entstehende Gemisch wurde sorgfältig bei hoher Geschwindigkeit (Omni Mixer, Sorvol Co.,
Newtown, Connecticut) 45 Minuten lang vor der Verwendung gerührt Dieses Gemisch wurde während
der Verabreichung unter ständigem Rühren gehalten. Das MFA wurde gemäß Körpergewicht verabreicht,
diese Volumen reichten von 0,09 ml für Tiere mit einem Gewicht zwischen 153 und 170 g und 0,15 ml für Tiere
mit einem Gewicht zwischen 261 bis 280 g.
Aspirin (Mallinckrodt, St Louis, Missouri) wurde mit 03% Methylcellulose (Metheson, Norwood, Ohio)
vermischt und mit Hilfe eines Hochgeschwindigkeitsmischers (Omni Mixer) eine Suspension hergestellt Diese
Suspensionen wurden in einer Menge von 1/2 ml/100 g Körpergewicht verabreicht und wurden unter ständigem
Rühren gehalten, um die Homogenität sicherzustellen.
CI2MDP wurde als Lösupg verabreicht, die mit
Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt
worden war. Lösungskonzentrationen wurden so eingestellt, daß ein konstantes Volumen von 2 mf/kg für
Tiere, die subkutane Behandlungen erhielten, aufrechterhalten wurde. Die Lösungen wurden in 0,9%iger
Kochsalzlösung hergestellt, wenn die Konzentration unter 1.0% lag, und in destilliertem Wasser, wenn sie
über 1,0% lag (siehe Tabelle 1).
Cl2MDP wurde täglich 1 χ verabreicht, beginnend
mit dem ersten Tag des Versuches, durch subkutane Injektion an verschiedenen Stellen entlang dem Rücken
des Tieres. Aspirinsuspensionen wurden ebenfalls täglich einmal verabreicht, beginnend am ersten Tag
durch gastrische Intubierung. Bei Gruppen, die sowohl Aspirin als auch Cl2MDP erhielten, wurden die
Behandlungen in Abständen von 4 Stunden vorgenommen, um jeglichen möglichen Einfluß einer Verbindung
auf die Absorption der anderen Verbindung in Grenzen zu halten.
Der Versuch erstreckte sich über einen Zeitraum von 8 Wochen. Die Tiere wurden einzeln eingesperrt und
hatten freien Zugang zu Leitungswasser und Nahrungsmittel (Purina Lab Chow, Ralstron Purina Co., St. Louis,
Missouri). Die Arthritisreaktionen wurden grob, radiographisch
und durch Messen von Fußödemen in Abständen von 1 bis 2 Wochen verfolgt. Pathologische
Mineralisierung, die in arthritischen Extremitäten radiographisch sichtbar wurde, wurde gemessen unter
Verwendung eines Gittersystems, um den relativen Bereich des Befalls zu ermitteln. Knochenresorption, die
in arthritischen Extremitäten auftrat, wurde ebenfalls radiographisch ermittelt und je nach Schwere mit Noten
von 0 bis 3 bewertet (0 = keine Resorption und 3 = schwere Resorption) unter Verwendung von Standardbeispielen
für jeden Schweregrad. Fußödeme wurden durch eine Standardmethode gemessen, zu der Flüssigeitsverdrängung
gehört.
Gruppe
15
15
| ΠΙ | 15 |
| IV | 15 |
| V | 15 |
| VI | 15 |
| νπ | 15 |
| νπΐ | 15 |
| IX | 15 |
| X | 15 |
| XI | 10 |
Modifiziertes Freud'sehes Adjuvans (MFA) + 0,5 mg P/kg/Tag: EHDP
subkutan (se) gegeben (0,10%ige Lösung in Obiger Kochsalzlösung) ι -i
MFA + 0,5 mg P/kg/Tag Q2MDP se (0,12%ige Lösung in Köchsalzlösung) · :·.··:.-■ :::
MFA +1 mg P/kg/Tag Ci2MDP se (0,23%igeLösung in.Kochsalzlösung)
MFA + 2 mg P/kg/Tag Cl2MDP se (0,46%ig& Lösung in Kochsalzlösung)
MFA + 4 mg P/kg/Tag Cl2MDP se (0,93%ige-Lösung in Kochsalzlösung)
MFA + 8 mg P/kg/Tag Cl2MDP se (i,86%ige wäßrige Lösung) '
MFA + 200 mg/kg/Tag Aspirin oral (po) gegeben (als 4%ige Lösung)
MFA+ 0,5 mg P/kg/Tag Q2MDP se +2(X) mg/kg/Tag Aspirin po
MFA + 1 mg P/kg/Tag Cl2MDP se + 200 mg/kg/Tag Aspirin po
MFA + Kochsalzlösung ;
unbehandelte Kontrolle. ,
In Tabelle I sind die Anteile an Cl2MDP ausgedrückt
als mg Phosphor pro kg Körpergewicht pro Tag (mg/Pkg/Tag), so daß die Testverbindungen auf der
Grundlage der Molekulargewichte verglichen werden können. Die Phosphonatlösungen wurden auf geringere
Verunreinigungen eingestellt.
In den Schwänzen aller Tiere wurden 24 bis 48 Stunden nach der Injektion von MFA die Entzündung
sichtbar. Diese Reaktion ließ dann für die Dauer von etwa 4 bis 6 Tagen nach und begann dann 10 bis 12 Tage,
nachdem MFA verabreicht worden war, loszubrechen und breitete sich entlang dem Schwanz aus. Zu diesem
Zeitpunkt wurden die Tiere fiebrig und zeigten Anzeichen von Schmerz und Entzündung in ihren
Extremitäten. Es gab keine Anzeichen dafür, daß irgendeine der Behandlungen einen Einfluß auf das Maß
des Anfalls oder auf das Auftreten dieser Enzündungsreaktion hatte.
CbMDP hemmte wirksam Pfotenödeme (wie durch Veränderung der Pfotenvolumina festgestellt wurde)
bei fast jeder Dosierung von drei Wochen bis zum Abschluß des Versuches. Darüber hinaus wurden die
Pfotenvolumina der mit Cl2MDP behandelten Tiere bei
jeder Dosierung geringer als eine Funktion der Dauer, während bei den mit Kochsalzlösung behandelten
Kontrolltieren die Pfotenvolumina weiterhin größer wurden.
In den frühen Stadien des Versuches schien Aspirin
bei der Hemmung von Pfotenödemen wirksamer als CI2MDP zu sein, bei fortschreitendem Versuch hatten
jedoch die meisten mit CI3MDP behandelten Gruppen Pfotenvolumina, die geringer als bei der Gruppe, die
Aspirin erhalten hatten, waren.
Wenn CbMDP und Aspirin als zusammenwirkende Behandlung gegeben wurden, ergab sich eine additive
Wirkung, da die Pfotenvolumina fast immer numerisch und in einigen Fällen signifikant (P
< 0,05) geringer als diejenigen der Gruppen waren, die gleiche Dosierungen der einzelnen Verbindungen allein erhielten.
25
C Radiographische Veränderungen 1) Pathologische Knochenresorption
Cl2MDP hemmte signifikant (P<0,05) die pathologische Knochenresorption während der gesamten Versuchsdauer in allen Dosierungen.
zur Hemmung der Knochenresorption, die CI2MDP war
jedoch bei fast jeder Dosierung und jedem Zeitintervall
wirksamer.
J5 ebenfalls eine additive Wirkung in dieser Reaktion zu
ergeben, da die Knochenresorption in einigeil Fällen signifikant (P<0,05) weniger schwer in den Gruppen,
die Aspirin und Cl2MDP erhielten, als in den Gruppen
war, die gleiche Mengen jeder der Verbindungen allein
erhielten. Diese Wirkung wurde in der Gruppe beobachtet, die 0,5 mg P/kg/Tag Cl2MDP + Aspirin
erhielt, während die Reaktion in der Gruppe, die
1 mg P/kg/Tag Cl2MDP + Aspirin erhielt, im Vergleich
zu der gleichen Dosierung an Cl2MDP allein etwas
« schwerer erschien. Es ist möglich, daß in diesem Fall
zwischen der höheren Dosierung Von Cl2MDP und Aspirin eine geringe negative gegenseitige Beeinflussung auftrat, in jedem Fall war jedoch die Reaktion noch
signifikant (P < 0,05) verbessert gegenüber alleiniger
2) Pathologische Verkalkung
CI2MDP hemmte auch deutlich die pathologische
Verkalkung in allen Zeitintervallen und in allen Dosierungen.
Aspirin war besonders wirksam bei der Hemmung dieser Reaktion und'erschien tatsächlich gleich oder
besser wirksam als CI2MDP.
In jedem Fall führte die Kombination von Aspirin und Cl2MDP zu einer numerischen Verbesserung der
pathologischen Verkalkung gegenüber gleichen Dosierungen der Verbindungen bei alleiniger Verabreichung;
wegen der Veränderlichkeit dieser Reaktion war jedoch keiner der Unterschiede statistisch (P<0,05) abweichens.
D. Körpergewichte Bei allen am Versuch teilnehmenden Tieren schien die
Verabreichung von MFA das übliche Muster der Gewichtszunahme zu beeinträchtigen. In Abhängigkeit
von der Behandlung der Gruppe nahmen die Tiere während der ersten 3 bis 4 Wochen entweder nur sehr
wenig an Gewicht zu oder zeigten sogar einen Gewichtsverlust Während der letzten 5 bis 8 Wochen
erfolgte eine gewisse Erholung. Für die Dauer der gesamten 8 Wochen war die durchschnittliche Gewichtszunahme
der nichtbehandelten Kontroflüere signifikant (P
< 0,05) größer als die von irgendeiner Gruppe, die MFA erhielt
Je nach der verabreichten Dosierung hemmte Cl2MDP und Aspirin signifikant (P<0,05) die Beeinträchtigung
der Körpergewichtszunahme, was für diesesr Modell charkateristisch erschien. Aspirin war
anscheinend in dieser Hinsicht etwas wirksamer. Während der Perioden, in denen die Beeinträchtigung
der Körpergewichtszunahmen am deutlichsten in Erscheinung trat ^Wochen 2 bis 4), gewannen die Tiere,
denen CkMDP gegeben worden war, im allgemeinen
mehr an Gewicht, wenn die Dosierungen erhöht wurden.
Die Kombination von CbMDP und Aspirin zeigte eine Verbesserung gegenüber gleichen Dosierungen an
CI2MDP allein, wobei jedoch im Vergleich zu der
Aspirin-Gruppe die Gewichtszunahmen sehr ähnlich erschienen.
Nach vorstehenden Versuchsanordnungen wurde außerdem die Wirkung von Indomethazin, Ibuprofen
und Fenoprofen in unterschiedlichen Mengenanteilen und CI2MDP alleine und in Kombination getestet Die
Versuchsergebnisse sind aus den Fl g. IB — IXB, IC-II-IC und ID-HID ersichtlich.
Die Ergebnisse der Tierversuche können wie folgt zusammengefaßt werden: Auf der Grundlage verschiedener
Kriterien (Körpergewichtszunahme, Pfotenödeme und Knochenresorption und Verkalkung) zeigen die
vorstehenden Versuche deutlich, das Cl2MDP und die entzündungshemmenden Mittel bei alleiniger Verabreichung
wirksam zur Behandlung der Entzündungsreaktionen bei MFA-behandelten Ratten sind. Darüber
hinaus wird, wenn das entzündungshemmende Mittel und die O2MDP in der gleichen Behandlungskost
verabreicht werden, eine verbesserte Reaktion erreicht, womit gezeigt wird, daß CI2MDP die Reaktion der
entzündungshemmenden Mittel potenziert. Wenn die Erfindung auch nicht durch irgendeine Theorie beschränkt
werden soll, so kann doch diese verbesserte Reaktion der Tatsache zuzuschreiben sein, daß CI2MDP
und die anderen entzündungshemmenden Mittel nach völlig unterschiedlichen Mechanismen auf die Entzündung
reagieren, wobei unter Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung insgesamt eine Verbesserung
der Vorteile erreicht wird.
Die vorliegende Erfindung wird durch Verabreichung von Mitteln realisiert, die Gemische der vorgesehenen
entzündungshemmenden Verbindung und der CI2MDP
enthalten.
Mittel, die die vorgesehene entzündungshemmende Verbindung und die Cl2MDP enthalten, können
parenteral in wäßriger Lösung durch subkutane, intradermale, intramuskuläre oder intravenöse Injektio
1 verabreicht werden.
Bei oraler Verabreichung wird die erfindungsgemäß
eingesetzte CI2MDP nur zu etwa 10% im Darm absorbiert, wobei der Rest ausgeschieden wird. Daher
enthalten orale Mittel typischerweise einen Überschuß der CI2MDP gegenüber der Menge, die wirksam in einer
injizierbaren Form verbraucht werden kann, um die geringe Absorption zu berücksichtigen.
Selbstverständlich entscheidet der Arzt über die gesamte tägliche Dosierung des erfindungsgemäßen
Mittels, wobei diese Entscheidung durch solche Faktoren, wie die Art der zu behandelnden Entzündung,
das Alter und das Gewicht des Patienten, das A usmaß
der Entzündung und ähnliche in der Medizin bekannte Faktoren bestimmt wird.
Besonders brauchbare erfindungsgemäße Mittel zur oralen Verabreichung enthalten in Einheftsdosierungsform
(1) etwa 10 bis etwa 500 mg einer bestimmten entzündungshemmenden Verbindung ausgewählt aus
Aeetylsalicylsäure, Indomethacin, Indoxol, Fenoprofen,
Ketoprofen^SH+^-ß-Chlor^cydohexylphenylJpropionsäure
(MK-830), Mefenaminsäure Flufenaminsäure, Meclofenaminsäure, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon,
Ibuprofen und Ibufenac sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen und Estern und Propoxyphen-hydrochlorid
und Propoxyphen-napsyiat sowie (2) etwa 50 bis etwa 250 mg Dichlormethandiphosphonsäure oder
eines pharmazeutisch verträglichen Salzes dieser Säure. In den vorstehenden besonders brauchbaren Mitteln
wird als bestimmte entzündungshemmbende Verbindung insbesondere Acetylsalicylsäure, indomethacin,
Fenoprofen, Mefenaminsäure, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Ibuprofen, pharmazeutisch verträgliche
Salze und Ester dieser Verbindungen oder Propoxyphen-hydrochiorid b2w. Propoxyphen-napsyiat eingesetzt.
Für die Zwecke einer oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Mittel als Kapseln, Tabletten
oder als Granulat formuliert werden. Zur Behandlung von Tieren werden die Mittel vorzugsweise in
Tierfuttermittel, Futterzusätze oder Futterkonzentrate eingearbeitet.
Mittel, die die bestimmte entzündungshemmende Verbindung und die Cl2MDP enthärten, können als
solche oder besser in Kombination mit einem festen oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel oder Verkapselungsmittel
als pharmazeutischem Trägerstoff, z. B. Stoffen, die üblicherweise zur Herstellung von
Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suppositorien u.dgl. eingesetzt werden, verabreicht werden. Einige Beispiele
für Stoffe, die als pharmazeutische Trägerstoffe dienen können, umfassen pyrogenfreies Wasser; Gemische aus
Wasser und Alkohol; Kochsalzlösung; Zucker, wie z. B.
Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie z. B. Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und deren
Derivate, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat; pulverisierte Gummiarten;
Malz; Gelatine; Stearinsäure; Calciumsulfat; pflanzliche Öle, wie z. B. Erdnußöl und Baumwoilsamenöl;
Mineralöl; mehrwertige Alkohole, wie z. B. Propylenglykol.
Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglykol; Agar; Alginsäure und andere nicht toxische, verträgliche
Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen eingesetzt werden können. Benetzungsmittel und
Gleitmittel, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, sowie färbende Mittel, geschmacksverbessernde Mittel und Konservierungsmittel,
können ebenfalls vorhanden sein.
Für eine direkte örtliche Anwendung auf die kranke Stelle werden die erfindungsgemäßen Mittel vorzugsweise
als Lösungen in einem flüssigen oder halbflüssigen Träger formuliert. In derartigen örtlich anwendbaren
Mitteln werden Trägerstoffe bevorzugt, die ein Eindringen der erfindungsgemäßen Mittel in und unter
die Haut in die unter der Haut liegenden, entzündeten
Gewebe begünstigen. Die organischen Sulfoxide und
Phosphinoxide sowie Gemische daraus mit Zuckerestern, und flüssige und halbflüssige Trägerstoffe, die
diese^ Verbindungen enthalten, stellen bevorzugte Trägerstoffe für die erfindungsgemäßen Mittel dar und
sind in den US-PS 39 03 256, 38 39 566, 38 96 238 und 39 52 099 näher erläutert, auf die hier besonders
verwiesen wird.
Erfindungsgemäße Mittel zur örtlichen Anwendung enthalten im allgemeinen etwa 1 bis etwa 20% der
bestimmten entzündungshemmenden Verbindung, etwa 1 bis etwa 20% der CI2MDP und als Rest einen
verträglichen Trägerstoff, gewöhnlich eine Flüssigkeit oder eine Salbengrusdlage. Besonders wirksame
Trägerstoffe enthalten ein organisches SuIfoxid mit 10
oder mehr Kohlenstoffatomen, das ein besseres Eindringen des Wirkstoffs begünstigt Decylmethylsulfoxid
iis einer Konzentration von 0,1 bis 10% des örtlich anwendbaren Gemisches ist besonders brauchbar, um
ein Eindringen des Wirkstoffs in die Haut zu begünstigen.
Die erfindungsgemäßen Mittel können n?ch üblichen Formulierungs- und Tablettierungsverfahren, wie sie in
der pharmazeutischen Industrie üblich sind, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Es wurden auf übliche Weise Kapseln hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthielten:
Bestandteil
mg pro Kapsel
Dichlormethandiphosphonsäure 100
Acetylsalicylsäure 300
Um eine wesentliche Verminderung der mit Arthritis, Rheumatismus, Bursitis und Lumbago verbundenen
Schmerzen und Entzündungen zu erreichen, werden 4 χ täglich 2 Kapseln der vorstehenden Art oral verabreicht.
Gleiche Ergebnisse werden auch erreicht, wenn in den vorstehenden Kapseln die Dichlormethandiphosphonsäure
ersetzt wird durch das Natriumsalz dieser Säure.
Gleiche Ergebnisse werden auch erreicht, wenn in den vorstehenden Kapseln die Acetylsalicylsäure
(Aspirin) ersetzt wird durch eine äquivalente Menge an Natriumsalicylat, Alovpirin, Calciumcarbaspirin, Cholinsalicylat,
Methylsalicylat, Salicin, Salicylamid, Acetylsalicylsalxylsäure
oder Sdicylschwefelsäure.
Gleiche Ergebnisse werden auch erreicht, wenn in den vorstehenden Kapseln die Menge an Dichlormethandiphosphonsäure
auf 200 mg erhöht wird und die Acetylsalicylsäure ersetzt wird durch 25 mg Indomethacin
oder eine äquivalente Menge Indoxol.
Es wurden nach üblichen Verfahren Kapseln hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthalten:
Um eine wesentliche Verminderung der mit Arthritis,
Rheumatismus, Bursitis und Lumbago verbundeneu
Schmerzen und Entzündungen zu erreichen, wird 2 bis 4 χ täglich eine Kapsel der vorstehenden Art oral
verabreicht
Gleiche Ergebnisse werden auch erreicht, wenn in
den vorstehenden Kapseln die Dichlormethandiphosphonsäure ersetzt wird durch das Natriumsalz dieser
Säure.
ίο Gleiche Ergebnisse werden auch erreicht, wenn in
den vorstehenden Kapseln das Fenoprofen ersetzt wird durch eine äquivalente Menge Ketoprofen,(S)-(+)-2-{3-ChloM-cyclohexylphenylJpropiönsäure
(MK-830, Mefenaminsäure, ' Flufenaminsäure, Medofenaminsäure, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Ibuprofen, Ibufenac
oder durch 65 m Propoxyphenhydrochlorid oder 100 m Propoxyphenapsylat
Ein MIttel zur örtlichen Anwendung wurde durch Vermischen der folgenden Bestand;', rile hergestellt:
Bestandteil
mg pro Kapsel
Dichlormethandiphoi-honsäure 200
Fenoprofen 200
Bestandteil
Gew.-%
Decy? nethylsulfoxid
Cl2MDP
Cl2MDP
Acetylsalicylsäure
Wasser
Wasser
0,5
5,0
10,0
Rest
Das vorstehende Mittel wird örtlich auf die Gelenke von Menschen und Tieren aufgebracht, um eine
pathologische Verkalkung, die mit durch übermäßige Belastung der Gelenke hervorgerufenen arthritisähnlichen
Zuständen verbunden ist, zu vermindern.
Gleiche Ergebnisse werden auch erhalten, wenn in dem vorstehenden Mittel zur örtlichen Anwendung die
Acetylsalicylsäure ersetzt wird durch eine äquivalente Menge an Benzyl-2-acetoxybenzoat bzw. Hexyi-2-acetoxybenzoat.
Indomethacin, Indoxol, Fenoprofen, Ketoprofen, (S)-( + )-2-(3-Chlor-4-cycIohexylphenyl)propionsäure
(MK-830), Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Medofenaminsäure, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon,
Ibuprofen, Ibufenac, Propoxyphen-hydrochlorid oder Propoxyphen-napsylat
Suppositorien, die für die Anwendung bei Menschen und Tieren geeignet sind, wurden mit den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Bestandteil
Gew.-%
Acetylsalicylsäure
Dichlormethandiphosphcnsäuredinatriumsalz
Kakaobutter
10,0
10,0
10,0
Rest
Zur Herstellung der vorstehenden Suppositorien wurde zunächst die Kakaobutter-Grundlege bei einer
Temperatur von etwa 39°C zum Schmelzen gebracht und sodann die erhaltene Schmelze unter Rühren mit
dem Diphosphona* und dem Aspirin versetzt, um eine homogene Masse zu erhalten. Anschließend wurde die
geschmolzene Masse aus Kakaobutter, Phosphonat und Aspirin in Formen mit geeigneten Abmessungen
gegossen, worauf man die Masse sich in diesen Formen
verfestigen ließ. Auf diese Weise wurde ein gleitfähifjes
Suppositorienprodukt erhalten, das bei Körpertemperatur
schmilzt und das Phosphonat und Aspirin Freisetzt, um eine verbesserte entzündungshemmende Wirksam -,
keit zu erreichen.
Um ein injizierbares Mittel herzustellen, wird in dem vorstehenden Gemisch die Kakaobutter ersetzt durch
fteriles.pyrogenfreies Wasser.
Gleiche Ergebnisse werden erhalten, wenn in dem n>
vorstehenden Mittel die Acetylsalicylsäure ersetzt wird durch eine äquivalente Menge an Indomethacin.
Fenoprofen, Mefenaminsäure, Phenylbutazon, Ibnprofen
oder Propoxyphen-hydrochlorid.
Es wurde ein Mittel zur örtlichen Anwendung in Gelform hergestellt, das die folgenden Bestandteile
enthielt: n-
Oleylalkohol
Propylenglykol
Propylenglykol
Dichlormethandiphosphonsäure
Triethanolamin
Ethanol
Carbopol 940*)
Wasser
*) Carbopol 940 ist ein Carboxyvirylpol; mores.
8. F Goodrich Chemical Co. erhältMch ist.
iI.k w
Das vorstehende Mittel wird zur Bchniu
Entzündungen der Haut und tier unter
liegenden Gewebe bei Menschen und nirHn
örtlich auf dir· kranke Stelle aufgebracht
Entzündungen der Haut und tier unter
liegenden Gewebe bei Menschen und nirHn
örtlich auf dir· kranke Stelle aufgebracht
Hierzu 15 Blatt Zeichnungen
Claims (4)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge einer entzündungshemmenden Verbindung
auf Basis von Salicylsäure, Indol, Phenylessigsäure,
Anthranilsäure, Pyrazolidih, p-(Isobutylphenylessigsäure
oder Propoxyphen oder eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes oder Esters derselben
und Dichlormethandiphosphonsäure oder eines Salzes oder Esters derselben enthält
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 in Dqsierungseinheitsform, dadurch gekennzeichnet,
daß Dichlormethandiphosphonsäure in einer Menge von etwa 50 bis etwa 250 mg vorliegt.
3. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die entzündungshemmende Verbindung Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Aloxipirin, Calciumcarbaspirin,
Cholinsalicylat, Methylsalicylat, Salicin, Salicylamid,
Acetylsalicylsalicylsäure, Salicylschwefelsäure.
Indomethacin, Indoxol, Fenoprofen, (SH+)-2-(3-ChIor-4-cydohexyIphenyl)propionsäure
(MK-830), Mefenamsäure, Flufenamtiure, Meclofenamsäure,
Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Ibufenac, Ibuprofen, ein pharmazeutisch brauchbares Salz
oder ein pharmazeutisch brauchbarer Ester derselben, oder Propoxyphenhydrochlorid oder Propoxyphennapsylat
ist.
4. Zusammensetzung g-jmäß ejuem der Ansprüche
1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die entzündungshemmende Verbindung in *-ner Menge von
etwa 10 bis etwa 500 mg vorliegt.
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1980
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