DE3201865A1 - Pharmazeutisches mittel und dessen verwendung fuer die behandlung der osteopathie - Google Patents

Pharmazeutisches mittel und dessen verwendung fuer die behandlung der osteopathie

Info

Publication number
DE3201865A1
DE3201865A1 DE19823201865 DE3201865A DE3201865A1 DE 3201865 A1 DE3201865 A1 DE 3201865A1 DE 19823201865 DE19823201865 DE 19823201865 DE 3201865 A DE3201865 A DE 3201865A DE 3201865 A1 DE3201865 A1 DE 3201865A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutical agent
active ingredient
treatment
osteopathy
amount
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19823201865
Other languages
English (en)
Other versions
DE3201865C2 (de
Inventor
Sergio Livorno Rosini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Istituto Gentili SpA
Original Assignee
Istituto Gentili SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Gentili SpA filed Critical Istituto Gentili SpA
Publication of DE3201865A1 publication Critical patent/DE3201865A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3201865C2 publication Critical patent/DE3201865C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

T 53 136
Anmelder: ISTITUTO GENTILI s.p.a., Via Mazzini, 112, I-561OO Pisa
Pharmazeutisches Mittel und dessen Verwendung fur die Behandlung der Osteopathie
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Mittel, sie betrifft insbesondere neue pharmazeutische Mittel, die sich fur die Behandlung der Osteopathie eignen und die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) 6-Amino~1-hyd.roxyhexan-l,l-diphosphonsäure und/oder ihre Salze, Ester und Chelatkomplexe mit Kupfer enthalten. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Substanz 6-Amino-i-hydroxyhexan-1,1-diphosphonsäure und/oder ihrer Salze, Ester und Chelatkomplexe mit Kupfer in der Therapie der Osteopathie.
Unter dem hier gebrauchten Ausdruck "Verwendung" ist die Verwendung bei allen Operationen zu verstehen, die im Zusammenhang stehen mit der Herstellung, der Reinigung des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) sowie seiner Konfektionierung und/oder seiner Formulierung in pharmazeutischen Mitteln und Präparaten, die für die Verabreichung an Patienten geeignet sind, die von der Osteopathie befallen sind.
Es ist seit einiger Zeit bekannt, daß durch niedrige Konzentrationen von kondensierten Phosphaten die Abscheidung von Calciumcarbonat aus Lösungen verhindert werden kann; neben dieser Wirkung
sind die kondensierten Phosphate und unter ihnen das Pyrophosphat in der Lage, die Ausscheidung von Calciurophosphat zu inhibieren (zu hemmen), selbst wenn sie Calciumphosphatlösungen in sehr niedrigen Konzentrationen zugesetzt werden. Diese Inhibierungswirkung zeigt sich sowohl in Lösungen, die frei von Apatitkristallen sind, als auch in Gegenwart von vorgebildeten Kristallen. Außerdem verlangsamen die kondensierten Phosphate den Grad der Umwandlung von Ca lciumphosphat aus der amorphen Phase in die kristalline Phase, ohne die Bildung der amorphen Phase zu beeinflussen· Der signifikante Effekt von Pyrophosphat (PP) auf Calciumphosphat in vitro in Konzentrationen in der Nu he der Konzentration, die in biologischen Flüssigkeiten zu finden ist, läßt vermuten, daß das Pyrophosphat das weiche Gewebe gegen Mineralisierung schützen kann. Außerdem könnte PP in Knochen die Entwicklung der Kalkbildung derselben regulieren, um so die Umwandlung von Calcium und Phosphat zu beeinflussen. Eine andere Wirkung von PP in bereits mineralisierten Knochen scheint die zu sein, daß es den Grad der Wanderung von Calcium und Phosphat in Richtung auf das Innere und Äußere dor Knochen beeinflußt.
Trotz aller dieser Kenntnisse, die Über PP bereits erworben worden sind, hat die schnelle Hydrolyse, die es erleidet, wenn es oral oder systemisch verabreicht wird, seine therapeutische Verwendung bisher verhindert. Aus diesem Grunde und wegen des großen Interesses an PP wurden zu verschiedenen Zeiten bereits viele Untersuchungen durchgeführt in dem Bestreben, Substanzen mit einer ähnlichen Wirkung herzustellen, die jedoch gegen Hydrolyse beständig sind.
Dieses Ziel wurde nun mindestens teilweise erreicht mit der Synthese
von Diphosphonaten, d.h. von Substanzen, die eine P-C-P-Bindung anstelle einer P-O-P-Bindung enthalten. Die Wirkung des Diphosphonats auf die Calciumsalze öhnelt sehr der durch PP hervorgerufenen Wirkung, selbst in niedrigen Konzentrationen, da sie nämlich:
- die Ausfällung von Calciumphosphat aus Lösungen verhindern bzw. hemmen;
- die Umwandlung von amorphem Calciumphosphat in die kristalline Phase blockieren, ohne jedoch die Bildung der Anfangsphase zu hemmen bzw. zu verhindern;
- die Aggregation von Hydroxyapatit-Kristallen blockieren;
- den Grad der Auflösung der Hydroxyapatit-Kristalle verlangsamen, nachdem letztere aus den Lösungen die Diphosphonate absorbiert haben.
Mehrere pharmakologische und klinische Untersuchungen, die in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben sind, zeigen jedoch, daß trotz einiger ähnlicher Aktivitätsmerkmale die verschiedenen Diphosphonate, die bisher fur die Behandlung der Osteopathie verwendet, worden sind, einige Nachteile aufweisen, die nicht vornachlässigbar sind, soweit es den Grad der Toxizität bei Tieren und die Verträglichkeit oder Hervorrufung von Nebenwirkungen bei Menschen angeht.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß 6-Amino-i-hydroxyhexan-1,1-diphosphonsäure der Formel
3 2.
die nachstehend abgekürzt als "AHEDP" bezeichnet wird, und ihre Derivate, beispielsweise ihre Salze, Ester und Chelatkomplexe mit Kupfer, sehr geeignet sind für die Therapie von verschiedenen Formen der Osteopathie, wobei sie frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind, wie sie bei ähnlichen bereits bekannten Diphosphonaten auftreten.
Die Verbindung der Formel (l) kann hergestellt werden durch 3-bis 4-stUndiges Erwärmen einer Mischung von 6-Amino-hexansäure, Orthophosphorsäure und Phosphortrichlorid in einem Molverhältnis von 1:1:2 in Chlorbenzol auf eine Temperatur zwischen 80 und 90 C. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eis gegossen, das Chlovbenzol wird mit einem Gasstrom eliminiert, das Produkt wird abgekühlt und xlurch Absaugen filtriert· Der dabei erhaltene Feststoff wird durch Auflösen in verdünnter NaOH gelöst, filtriert und bei einem pH-Wert von etwa 4,5 mit HCl wieder ausgefällt.
Das Produkt der Formel (i) wird in Form eines weißen kristallinen Pulvers erhalten, das T Molekül Kristallisationswasser enthält und bei einer Temperatur zwischen 130 und etwa 230 C schmilzt, je nach Erhitzungsgeschwindigkeit. Es ist in Wasser wenig löslich, es löst sich darin jedoch vollständig durch Zugabe von 1 Äquivalent NaOH; es ist in HCl mit einer durchschnittlichen Konzentration löslich. Die Elementaranalysendaten stimmen mit der Formel C,H17-H2O vollständig überein. Das Infrarotspektrum in Kalium
bromid ergibt eine komplexe Bande zwischen 3700 und 2400 cm (eine überlagerung der Streckschwingungen von OH der Säure und Alkohol und NH); 3000 bis 2700 cm (Streckschwingungen der CH^-Gruppe); 1635 und 1520 cm (Deformationsschwingungen der
Aminogruppe, die teilweise in Form eines Salzes vorliegt als Folge der Anwesenheit der Phosphonsäuregruppen; 1470 cm (Deformationsschwingungen von CFL); 1200 cm" {.Streckschwingungen des assoziierten Ps=O); 1150 cm" (Streckschwingungen von C-O einer alkoholischen Gruppe); 1100 bis 900 cm (Streckschwingungen von assoziiertem P-O); 850 bis 700 (Schwingungen von strukturell differenziertem CH2); 600 bis 400 cm" (Banden des Grundgerüsts, die im wesentlichen auf den Teil der Kette zurückgehen, der Phosphoratome enthalt). NMR in D2O (neutralisiert mit NaOH): Multiplett zwischen 1,2 und 2,4 ppm, entsprechend 4-CH«; idem bei 2,8 bis 3,1 ppm (GH« gebunden an NH«); Seitenbanden'aufgrund von Wasser zwischen 3,8 und 5,1 ppm.
Die nachstehend beschriebenen pharmako-klinischen und toxikologischen Untersuchungen zeigen die therapeutischen Eigenschaften von AHEDP.
Pharmakologische und toxikologische Aktivität Ziel dieser Untersuchung war es, den Einfluß der AHEDP auf Schädelzellen in der Kultur und auf die Knochenreabsorption und -mineralisierung in vivo zu untersuchen/ außerdem wurde die Toxizität bei Mäusen bestimmt.
1.) Versuche mit "Calvaria"-Zellen
Zellkultur: Die Zellen wurden zuerst nach dem von Fast et al in "Biochemical Journal", 172, 97-107 (1978), beschriebenen Verfahren kultiviert. Dabei wurde kurz zusammengefaßt der Schädel von 1 Tag alten Wistar-Ratten mit Collagenase digeriert. Die freigesetzten Zellen wurden in einer Konzentration von 200 000 Zellen pro ml Medium in Petrischalen mit einem Durchmesser von
3,5 cm, die 1,5 ml Medium enthielten, in Schalen mit einem Durchmesser, von 1,6 cm, die 0,5 ml Medium enthielten, auf Platten aufgebracht. Die Zellen wurden in einem essentiellen Minimalmedium, das 10 % Kalbsfötusserum enthielt, in eine Atmosphäre mit 5 % C0„ bei 37 C bis zum 7. oder 8. Tage kultiviert. Die Diphosphonate wurden vom ersten Tage bis zum Ende des Versuchs zugegeben·
Nachdem die Zellen durch Digerierung mit einer Mischung aus Collagenase und Trypsin aus den Schalen freigesetzt worden waren, wurden sie mit einem Coulter-Counter gezählt. Am 7. Tage wurde die Mischung geändert und die Zellen wurden 16 Stunden lang inkubiert. Mit dem während dieses Zeitraums erhaltenen Lactat wurden Messungen nach dem Verfahren von Fast et al durchgeführt.
2.) Versuche mit der Knochenreabsorption und der in vivo-Verkal-
Gruppen zu 5 Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 180 und 200 g wurden 7 Tage lang mit 0,01, 0,1, 1,0 und 10 mg P/kg AHEDP oder mit einer physiologischen Lösung auf subkutanem Wege behandelt. Die Tiere wurden mit Altromine 1314, das auf 100 g jeweils 1,1 g Calcium, 1,2 g P und 250 IU Vitamin D« enthielt, gefüttert. Am 8. Tage wurden die Tiere getötet und es wurden die Schienbeinknochen entnommen und in 50 tigern Äthanol fixiert. Die Schienbeinknochen wurden dann für die histologische Untersuchung präpariert und fur die mikroradiologische Untersuchung wurden Schnitte einer Dicke von 70 bis 80 μιη hergestellt. Dieses Verfahren erlaubt die Abschätzung der Mineraldichte in der Metaphysis (vgl. Schenk et al, "CaIc. Tiss. Res.11, Ji, 196-214, 1973).
Ergebnisse
Auf der Basis der in den Versuchen angewendeten Konzentrationen zeigte sich/ daß in dem ersten Versuch nur 250 μηι der Zusammensetzung irgendeinen Effekt ergaben, weil sie, wenn auch eine geringe Herabsetzung der Anzahl der Zellen und eine Erhöhung der Bildung des Lactate hervorriefen. Bei noch niedrigeren Konzentrationen wurde kein negativer Effekt auf das Zellverhalten festgestellt. Auf der Basis der Versuche bezüglich der Knochenreabsorption und der Verkalkung konnte festgestellt werden, daß eine Dosis von 0,01 mg P/kg keinen Einfluß auf die Dichte des Knochens hat, während eine Dosis von 0,1 mg und insbesondere von 1 mg P/kg zu einer Erhöhung der Dichte der Metaphysis führt, was eine eindeutige Inhibierung der Knochenreabsorption anzeigt. Keine Behandlung ergab irgendeinen Einfluß auf das Körpergewicht mit Ausnahme der Dosis von 10 mg P/kg, die offensichtlich keinen signifikanten Wert hatte.
Die erzielten Ergebnisse zeigen, daß die Substanz AHEDP ein wirksamer Inhibitor für die Knochenreabsorption in einem Ausmaß ähnlich demjenigen anderer bekannter Diphosphonate oder in einem höheren Ausmaß ist, insbesondere wenn diese Substanz mit der analogen Verbindung 3-Amino-l-hydroxypropan~l,l-diphosphonat (APD) verglichen wird, wobei diese Substanz eine wesentlich schlechtere Zellentoxizität (etwa 100 mal schlechter) aufweist, eine Tatsache, die der AHED? einen wesentlich breiteren Sicherheitsspielraum verlei ht.
Die Toxizität der AHEDP wurde in vivo bei männlichen und weiblichen Swiss-Mäusen bei verschiedenen Arten der Verabreichung und
— Jo «·
ΛΟ
im Vergleich zu einigen der am besten bekannten und verwendeten Diphosphonate bestimmt.
Aus den nachfolgenden Tabellen geht hervor, daß die Substanz AHEDP bei jeder Art der Verabreichung einen niedrigen Toxizitäts grad aufweist. Dabei ist insbesondere bemerkenswert, daß im Vergleich zu der analogen Substanz ADP die AHEDP eine bessere Verträglichkeit aufweist. Dieses Ergebnis bestätigt das, was in den in vitro-Versuchen bereits angegeben worden ist.
Tabelle I
Einfluß der AHEDP und der analogen Substanz APD auf die Anzahl der Zellen in vitro und auf die Lactatbildunq
untersuchte Konzentration 25 Anzahl der Zellen der Kontrolle Lactat-Bildung + 3.4 (*)
Verbindung χ 5 in % E.S. + 2.6
+ + 1.7 + 2.7 (*)
AHEDP 0. 96.6 + 7.8 99.4 + 5.4
It 2. 5 95.7 + 2.1 90.7 + 3.1
Il 25 104.4 + 1.5 (*) 95.7 +10.8
Il 250 88.4 + 2.1 (*) 139.0
APD ■ 2. 90.8 + 4.1 (*) 118.7
Il 25 64.9 204.4
Il 250 0
*) Signifikant in Bezug auf die Kontrolle für PLO.001
/Tl
Tabelle II
DL^-Werte bei männlichen und weiblichen Swiss-Mäusen für einige
Diphosphonate.
Die Werte sind in mg/kg Körpergewicht angegeben
QS. I.p. I.v.
(oral")
MiEDP > 2000 650 85
APD 625 190 45
EHDP 2000 250 35 (*)
Cl2MDP > 2000 780 75
*) Ratten
EHDP.s Äthan-1-hydroxy 1,1-diphosphonsäure-dinatriumsalz APD s S-Amino-i-hydroxypropan-ljl-diphosphonsäure-dinatriumsalz Clrt^PD = Dichlormethylendiphosphonsöure-dinatriumsalz
Klinische Aspekte
Angesichts der günstigen pharmakologischen und toxikologischen Ergebnisse wurde die Substanz AHECP klinisch getestet. Die Untersuchung erstreckte sich auf den Einfluß des erfindungsgemäßen neuen Diphosphonats, das für die Behandlung von demineralisierenden Osteopathien, die durch eine hohe Knochenreabsorptionsrate charakterisiert sind, verwendet wurde, auf den Phosphor- und Calciumstoffwechsel.
Anzahl der getesteten Personen
Sechs von der Knochenerkrankung, die als Pagetsche Krankheit bezeichnet wird, befallene Personen, d.h. drei Männer und drei Frauen im Alter zwischen 52 und 68 Jahren; drei von der Metastase-Osteolyse
als Ergebnis eines Mammacgrcinoms befallene Personen, d.h. drei Frauen zwischen 42 und 59 Jahren.
Verabreichte Dosierung und Behandlungsdauer
In acht Füllen, d.h. bei 5 von der Parget-Erkrankung befallenen Personen und drei von der Osteolyse befallenen Personen, würde die Behandlung 15 Tage lang durchgeführt (in einem der Fälle der von der Parget-Erkrankung befallenen Personen wurde die Behandlung für weitere 15 Tage der Therapie mit einer höheren Dosis fortgesetzt); im neunten Falle der von der Parget-Erkrankung befallenen Person wurde die Behandlung 30 Tage lang fortgesetzt.
Die ersten vier Fälle, d.h. zwei von der Parget-Erkrankung befallene Personen und zwei von der Osteolyse befallene Personen, erhielten die AHEDP in einer Dosis von 5 mg pro Tag auf intravenösem Wege (langsame Infusion); im fünften Falle erhielt die von der Parget-Erkrankung befallene Person die Verbindung in einer Dosis von 10 mg pro Tag 15 Tage.lang und dann in einer Dosis von 20 mg pro Tag weitere 15 Tage lang. In drei weiteren Füllen, d.h. zwei von der Parget-Erkrankung befallenen Personen und einer von der Osteolyse befallenen Person, wurde die Substanz in einer Dosis von 20 mg pro Tag 15 Tage lang verabreicht. Die von der Parget-Erkrankung befallene neunte Person wurde mit Dosen von 40 mg pro Tag 30 Tage lang behandelt.
Stoffwechsel-Parameter
Vor der Behandlung, wahrend der Behandlung und am Ende der Behandlung wurden mehrere Parameter untersucht in Bezug auf den Phosphor- und Calciumstoffv.echsel und die Vertraglichkeit der
Substanz.
Α) Phosphor- und Calciumstoffwechsel
Calcämie, Phosphatämie, alkalische Phosphatasämie, plasmatische PGE«, plasroatische iPTH, Calciurie, Phosphaturie, Hydroxyprolinurie, cyclische nephrogene AMP.
B) Verträglichkeit Hämochromozytometrische Untersuchung, Proteinämie, Glykämie, Azotämie, Kreatininämie, Transaminasämie, Immunoglobulin. Ergebnisse
In jedem Fall der mit der erfindungsgemäßen Substanz behandelten Personen wurde festgestellt, daß die Substanz gut vertragen wurde und daß keine signifikanten Schwankungen der untersuchten Verträglichkeitsparameter auftraten: es wurden keine signifikanten Nebenwirkungen festgestellt. Was die Phosphor- und Calciumstoffwechselparameter angeht, so führte die Substanz zu keinen nennenswerten Schwankungen in Bezug auf die Calcium- und Phosphatspiegel des Plasmaβ in jeder angewendeten Dosierung; es wurden keine Phasen der Hyperphosphatämie beobachtet und nur innerhalb sehr kurzer Zeiträume wurde bei einigen Behandlungen ein geringer Grad der Calcämie festgestellt; die Behandlungen mit 5-10-20-40 mg pro Tag führten zu keinen signifikanten Modifikationsveränderungen in den Indices der Parathyroid-Aktivität (plasmatische Immunoreaktions-PTH, cyclische nephrogene AMP). Insgesamt wurde eine geringe Zunahme dieser Parameter festgestellt, die jedoch niemals signifikante Werte erreichte. Die Behandlung mit 5 bis 10 mg pro Tag führte zu keiner signifikanten Änderung des Grades
der Urinausscheidung von anorganischem Calcium und anorganischen Phosphaten; eine signifikante Zunahme dieser beiden Parameter wurde festgestellt bei Dosen von 20 bis. 40 mg pro Tag; dieses Verhalten zeigte sich insbesondere im Falle der Phosphaturie; die hohen Werte der alkalischen Phosphataseämie, die bei allen behandelten Patienten auftrat, und die Indices der erhöhten osteo blastischen Aktivität wurden bei Dosen von 5-10-20 mg pro Tag nicht verändert. Eine eindeutige und schnelle Abnahme der alkalischen Phosphataseämiewerte wurde nur im Falle eines mit 40 mg pro Tag behandelten Patienten beobachtet (Pagetsche Krankheit in der aktiven Phase).
Hydroxyprolin-Ausscheidunq im Urin
Es wurde festgestellt, daß die Hydroxyprolin-Ausscheidung im Urin, die ein Index für die katabolischen Prozesse des Knochenkollagens ist und bei einer beträchtlichen Anzahl der behandelten Patienten vor der Behandlung erhöht war, bei allen behandelten Patienten in einem signifikanten Ausmaß verringert wurde: die Abnahm© der Hydroxyprolinurie war um so größer, bezogen auf die Werte vor der Behandlung, je höher die Dosierung der verabreichten Substanz war. In drei Fällen der Pagetschen Knochenkrankheit waren vor der. Behandlung hohe Plasma-Gehalte an PGE« vorhanden, was ein humoraler Faktor der Osteolyse ist. Die Behandlung mit bis 40.mg täglich führte zu einer beträchtlichen und schnellen Abnahme der Plasma-PGE» bei allen drei Patienten* Bei einem dieser Patienten führte eine vorhergehende Behandlung mit Dosen von mg pro Tag zu keiner Änderung dieses Parameters.
* «ir
Schlußfolgerungen
Insgesamt war in allen Fällen die Behandlung mit AHECP gut verträglich und es wurden weder unerwünschte Nebenwirkungen festgestellt noch wurden beträchtliche Änderungen der Blutkrase und der Leber- und Nierenfunktionen festgestellt. Es zeigte sich, daß die Substanz wirksam ist in Bezug auf eine sofortige und zunehmende Herabsetzung der Hydroxyprolinausscheidung im Urin, eine Tatsache, welche die inhibierende Wirkung der Prozesse der Knochendegenerierung demonstriert. Sehr interessant ist die Tatsache, daß tägliche Dosen von 5-10-20 mg, obgleich sie die Osteolyse blockierten, zu keiner signifikanten Veränderung der alkalischen Plasmaphosphatase und damit der osteoblastischen Aktivität der Knocherineuablagerung führten; eine Herabsetzung beider Parameter wurde nur im Falle des täglich mit 40 mg der Substanz behandelten Patienten festgestellt.
Eine Tatsache von hoher Bedeutung, welche den hohen Grad der Verträglichkeit und der Sicherheit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel bestätigt, ergibt sich aus der Beobachtung, daß bei keinem der behandelten Patienten eine Erhöhung der Körpertemperatur oder eine Änderung der Blutkrase festgestellt wurde. Auch in Bezug auf diese Parameter unterscheidet sich die Substanz wesentlich von der analogen Substanz 3-Amino-i-hydroxypropan-l,1-diphosphonat (APD), die andererseits zu beträchtlichen Änderungen bei den vorstehend diskutierten Parametern führt. Diese klinischen Ergebnisse, welche die ρharmakοlogischen Daten bestätigen, sind von beträchtlichem Wert bei der Entscheidung über die therapeutische Verwendung von AHEDP in der Osteopathie, die charakterisiert ist durch eine Zunahme der Prozesse der Knochendegenerierung und in den Fällen, in denen eine abnorme Verkalkung oder eine Verkalkung
in anomalen Organen auftritt.
Die Substanz der Formel (I) AHEDP kann als solche auf oralem, systemischem und topischem Wege verabreicht werden. Pharmazeutische Präparate, die für die Abreichung geeignet sind, können folgende sein:
- Kompressen, Kapseln, Granulate, Konfektionierungen für die orale Verabreichung;
- Tropfen für die orale Verabreichung;
- Lösungen, die geeignet sind für die intramuskuläre, intravenöse oder intraarterielle Verabreichung;
- Cremes für die topische Verwendung.
Die Dosierung bei der therapeutischen Verwendung kann die folgende sein:
a) 1 - 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung;
b) 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht bei systemischer Verwendung;
c) 1 - 10 Gew.-jS aktives Material, bezogen auf das Gesamtgewicht in den für die topische Verwendung vorgesehenen Formulierungen.
Die Hilfsstoffe, die für die festen Formulierungen (Präparate), d.h. für die Granulate, die verschlossenen Kapseln, Kompressen und Konfektionierungen,verwendet werden, umfassen Aufbausubstanzen, beispielsweise im Falle von verschlossenen Kapseln, sowie Zusätze, wie sie üblicherweise auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden, wie z.B. Verdünnungsmittel, Pulver, Dissoziierungsmittel, Gleitmittel bzw. Schmiermittel, Stabilisatoren und Konservierungsmittel. Beispielsweise können die folgenden Hilfsstoffe verwendet werden: Zucker (wie Saccharose, Glucose, Lactose und dgl.); Stärken und Derivate davon (wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke
und dgl.); Cellulose und Derivate davon (wie z.B. taikrogranulare Cellulose in Form eines Pulvers, Methylcellulose und Äthylcellulose, Carboxymethylcellulose); Gummi und Gelatinen (wie z.B. Gummiarabicum, Traganthgummi), Fettsauren und Derivate davon (wie z.B. Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Natriumstearat); Polyhydroxyverbindungen (wie z.B. Mannit, Sorbit, Polyäthylenglykol in fester Form); aromatische Ester (wie z.B. Methyl- und Propylp-hydroxybenzoat und dgl.); Talk und dgl.
Unter den für flüssige Zubereitungen, wie z.B. Tropfen, verwendeten Hilfestoffen sind zu erwähnen flüssige Polyhydroxyverbindungen, wie z.B. eine Lösung von Sorbit F.U., Propylenglykol, Glycerin und dgl. Natürlich kann auch gereinigtes Wasser verwendet werden. Im allgemeinen können wäßrige Lösungen der aktiven Substanz, die in geeigneter Weise neutralisiert, stabilisiert und desodoriert worden sind, verwendet werden. Fast alle für die Herstellung von injizierbaren Lösungen erforderlichen Hilfsstoffe wurden oben bereits unter den für die Herstellung von flüssigen Zubereitungen für die Verabreichung auf oralem Wege erforderlichen Hilfsstoffen genannt.
Für die Zubereitungen für die topische Verwendung, d.h die für den direkten Auftrag auf die Haut oder auf die Schloimhäuto geeignet sind, gehören zu den am besten geeigneten Hilfsstoffen Lösungsmittel, wie steriles Wasser und Polyhydroxyverbindungen; Füllstoffe, wie Alkohole oder Fettsäuren und ihre Derivate; Emulgiermittel, wie Polyäthylenglykolstearat, Lecithin, Tweens und Spans; Stabilisatoren, wie p-Hydroxybenzoat und Propylgallat; und Puffer.
Beispiele für erfindungsgemäße Formulierungen sind folgende:
Mit einem Deckel versehene Kapseln - eine Kapsel enthält:
AHEDP . 400 mg
Lactosepulver 45. mg
Talk 20 mg.
Gelatine 5 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Tropfen - 10 ml enthalten:
AHEDP 1 g
Ne.utralisationsmittel 1 ml
Stabilisierungs- und Desodorierungsmittel Spuren
steriles Wasser . ad 10 ml
Iηiizierbare Lösung - eine Phiole enthält:
AHEDP 20 mg
Natriumchlorid 40 mg
0,1 η Natriumbicarbonatlösung 0,15 ml
Methyl-p-hydroxybenzoat 5 mg
steriles Wasser ad 1 ml
Granulat - eine Dosis enthält:
AHEDP . . 200 mg
Talk 10 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Silicagel 4 mg
Maisstärke 9 mg
3 &ge Creme
AHEDP 3 g
Cetylalkohol 18 g
Propylenglykol ■ 1Og
PEG-Monostearat 4g
Cholesterinstearat 1 g
Linol-Linolsäure 1,5 g
Konservierungsmittel und Stabilisatoren 0,5 g
destilliertes Wasser ad 100 g

Claims (8)

T 53 136 Anmelder-; ISTITUTO GENTILI s.p.a., Via Maz2ini, 112, I-561OO Pisa Patentansprüche
1. Pharmazeutisches Mittel, insbesondere für die Behandlung der Osteopathie, dadurch gekennzeichnet , daß es eine wirksame Menge des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) 6-Amino-1-hydroxyhexan~1,1-diphosphonsäure und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Chelatkomplex mit Kupfer davon sowie mindestens einen inerten Trager enthält.
2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
3. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die systemische Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
4. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
5. Verwendung des pharmazeutischen Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Behänd lung eines von Osteopathie befallenen
Patienten in einer täglichen Menge zwischen 10 und 40 mg.
6. Verwendung des aktiven Bestandteils bzw. Wirkstoffes in dem pharmazeutischen Mittel in einer Menge von 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht boi oraler Verabreichung zu dem in Anspruch 5 angegebenen Zweck.
7. Verwendung des aktiven Bestandteils bzw. Wirkstoffes in dem pharmazeutischen Mittel in einer Menge von 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht bei systemischer Verabreichung zu dem in Anspruch 5 angegebenen Zweck-.
8. Verwendung des aktiven Bestandteils bzw. Wirkstoffes pro Dosis in dem pharmazeutischen Mittel in einer Menge von 1 bis 10 Gew.~% bei topischer Verabreichung zu dem in Anspruch 5 angegebenen Zweck.
DE3201865A 1981-02-12 1982-01-22 Verwendung von 6-Amino-1-hydroxyhexan-1,1- diphosphonsäure und Derivaten davon zur Behandlung der Osteopathie Expired DE3201865C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT19673/81A IT1194748B (it) 1981-02-12 1981-02-12 Composizioni farmaceutiche per il trattamento di osteopatie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3201865A1 true DE3201865A1 (de) 1982-08-19
DE3201865C2 DE3201865C2 (de) 1986-12-11

Family

ID=11160281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3201865A Expired DE3201865C2 (de) 1981-02-12 1982-01-22 Verwendung von 6-Amino-1-hydroxyhexan-1,1- diphosphonsäure und Derivaten davon zur Behandlung der Osteopathie

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4578376A (de)
JP (1) JPS57167915A (de)
BE (1) BE891891A (de)
CA (1) CA1174602A (de)
DE (1) DE3201865C2 (de)
FR (1) FR2499408B1 (de)
GB (1) GB2096889B (de)
IT (1) IT1194748B (de)
LU (1) LU83931A1 (de)
NL (1) NL8200298A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3500670A1 (de) * 1984-01-12 1985-07-18 Istituto Gentili S.P.A., Pisa Diphosphonate enthaltende arzneimittel

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1201087B (it) * 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
DE3225469A1 (de) * 1982-07-05 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3434667A1 (de) * 1984-09-21 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
IT1187828B (it) * 1985-05-24 1987-12-23 Gentili Ist Spa Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi
GB8618259D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Leo Pharm Prod Ltd Pharmaceutical compositions
US4889725A (en) * 1987-04-17 1989-12-26 Veltman Preston Leonard Means to promote the neutralization reaction between particulate calcium carbonate and ionized phosphate
US4934544A (en) * 1989-02-27 1990-06-19 Minnesota Mining And Manufacturing Company Z-tab innerseal for a container and method of application
US5356887A (en) * 1990-01-31 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions containing insoluble calcium salts of amino-hydroxybutylidene bisphoshonic acids
US5019651A (en) * 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof
US5341305A (en) * 1991-05-02 1994-08-23 Gerber Garment Technology, Inc. A computerized pattern development system capable of direct designer input
IT1247034B (it) * 1991-06-26 1994-12-12 Gentili Ist Spa Acidi dimetilamino-idrossi alchil difosfonici e loro sali, loro procedimento produttivo e composizioni farmaceutiche che li comprendono
FR2703590B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
RU2326695C2 (ru) * 2003-09-19 2008-06-20 Пфайзер Продактс Инк. Фармацевтические композиции и способы, включающие комбинации 2-алкилиденовых производных 9-нор-витамина d и бисфосфоната
US9211257B2 (en) * 2012-05-14 2015-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9079630B2 (en) 2013-08-15 2015-07-14 Harley-Davidson Motor Company Group, LLC Steering stem assembly for a motorcycle

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4134969A (en) * 1974-02-04 1979-01-16 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien (Henkel Kgaa) Method of treatment of calcium disorders using aminoalkane-diphosphonic acids
DE2405254C2 (de) * 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
US4230700A (en) * 1977-12-07 1980-10-28 The Procter & Gamble Company Methods for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
FR2489334A1 (fr) * 1980-09-04 1982-03-05 Vysoka Skola Chem Tech Acide 6-amino-1-hydroxyhexilidene-diphosphonique, ses sels, et procede pour l'obtention de ces produits
BE885139A (fr) * 1981-03-09 1981-03-09 Vs Chemicko Technologicka Prah Acide 6-amino-1-hydroxyhexylidene-disphosphonique, sels de cet acide et procede de fabrication de ces produits

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3500670A1 (de) * 1984-01-12 1985-07-18 Istituto Gentili S.P.A., Pisa Diphosphonate enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FR2499408A1 (fr) 1982-08-13
GB2096889A (en) 1982-10-27
GB2096889B (en) 1985-05-09
NL8200298A (nl) 1982-09-01
IT1194748B (it) 1988-09-28
CA1174602A (en) 1984-09-18
DE3201865C2 (de) 1986-12-11
JPS637526B2 (de) 1988-02-17
US4578376A (en) 1986-03-25
JPS57167915A (en) 1982-10-16
IT8119673A0 (it) 1981-02-12
LU83931A1 (fr) 1982-12-13
BE891891A (fr) 1982-05-17
FR2499408B1 (fr) 1985-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60129242T2 (de) Verwendung von zoledronsäure zur schmerzbehandlung
DE3201865C2 (de) Verwendung von 6-Amino-1-hydroxyhexan-1,1- diphosphonsäure und Derivaten davon zur Behandlung der Osteopathie
DE60032543T2 (de) Topisch verabreichbare Zinkzusammensetzungen
DE69814656T2 (de) Neue verbesserte formulierung zur behandlung der osteoporose
DE69634357T2 (de) Formulierungen mit dem wasserfreien mononatriumsalz von alendronat und deren verwendung zur behandlung von knochenkrankheiten
DE69819016T2 (de) Arginine silicate inositol komplex und dessen verwendung
DE2611725A1 (de) Zinksulfadiazin und dieses enthaltende dermatotherapeutische mittel zur behandlung von verbrennungen
DE4111105A1 (de) Neue erucyl-, brassidyl- und nervonylderivate
DE69727399T2 (de) Verwendung von neutralen Gallium Chelaten mit 3-Hydroxy-4-Pyrone Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten die verbessert werden Können durch die Hemmung der Hyperproliferation von Keratinocyten
DE2360797A1 (de) Pharmazeutische praeparate
DE2433407A1 (de) Sulfate von hydroxyaethylstaerke
DE60026491T2 (de) Melagatran zur behandlung von entzündungen
DE69818823T2 (de) Dipohosphonsäuresalze für die behandlung von osteoporose
CH645542A5 (de) Entzuendungshemmende arzneimittelpraeparate.
WO1989007453A1 (en) Medicinal preparations characterized by a combination of cytostatic agents, hormonal therapeutic agents and phosphone derivatives
DE3033545A1 (de) Verwendung bekannter antiallergener mittel bei der bekaempfung von pathologischen mineralresorptionszustaenden
EP0571457B1 (de) Iloprost mit wirkung gegen cerebrale malaria
DE2820794C2 (de) Salze der (-Hcis)-l^-Epoxypropylphosphonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat
DE69534923T2 (de) Anabolische zubereitung für knochenmasse enthaltend olpadronat
DE60216292T2 (de) Calciumtrifluoracetat mit zytotoxischer wirkung
DE69929218T2 (de) Verwendung von biphosphonsaüre derivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von lahmen
DE2731366A1 (de) Organophosphonate und sulfoxide enthaltende arzneimittel
DE3424997C2 (de)
DE4244422A1 (de) Schwerlösliche Zink- und Magnesiumsalze von 1,1-Bisphosphonsäuren, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0324745B1 (de) Prostacyclinderivate enthaltende mittel für die topische anwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: TUERK, D., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. GILLE, C., DIPL

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition