FR2499408A1 - Composition pharmaceutique pour le traitement de l'osteopathie, a base d'acide 6-amino-1-hydroxyhexane-1,1-diphosphonique - Google Patents
Composition pharmaceutique pour le traitement de l'osteopathie, a base d'acide 6-amino-1-hydroxyhexane-1,1-diphosphonique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2499408A1 FR2499408A1 FR8202192A FR8202192A FR2499408A1 FR 2499408 A1 FR2499408 A1 FR 2499408A1 FR 8202192 A FR8202192 A FR 8202192A FR 8202192 A FR8202192 A FR 8202192A FR 2499408 A1 FR2499408 A1 FR 2499408A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- treatment
- amino
- osteopathy
- pharmaceutical composition
- ahedp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000009920 chelation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 15
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 7
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 6
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 6
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 6
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 5
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 4
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexan-1-ol Chemical compound NCCCCCCO SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical group [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- -1 Dichloro methylenediphosphonate disodium Chemical compound 0.000 description 2
- 208000000381 Familial Hypophosphatemia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 230000002988 nephrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053122 Hydroxyprolinuria Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N OS I Natural products C[C@@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO)[C@@H]2NC(=O)C)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004856 P—O—P Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035563 calcemia Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035564 calciuria Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- CEYUIFJWVHOCPP-UHFFFAOYSA-L disodium;(3-amino-1-hydroxy-1-phosphonatopropyl)phosphonic acid Chemical compound [Na+].[Na+].NCCC(O)(P(O)([O-])=O)P(O)([O-])=O CEYUIFJWVHOCPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
MEDICAMENT, NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DE L'OSTEOPATHIE, CARACTERISE EN CE QU'IL EST CONSTITUE PAR L'ACIDE 6-AMINO-1-HYDROXYHEXANE-1,1-DIPHOSPHONIQUE OU SES SELS, ESTERS OU COMPLEXES DE CHELATION AVEC LE CUIVRE, PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES.
Description
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques et plus
par-
ticulièrement des compositions pharmaceutiques destinées aux traitements de l'ostéopathie. Les compositions selon la présente invention corz1inmnb à titre d'agent actif, l'acide 6 - amino - 1 - hydroxyhexane - 1, 1diphosphonique et / ou *es sels, esters et complexes de chelation avec le cuivre. En outre, l'invention concerne l'emploi de l'acide 6-amino-1hydroxyhexane-1, 1-diphosphonique et / ou deses sels, esters et complexes de chélation avec le cuivre dans la thérapie de l'ostéopathie. Par le terme " emploi ", au sens o on l'entend dans la présente invention, on doit comprendre l'emploi dans toutes les opérations relatives à la préparation, la purification de l'agent actif, de même que sa confection et / ou sa formulation dans des compositions et formulation convenables pour l'administration aux malades
souffrant.. d'ostéopathie.
On sait depuis quelques temps que les concentrations faiblesde phosphates
condensés peuvent empêcher le dépôt de carbonate de calcium dans les solu-
tions; outre cette action, les phosphates condensés et parmi eux lespyro-
phosphatessont capables d'inhiber la précipitation du phosphate de calcium quand ils sont ajottés même à de très faibles concentrations à des solutions de phosphate de calcium. Cette action d'inhibition se manifeste aussi bien
dans des solutions libres de cristaux d'apatite, qu' en présence de cris-
taux préformés.
De plus, les phosphates condensés ralentissent te degré de transformation du phosphate de calcium de la phase amorphe à la phase cristalline sans
influencer la formation dela phase amorphe. L'effet significatif du pyro-
phosphate (PP) sur le phosphate de calcium in vitro à des concentrations proches de la concentration que l'on trouve dans le fluide biologique, amène à penser que le pyrophosphate peut protéger les tissus mous de la minéralisation. En outre, dans les os, PP peut réguler le développement de la même calcification afin d'influencer la transformation du calcium et du phosphate. Une autre action de PPdans les os déjà minéralisés semble être l'influence du degré de mouvement du calcium et du phosphate vers l'intérieur et l'extérieur des os. En dépit de toutes les connaissances acquises sur PP, son emploi thérapeutique se révèle impossible à cause de la rapide hydrolyse
qul subit lorsqu'il est administré soit par voie orale soit par voie systé-
mique. Pour cette raison et pour le grand intérêt apporté à PP, on a mené à différents moments, de nombreuses études sur la préparation de substances possédant une action similaire mais qui résistentàl'hydrolyse. A présent,
on a au moins partiellement atteint cet objet avec la synthèse de diphosphona-
tes, substances qui contiennent une liaision P-C-P au lieu de P-O-P. L'éffet des diphosphonates sur les sels de calcium ressemble étrangement à l'action induite par PP même à de faibles concentrations. En fait: - Ils inhibent la précipitation du phosphate de calcium des solutions; - Ils bloquent la transformation du phosphate de calcium amorphe en phase cristalline, sans cependant inhiber la formation de la phase initiale; Ils bloquent l'aggrégation de cristaux d'hydroxy-apatite; - Ils ralentissent le degré de dissolution des cristaux d'hydroxy-apatite
après l'absorption par cesderniem des diphosphonates des solutions.
De nombreuses études cliniques et pharmacologiques décritent dans la litté-
rature scientifique montrent cependant que malgré une certaine analogie d'ac-
tivité, les divers diphosphonates utilisés jusqu'à présent dans le traitement de 1 'ostéopathie présentent certaiSinconvénients, qui ne sont pas négligeables dans la mesure ou ils concernent la toxicité chez les animaux et la tolérance
ou l'induction des effets secondaires chez l'homme.
On a à présent trouvé de façon surprenante que l'acide 6-amino-lhydroxyhexane -1, 1 diphosphonique de formule: Po3H2
H N-CH -CH -CH -CH -CH - C - OH (I)
2 2 2 2 -2 2 \Po H
32
que l'on désignera dans ce brevet AHEDP et ses dérivés tels que, sels, esters, et complexes de chelation avec le cuivre conviennent tout à fait pour la thérapie des diverses formes d'ostéopathie, et ceci sans présenter des effets
secondaires non désirables que l'on rencontre avec les diphosphenates sem-
blables déjà connus dans le domaine. On peut préparer le composé (I) en chauf-
fant à une température comprise entre 80 C et 90 C pendant 3-4 heures, un mélange d'acide 6-amino-hexanoique, d'acide orthophosphoreux et de trichlorure de phosphore dans un rapport molaire de 1:1:2 dans du chlorobenzène. On refroidit, puis on verse le mélange de réaction dans la glace, on élimine le chlorobenzène avec un courant gazeux, on refroidit le produit et on filtre à la pompe. On purifie le solide ainsi obtenu par dissolution dans NaOH dilué,
filtration et reprécipitation avec HCl à un pH d'environ 4,5.
On obtient le produit de formule sous forme d'une poudre cristalline blan-
che; il contientune moléculed'eau de cristal]isation et fond à une température
comprise entre 130 et environ 230 C, en fonction de la vitesse de chauffage.
Il estpeusoluble dans l'eau ou il se dissout complètement par addition d'un équivalent de NaOH; il se dissout dans HCI de concentration moyenne. Les résultats d'analyse élémentaire concordent totalement avec la formule C6H 7NO7P.H O.. Le spectre infrarouge dans le bromure de potassium donne
17 7 2 2
-1 une bande complexe entre 3700 et 2400 cm, ( superpositionde l'étirement du OH de l'acide et de l'alcool et NH);3000-2700 cm- (étirement du groupe CH); 1635 et 1520 cm- ( déformation du groupe amino partiellement salifié -1 cause de la présence dè groupes phosphoniques); 1470 cm ( déformation de CH); 1200 cm-1 ( étirement de P=O associé); 1150 cm (étirement de C-O d'un groupe alcoolique); ll00 -900 cm- (étirement de P-O associé); 850 700 (blaneffrntde CH2 structurellement différencié); 600 - 400:
(bandesdu squelette intéressant essentiellement la partie de la chaine conte-
nant les atomes de phosphore.) RMN dans D20 ( neutralisation avec NaOH): multiplet entre 1,2 et 2,4 ppm, correspondant à 4CH2; idem à 2,8 - 3,1 ppm ( CH2 lié à NH2); bandes
secondairesduesàl'eau entre 3,8 et 5,1 ppm.
Les études toxicologiques et pharmaco-cliniques décritent ci-dessous mon-
trent'à l'évidence les propriétés thérapeutiques de AHEDP.
Activité toxicologique et pharmacologique L'objet de cette étude a été de rechercher l'effet de AHEDP sur des cellules du crâne en culture et sur la réabsorption osseuse et la minéralisation in
vivo; la toxicité a en outre été évaluée sur la souris.
Expériences sur des cellules de Sinciput.
Culture cellulaire:on cultive d'abord les cellules selon la méthodedàcrite par Fast et collaborateurs, (Biochemical journal, 172,97- 107, (1978). En bref, les crânes prélevés sur des rats Wistar agés de 1 jour sont digérés avec les collagenases. On place les cellules libérées sur des plaques à une concentration de 200 000 cellules par ml de milieu dans des boites de Pétri de 3,5 cm de diamètre contenant 1,5 ml de milieu dans des cristallisoirs de 1,6 mde diamètre contenant 0,5 ml de milieu. On cultive les cellules dans le milieu
minimum essentiel contenant 10 % de sérum de veau foetal dans une atmos-
phère à 5%de CO2 à 37 C jusqu'au 7 ou 8ème jour. On ajoute lesdiphosphonates
le ler jour jusqu'à la fin de l'expérience.
On compte les cellules à l'aide d'un compteur Coulter après qu'elles aient été libérées des cristallisoirs par digestion avec un mélange de collagénase et de trypsine. Le 7ème jour, le mélange est changé et les cellules incubées
pendant 16 heures. On mesure le lactate ainsi obtenu au cours de cette pé-
riode selon la méthode de Fast et collaborateurs.
2 - Expériences sur la réabsorption osseuse et la calcification in vivo On traite pendant 7 jours des groupes de 5 rats Wistar pesant entre 180 et grammes avec 0,01-0,1-1,0 et 10 mg P/kg de AHEDP ou avec une solution physiologique par voie sous-cutanée. On alimente les animaux avec de l'Altromine 1314 contenant 1,1 g pour 100 g de calcium, 1,2 g pour 100 g de P et 250 IU pour 100 g de vitamine D. -Le 8ème jour, on tue les animaux et on prélève les os du tibia que l'on fixe dans 50/ d'éthanol. On prépare alors les os du tibia pour l'examen histologique et on prépare des coupes de 70-80 p d'épaisseur pour l'étude microradiologique. Cette procédure permet une estimation de la densité minérale dans la métaphyse ( Schenk, et col, Calc;.
Tiss.Res. 11, 196-214, 1973).
Résultats Sur la base des concentrations utilisées dans les tests, dans la première
expérience seuls 250 pM de la composition se sont révelées posséder un quel-
conque effet en réduisant bien que légèrement le nombre de cellules et en augmentant la production de lactate. A des concentrations encore plus faibles, on ne rencontre aucun effet négatif sur le comportement cellulaire. Sur la base des expériences sur la réabsorption osseuse et sur la calcification, il a été possible de noter que la dose de 0,01 mg de P/kg n'a pas d'effet sur la densité de l'os alors que O,1 mg et particulièrement 1 mg P/kg provoque une
augmentation dans la densité des métaphyses, ce qui indique une nette inhibi-
tion de la réabsorption osseuse. Aucun traitement n'a d'influence sur le poids corporel, sauf à la dose de 10 mg P/kg, ce qui évidemment n'a pas de
valeur significative.
Les résultats ainsi obtenus montrent que la substance AHEDP est un inhibiteur puissant de la réabsorption osseuse à un degré supérieur ou semblable à celui des autres diphosphbnates bien connus; en particulier, si on la compare avec l'analogue, le 3-AMINO-1-HYDROXYPROPANE-1, 1diphosphonate (APD), la substance présente un degré de toxicité cellulaire nettement inférieur (environ 100 fois
moins), ce qui confère à AHEDP une marge de sécurité nettement supérieure.
In vivo, on a déterminé le degré de toxicité de AHEDP chez des souris 3wiss
à la fois m&leset femelles selon diverses voies d'administration et par compa-
raison avec quelques unsdes diphosphonates les plus connus et les plus utilisés.
Il ressort des tableaux ci-dessous que la substance AHEDP présente un faible
degré de toxicité dans toutes les voies d'administration. Il est particulière-
ment intéressant de noter qu'en comparaison avec l'analogue, la substance ADP, AHEDP présente une tolérance supérieure. Ce rapport confirme ce qui a déjà
été rapporté dans les expériences in vitro.
Tableau 1: Effet de AHEDP et de l'analogue, APD, sur le nombre de cellules in vitro et sur la production de lactate
__________________________________________________________________________ ___
: Composé Concent. Nombre de cellules Production de FM % des témoins + E. S. Lactate
: AHEDP 0,25 96,6 + 1,7 99,4 + 3,4
: " " 2,5 95,7 + 7,8 90,7 + 2,6
: " " 25 104,4 + 2,1 95,7 + 2,7
" " 250 88,4 + 1,5 (*) 139,0 + 5,4 (*)
: APD 2,5 90,8 + 2,1 (*) 118,7 + 3,1
: " 25 64,9 + 4,1 (*) 204,4+ 10,8 (*)
: " 250 O
(*) signification par rapport au contrble pour PLO.001 Tableau 2: valeur de la DL chez des souris Bwiss à la fois male et femelle de certains diphosphonates. Les valeurs sont exprimées
en mg/kg de poids corporel.
__________________________________________________________________________ ____
:: OS I.p. I.v.
(Voie orale) tà- -- - - - __ -- _--__--t_ _.......----à
: AHEDP: > 2000 650 85
: APD: 625 190 45
: EHDP: 2000 250 35 (*)
: C2MDP)> 2000 780 75
(*) rats.
EHDP: Ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate disodique APD: 3-Amino-1hydroxypropane-1,1-diphosphonate disodique
Cl2MPD: Dichloro méthylènediphosphonate disodique.
Aspects cliniques A la suite des résultats toxicologiques et pharmaceutiques favorables, la substance AHEDP a été soumise à une enquête clinique. L'étude concerne les effets sur le métabolisme du phosphore et du calcium du nouveau diphosphonate
selon la présente invention utilisé dans le traitement des ostéopathies démi-
néralisantes, caractérisées par une vitesse élevéede réabsorption osseuse.
Nombre d'individus testés - six individus affectés par la maladie osseuse de Paget, à savoir trois hommes et trois femmes ayant entre 52 et 68 ans; trois individus affectés dtostéolyse métastatique, résultat de carcinomes
mammaires, à savoir trois femmes ayant entre 42 et 59 ans.
Doses administrées et période de traitement. Dans huit cas, à savoir cinq cas de maladie de Paget et trois cas d'ostéolyse, on a effectué le traitement pendant 15 jours (dans un des cas concernant un individu affecté de la maladie
de Paget, on a poursuivi le traitement pendant une quinzaine de jours supplé-
mentaires avec un dosage plus élevé); dans le neuvième cas concernant la
maladie de Paget, on a poursuivi le traitement pendant trente jours.
Les quatre premiers cas, deux individus affectés de la maladie de Paget et deux diostéolyse, ont reçu des doses journalières de AHEDP de 5 mg par voie intraveineuse (infusion lente); dans le cinquième cas, l'individu affecté de la maladie de Paget a reçu une dose journalière de 10 mg pendant 15 jours,
puis de 20 mg journaliers pendant une période additionnelle de quinze jours.
Trois autres cas, à savoir deux individus affectés de la maladie de Paget et un individu affecté d'ostéolyse, ont reçu des doses journalières de 20 mg pendant quinze jours. Le neuvième individu souffrant de la maladie de Paget
a été traité avec des do-ses journalières de 40 mg pendant trente jours.
Paramètres métaboliques: on a étudié plusieurs paramètres avant le traitement, au cours du traitement et à la fin du traitement en ce qui concerne les métabolismes du phosphore et du calcium et l'aptitude a être tolérée de la substance.
A) métabolisme du phosphore et du calcium: calcémie, phosphatémie, phospha-
tasémie -alcaline, PGE2 plasmatique, iPTH plamatique, calciurie, phosphaturie,
hydroxyprolinurie, AMP nephrogène cyclique.
B) Tolérance: examen hémochromocytométrique, protéhémie,
glycémie, azotémie, créatininémie, transaminasémie, immunoglobuline.
Résultats Chez tous les individus traités avec la substance selon la présente invention,
on a noté que la substance était bien tolérée et ne provoquait pas de variati-
on significative dans les paramètres de tolérance étudiés: aucun effet secon-
daire significatif n' a été relevé. Pour ce qui concerne les para.nètres du métabolisme du phosphore et du calcium, la substance n'a pas provoqué de variation digne d'être relevée quant au niveau de calcium et de phosphate du
plasma à toutes les doses utilisées; on n'a pas observé de phases d'hyper-
phosphatémie et seulement sur de très courtes périodes dans quelques traite-
ments, on a noté un faible degré en ce qui concerne les valeurs de calcémie
les traitements avec des doses journalières de 5-10-20-40 mg n'ont pas pro-
voqué de modifications significatives des indices de l'activité paratyroide.
( PTH immunoréactif plasmatique, AMP néphrogène cyclique). La tendance ob-
servée a été celle d'une légère augmentation de ces paramètres, qui n'a ja-
mais atteint de niveau significatif. Le traitement avec 5-10 mg par jour n'a
pas modifié à un degré significatif l'excrétion urinaire de calcium inorgani-
que et de phosphates inorganiques; des augmentations significatives de ces deux paramètres ont été observées avec des doses journalières de 20- 40 mg ce comportement a été particulièrement évident pour la phosphaturie; les valeurs élevées de phosphatasémie alcaline présentes chez tous les individus
traités et les indices de l'activité ostéoblastique accrue n'ont pas été mo-
difiés avec des doses journalières de 5-10-20 mg. Une diminution rapide et nette des niveaux de phosphatasémie alcaline a été observée dans le seul cas d'un individu traité avec 40 mg par jour (maladie de Paget dans la phase
active).
Excrétion urinaire d'hydroxyproline On a constaté que l'excrétion urinaire d'hydroxyproline, qui est un indice des procédés catabOliques du collagène osseux, et qui est élevé chez un grand
nombre d'individus traités avant le traitement, est réduite d'une manière si-
gnificative chez tous les individus traités: la diminution de l'hydroxypro-
linurie est beaucoup plus grande par rapport aux valeurs existant avant le traitement, lorsque le dosage de la substance qui est administré est plus élevé. Dans trois cas de la maladie osseuse de Paget, on constate avant le traitement des niveaux plasmatiques de PGE2 élevés, ce qui est un facteur
humoral de l'ostéolyse. Le traitement avec 20-40 mg par jour provoque une di-
minution rapide et subtantielle dans le PGE2 plasmatique chez les trois indi-
vidus. Pour un de ces individus, un traitement préalable avec des doses de
mg par jour n'avait provoqué aucune modification de ce paramètre.
Conclusions Dans l'ensemble, le traitement avec AHEDP a été bien toléré dans tous les
cas et on n'a pas noté d'effet secondaire non désirable ni de modifica-
tion importante de la crase hématique et des fonctions rénales et hépati-
ques. La substance s'est révelée efficace pour réduire de manière progressi-
ve et prompte l'excrétion urinaire d'hydroxyproline, fait qui démontre l'effet
inhibiteur des procédés de dégénération osseuse. Ce qui est très intéres-
sant, c'est le fait que les doses de 5-10-20 mg journalières, tout en bloquant l'ostéolyse, n'ont pas provoqué de modifications significatives dans la phosphatage alcaline plasmatique et donc dans l'activité ostéoblastique de néodéposition osseuse; on a constaté une réduction de l'ensemble des paramètres dans le seul cas de l'individu traité avec 40 mg de substance par jour. Un fait très important et qui confirme le degré élevé de tolérance et de
sécurité des compositions selon la présente invention, provient de l'obser-
vation suivante: chez aucun des individus traités, on a observé une élévation de la température du corps ou une quelconque variation dans la crase hématique. Aussi, pour ces paramètres, la substance diffère de façon notable de l'analogue, 3-amino-1-hydroxypropane-ll diphosphonate (APD), pour lequel
on constate des altérations notables dans les paramètres discutés cidessus.
Ces résultats cliniques, qui réaffirment les données pharmacologiques, sont d'un intérêt considérable pour décider de l'emploi thérapeutique de AHEDP dans les ostéopathies caractérisées par une augmentation dans les procédés de
dégénération osseuse et dans les cas de calcification anormale ou de calcifi-
cation dans des sites anormaux.
On peut administrer la substance de formule I, AHEDP, telle quelle, par voie orale, systémique et topique. Les formulations pharmaceutiques qui conviennent pour l'administration peuvent être les suivantes:
- comprimés, capsules, granulés, dragées, par voie orale.
- gouttes par voie orale.
- solutions convenables pour l'administration intramusculaire, intraveineuse
ou intraarticulaire.
- crème pour emploi topique.
Les doses en relation avec l'emploi thérapeutique peuvent être les suivantes a) 1-50 mg/kg de poids corporel par voie orale; b) 0,1-20 mg/kg de poids corporel dans l'emploi systémique c) 1-10 % en poids de principe actif par rapport au poids total dans les
formulations destinées à l'emploi topique.
Les excipients utilisés pour les formulations solides, c'est-à-dire les granulés, capsules scellées, comprimés et dragées, comprennent les éléments constitutifs, par exemple, dans le cas de capsules scellées, de même que les additifs communément utilisés en pharmacie, tels que diluants, poudres, agents de désagrégation, lubrifiants, stabilisants, et conservateurs. Pour illustrer, on peut mentionner les excipients suivants: sucres, (tels que saccharose, glucose, lactose, etc...); amidons et dérivés (tels que amidon de mais, amidon de pommes de terre, etc...); la cellulose et ses dérivés (tels que
cellulose microgranulaire en poudre, métylcellulose et ethylcellulose, carbo-
xyméthylcellulose); gommes et gélatines ( telles que gomme arabique, gomme adragante), acides gras et dérivés ( tels que acide stéarique, stéarate de magnésium,stéarate de calcium ou stéarate de sodium),les composés polyhydroxy (tels que mannitol, sorbitol, polyéthylèneglycol dans la forme solide); esters aromatiques (tels que p-hydroxybenzoate de méthyle et de propyle, etc...), talc, etc. Parmi les excipients utilisés pour les formulations liquides telles que les gouttes, on peut mentionner les composés polyhydroxy liquides, tels qu'une solution de sorbitol, F.U., propylèneglycol, glycérine, etc... Naturellement, on peut également utiliser l'eau purifiée. En général, on peut utiliser les
solutions aqueuses des principes actifs convenablement neutralisés, stabili-
sés, et aromatisés. Presque tous les excipients nécessaires pour le prépara-
tion de solutions injectables ont déjà été mentionnés parmi les excipients
nécessaires pour la préparation des formulations liquides par voie orale.
En ce qui concerne les formulations pour l'emploi topique, qui conviennent pour l'application directe sur le derme ou sur les muqueuses, les excipients les plus appropriés comprennent les solvants tels que l'eau stérile, et les composés polyhydroxy; les charges telles que alcools ou acides gras et leurs dérivés; les agents émulsionnants tels que stéarate de polyéthyléneglycol,
lécithine,"Tweens"et"Spans"; les agents stabilisants tels que phydroxybenzo-
ate et propyl-gallate et tampons. A titre d'exempleS,on peut indiquer les formulations suivantes: Capsules operculées une capsule contient AHEDP 400 mg Lactose en poudre 45 mg Talc 20 mg Gélatine 5 mg Stéarate de Magnésium 5 mg Gouttes - 10 ml contiennent AHEDP 1 g Agent de neutralisation 1 ml Stabilisant et arbmatisant Trace Eeau stérile 10 ml Injectable - 1 ampoule contient AHEDP 20 mg Chlorure de sodium 40 mg Solution de bicarbonate de sodium 0,1 N 0,15 ml Parahydroxybenzoate de méthyle 5 mg Eau stérile q.s.p. 5 ml Granulé - 1 dose contient AFEDP 200 mg Talc 10 mg Stéarate de magnésium 2 mg Gel de silice 4 mg Amidon de mais 9 mg Crème à 3 % AHEDP 3 g Alcool cétylique 18 g Propyléneglycol 10 g Monostéarate de PEG 4 g Colestérine-stéarate 1 g Linol-acide linoléique 1,5 g Conservateurs et stabilisants 0,5 g Eeau distillée q.s.p. 100 g
Claims (5)
1.- Médicament, notamment pour le traitement de l'ostéopathie, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide 6-amino-1-hydroxyhexane1,1-diphosphonique ou ses sels, esters ou complexes de chélation avec le cuivre, pharmaceutiquement
acceptables.
2. Composition pharmaceutique, notamment pour le traitement de l'ostéopathie, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace de l'ingrédient actif, l'acide 6-amino-1-hydroxyhexane-1,1-diphosphonique ou un de ses sels, esters, ou complexesde chélation avec le cuivre, pharmaceutiquement acceptables
et au moins un support inerte.
3.- Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en
ce qu'elle est formulée pour l'administration par voie orale.
4.- Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce
qu'elle est formulée pour l'administration par voie systémique.
5.- Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce
qu'elle est formulée pour l'administration par voie topique.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT19673/81A IT1194748B (it) | 1981-02-12 | 1981-02-12 | Composizioni farmaceutiche per il trattamento di osteopatie |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2499408A1 true FR2499408A1 (fr) | 1982-08-13 |
FR2499408B1 FR2499408B1 (fr) | 1985-10-18 |
Family
ID=11160281
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8202192A Expired FR2499408B1 (fr) | 1981-02-12 | 1982-02-10 | Composition pharmaceutique pour le traitement de l'osteopathie, a base d'acide 6-amino-1-hydroxyhexane-1,1-diphosphonique |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4578376A (fr) |
JP (1) | JPS57167915A (fr) |
BE (1) | BE891891A (fr) |
CA (1) | CA1174602A (fr) |
DE (1) | DE3201865C2 (fr) |
FR (1) | FR2499408B1 (fr) |
GB (1) | GB2096889B (fr) |
IT (1) | IT1194748B (fr) |
LU (1) | LU83931A1 (fr) |
NL (1) | NL8200298A (fr) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2525223A1 (fr) * | 1982-04-15 | 1983-10-21 | Gentili Ist Spa | Nouveaux acides diphosphoniques, leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
WO1993000348A1 (fr) * | 1991-06-26 | 1993-01-07 | Istituto Gentili S.P.A. | Acides dimethylamino-hydroxy-alcane-diphosphoniques et compositions pharmaceutiques les contenant |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3225469A1 (de) * | 1982-07-05 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
IT1195993B (it) * | 1984-01-12 | 1988-11-03 | Gentili Ist Spa | Forme farmaceutiche a base di difosfonati |
DE3434667A1 (de) * | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
IT1187828B (it) * | 1985-05-24 | 1987-12-23 | Gentili Ist Spa | Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi |
GB8618259D0 (en) * | 1986-07-25 | 1986-09-03 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4889725A (en) * | 1987-04-17 | 1989-12-26 | Veltman Preston Leonard | Means to promote the neutralization reaction between particulate calcium carbonate and ionized phosphate |
US4934544A (en) * | 1989-02-27 | 1990-06-19 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Z-tab innerseal for a container and method of application |
US5356887A (en) * | 1990-01-31 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions containing insoluble calcium salts of amino-hydroxybutylidene bisphoshonic acids |
US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
US5341305A (en) * | 1991-05-02 | 1994-08-23 | Gerber Garment Technology, Inc. | A computerized pattern development system capable of direct designer input |
FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
US20010007863A1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
AU2004273672A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin D derivatives and a bisphosphonate |
US9211257B2 (en) * | 2012-05-14 | 2015-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
US9079630B2 (en) | 2013-08-15 | 2015-07-14 | Harley-Davidson Motor Company Group, LLC | Steering stem assembly for a motorcycle |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2259615A1 (fr) * | 1974-02-04 | 1975-08-29 | Henkel & Cie Gmbh | |
BE885139A (fr) * | 1981-03-09 | 1981-03-09 | Vs Chemicko Technologicka Prah | Acide 6-amino-1-hydroxyhexylidene-disphosphonique, sels de cet acide et procede de fabrication de ces produits |
EP0039033A1 (fr) * | 1980-04-28 | 1981-11-04 | Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien | Procédé pour la préparation d'acides oméga-amino-1-hydroxyalkylidène 1, 1-bis phosphoniques |
FR2489334A1 (fr) * | 1980-09-04 | 1982-03-05 | Vysoka Skola Chem Tech | Acide 6-amino-1-hydroxyhexilidene-diphosphonique, ses sels, et procede pour l'obtention de ces produits |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4134969A (en) * | 1974-02-04 | 1979-01-16 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien (Henkel Kgaa) | Method of treatment of calcium disorders using aminoalkane-diphosphonic acids |
US4230700A (en) * | 1977-12-07 | 1980-10-28 | The Procter & Gamble Company | Methods for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
-
1981
- 1981-02-12 IT IT19673/81A patent/IT1194748B/it active
-
1982
- 1982-01-22 DE DE3201865A patent/DE3201865C2/de not_active Expired
- 1982-01-25 CA CA000394816A patent/CA1174602A/fr not_active Expired
- 1982-01-26 BE BE2/59556A patent/BE891891A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-01-27 NL NL8200298A patent/NL8200298A/nl active Search and Examination
- 1982-02-02 GB GB8202894A patent/GB2096889B/en not_active Expired
- 1982-02-10 LU LU83931A patent/LU83931A1/fr unknown
- 1982-02-10 JP JP57020614A patent/JPS57167915A/ja active Granted
- 1982-02-10 FR FR8202192A patent/FR2499408B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-12-03 US US06/677,177 patent/US4578376A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2259615A1 (fr) * | 1974-02-04 | 1975-08-29 | Henkel & Cie Gmbh | |
EP0039033A1 (fr) * | 1980-04-28 | 1981-11-04 | Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien | Procédé pour la préparation d'acides oméga-amino-1-hydroxyalkylidène 1, 1-bis phosphoniques |
FR2489334A1 (fr) * | 1980-09-04 | 1982-03-05 | Vysoka Skola Chem Tech | Acide 6-amino-1-hydroxyhexilidene-diphosphonique, ses sels, et procede pour l'obtention de ces produits |
BE885139A (fr) * | 1981-03-09 | 1981-03-09 | Vs Chemicko Technologicka Prah | Acide 6-amino-1-hydroxyhexylidene-disphosphonique, sels de cet acide et procede de fabrication de ces produits |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 77, no. 13, 25 septembre 1972, réf. no. 83538v, page 23, Columbus Ohio (US) * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2525223A1 (fr) * | 1982-04-15 | 1983-10-21 | Gentili Ist Spa | Nouveaux acides diphosphoniques, leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
WO1993000348A1 (fr) * | 1991-06-26 | 1993-01-07 | Istituto Gentili S.P.A. | Acides dimethylamino-hydroxy-alcane-diphosphoniques et compositions pharmaceutiques les contenant |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL8200298A (nl) | 1982-09-01 |
JPS57167915A (en) | 1982-10-16 |
US4578376A (en) | 1986-03-25 |
FR2499408B1 (fr) | 1985-10-18 |
DE3201865A1 (de) | 1982-08-19 |
BE891891A (fr) | 1982-05-17 |
DE3201865C2 (de) | 1986-12-11 |
LU83931A1 (fr) | 1982-12-13 |
GB2096889A (en) | 1982-10-27 |
IT8119673A0 (it) | 1981-02-12 |
CA1174602A (fr) | 1984-09-18 |
IT1194748B (it) | 1988-09-28 |
JPS637526B2 (fr) | 1988-02-17 |
GB2096889B (en) | 1985-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2499408A1 (fr) | Composition pharmaceutique pour le traitement de l'osteopathie, a base d'acide 6-amino-1-hydroxyhexane-1,1-diphosphonique | |
NL192562C (nl) | Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(PO3H2)2OH-verbinding bevat. | |
EP0623347B1 (fr) | Utilisation de dérivés d'acide bisphosphonique pour la préparation de médicaments destinés à favoriser la réparation osseuse | |
DE69834658T2 (de) | Verwendung von aminothiolverbindungen zur behandlung von nerven- und nieren-erkrankungen und der arzneimitteltoxizität | |
EP0336851B1 (fr) | Composition pharmaceutique pour administration orale à base d'un dérivé d'acide diphosphonique | |
AU722975B2 (en) | Arginine silicate inositol complex and use thereof | |
JPH08501546A (ja) | 骨粗鬆症治療用のプロスタグランジン類似体 | |
US6489312B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising aminoalkyl phosphorothioates | |
RU2415673C2 (ru) | Композиция с фиксированной дозой фитата и цинка | |
US4446052A (en) | Aqueous gel containing tricalcium di(1-hydroxy-3-aminopropane-1,1-diphosphonate | |
US5885973A (en) | Bone mass anabolic composition comprising olpadronate | |
KR100363692B1 (ko) | 치료제용도의피리딜비스인산염 | |
KR100385697B1 (ko) | 올파드로네이트를포함하는골체량동화성조성물 | |
JP2022521119A (ja) | 組織の灌流の増加における使用のためのイノシトールリン酸化合物 | |
CN101781330B (zh) | 丙泊酚磷酸酯氨基酸复盐及其制备方法和应用 | |
LU87543A1 (fr) | Derives phosphoriques des mitomycines | |
BE890453A (fr) | Procede d'inhibition des metastases de cellules tumorales | |
WO1996017616A1 (fr) | Trousse pour cycle de traitement de l'osteoporose | |
FR2624120A1 (fr) | Nouveaux sels organogermaniques utiles comme medicaments notamment comme activateurs des osteoblastes | |
CZ278799A3 (cs) | Arginin-silikát-inositolový komplex a jeho použití | |
KR20200085441A (ko) | 이반드로네이트의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 | |
WO2013064672A2 (fr) | Oxazaphosphorines en dose unique utilisées pour le traitement de maladies | |
MXPA96006180A (en) | Piridilbisphosphonates to be used as a therapist agent |