BE885139A - Acide 6-amino-1-hydroxyhexylidene-disphosphonique, sels de cet acide et procede de fabrication de ces produits - Google Patents
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Description
<EMI ID=1.1> hexylidène-diphosphonique, les sale de cet acide et un procédé - de fabrication de ces produite. La littérature technique donne principalement la description d'acides non substituée de formule générale <EMI ID=2.1> dans laquelle R désigne un reste alkyle ou phényle. <EMI ID=3.1> lesquels R désigne un reste hydrocarboné compris entre le reste méthyle et le reste heptadécyle, on a également décrit des composée contenant une chaîne hydrocarbonée ramifiée. Le représentant le plus connu de ces substances est l'acide éthylidènehydroxydiphosphonique. Pour fabriquer cet acide, on dispose de toute une série de procédés ayant, comme caractéristique commune, le fait qu'on fait réagir un acide aliphatique ou un dérivé approprié de cet acide avec de l'acide phosphoreux ou avec un précurseur de celui-ci. Il est possible, par exemple, d'agir sur de l'acide phosphoreux au moyen d'un agent d'acylation (chlorure ou anhydride), de chauffer un mélange d'un acide aliphatique et d'anhydride phosphorique en présence d'acide phosphoreux ou, éventuellement, de faire réagir l'acide correspondant avec du trichlorure de phosphore en un rapport molaire approprié. Il ne fait aucun doute que la fabrication d'acides alkylidènehydroxydiphosphoniques substitués est plus difficile car, dans des conditions de réaction analogues, les acides aliphatiques substitués subissent à maintes reprises une autre réaction. Ainsi, par exemple, un essai de fabrication de quelques dérivés aminés <EMI ID=4.1> infructueux car cela a conduit à la séparation du carboxyle et à la substitution de celui-ci. Au surplus, dans le cas des aminoacides, l'isolement du produit est difficile car il n'est pas possible, pour séparer le mélange réactionnel, d'utiliser <EMI ID=5.1> ainsi que les esters correspondants ne sont pas volatilisables. Néanmoins, on a décrit ces derniers temps quelques acides aminehydroxyalkylidènediphosphoniques inférieurs et leurs dérivés N-alkylés comportant au maximum quatre atomes de carbone dans la chaîne. En raison de leurs deux groupes phosphoniques rapprochés, ces acides ont un groupe amino très légèrement basique et forment des sels neutres avec deux équivalents d'hydroxyde de sodium. Le sel neutre est donc caractérisé par une teneur élevée en sodium ou en un autre métal, ce qui peut certainement constituer un inconvénient dans le cadre des applications pharmacologiques. Les inconvénients prémentionnés sont éliminés dans le cas de l'acide 6-amino-1-hydroxyhexylidène-diphosphonique de formule <EMI ID=6.1> <EMI ID=7.1> L'invention vise également à décrire le procédé de fabrication dudit acide; le principe de ce procédé consiste à agir sur de <EMI ID=8.1> un mélange d'acide phosphoreux et de trichlorure de phosphore J à une température de 50 à 150[deg.]C. On peut effectuer la réaction en présence d'un solvant organique, de préférence du chlorbenzène. On fabrique un sel de l'acide faisant l'objet de l'invention en neutralisant l'acide au moyen d'un ou de deux équivalents d'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence d'hydroxyde de sodium. Le nouvel acide phosphonique de l'invention présente un caractère différent et une plus grande basicité du groupe amino qui est plus éloigné des groupes acides. Il forme un sel monosodique neutre et un sel disodique à réaction alcaline. Le principe du procédé de fabrication conforme à l'invention <EMI ID=9.1> désiré, correspondant à la formule I, par action d'acide phosphoreux et de trichlorure de phosphore, éventuellement en présence d'un solvant organique, et à obtenir ensuite le sel monosodique ou disodique correspondant par neutralisation à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium. Au lieu d'acide 6 -aminocaproique, on peut utiliser son amide cyclique ou linéaire, le caprolactame ou un polyamide qui s'hydrolyse au <EMI ID=10.1> Lors de l'exécution du procédé de fabrication, il est <EMI ID=11.1> d'acide phosphoreux et d'un solvant aprotique à une température <EMI ID=12.1> au mélange, tout en agitant. En lieu et place de l'acide phosphoreux, on peut aussi employer du trichlorure de phosphore et la quantité d'eau correspondante, ce qui donne lieu à la formation d'acide phosphoreux directement dans le mélange réactionnel. Cette variante est toutefois moins avantageuse car elle met en liberté une grande quantité de chlorure d'hydrogène. Comme solvant on peut employer des hydrocarbures ou des hydrocarbures halogénés. Lorsqu'on a mélangé tous les <EMI ID=13.1> deux à trois heures et on recristallise dans de l'eau chaude le produit solide séparé. On peut recueillir une fraction supplémentaire à partir de l'eau mère, après addition de méthanol. L'acide dans sa forme pure n'est que difficilement soluble dans l'eau; on fabrique le sel disodique correspondant par dissolution de l'acide dans une quantité de lessive de soude caustique à peu près équivalente et par titrage ultérieur ou bien par addition d'exactement deux équivalents de lessive de soude caustique à une suspension aqueuse de l'acide pur. On obtient le sel monosodique par addition d'un équivalent de lessive de soude caustique à la suspension aqueuse de l'acide ou bien par neutralisation jusqu'à un pH = 7,0 de la suspension d'acide au moyen d'une lessive de soude caustique. L'invention est explicitée de manière plus détaillée dans <EMI ID=14.1> Exemple 1 On chauffe à 100[deg.]C, en agitant, un mélange de 13 g d'acide <EMI ID=15.1> de chlorbenzène et on y ajoute goutte à goutte, en 30 minutes, <EMI ID=16.1> solution pendant 3 heures; pendant ce temps, il se sépare une masse solide insoluble. Après refroidissement, on déverse le solvant, on fait bouillir le résidu avec 60 ml d'eau pendant environ 30 minutes puis on filtre à chaud avec du charbon actif sur une couche de terre d'infusoires. Le charbon actif et la terre d'infusoires sont relavés à l'eau chaude et les filtrats <EMI ID=17.1> cristaux formés par filtration et on obtient une fraction supplémentaire à partir de l'eau mère par addition de méthanol en excès. On obtient au total 15 g (55 % du rendement théorique) d'acide cristallin de formule l'ayant un point de fusion de 245[deg.]C et, dans le spectre infrarouge, une absorption à 3,15, <EMI ID=18.1> <EMI ID=19.1> Exemple 2 Fabrication du sel monosodique : on dissout 2,77 g d'acide <EMI ID=20.1> la solution et on vaporise. Le sel formé est séparé par filtration, lavé avec du méthanol et séché sous vide. Exemple 3 Fabrication du sel disodique : on neutralise 2,77 g d'acide <EMI ID=21.1> et on évapore la solution. Le sel séparé est ensuite séché sous vide. REVENDICATIONS <EMI ID=22.1> formule <EMI ID=23.1> et ses sels. <EMI ID=24.1>
Claims (1)
- <EMI ID=25.1>qui en dérive un mélange d'acide phosphoreux et de trichlorure de phosphore à une température de 50 à 150[deg.]C.3. Procédé de fabrication suivant la revendication 2 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant organique, de préférence du chlorbenzène.4. Procédé de fabrication d'un sel de l'acide suivant la revendication 1 caractérisé en ce qu'on neutralise l'acide au moyen d'un ou de deux équivalents d'un hydroxyde de métal alcalin de préférence d'hydroxyde de podium.
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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FR2499408A1 (fr) * | 1981-02-12 | 1982-08-13 | Gentili Ist Spa | Composition pharmaceutique pour le traitement de l'osteopathie, a base d'acide 6-amino-1-hydroxyhexane-1,1-diphosphonique |
EP1790347A1 (fr) | 2002-12-20 | 2007-05-30 | F. Hoffmann-la Roche AG | Comprimé comprenant une dose haute d'ibandronate |
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1981
- 1981-03-09 BE BE6/47261A patent/BE885139A/fr not_active IP Right Cessation
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FR2499408A1 (fr) * | 1981-02-12 | 1982-08-13 | Gentili Ist Spa | Composition pharmaceutique pour le traitement de l'osteopathie, a base d'acide 6-amino-1-hydroxyhexane-1,1-diphosphonique |
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