NL8200298A

NL8200298A - Farmaceutische preparaten voor de behandeling van osteopathieen.

Info

Publication number: NL8200298A
Application number: NL8200298A
Authority: NL
Original assignee: Gentili Ist Spa
Priority date: 1981-02-12
Filing date: 1982-01-27
Publication date: 1982-09-01
Also published as: JPS57167915A; LU83931A1; IT1194748B; FR2499408A1; BE891891A; GB2096889B; FR2499408B1; DE3201865C2; US4578376A; IT8119673A0; CA1174602A; DE3201865A1; JPS637526B2; GB2096889A

Description

#' 1 ~ " ” i-r- VO 3023 *

Farmaceutische preparaten voor de behandeling van osteopathieën.

De uitvinding betreft farmaceutische preparaten en meer in het bijzonder farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor een behandeling van osteopathie. Deze preparaten bevatten als actiefbestanddeel het 6-amino-l-hydroxyhexaan-l,1-difosfonzuur en/of de zouten, es-5 ters en cheleringscomplexen met koper daarvan.

Voorts betreft de uitvinding de toepassing van 6-amino-l-hy-droxyhexaan-l,l-difosfonzuur en/of de zouten, esters en chelerings-complexen met koper daarvan bij een therapie van osteopathie. Met de hier gebruikte uitdrukking "toepassing” wordt het gebruik bedoeld tij-10 dens behandelingen die verband houden met de bereiding, de zuivering, de confectionering en/of de verwerking tot preparaten en recepten daarvan, welke geschikt zijn voor een toediening aan patiënten die lijden aan osteopathie.

Hét is reeds enige tijd bekend, dat lage concentraties aan ge-15 condenseerde fosfaten een afzetting van calciumcarbonaat uit oplossingen kunnen verhinderen; naast deze activiteit zijn de gecondenseerde • fosfaten en hiervan vooral de pyrofosfaten in staat gebleken het neer slaan van calciumfosfaat tegen te gaan, wanneer zij zelfs in zeer lage concentraties aan calciumfosfaatoplossingen worden toegevoegd. Deze 20 remmende activiteit treedt zowel op in oplossingen die vrij zijn van apatietkristallen als bij aanwezigheid van tevoren gevormde kristallen daarvan.

Bovendien verlangzamen de gecondenseerde fosfaten de mate van omzetting van calciumfosfaat uit zijn amorfe fase naar zijn kristal-25 lijne fase zonder de vorming van de amorfe fase te beïnvloeden. Het duidelijke effect van pyrofosfaat op calciumfosfaat in vitro in concentraties nabij de concentratie, die men gewoonlijk in biologische vloeistoffen vindt, heeft het idee gewekt, dat pyrofosfaat het zachte weefsel tegen mineralisatie zou kunnen beschermen. Voorts kan in bot-30 ten pyrofosfaat de ontwikkeling van dezelfde calciumafzetting zo regu- 8200298 * » - 2 - leren, dat de omzetting van calcium en fosfaat wordt beïnvloed. Een andere activiteit van pyrofosfaat in botten die reeds zijn gemineraliseerd is zijn invloed gebleken op de mate van migratie van calcium en fosfaat naar het inwendige of het uitwendige van de botten. Ondanks al 5 deze kennis die met pyrofosfaat is opgedaan is pyrofosfaat niet in de therapie te gebruiken vanwege de snelle hydrolyse die het ondergaat bij orale of systemische toediening. Om deze reden en het grote belang dat niettemin aan pyrofosfaat wordt gehecht, zijn een groot aantal onderzoekingen uitgevoerd naar de bereiding van stoffen met een overeen-10 komstige activiteit, maar die tegen hydrolyse bestand zijn. Dit doel' is nu althans grotendeels bereikt met de synthese van d i fosfonaten, d.w.z. stoffen met een P-C-F-in plaats van een P-O-P-binding. Het effect van difosfonaten op de calciumzouten gelijken veel op de activiteit van pyrofosfaat, zelfs in lage concentraties; in de praktijk is 15 gebleken dat ze het neerslaan van calciumfosfaat uit oplossingen remmen; dat ze de omzetting van amorf calciumfosfaat naar kristallijn calciumfosfaat blokkeren zonder evenwel de vorming van de aanvankelijke amorfe fase te remmen; dat ze de aggregatie van kristallen van hydroxy-apatiet blokkeren; en dat ze de mate van het in oplossing gaan van 20 hydroxyapatietkristallen nadat de laatste de difosfonaten uit oplossing hebben geabsorbeerd, verlangzamen.

Diverse farmacologische en klinische onderzoekingen in de wetenschappelijke literatuur hebben evenwel aangetoond dat ondanks diverse overeenkomstige gedragingen wat betreft de activiteit, de tot dusver 25 gebruikte difosfonaten bij de behandeling van osteopathie diverse nadelen hebben, die niet zijn te verwaarlozen vooral wat betreft de giftigheid jegens dieren en de verdraagbaarheid of het optreden van neveneffecten bij mensen.

Er werd nu verrassenderwijze gevonden, dat 6-amino-l-hydroxy-30 hexaan-l,l-difosfonzuur met de formule I

/°3E2 H2N-CI2-0H2-CH2-0H2-CH2-C - 0E (I) p°3H2 dat hieronder wordt aangeduid als AHEDP, en zijn derivaten, zoals zou-35 ten, esters en cheleringscomplexen met koper, bijzonder geschikt zijn 8200298 «. « - 3 - voor een therapie van diverse vormen van osteopathie, maar hierbij geen ongewenste neveneffecten optreden, die vel optraden bij overeenkomstige reeds bekende, difosfonaten. De verbinding (I) kan b.v. worden bereid door gedurende 3-4 uren een mengsel van 6-aminohexaanzuur, 5 orthofos for zuur en fosfortrichloride in een mol-verhouding van 1:1:2 • in chloorbenzeen op een temperatuur tussen 80 en 90°C te verwarmen.

Na afkoelen kan het reaetiemengsel in ijs worden uitgegoten, de chloorbenzeen met een gas stroom worden uitgedreven, het produkt worden gekoeld en door afzuigen worden geïsoleerd. Het aldus verkregen vaste ma-10 teriaal kan worden gezuiverd door op te lossen in verdunde natronloog, te filtreren en opnieuw met HC1 bij een pH van ca. 1,5 te precipiteren.

Het produkt met de formule I wordt dan verkregen als een wit kristallijn poeder met een mol kristallisatiewater en een smelttempe-15 ratuur tussen 130 en ca. 230°C afhankelijk van de mate van opwarmen.

Het is enigszins oplosbaar in water terwijl het volledig oplost na toevoeging van een equivalent natronloog; het lost goed op in HC1 met een middelmatige concentratie. De elementairanalysecijfers komen volledig overeen met de formule CgH^^EiO^P^-H^O. Het infraroodspectrum in 20 kaliumbromide geeft een complexe band tussen 3700 en 2l00 cm \ (een superpositie van de OH in het zuur en de alcohol en NH); 3000 - 2700 cm ^ (de CHg-groep); 1635 en 1520 cm~^ (deformatie van de aminogroep gedeeltelijk door vorming van zout door de aanwezigheid van de fosfon- “1 groepen); 1470 cm** (deformatie van CH?); 1200 cm” (strekking van —1 25 de associatie P=Q); 1150 cm (strekking van C-0 of een alcoholgroep);

—1 —X

1100 - 900 cm” (strekking van de binding P-0); 850 r·: 700 cm (structureel gedifferentieerd CHg); 600 - 400: (banden van het skelet hoofdzakelijk veroorzaakt door het deel van de keten dat de fosforatomen bevat), NMR in D^O (neutralisatie met NaOH): multiplet tussen 1,2 en 30 2,4 ppm, overeenkomend met idem bij 2,8 - 3,1 ppm (CH^ gebonden aan NHg); nevenbanden veroorzaakt door water tussen 3,8 en 5,1 ppm.

De farmaco-klinische en toxicologische onderzoekingen die hieronder nader zijn beschreven, geven de therapeutische eigenschappen van AHEDP nader weer.

35 Farmacologische en toxicologische activiteit.

Met dit onderzoek werd de invloed van AHEDP onderzocht op cel- 8200298 - u - len -van de schedel die varen gekweekt en op de botreabsorptie en mineralisatie in vivo; de giftigheid werd nagegaan bij muizen.

.1 “ Experimenten bi,j "Calvaria"-cellen

Celkweek: De cellen werden eerst gekweekt volgens de methode van Fast 5 et al (Biochemical Journal, 172, 97 - 107 (1978)). In het kort werd daartoe schedelmateriaal uit Wistar-ratten van 1 dag oud genomen en met collagenase gedigereerd. De vrijgekomen cellen werden vervolgens . . 3 op platen aangebracht m een concentratie van 20.000 cellen per cm 3 op een medium m Petn-schalen van 3,5 cm diameter met daarin 1,5 cm 10 medium in schalen van 1,6 cm diameter met daarin 0,5 cnr medium. De cellen werden voortgekweekt in een essentieel minimum medium met daarin 10$ foetaal kalverserum in een atmosfeer van 5$ CO^ bij 3T°C tot de 7e of de 8e dag. De difosfonaten zijn toegevoegd op de 1e dag tot het eind van het experiment.

15 De cellen werden geteld met een Coulter-teller na te zijn losge maakt uit de schaaltjes door digereren met een mengsel van collagenase en trypsine. Op de Je dag werd het mengsel gewijzigd en de cellen nog l6 uren geincubeerd. Het aldus verkregen lactaat gedurende deze periode werd gemeten volgens de methode van Fast et al.

20 2 - Experimenten omtrent de botreabsorptie en in vivo calcificatie.

Groepen van vijf Wistar-ratten met een gewicht van l80 - 200 g werden gedurende 7 dagen met 0,01, 0,1, 1,0 en 10 mg P per kg aan AHEDP of met een fysiologische oplossing langs de subcutane route behandeld. De dieren werden gevoederd met Altromine 131U met daarin 1,1 25 g per 100 g aan calcium, 1,2 g per 100 g fosfor en 250 I.E. per 100 g aan vitamine D^· Op de 8e dag werden de dieren gedood en de tibia-botten verwijderd en gefixeerd in 50$'s ethanol. Deze tibia-botten werden vervolgens bewerkt voor histologisch onderzoek en secties van 70 - 80 y dikte bewerkt voor een microradiologisch onderzoek. Deze pro-30 cedure maakt het mogelijk de minerale dichtheid in de metafysis te schatten (Schenk et al., Calc. Tiss. Hes. 11, 196 - 21^ (1973))· Resultaten

Op basis van de bij deze proeven gebruikte concentraties, bij het eerste experiment slechts 250 yM van het preparaat, bleek enig 35 effect te hebben omdat enige vermindering werd veroorzaakt,, hoewel 8200298 - 5 - weinig, wat betreft het aantal cellen en een toename in de produktie van lactaat. Bij nog lagere concentraties werd geen negatief effect waargenomen op het celgedrag. Op de basis van de experimenten betreffende de botresorptie en de calcificatie werd waargenomen dat een dosis van 0,01 mg aan P/kg geen effect heeft op de dichtheid van het bot, terwijl 0,1 mg en speciaal 1 mg P/kg een duidelijke toename in de dichtheid van de metafysen veroorzaakt, hetgeen duidelijk wijst op een remming van de botreabsorptie. Geen behandeling bleek enige in-' vloed te hebben op het lichaamsgewicht, behalve bij de dosis van 10 mg P per kg, die overigens geen significante betekenis bleek te hebben.

De aldus verkregen resultaten tonen aan, dat AEEDP een sterke remmer is van de botreabsorptie en wel in een mate sterker of gelijk aan die van andere welbekende difosfonaten, in het bijzonder wanneer men hen vergelijkt met het analogon 3-amino-l-hydroxypropaan-l,.1-di-fösfonaat (APD), de stof vertoont een mate van celgiftigheid die duidelijk geringer is (ca. 100-maal minder) een feit, dat aan AHEDP een duidelijk hogere veiligheidsmarge verleent.

In vivo is de mate van giftigheid van AHEDP bepaald bij Swiss-muizen, zowel mannelijke als vrouwelijke en wel via diverse wijzen van toediening en door vergelijking met een aantal van de best bekende en gebruikte difosfonaten.

Op basis van onderstaande tabellen is het duidelijk, dat AHEDP een bijzonder geringe giftigheid bezit bij elke wijze van toediening. Het is bijzonder van belang op te merken, dat speciaal vergeleken met het analogon ADP, het onderhavige AHEDP veel beter wordt verdragen.

Dit rapport bevestigt wat reeds hierboven is gezegd bij de in vitro experimenten.

8200298 ' - - 6· -

Tabel A

Effect van AHEDP en zijn analogon APD op het aantal cellen in vitro en op de produktie van lactaat.

Verbinding Concentra- Aantal cellen Produktie van lactaat 5 tie, uM % van de controle ‘ + S.D.

AHEDP 0,25 96,6 + 1,7 99,k + 3,b " 2,5 95,7+7,8 90,7+ 2,6 " 25 10^ + 2,1 95,7 + 2,7 10 " 250 88,k + l,5(x) 139,0 + 5,Mx) APD ’ 2,5 90,8+ 2,l(x) 118,7 + 3,1 " 25 6h,9 ±b,l(x) 20h,k + l0,Q(x) " 250 0 (x) Significant vergeleken met de controle voor PL 0,001 15

Tabel B

Waarden voor de LD^ bij Swiss-muizen, zowel mannelijke als vrouwelijke van een aantal difosfonaten. De cijfers zijn uitgedrukt in mg/kg lichaamsgewicht.

20 OS I.p. I.v.

(oraal) AHEDP > 2000 650 85 APD 625 190 k5 EHDP 2000 250 35(x) 25 C12MDP > 2000 780 75 (x) ratten EHDP = ethaan-l-hydroxy-ljl-difosfonzuurdinatriumzout APD = 3-amino-l-hydroxypropaan-l,l-difosfonzuurdinatriumzout ^ ClgMPD= dichloormethyleendifosfonzuurdinatriumzout

Klinische aspecten

Vanwege de gunstige farmacologische en toxicologische resultaten is de onderhavige stof AHEDP ook klinisch onderzocht. Dit onderzoek betrof de effecten op het metabolisme van fosfor en calcium van het 35 . . ...

nieuwe difosfonaat mdien dit wordt gebruikt bij een behandeling van 8200298 - 7 - demineraliserende osteopathieën, gekarakteriseerd door een hoge- mate van botreabsorptie.

Aantal onderzochte patiënten - Zes patiënten die leden aan de botziekte, aangeduid als Paget's aandoening, d.w.z. 3 mannen en 3 vrouwen 5 tussen 52 en 68 jaar oud; 3 patiënten met metastatiscbe osteolyse, resulterend van het mammacarcinoom, d.w.z. 3 vrouwen tussen b2 en 59 jaar oud.

Toegediende dosis en behandelingsperiode - In acht gevallen, d.w.z. vijf patiënten met Paget's aandoening en drie patiënten met osteolyse 10 werden gedurende 15 dagen behandeld (in een van de gevallen van de patiënten met Paget's aandoening werd de behandeling nog 15 dagen uit= gevoerd met een hogere dosering); in het negende geval van de patiënten met Paget's aandoening werd de behandeling 30 dagen voortgezet.

De eerste vier gevallen d.w.z. twee patiënten met Paget's aan-15 doening en twee patiënten met osteolyse kregen een dosering van AHEDP van 5 mg dagelijks via intraveneuze toediening (langzame infusie);

In een vijfde geval kreeg een patiënt met Paget's ziekte een dosis van 10 mg dagelijks gedurende 15 dagen en daarna 20 mg dagelijks gedurende nogmaals 15 dagen. Drie andere gevallen d.w.z. twee patiënten met 20 Paget's ziekte en éën patiënt met osteolyse kregen dosis van 20 mg dagelijks gedurende 15 dagen. De negende patiënt met Paget's ziekte werd behandeld met een dosis van ho mg dagelijks gedurende 30 dagen. Metabole parameters: Diverse parameters zijn voor, tijdens en bij het einde van de behandeling in aanmerking genomen wat betreft het meta-25 bolisme van fosfor en calcium en de verdraagbaarheid van de stof.

A) Metabolisme van fosfor en calcium: calcemie, fosfatemie, alkalische fosfatasemie, plasma. PGE^, plasma iPTH, caleiurie, fosfaturie, hydro-xyprolinurie, cyclisch nefrogeen AMP.

B) Verdraagbaarheid: hemochromocytometrisch onderzoek, proteïnemie, 30 glycemie, azotemie, creatininemie, transaminasemie, immunoglobulins.

Resultaten:

In elk geval van patiënten behandeld met de onderhavige verbinding werd waargenomen, dat de stof goed wordt verdragen en geen duidelijke variaties veroorzaakt bij de ver draagbaarheidspar aast ers die zijn 35 nagegaan: geen neveneffect van enig belang werd waargenomen. Voorzover 8200298 - 8 - t m uit de parameters van het fosfor- en calciummetabolisme blijkt heeft de stof geen variaties veroorzaakt die waard zijn te worden vermeld wat betreft de calcium- en fosfaatspiegels van het plasma bij elke gebruikte dosering; fasen van hyperfosfatemie zijn niet waargenomen en 5 slechts gedurende een zeer korte periode tijdens' de behandelingen is een geringe mate van calcemie gezien; de behandelingen met 5 - 10 - 20-Uo mg dagelijks veroorzaakte geen significante modificatieveranderin-gen in de indexen van de parathyroïde activiteit (plasma-immunoreactief PTH, cyclisch nefrogeen AMP). In totaal is toch een zeer geringe toe- name van deze parameters waargenomen, maar deze heeft nooit een signi ficant peil bereikt. De behandeling met 5 - 10 mg dagelijks verandert de urine-excretie van anorganisch calcium en anorganisch fosfaat niet. Wel zijn significante toenamenvan deze twee parameters waargenomen bij de dosis van 20 - bö mg dagelijks; dit verschijnsel lag voor de hand, ^ speciaal voor wat betreft de fosfaturie; de hoge cijfers aan alkalische fosfatasemie, aanwezig bij alle behandelde patiënten en de indexen omtrent de verhoogde osteoblastische activiteit werden niet gemodificeerd met doseringen van 5 - 10 - 20 mg dagelijks. Een duidelijke en snelle verlaging van de alkalische fosfatasemiespiegels zijn waargeno-men bij het enkele geval van een patiënt die behandeld werd met Uo mg dagelijks (Paget's aandoening in de actieve fase).

Urine-excretie van hydroxyproline:

Waargenomen werd dat de urine-excretie van hydroxyproline, een index voor de katabole processen van botcollageen, en verhoogd bij 25 een belangrijk aantal patiënten alvorens zij werden behandeld, duidelijk werd verlaagd bij alle behandelde patiënten: de afname in hydroxy-prolinurie is sterker naarmate een hogere dosering van de onderhavige stof wordt toegediend. In drie gevallen van Paget's aandoening, had men te maken met hoger plasmaspiegels aan PGE„, een humorale factor on ώ J bij osteolyse. Een behandeling met 20 - 40 mg dagelijks veroorzaakte een duidelijke en snelle afname van dit plasma PGE^ in alle drie de patiënten. Bij een van deze patiënten veroorzaakte een voorafgaande behandeling met dosis van 10 mg dagelijks echter geen enkele verandering bij deze parameter.

Gevolgtrekkingen:

Algemeen gesproken bleek de behandeling met AHEDP goed te wor- 8200298 - 9 - den -verdragen in alle gevallen en geen ongewenste neveneffecten of telangrijke wijzigingen in bloed, lever en nierfuncties op te treden.

De stof bleek effectief door een snelle en progressieve afname van de urine-excretie van hydroxyproline, een feit dat het remmend effect op 5 de botdegeneratie aantoont. Zeer interessant is het feit, dat doses van 5 - 10 - 20 mg dagelijks, hoewel de osteolyse blokkerend, geen duidelijke wijzigingen brachten in de plasma-alkalische fosfatase-spiegels en derhalve de osteoblastische activiteit van botneo-afzettingen niet wijzigden; een verlaging van beide parameters is slechts 10 waargenomen bij de enkele patiënt die dagelijks met Uo mg actieve stof werd behandeld.

Een feit van groot belang, dat de goede verdraagbaarheid en veiligheid van de onderhavige preparaten aantoont, is de waarneming dat bij geen van de behandelde patiënten een toename van de lichaams-15 temperatuur optrad of enige wijziging in de bloedsamenstelling. Tevens verschilt in dit opzicht de onderhavige verbinding van zijn analogon 3-amino-l-hydroxypropaan-l,l-difosfonaat, dat integendeel duidelijke wijzigingen in de bovengenoemde parameters doet optreden. Deze klinische resultaten bevestigden de farmacologische gegevens en worden van 20 groot belang beschouwd voor een beslissing om AHEDP therapeutisch bij osteopathieën te gebruiken, die worden gekenmerkt door een toename van een botdegeneratie en bij gevallen waarin een abnormale calcifica-tie bij anomale organen optreedt.

De stof met de formule I, AHEDP, kan langs orale, systemische 25 of topicale weg worden toegediend. Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor toediening kunnen de volgende zijn: - tabletten, capsules, granulaten, geconfectioneerde preparaten voor orale toediening; - druppels voor orale toediening; 30 - oplossingen geschikt voor intramusculair, intraveneus of intraslag aderlijke toediening; - crèmes voor topicale toediening.

De dosering voor therapeutische toepassing kan als volgt zijn: a) 1 - 50 mg per kg lichaamsgewicht bij orale toediening; 35 b) 0,1 - 20 mg per kg lichaamsgewicht bij systemische toediening; en 8200298 - 10 - c) 1-10 gew % aan actieve stof, berekend op het totale gewicht van de preparaten bij topicale toediening.

De voor de vaste preparaten gebruikte excipiëntia, d.w.z. granulaten, verzegelde capsules, tabletten en geconfectioneerde voorwer-5 pen, omvatten het actieve bestanddeel b.v. bij gesloten capsules, alsmede gebruikelijke farmaceutische toeslagstoffen, zoals verdunnings-middelen, poeders, niet-samenbakmiddelen, glijmiddelen, stabilisatoren en conserveermiddelen. Bij wijze van voorbeeld kunnen de volgende excipiëntia worden genoemd: suikers (zoals saccharose, glucose en lac-10 tose); zetmeelsoorten en derivaten daarvan (zoals maïszetmeel, aardappelzetmeel enz.); cellulose en derivaten (zoals microgranulaire cellulose in poedervorm, methylcellulose en ethylcellulose alsmede carboxy-methylcellulose); gommen en gelatines (zoals arabisehe gom en traga-canth); vetzuren en derivaten daarvan (zoals stearinezuiir, magnesium-15 stearaat, calciumstearaat of natriumstearaat); polyhydroxylverbindingen (zoals mannitol, sorbitol, polyethyleenglycol in vaste vorm); aromatische esters (zoals methyl en propyl-p-hydroxybenzoaat enz.); talk, enz.

Van de excipiëntia die gebruikt worden in vloeibare preparaten, 20 zoals druppels, kunnen worden genoemd: vloeibare polyhydroxylverbindingen zoals oplossingen van sorbitol, propyleenglycol, glycerol enz. Natuurlijk kan ook gezuiverd water worden gebruikt. Gewoonlijk worden waterige oplossingen van de actieve stof passend geneutraliseerd, gestabiliseerd en gedesodoriseerd toegepast. Nagenoeg alle excipiëntia 25 die nodig zijn voor het bereiden van injecteerbare oplossingen zijn reeds genoemd bij de excipiëntia nodig voor het bereiden van vloeibare preparaten voor orale toediening.

Wat betreft preparaten voor topicaal'gebruik die direct op de huid of op de mucose kunnen worden aangebracht, in dit geval omvatten 30 passende excipiëntia oplosmiddelen, zoals steriel water en polyhydroxyl verbindingen; vulstoffen zoals alcoholen of vetzuren en hun derivaten; emulgatoren zoals polyethyleenglycolstearaat, lecithine, Tweens en Spans; en stabilisatoren, zoals p-hydroxybenzoaat en propylgallaat alsmede bufferstoffen. Bij wijze van voorbeelden kunnen de volgende 35 preparaten worden genoemd: i ..........

8200298 - 11 -

Capsules - 1 capsule “bevat: AHEDP i+00 mg poedervormige lactose k5 mg talk 20 mg 5 gelatine 5 mg magnesiumstearaat 5 mg 3

Druppels - 10 cm bevat: AHEDP 1 g 3 neutralxsatiemiddel 1 cm 10 stabilisatie- en desodoriserend middel spoor 3 steriel water tot 10 cm

Injectievloeistof - 1 flesje bevat: AHEDP 20 mg 15 natriumchloride i+O mg . 3 natnumbicarbonaatoplossmg 0,1U 0,15 cm methylparahydroxybenzoaat 5 mg 3 steriel water tot 5 cm

Granulaat - 1 dosis bevat: 20 AHEDP 200 mg talk 10 mg magnesiumstearaat 2 mg silicagel - k mg maïszetmeel 9 mg 25 Crème 3%'s AHEDP 3 g cetylalcohol 18 g propyleenglycol 10 g PEG-monostearaat U g 30 cholesterolstearaat 1 g linol-linoleenzuur 1,5 g conserveermiddel en stabilisatoren 0,5 g gedestilleerd water tot 100 g 8200298

Claims

1. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van osteopathie, met het kenmerk, dat dit een effectieve hoeveelheid'van de actieve stof 6-amino-l-hydroxyhexaan-l,1-difosfonzuur of een farmaceutisch geschikt zout, een ester of een cheleringscomplex met koper daarvan, 5 alsmede tenminste één inert dragermateriaal bevat.

2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, geschikt voor orale toediening.

3· Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, geschikt voor sy-stemische toediening. 10 1*. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, geschikt voor to- picale toediening.

5. Werkwijze voor het behandelen van een patiënt, die lijdt aan osteopathie, met het kenmerk, dat men aan deze patiënt een preparaat toedient met daarin als actief bestanddeel ó-amino-l-hydroxyhexaan- 15 1,1-difosfonzuur, een farmaceutisch· geschikt zout daarvan, een ester daarvan of een cheleringscourolex met koper daarvan en wel in een hoeveelheid van 10 - Uo mg dagelijks.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de hoeveelheid actieve stof in het preparaat 1 - 50 mg per kg lichaamsgewicht 20 bij orale toediening bedraagt.

7· Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de actieve stof in het preparaat 0,1-20 mg per kg lichaamsgewicht van de patient bedraagt bij toediening via de systemische weg.

8. Werkwijze volgens conclusie 53 met het kenmerk, dat de hoeveel-25 heid actieve stof per dosis in het preparaat 1-10 gew.$ bedraagt aan actieve stof bij topicale toediening. 8200298