JPH03503643A - Ｎ‐複素環プロピリデン‐１，１‐ビスホスホン酸、その製法および薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−複素環プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、その製法およノび薬剤組成 物 本発明は、ヒトおよび動物の治療に有用な未知の化合物、薬学的に許容し得る塩 、前記新規化合物の製法、新規化合物含有薬剤組成物、組成物の用量単位、並び に前記組成物および用量単位を用いての患者の治療方法に関する。

本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、ＲＩ−Ｒ６は同一または異なって、水素または直鎖もしくは分枝状の脂 肪族Ｃ，−Ｃ，。炭化水素基を表し得る。］で示される。

更に、Ｒ３は、Ｒ３またはＲ６と一体となって、１個またはそれ以μＭ（ｓ−ｒ −ｙ＋＋、４＋１．ｊＣｆｌ’Ｎ−≠ｅｈｙ＋ｚＬ−＞す、永ス、１ｌＷＩｌ！ ｆ＃会−Ｔｎｅ６または７員環を形成し得る。

とりわけ、ＲＩ−Ｒａは水素またはＣ，−Ｃ，アルキルを表す。

本発明は、化合物（Ｉ）のすべての可能な立体異性体およびその混合物を包含す る。

前記のように、本発明は、化合物（１）の塩にも関する。化合物（Ｉ）は四塩基 性酸であり、それ故塩基と共に−、二、三および四塩基性の塩を形成する。薬学 的に許容し得る無毒性塩基と共に形成される塩の例としては、アルカリ金属塩お よびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウ ムおよびカルシウム塩、並びにアンモニアおよび適当な無毒性アミン、例えば低 級アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、低級アルカノールアミン（例え ばジェタノールアミンまたはトリエタノールアミン）、プロカイン、シクロアル キルアミン（例えばジシクロヘキシルアミン）、ベンジルアミン（例えばＮ−メ チルベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ ルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンまたはジベンジルアミン）お よび複素環式アミン（例えばモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン）との塩などが 挙げられる。

これに加えて、インビボで容易に加水分解されるエステルにも関する。化合物（ Ｉ）は四塩基性酸であるので、モノ、ジ、トリまたはテトラエステルを形成し得 る。

このようなエステル形成残基の例には、炭素原子３〜６個を有するアルカノイル オキシメチル、炭素原子４〜７個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、 炭素原子５〜８個を有するｌ−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭 素原子４〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子４〜７ 個を有するｌ−（アルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子５〜８個を有す るｌ−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３−フタリジル、 ４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトンー４−イル、（２−オキソ−１， ３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ オキソレン−４−イル）メチル、および（５−フェニル−２−オキソ−１，３− ジオキソレン−４−イル）メチル、並びにジアルキルアミノアルキル、アセトニ ルおよびメトキシメチルがある。

多数のビスホスホン酸誘導体が、当分野において用いられることが知られている 。ソ連特許第１００２３００号には、ｌ−ヒドロキシ−３−（４°−モルホリニ ル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸およびｌ−ヒドロキシ−３−（１ ’−ピペリジル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸の調製が記載されて おり、これらの化合物が、錯体形成剤として、およびカルシウム代謝に作用を及 ぼす薬剤の製造において使用可能であることが記載されている。

正常の骨は、一定の無機質平衡を維持するネット効果（ｎｅｔｅｆｆｅｃｔ）に より、常にカルシウムの吸収（ｒｅｓｏｒｐｔ　１ｏｎ）および沈着（ｒｅｄｅ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）を行っている生きた組織である。この二重のプロセスは、通 例「骨交替」と呼ばれる。正常の成長骨においては、無機質沈着は無機質吸収を 上回るが、特定の病態においては骨吸収が骨沈着を上回り、オステオポローシス または高カルシウム血症（例えば悪性または原発性上皮小体機能亢進症による） を起こす。他の病態においては、望ましくない量および部分でカルシウム沈着が 起こり、例えば骨関節炎、リウマチ様関節炎、腎または膀胱の結石、アテローム 性動脈硬化症およびパフエツト病（骨吸収が異常に高くなった後、異常にカルシ ウムが沈着する）を誘発することがある。

本発明の化合物は、骨吸収を低下することによって骨量を増加することができる 。骨量の増加は、脛骨骨幹端重量の増加により測定する。

ラットにおける実験により、本発明の化合物は、脛骨骨幹端重量の増加において 驚くほど効果的であることがわかった。次の表は、実施例２の化合物（ＥＢ１０ ５３、式（１）、Ｒ，−Ｒ８＝Ｈ）の皮下投与により、脛骨骨幹端の重量および カルシウム含量の両方が顕著に増加し得ることを示している。ＥＢ１０５３を、 第２の最も活性なビスホスホネートとして最近市販されたＡＰＤ（３−アミノ− １−ヒトロキシープロピリデン−１，１−ビスホスホン酸）と比較する［エチド ロネート（Ｅ　ｔｉｄｒｏｎａｔｅ：　　１−ヒドロキシエチリデン−１，１− ビスホスホン酸）が長年市販されているコ。

スチューデントのｔ試験による統計分析ｎ、ｓ、＝有意性なし 表より、ＥＢ　１０５３は、ＡＰＤよりも顕著に効果的であることがわかる。更 に、ラットにおける実験により、ＥＢ１０５３はＡＰＤよりも毒性が低いことが わかる。すなわちＥＢ　１０５３は、ＡＰＤよりも良好な治療指数を有する。

本発明の化合物が高活性であることの他の利点は、必要な用量レベルが低い故に 、ビスホスホネートを高用量で経口投与した場合にしばしば起こるような胃腸の 不快感を起こしにくいということであまた、本発明の化合物は、活性が高いこと により、他の投与経路、例えば鼻腔内または経皮によるデリバリ−に特に適する こととなる。

本発明の化合物は、式（■）： ［式中、Ｒ，−Ｒ，は前記と同意義である。］で示される化合物を、式（■）： ＣＨ，＝Ｃ）（−ＣＯＯＲ，（ＩＩＩ）［式中、Ｒ８は低級アルキル基である。

コで示される化合物と反応させて、式（■）：で示される化合物を生成し、次い でこれを加水分解して対応する遊離酸（Ｒ９＝Ｈ）とすることによって調製し得 る。次いで、遊離酸をリン酸およびオキシ塩化リンまたは三塩化リンと反応させ 、水性加水分解して、化合物（１）を生成する。

本発明の化合物は、前記のように、オステオポローシス、リウマチ様関節炎およ び他の関節炎症状、アテローム性動脈硬化症、悪性または原発性上皮機能亢進症 による高カルシウム血症、パリエツト病、並びにカルシウム平衡異常を伴う他の 症状の治療に有用な薬剤組成物中に用いることが意図されている。

本発明の化合物を、歯石の形態でのカルシウム沈着を防止するため、または酸溶 解によるカルシウム吸収から保護するために練り歯磨中に使用してもよい。

化合物（Ｉ）（以下、活性成分と称する）の治療効果に必要な量は、もちろん、 その化合物、投与経路および治療する動物によって様々である。適当な化合物（ Ｉ）の用量は、ｏ、ｏｏｔ〜１５ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましい用量は、非経 口投与ではｏ、ｏｏｓ〜０　、３　ｍｇ／　ｋｇ体体重日日あり、経口投与では ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。

活性成分を純粋な化合物として単独で投与することが可能であるが、医薬製剤と して用いることが好ましい。好ましくは、活性成分は製剤の０．０１〜９９．９ 重量％を占める。好ましくは、製剤の用量単位は、非経口投与の場合は０．２５ 〜１６ｍｇ、経口投与の場合は３〜６００ｍｇの活性成分を含み、前記用量単位 を、１日１回もしくはそれ以上の回数、または適当な間隔（日、週または月）で 投与する。

製剤には、経口、経腸、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、鼻内、経 皮または局所投与に適当な形態の製剤が含まれる。

経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセ ル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしく は顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態；ま たは水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンの形態であり得る。活 性成分は、丸薬、砥削または泥膏剤の形態であってもよい。

経腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を含有する坐剤の形 態、または浣腸の形態であってよい。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の無菌水性製剤であり、これは 被投与体の血液と等張であることが好ましい。

鼻内投与用製剤は、要すれば吸収エンハンサ−（例えばタウロ−２４，２５−ジ ヒドロフシジン酸ナトリウム）を含有する固体、液体または半液体の形態であり 得る。

本発明の組成物は、通例前記病態の治療において適用される他の治療活性化合物 、例えばビタミンＤ７、ビタミンＤ３およびそれらのヒドロキシル化誘導体（例 えばｌα−ヒドロキシ−ビタミンＤｓ、１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ２、ｌα 、２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤｓ、１α、２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ 、）、カルシトニン（ヒト、ブタまたはサケ）、ミトラマイシン、フッ化ナトリ ウム、エストロゲン、並びに非ステロイド系抗炎症剤（例えばアクチルサリチル 酸、インドメタシンおよびナプロシン）を更に含有し得る。

本発明によると、本発明の化合物を、前記のいずれかの病態の患者に、１日また は間欠の用量（大人）２５０μｇ〜６００ｍｇで投与する。

本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施例は本発明を制限するも のではない： 実施例１ ３−（１’−ピロリジニル）−プロパン酸塩酸塩エチル３−（１°〜ピロリジニ ル）−プロパノエート（１０２，６ｇ）および６Ｎ塩酸（３４０ｍ１２）の混合 物を４時間還流した。冷却し、減圧下に蒸発乾固した後、残渣を氷酢酸に溶解し 、溶液を減圧下に蒸発させた。結晶残渣を氷酢酸と共に攪拌し、濾過し、氷酢酸 およびエーテルで洗った。減圧下に乾燥して、分析学的に純粋な標記化合物を得 た。融点１７５〜１７７℃。

実施例２ ■−ヒドロキシー３−（１’−ピロリジニル）−プロピリデン−１゜ｌ−ビスホ スホン酸（ＥＢ１０５３） リン酸（２７，５ｇ）をオキシ塩化リン（３０，７ｍ１２）に溶解し、３−（１ “−ピロリジニル）−プロパン酸塩酸塩（３０ｇ）を加えた。この混合物をゆっ くりと加熱して塩化水素ガスを逃がし、１００℃に達したら、その温度で２時間 保った。反応混合物（泡）を水（１７８ｍ１２）で処理し、３時間還流した。冷 却し、減圧下に蒸発乾固した後、残渣を水（３５ｍのに溶解し、メタノール（９ ０ｍ１２）を加えて結晶化させた。

冷却し、濾過した後、無色の結晶生成物をメタノールおよびエーテルで洗い、減 圧下に乾燥した。

融点２３５°Ｃ（分解） 微量分析： 計算値Ｃ：２９．０８　　Ｈ：５．９９　　Ｎ：４．８４　　Ｐ：２１．４２実 測値Ｃ：２Ｂ、９３　　Ｈ：５．９２　　Ｎ：４．９１　　Ｐ：２１．３Ｂ’Ｈ −ＮＭＲ（ＤｔＯ１標準としてＨＤＯ＝４．６６ｐｐｍ）：　δ：１．７０−２ ．０５（＋ａ、４Ｈ）；　２．１０−２．３０（ｍ、２Ｈ）；　２．８０−３゜ ００（＋ａ、２Ｈ）；　３．３０−３．４０（ｔ、２Ｈ）および３．４５−３． ６５　（ｍ、　２　Ｈ）ｐｐｍ ”Ｃ−ＮＭＲ（ＤｔＯ絶対周波数）：δ＝２５．５６（ｔ、２Ｇ）、３２゜３３ （ｔ、ＩＣ）、５４．１１（ｔｔＳ　ＩＣ）、５７．０５（ｔ、２Ｃ）および７ ４．７９（ｔ、Ｊ＝１４０Ｈｚ、ｔＣ）ｐｐｍ実施例３ 水（１２０ｍｌ）中の１−ヒドロキシ−３−ＣＩ　’−ピロリジニル）−プロピ リデン−１，１−ビスホスホン酸（３０ｇ）の攪拌した懸濁液に、２Ｎ水酸化ナ トリウム（１０３，，７ｍ１２）を加えた。得られた溶液にエタノール（２２５ ｍ１２）を攪拌しながら加えて、結晶沈澱を生成させた。

結晶を濾取し、エタノールで洗い、風乾した。

微量分析： 計算値Ｃ：２１．７１　　Ｈ：５．４７　　Ｎ：３．６２　　Ｐ：１６．００　 　ＨｔＯ：１３．９６実測値Ｃ：２１．６６　　Ｈ：５．４７　　Ｎ：３．６１ 　　Ｐ：１５．９１　　Ｈ，Ｏ：１４．０８’Ｎ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ１標準として ＨＤＯ＝４．６６ｐｐｍ）：δ＝１．９０（ｔｏｎ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、２ Ｈ）、２．８６（ｂｍ、２Ｈ）、３．２９（ｔ。

２Ｈ）、および３．５３（ｂｍ、２Ｈ）Ｉ）ｐＨ１”Ｃ−ＮＭＲ（ＤｔＯ，絶対 周波数）：δ＝２０．７２（２Ｃ）、２７゜６３（ＩＣ）、４９．６２（ｔ、Ｊ ＝７Ｈｚ、Ｉｃ）、５１．７０（２Ｇ）および７０．３４（ｔＳＪ＝１２７Ｈｚ １１Ｃ）ｐｐｍ実施例４ ３−（３°−メチル−１”−ピロリジニル）−プロパン酸塩酸塩アクリル酸メチ ル（５０ｍｊ）に、３−メチルピロリジン（４５ｍｆｆ）を、攪拌しながらゆっ くりと加えた。発熱が止んでから、生成物を減圧蒸留した。

純粋なメチル３−（３°−メチル−１′−ピロリジニル）−プロパノエートを、 過剰の２０％塩酸と共に３時間還流した。減圧下に蒸発乾固し、アセトンと共に 攪拌することにより、無色結晶として標記化合物を得た。

融点１６３〜１６４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＮａＯＤ、標準としてＨＤＯ＝４．６６ｐｐａ＋）：δ＝＝０゜ ９１（ｄ、３Ｉ（）、１．３５（ａＳ　ＩＨ）、１．９６（ｉ％　ＩＨ）、２． ２０（Ｉ＋＋。

ＩＨ）、２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ、４Ｈ）および３゜０ ０　（ｍＳＩ　Ｈ）ｐｐｍ ”Ｃ−ＮＭＲ（ＮａＯＤ、絶対周波数）：δ＝２１．１３（ｑＳＩ　Ｃ）、３４ ．１３（ｄ、Ｉ　Ｃ）、３４．２９（ｔＳ　ＩＣ）、３７．６８（ｔ、　　Ｉ　 Ｃ）、５５．１１（ｔＳＩ　Ｃ）、５６．２５（ｔＳＩ　Ｃ）、６３．１８（ｔ Ｓ　ＩＣ）および１８２．６４（ｓＳＩ　Ｃ）ｐｐｍ実施例５ １−ヒドロキシ−３−（３’−メチル−Ｉｏ−ピロリジニル）−プロピリデン− １，１−ビスホスホン酸 ３−（３’−メチル−１′−ピロリジニル）−プロパン酸塩酸塩（９゜６ｇ）お よびリン酸（８ｇ）を、透明な溶液が形成されるまで１４０℃で加熱した。８０ ℃まで冷却後、三塩化リン（１５ｍのを滴下し、得られた混合物を８５〜９０℃ で一晩加熱した。過剰の三塩化リンを減圧除去し、残渣を水（６０ｍｆｆ）と共 に４時間還流した。溶媒を減圧除去後、残渣をエタノールから結晶化して、融点 ２２５℃（分解）の標記化合物を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＮａＯＤ、標準としてＨＤＯ＝４．６６ｐｐｍ）：　δ＝０゜８ ８（ｄ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、ＩＨ）、２．００（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ 、ＩＨ）、２．４５（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）、２．９０−３．２０（ｍ、５Ｈ）ｐｐ ｍ１３Ｃ−ＮＭＲ（ＮａＯＤ、絶対周波数）：δ−２０，６３（ＩＣ）、３４゜ １７（ＩＣ）、３４．３２（ＩＣ）、３４．６９（ＩＣ）、５４．８４　　（Ｉ Ｃ）、５５．８２（ＩＣ）、６２．６６（Ｉ　Ｃ）および７７．５６（ｔＳＪ＝ １３５　Ｈｚ、　　Ｉ　Ｃ）ｐｐｍ 実施例６ ３−（２°−メチル−１°−ピロリジニル）−プロパン酸塩酸塩エチル３−（２ °−メチル−１゛−ピロリジニル）−プロパノエート（ｌｌＯｇ）および６Ｎ塩 酸（３５０ｍのの混合物を４時間還流した。

冷却し、減圧下に蒸発乾固した後、残渣をアセトンと共に攪拌して、融点１４４ 〜１４５℃の無色結晶の形態の標記化合物を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ１標準としてＨＤＯ＝４．６６ｐｐｍ）：　δ＝１．３１ （ｄ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、ＩＨ）、１．８６−２．０５（ａ＋、２Ｈ）、２ ゜２０（ｍ、ＩＨ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．１５（ｍ、２Ｈ） 、３．３２（ｍ、ＩＨ）および３　、５５　（ｍ、　２　Ｈ）ｐｐｍ実施例７ ■−ヒドロキシー３−（２’−メチル−１°−ピロリジニル）−プロピリデン− １，１−ビスホスホン酸 この化合物は、３−（２’−メチル−１°−ピロリジニル）−プロパン酸塩酸塩 から、実施例５に記載の方法に従って調製した。エタノールから結晶化して、融 点２３０℃（分解）の標記化合物を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ１標準としてＨＤＯ＝４．６６ｐｐｍ）：　δ＝１．２６ （ｄ、３Ｈ）、１．５５（ｍ％　ＩＨ）、１．８−２．０（ｍ、２Ｈ）、２．０ ５−２．３５（ｍ、３Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、ＩＨ）、３ ゜５５−３．７０（ｍ、　２Ｈ）ｐｐｍ １３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ、０、絶対周波数）：δ＝１８．２１（ＩＣ）、２３゜７３ （ＩＣ）、３１．７９（ＩＣ）、３３．５４（Ｉｃ）、５１．８０（ＩＣ）、５ ５．９８（Ｉ　Ｃ）、６７．６０（Ｉ　Ｃ）および７４．２７（ｔ１Ｊ＝１４１ 　Ｈｚ、　　Ｉ　Ｃ）ｐｐｍ 実施例８ 以下に記載の化合物は、実施例４において３−メチルピロリジンの代わりに適当 なモノ−、ジーまたはトリアルキル置換ピロリジンを用い、記載した方法に従っ て調製した。２，５−ジ置換ピロリジンの場合、アクリル酸メチルとの反応は遅 く、数時間の加熱を要することがあり得る。このように調製した中間体は、実施 例２または実施例５に記載の方法を用いて、以下のビスホスホン酸に変換した＝ １−ヒドロキシ−３−（２’、３’−ジメチル−１゛−ピロリジニル）−プロピ リジンー１．１−ビスホスホン酸：ｌ−ヒドロキシ−３−（２’、４°−ジメチ ル−１゛−ピロリジニル）−プロピリジン−１，１−ビスホスホン酸；ｌ−ヒド ロキシ−３−（２’、５’−ジメチル＝ｌ°−ピロリジニル）−プロピリジン− １，１−ビス示スホン酸；ｌ−ヒドロキシ−３−（２’、２’−ジメチル−１° −ピロリジニル）−プロピリジン−１，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ− ３−（３’、３’−ジメチル−１゛−ピロリジニル）−プロピリジンー１．１− ビスホスホン酸；ｌ−ヒドロキシ−３−（３’、４’−ジメチル−１゛−ピロリ ジニル）−プロピリジン−１，１−ビスホスホン酸；■−ヒドロキシー３−（２ °、２°、３′−トリメチル＝ｌ°−ピロリジニル）−プロピリジン−１，１− ビスホスホン酸；■−ヒドロキシー３−（２’、２°、４”−トリメチル−１° −ピロリジニル）−プロピリジン−１，１−ビスホスホン酸；■−ヒドロキシー ３−（２°、２°、５°−トリメチル＝ｌ°−ピロリジニル）−プロピリジン− １，１−ビスホスホン酸；ｌ−ヒドロキシ−３−（２°、３°、５°−トリメチ ル−１°−ピロリジニル）−プロピリジン−１，１−ビスホスホン酸：ｌ−ヒド ロキシ−３−（２’、４’、４°−トリメチル−１°−ピロリジニル）−プロピ リジン−１，１−ビスホスホン酸；ｌ−ヒドロキシ−３−（２°−エチル−１゛ −ピロリジニル）−プロピリジン−１，１−ビスホスホン酸： ■−ヒドロキシー３−（３°−エチル−１′−ピロリジニル）−プロピリジン− １，１−ビスホスホン酸； ！−ヒドロキシー３−（３°、３°−ジエチル−１゛−ピロリジニル）−プロピ リジン−１，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（３°、４°−ジエチ ル−１°−ピロリジニル）−プロピリジンー１．１−ビスホスホン酸：ｌ−ヒド ロキシ−３−（２°、３°、４°−トリエチル−１°−ピロリジニル）−プロピ リジン−１，１−ビスホスホン酸：１−ヒドロキシ−３−（２°−プロピル−１ °−ピロリジニル）−プロピリジン−１，１−ビスホスホン酸：■−ヒドロキシ ー３−（３°−プロピル−１°−ピロリジニル）−プロピリジン−１，１−ビス ホスホン酸：ｌ−ヒドロキシ−３−（２°、２°−ジプロピル−１°−ピロリジ ニル）−プロピリジン−１，１−ビスホスホン酸：ｌ−ヒドロキシ−３−（２’ −ブチル−１°−ピロリジニル）−プロピリジン−１，１−ビスホスホン酸： ｌ−ヒドロキシ−３−（３°−ブチル−１°−ピロリジニル）−プロピリジン− １，１−ビスホスホン酸； １−ヒドロキシ−３−（２°−８−ブチル−１°−ピロリジニル）−プロピリジ ン−１，１−ビスホスホン酸：ｌ−ヒドロキシ−３−（２°−イソブチル−１° −ピロリジニル）−プロピリジン−１，１−ビスホスホン酸；ロピリジンー１． １−ビスホスホン酸；Ｉ−ヒドロキシ−３−（１°−シス−オクタヒドロインド リル）−プロピリジン−１，１−ビスホスホン酸：ｌ−ヒドロキシ−３−（１’ −）ランス−オクタヒドロインドリル）−プロピリジン−１，１−ビスホスホン 酸；ｌ−ヒドロキシ−３−（２°−シス−オクタヒドロイソインドリル）−プロ ピリジン−１，１−ビスホスホン酸；国際調査報告 ＩＩＩＩ＃１１１ｊＩ□Ｏ醪＾９畦＋−１，−ｈａ、　ＰＣＴ／ＤＫＢ９１００ ０７１

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ６は同一または異な って、水素または直鎖もしくは分枝状の脂肪族Ｃ１−Ｃ１０炭化水素基を表し得 、更に、Ｒ３は、Ｒ１またはＲ５と一体となって、１個またはそれ以上のＣ１− Ｃ４アルキル基で置換されていることもある脂肪族飽和５、６または７員環を形 成し得る。］ で示される化合物およびその塩。
2. ２．Ｒ１〜Ｒ■が同一または異なって、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表す請 求項１記載の化合物。
3. ３．薬学的に許容し得る無毒性塩基との化合物（Ｉ）の塩であって、アルカリ金 属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニアまたは適当な無毒性アミンとの塩 から成る群から選択される塩である請求項１記載の塩。
4. ４．１−ヒドロキシ−３−（１′−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビ スホスホン酸、 １−ヒドロキシ−３−（３′−メチル−１′−ピロリジニル）−プロピリデン− １，１−ビスホスホン酸、 １−ヒドロキシ−３−（２′−メチル−１′−ピロリジニル）−プロピリデン− １，１−ビスホスホン酸； およびそれらの塩 から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
5. ５．１−ヒドロキシ−３−（１′−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビ スホスホン酸の二ナトリウム塩である請求項４記載の化合物。
6. ６．１−ヒドロキシ−３−（１′−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビ スホスホン酸の二ナトリウム塩の三水和物である請求項５記載の化合物。
7. ７．請求項１記載の化合物（Ｉ）の製法であって、式（ＩＩ）：▲数式、化学式 、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１〜Ｒ８は前記と同意義である。］で示 される化合物を、式（ＩＩＩ） ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＯＲ８ ［式中、 Ｒ８は低級アルキル基である。］ で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＶ）で示される化合物を生成し、次いで加水分解して対応する遊離酸（Ｒ ８＝Ｈ）とし、その後、この遊離酸をリン酸およびオキシ塩化リンまたは三塩化 リンと反応させ、次いで水性加水分解して所望の化合物（Ｉ）を生成し；式の最 終化合物を、請求項１に記載のように、そのまま、または塩として回収する方法 。
8. ８．１種またはそれ以上の請求項１記載の化合物の有効量を、薬学的に許容し得 る無毒性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。
9. ９．非経口投与の場合は０．２５〜１６ｍｇ、経口投与の場合は３〜６００ｍｇ の活性成分を含有する請求項８または９記載の薬剤組成物の用量単位。
10. １０．オステオポローシス、リウマチ様関節炎または他の関節炎症状、アテロー ム性動脈硬化症、悪性または原発性上皮機能亢進症による高カルシウム血症、バ ジェット病、またはカルシウム平衡異常を伴う他の症状の患者を治療する方法で あって、治療を要する患者に、請求項８記載の組成物を投与する方法。