JPH05213977A - オステオポローシスの処置において有用なトリフルオロメチルベンジルホスホネート - Google Patents
オステオポローシスの処置において有用なトリフルオロメチルベンジルホスホネートInfo
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
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- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
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-
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 一般式I:
(R1とR2は水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、アリー
ルまたはアミノアルキルで、R3とR5の各々はHまた
はCF3で、ただしR3またはR5の一方のみがCF3
であることができ、R4とR6の各々はHまたはCF3
で、ただしR4とR6のいずれかまたは両者がCF3で
ある場合R3とR5のいずれもCF3でなく、さらにR
3〜R6の各々は同時にHであることができず、さらに
R4とR6がCF3であるときにのみR1とR2の両者
はエチルであることができる)のベンジルホスホネート
化合物。 【効果】 哺乳動物の骨の形成および骨の量を増加す
る、閉経後のオステオポローシスを包含する骨を消耗す
る病気を処置するとき有用である。
シアルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、アリー
ルまたはアミノアルキルで、R3とR5の各々はHまた
はCF3で、ただしR3またはR5の一方のみがCF3
であることができ、R4とR6の各々はHまたはCF3
で、ただしR4とR6のいずれかまたは両者がCF3で
ある場合R3とR5のいずれもCF3でなく、さらにR
3〜R6の各々は同時にHであることができず、さらに
R4とR6がCF3であるときにのみR1とR2の両者
はエチルであることができる)のベンジルホスホネート
化合物。 【効果】 哺乳動物の骨の形成および骨の量を増加す
る、閉経後のオステオポローシスを包含する骨を消耗す
る病気を処置するとき有用である。
Description
【0001】オステオポローシス(osteoporosis)は、合
計の骨の量の減少を生ずる骨の形成速度と吸収との間の
平行異常(imbalance)またはアンカップリング(uncoupli
ng)が存在する、骨を消耗する病気である。骨の量のこ
の減少の結果、骨格は弱化しそして正常の体重を支える
ストレスにたえることができなくなる。オステオポロー
シスの効果は、一般に骨格の体重を支える部分、ことに
脊椎および股関節部において見られ、これは外傷の不存
在下に骨折を起こすことがある。オステオポローシスは
米国において約2400万人そして世界中で1億人に影
響を与え、そして中年すぎの女性において毎年250万
回の骨折を引き起こすとして非難されている。
計の骨の量の減少を生ずる骨の形成速度と吸収との間の
平行異常(imbalance)またはアンカップリング(uncoupli
ng)が存在する、骨を消耗する病気である。骨の量のこ
の減少の結果、骨格は弱化しそして正常の体重を支える
ストレスにたえることができなくなる。オステオポロー
シスの効果は、一般に骨格の体重を支える部分、ことに
脊椎および股関節部において見られ、これは外傷の不存
在下に骨折を起こすことがある。オステオポローシスは
米国において約2400万人そして世界中で1億人に影
響を与え、そして中年すぎの女性において毎年250万
回の骨折を引き起こすとして非難されている。
【0002】外傷後のオステオポローシスのための現在
の治療は、ほとんどの部分が予防的である処置から成
る;エストロゲンの置換、ビスホスホネート、ビタミン
D代謝物およびカルシウムの補助物質は閉経の開始に関
連する骨の吸収を抑制する作用をする。これらの患者に
おけるエストロゲンの置換は骨の量のそれ以上の損失を
減少するとき非常に有効であるが、骨折の危険および痛
みの減少に必要な骨の量の増加を誘発しない。これらの
処置は、高い骨折の危険および関節背後の痛み(bak
c/joint pain)を有する、骨の量の現存す
るオステオポローシス誘発損失を有する患者の処置にお
いて、ほとんど実用性をもたない。100mg/ccよ
り小さい椎骨の損失をもつ閉経後の女性は「骨折の限
界」より下であると考えられ、そして骨の量を増加し、
これにより損失した骨を回復する薬物を使用する処置に
ついての候補であろう。本発明は、個体の骨の量を増加
し、これにより骨折の危険を減少または排除することに
よる骨を消耗する病気を処置するとき有用である薬物に
焦点を合わせる。この型の薬物に必要な治療は、ことに
エストロゲン置換の治療に関連する劣った患者のコンプ
ライアンスを考えるとき、明瞭に存在する。
の治療は、ほとんどの部分が予防的である処置から成
る;エストロゲンの置換、ビスホスホネート、ビタミン
D代謝物およびカルシウムの補助物質は閉経の開始に関
連する骨の吸収を抑制する作用をする。これらの患者に
おけるエストロゲンの置換は骨の量のそれ以上の損失を
減少するとき非常に有効であるが、骨折の危険および痛
みの減少に必要な骨の量の増加を誘発しない。これらの
処置は、高い骨折の危険および関節背後の痛み(bak
c/joint pain)を有する、骨の量の現存す
るオステオポローシス誘発損失を有する患者の処置にお
いて、ほとんど実用性をもたない。100mg/ccよ
り小さい椎骨の損失をもつ閉経後の女性は「骨折の限
界」より下であると考えられ、そして骨の量を増加し、
これにより損失した骨を回復する薬物を使用する処置に
ついての候補であろう。本発明は、個体の骨の量を増加
し、これにより骨折の危険を減少または排除することに
よる骨を消耗する病気を処置するとき有用である薬物に
焦点を合わせる。この型の薬物に必要な治療は、ことに
エストロゲン置換の治療に関連する劣った患者のコンプ
ライアンスを考えるとき、明瞭に存在する。
【0003】米国特許第4,610,807号はジエチ
ル3−トリフルオロメチルベンジルホスホネートを開示
している。この化合物はこの特許において特別に特許請
求または特徴づけられていないが、医学以外の用途(繊
維材料の増白剤)をもつ無関係の化合物のための粗製の
合成中間体としてその場で明らかに使用されている。酸
はこの参考文献において開示または特許請求されていな
い。異性体のオルトおよびパラのトリフルオロメチルベ
ンジルホスホネートは同様にエステルとして開示されて
いる。
ル3−トリフルオロメチルベンジルホスホネートを開示
している。この化合物はこの特許において特別に特許請
求または特徴づけられていないが、医学以外の用途(繊
維材料の増白剤)をもつ無関係の化合物のための粗製の
合成中間体としてその場で明らかに使用されている。酸
はこの参考文献において開示または特許請求されていな
い。異性体のオルトおよびパラのトリフルオロメチルベ
ンジルホスホネートは同様にエステルとして開示されて
いる。
【0004】米国特許第2,917,533号は、抗ヒ
スタミン、抗バクテリアおよび除草または植物成長調節
活性の実用性を特許請求する、いくつかの置換ベンジル
ホスホン酸およびエステルを開示している。
スタミン、抗バクテリアおよび除草または植物成長調節
活性の実用性を特許請求する、いくつかの置換ベンジル
ホスホン酸およびエステルを開示している。
【0005】一般式I:
【0006】
【化5】
【0007】式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6
は後で定義する、の新規なベンジルホスホネート化合物
は、一般に骨の劣化または吸収を抑制を包含する伝統的
なアプローチよりむしろ、骨のカルシウム化の増強によ
りオステオポローシスを包含する骨を消耗する病気を処
理する実用性を有することが発見された。本発明は、ま
た、式Iの化合物を含有する製剤学的組成物およびこの
ような化合物および組成物を投与することによってオス
テオポローシスを処置する方法に関する。
は後で定義する、の新規なベンジルホスホネート化合物
は、一般に骨の劣化または吸収を抑制を包含する伝統的
なアプローチよりむしろ、骨のカルシウム化の増強によ
りオステオポローシスを包含する骨を消耗する病気を処
理する実用性を有することが発見された。本発明は、ま
た、式Iの化合物を含有する製剤学的組成物およびこの
ような化合物および組成物を投与することによってオス
テオポローシスを処置する方法に関する。
【0008】本発明は、式I:
【0009】
【化6】
【0010】の化合物に関する。式中、R1およびR2は
同一もしくは相異なり、そして水素、C1−C8アルキ
ル、C1−C8アルケニル、ヒドロキシアルキル(ここ
でアルキル部分はC1−C8である)、アルコキシアル
キル(ここでアルキル部分はC1−C8である)、アラ
ルキル(ここでアルキル部分はC1−C8である)、例
えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、
アリール、例えば、フェニルまたはアミノアルキルのい
ずれから選択される。アミノアルキルは、式−(C
H2)n−NR7R8であり、式中、n=2〜6であり、そ
してR7およびR8は同一もしくは相異なり、そしてH、
C1−C4アルキル、アラルキル(ここでアルキル部分
はC1−C4である)のいずれから選択されるか、ある
いはR7およびR8は一緒になってN、OおよびSのいず
れから選択される1または2以上の異種原子を含有する
複素環を形成する。適当な環系の例は、ピペリジノ、モ
ルノリノ、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソ
キノリニル、チオモルホリノおよび置換ピペラジノのい
ずれから選択され、ここでピペラジノはN−4位置にお
いてR9により置換されており、R9はC1−C4アルキ
ル、またはアラルキル(ここでアルキル部分はC1−C
4アルキルである)またはフェニルのいずれか1つから
選択される。
同一もしくは相異なり、そして水素、C1−C8アルキ
ル、C1−C8アルケニル、ヒドロキシアルキル(ここ
でアルキル部分はC1−C8である)、アルコキシアル
キル(ここでアルキル部分はC1−C8である)、アラ
ルキル(ここでアルキル部分はC1−C8である)、例
えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、
アリール、例えば、フェニルまたはアミノアルキルのい
ずれから選択される。アミノアルキルは、式−(C
H2)n−NR7R8であり、式中、n=2〜6であり、そ
してR7およびR8は同一もしくは相異なり、そしてH、
C1−C4アルキル、アラルキル(ここでアルキル部分
はC1−C4である)のいずれから選択されるか、ある
いはR7およびR8は一緒になってN、OおよびSのいず
れから選択される1または2以上の異種原子を含有する
複素環を形成する。適当な環系の例は、ピペリジノ、モ
ルノリノ、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソ
キノリニル、チオモルホリノおよび置換ピペラジノのい
ずれから選択され、ここでピペラジノはN−4位置にお
いてR9により置換されており、R9はC1−C4アルキ
ル、またはアラルキル(ここでアルキル部分はC1−C
4アルキルである)またはフェニルのいずれか1つから
選択される。
【0011】R3およびR5の各々はHまたはCF3であ
ることができ、ただしR3またはR5の一方のみが同時に
CF3であることができる。R4およびR6の各々はHま
たはCF3であることができ、ただしR4およびR6のい
ずれかまたは両者がCF3である場合、R3およびR5の
いずれもCF3であることができず、さらにR3〜R6の
各々は同時にHであることができない。
ることができ、ただしR3またはR5の一方のみが同時に
CF3であることができる。R4およびR6の各々はHま
たはCF3であることができ、ただしR4およびR6のい
ずれかまたは両者がCF3である場合、R3およびR5の
いずれもCF3であることができず、さらにR3〜R6の
各々は同時にHであることができない。
【0012】ここで使用するとき、用語「アルキル」、
「アルケニル」および「アルコキシ」は、単独でまたは
他の部分と一緒に使用するとき、直鎖状および分枝鎖状
の両者のアルキル基を包含する。
「アルケニル」および「アルコキシ」は、単独でまたは
他の部分と一緒に使用するとき、直鎖状および分枝鎖状
の両者のアルキル基を包含する。
【0013】用語「アリール」は、単独でまたは他の用
語と組み合わせでここで使用するとき、芳香族炭化水素
基、例えば、フェニルまたはナフチル基を示す。用語
「アラルキル」は、アリール基で置換した低級C1−C
8アルキル基を含有する基を示す。
語と組み合わせでここで使用するとき、芳香族炭化水素
基、例えば、フェニルまたはナフチル基を示す。用語
「アラルキル」は、アリール基で置換した低級C1−C
8アルキル基を含有する基を示す。
【0014】本発明の化合物は、また、製剤学的に許容
されうる塩、例えば、ナトリウム、カリウム、アルギニ
ン、リジン、アルキルアンモニウム、例えば、シクロヘ
キシルアミンおよびトリス(ヒドロキシエチル)アミン
の形態でであることができる。塩基性エステルは、ま
た、塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、p−トルエンスル
ホネート、メシレート、および有機酸、例えば、フマレ
ートの形態であることができる。
されうる塩、例えば、ナトリウム、カリウム、アルギニ
ン、リジン、アルキルアンモニウム、例えば、シクロヘ
キシルアミンおよびトリス(ヒドロキシエチル)アミン
の形態でであることができる。塩基性エステルは、ま
た、塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、p−トルエンスル
ホネート、メシレート、および有機酸、例えば、フマレ
ートの形態であることができる。
【0015】本発明によれば、化合物は次の一般の反応
の概要に従い製造することができる。
の概要に従い製造することができる。
【0016】
【化7】
【0017】示すように、出発物質、Xがクロロまたは
ブロモであり、そしてR3、R4、R5およびR6がここに
定義した通りである、トリフルオロハライドをトリアル
キルホスファイトと約50℃〜200℃の温度において
反応させて、式IIIのトリフルオロベンジルホスホネ
ートを生成する。酸、例えば、塩酸または他の適当な
酸、例えば、(CF3)3SiBr、HBrまたはBBr
3を使用して加水分解を使用して、式IVのホスホン酸
を生成する。あるいは、式IIIの化合物を塩基、例え
ば、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムと反応させ
て、対応する式V対応するモノ酸生成物を生成する。モ
ノ酸の式IVの酸クロライドへの転化は、塩化オキサリ
ルおよびジメチルホルムアミドまたはPCl5を使用し
て達成することができる。次いで、式VIIの混合ジエ
ステルは、式VIの化合物を適当なアルコール、例え
ば、ジエチルアミノエタノール、3−フェニルプロパノ
ール、メトキシエタノール、エチレングリコールおよび
他のよく知られたアルコールと反応させることによって
調製することができる。
ブロモであり、そしてR3、R4、R5およびR6がここに
定義した通りである、トリフルオロハライドをトリアル
キルホスファイトと約50℃〜200℃の温度において
反応させて、式IIIのトリフルオロベンジルホスホネ
ートを生成する。酸、例えば、塩酸または他の適当な
酸、例えば、(CF3)3SiBr、HBrまたはBBr
3を使用して加水分解を使用して、式IVのホスホン酸
を生成する。あるいは、式IIIの化合物を塩基、例え
ば、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムと反応させ
て、対応する式V対応するモノ酸生成物を生成する。モ
ノ酸の式IVの酸クロライドへの転化は、塩化オキサリ
ルおよびジメチルホルムアミドまたはPCl5を使用し
て達成することができる。次いで、式VIIの混合ジエ
ステルは、式VIの化合物を適当なアルコール、例え
ば、ジエチルアミノエタノール、3−フェニルプロパノ
ール、メトキシエタノール、エチレングリコールおよび
他のよく知られたアルコールと反応させることによって
調製することができる。
【0018】本発明の製剤学的組成物を調製するため
に、式Iの化合物を活性成分として製剤学的担体と普通
の製剤学的配合技術により混合し、この担体は投与、例
えば、経口的に、座薬により、注射により、あるいは非
経口的に望ましい調製物の形態に依存して広範な種類の
形態を取ることができる。経口的投与形態の組成物の調
製において、任意の通常の製剤学的培地を使用すること
ができる。こうして、液体の経口的調製物、例えば、懸
濁液、エリキシルおよび溶液のために、適当な担体およ
び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味
剤、防腐剤、着色剤などを包含する。固体の経口的調製
物、例えば、粉末、カプセル剤および錠剤のために、適
当な担体および添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、
滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。投与の容易のた
めに、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口的投与単
位形態を表し、この場合において固体製剤学的担体は明
らかに使用される。必要に応じて、錠剤は標準技術によ
り糖被覆または腸溶被覆することができる。座薬のため
に、担体は通常カカオバターからなる。非経口的薬物の
ために、担体は通常無菌の重量比からなるが、他の成分
を、例えば、溶解の促進または防腐の目的で含めること
ができる。注射可能な懸濁液をまた調製することがで
き、この場合において、適当な液体の担体、懸濁剤など
を使用することができる。ここにおいて製剤学的組成物
は、単位投与量、例えば、カプセル剤、粉末、注射、座
薬、茶さじ1杯など当たり、約0.1〜100mg/k
gを含有する。連続的1日の投与または期間後の投与の
使用は可能である。
に、式Iの化合物を活性成分として製剤学的担体と普通
の製剤学的配合技術により混合し、この担体は投与、例
えば、経口的に、座薬により、注射により、あるいは非
経口的に望ましい調製物の形態に依存して広範な種類の
形態を取ることができる。経口的投与形態の組成物の調
製において、任意の通常の製剤学的培地を使用すること
ができる。こうして、液体の経口的調製物、例えば、懸
濁液、エリキシルおよび溶液のために、適当な担体およ
び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味
剤、防腐剤、着色剤などを包含する。固体の経口的調製
物、例えば、粉末、カプセル剤および錠剤のために、適
当な担体および添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、
滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。投与の容易のた
めに、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口的投与単
位形態を表し、この場合において固体製剤学的担体は明
らかに使用される。必要に応じて、錠剤は標準技術によ
り糖被覆または腸溶被覆することができる。座薬のため
に、担体は通常カカオバターからなる。非経口的薬物の
ために、担体は通常無菌の重量比からなるが、他の成分
を、例えば、溶解の促進または防腐の目的で含めること
ができる。注射可能な懸濁液をまた調製することがで
き、この場合において、適当な液体の担体、懸濁剤など
を使用することができる。ここにおいて製剤学的組成物
は、単位投与量、例えば、カプセル剤、粉末、注射、座
薬、茶さじ1杯など当たり、約0.1〜100mg/k
gを含有する。連続的1日の投与または期間後の投与の
使用は可能である。
【0019】次の実施例によって、本発明をさらに説明
する。これらの実施例は本発明を限定しない。実施例
1、2、3および5〜14は本発明の化合物を例示す
る。実施例4は、実施例5、6および7の化合物のいず
れかを得るための中間体の調製を例示する。
する。これらの実施例は本発明を限定しない。実施例
1、2、3および5〜14は本発明の化合物を例示す
る。実施例4は、実施例5、6および7の化合物のいず
れかを得るための中間体の調製を例示する。
【0020】
【実施例】実施例1 ジエチル3−トリフルオロメチルベンジルホスホネート 3−トリフルオロメチルベンジルブロミドブロミド
(5.74g、24.0ミリモル)およびトリエチルホ
スファイト(4.98g、30ミリモル)の混合物を、
窒素雰囲気下に3時間還流において加熱した。過剰のト
リエチルホスファイトを蒸留により除去し、そして得ら
れる粗生成物を140〜145℃および4mmにおいて
蒸留して、6.44g(90.7%)の分析的に精製な
生成物が透明な液体水性得られる、D.C.I.M.
S.[MH+、297]。
(5.74g、24.0ミリモル)およびトリエチルホ
スファイト(4.98g、30ミリモル)の混合物を、
窒素雰囲気下に3時間還流において加熱した。過剰のト
リエチルホスファイトを蒸留により除去し、そして得ら
れる粗生成物を140〜145℃および4mmにおいて
蒸留して、6.44g(90.7%)の分析的に精製な
生成物が透明な液体水性得られる、D.C.I.M.
S.[MH+、297]。
【0021】実施例2 3−トリフルオロメチルベンジルホスホン酸 ジエチル3−トリフルオロメチルベンジルホスホネート
(3.0g、10.0ミリモル)を50mlの濃塩酸お
よび1.5mlのEtOHの混合物中に溶解し、そして
17時間加熱還流した。透明な反応混合物を氷水混合物
中で冷却後、形成した白色結晶質を集めると、2.05
g(84.3%)の分析的に純粋な生成物が得られた、
融点163−164℃、D.C.I.M.S.[M
H+、241]。
(3.0g、10.0ミリモル)を50mlの濃塩酸お
よび1.5mlのEtOHの混合物中に溶解し、そして
17時間加熱還流した。透明な反応混合物を氷水混合物
中で冷却後、形成した白色結晶質を集めると、2.05
g(84.3%)の分析的に純粋な生成物が得られた、
融点163−164℃、D.C.I.M.S.[M
H+、241]。
【0022】実施例3 エチル3−トリフルオロメチルベンジルホスホン酸 ジエチル3−トリフルオロメチルベンジルホスホネート
(10.0g、34.0ミリモル)を300mlの75
%の水性エタノールおよび18.9gのKOHの混合物
中に溶解し、そして生ずる混合物を3時間還流加熱し
た。反応混合物をH2O中に注ぎ、塩酸で酸性化し、そ
してCHCl3(3×500ml)で抽出しした。クロ
ロホルムの抽出液を無水Na2SO4で乾燥し、そして蒸
発させると、8.64g(94.7%)の白色固体生成
物が得られた、融点48−51℃、D.C.I.M.
S.[MH+、269]。
(10.0g、34.0ミリモル)を300mlの75
%の水性エタノールおよび18.9gのKOHの混合物
中に溶解し、そして生ずる混合物を3時間還流加熱し
た。反応混合物をH2O中に注ぎ、塩酸で酸性化し、そ
してCHCl3(3×500ml)で抽出しした。クロ
ロホルムの抽出液を無水Na2SO4で乾燥し、そして蒸
発させると、8.64g(94.7%)の白色固体生成
物が得られた、融点48−51℃、D.C.I.M.
S.[MH+、269]。
【0023】実施例4 3−トリフルオロメチルベンジルホスホン酸エチルエス
テル エチル3−トリフルオロメチルベンジルホスホン酸
(7.46ミリモル)を15mlのCH2Cl2中に溶解
し、そして窒素雰囲気下に0℃に冷却した。塩化オキサ
リル(0.95g、7.46ミリモル)を添加した後、
0.03mlのDMFを3つの部分でゆっくり添加し、
そして生ずる混合物を室温において3時間撹拌した。真
空蒸発すると、粗製クロライドをそれ以上精製しないで
使用した。
テル エチル3−トリフルオロメチルベンジルホスホン酸
(7.46ミリモル)を15mlのCH2Cl2中に溶解
し、そして窒素雰囲気下に0℃に冷却した。塩化オキサ
リル(0.95g、7.46ミリモル)を添加した後、
0.03mlのDMFを3つの部分でゆっくり添加し、
そして生ずる混合物を室温において3時間撹拌した。真
空蒸発すると、粗製クロライドをそれ以上精製しないで
使用した。
【0024】実施例5 アリルエチル3−トリフルオロメチルベンジルホスホネ
ート 実施例4の3−トリフルオロメチルベンジルホスホン酸
エチルエステル(0.2g、0.7ミリモル)を20m
lのCH2Cl2中に溶解し、そして0℃において20m
lのCH2Cl2中の1.0ミリモルのアリルアルコール
および1.0gのトリエチルアミンの混合物にゆっくり
添加する。反応混合物を5時間撹拌し、次いでH2Oで
希釈した。水性相をさらにCH2Cl2で3回抽出した。
有機抽出液を一緒にしそして、無水Na2SO4で乾燥
後、油として粗生成物を生成した。シリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/ヘキサ
ン(2.5:1)を使用すると、0.14g(63%)
の分析的に純粋な生成物が無色の油として得られた、
D.C.I.M.S.[MH+、309]。
ート 実施例4の3−トリフルオロメチルベンジルホスホン酸
エチルエステル(0.2g、0.7ミリモル)を20m
lのCH2Cl2中に溶解し、そして0℃において20m
lのCH2Cl2中の1.0ミリモルのアリルアルコール
および1.0gのトリエチルアミンの混合物にゆっくり
添加する。反応混合物を5時間撹拌し、次いでH2Oで
希釈した。水性相をさらにCH2Cl2で3回抽出した。
有機抽出液を一緒にしそして、無水Na2SO4で乾燥
後、油として粗生成物を生成した。シリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/ヘキサ
ン(2.5:1)を使用すると、0.14g(63%)
の分析的に純粋な生成物が無色の油として得られた、
D.C.I.M.S.[MH+、309]。
【0025】実施例6 ジエチルアミノエチルエチル3−トリフルオロメチルベ
ンジルホスホネート エチル3−トリフルオロメチルベンジルホスホン酸
(7.55g、28ミリモル)を100mlのCH2C
l2中に溶解し、そして窒素雰囲気下に0℃に冷却し
た。塩化オキサリル(28ミリモル)を添加した後、
0.5mlのDMFを3つの部分でゆっくり添加し、そ
して反応混合物を室温において3時間撹拌した。真空蒸
発すると、粗製の酸クロライドが得られ、これを90m
lのCH2Cl2中に溶解し、そして0℃に冷却した60
mlのCH2Cl2中のN,N−ジエチルアミノエタノー
ル(3.29g、28ミリモル)およびトリエチルアミ
ン(3.42g、34ミリモル)の混合物に滴々添加し
た。生ずる混合物を室温に加温し、そして4時間撹拌し
た。水を添加し(100ml)そして水性相を3回CH
2Cl2で抽出した。一緒にした有機抽出液を無水Na2
SO4で乾燥し、そして粗生成物を油としてが得られ
た。精製をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによ
り達成し、2%のMeOHおよび0.1%のNH3を含
有するCH2Cl2を使用すると、1.1gの分析生成物
が油として得られた、D.C.I.M.S.[MH+、
368]。
ンジルホスホネート エチル3−トリフルオロメチルベンジルホスホン酸
(7.55g、28ミリモル)を100mlのCH2C
l2中に溶解し、そして窒素雰囲気下に0℃に冷却し
た。塩化オキサリル(28ミリモル)を添加した後、
0.5mlのDMFを3つの部分でゆっくり添加し、そ
して反応混合物を室温において3時間撹拌した。真空蒸
発すると、粗製の酸クロライドが得られ、これを90m
lのCH2Cl2中に溶解し、そして0℃に冷却した60
mlのCH2Cl2中のN,N−ジエチルアミノエタノー
ル(3.29g、28ミリモル)およびトリエチルアミ
ン(3.42g、34ミリモル)の混合物に滴々添加し
た。生ずる混合物を室温に加温し、そして4時間撹拌し
た。水を添加し(100ml)そして水性相を3回CH
2Cl2で抽出した。一緒にした有機抽出液を無水Na2
SO4で乾燥し、そして粗生成物を油としてが得られ
た。精製をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによ
り達成し、2%のMeOHおよび0.1%のNH3を含
有するCH2Cl2を使用すると、1.1gの分析生成物
が油として得られた、D.C.I.M.S.[MH+、
368]。
【0026】実施例7 エチル3−フェニルプロピル3−トリフルオロメチルベ
ンジルホスホネート 3−トリフルオロメチルベンジルホスホン酸モノエチル
エステル:1.5g、5.6ミリモル)を20mlのC
H2Cl2中に溶解し、そして窒素雰囲気下に0℃に冷却
した。塩化オキサリル(8.46ミリモル)を添加した
後、0.04mlのDMFを3つの部分でゆっくり添加
し、そして生ずる混合物を室温において3時間撹拌し
た。真空蒸発すると、粗製クロライドが得られ、これを
それ以上精製しないで使用した。15mlのCH2Cl2
中の3−フェニル−1−プロパノール(0.76g、
5.6ミリモル)を、0℃に冷却した粗製のクロロエチ
ル3−トリフルオロメチルベンジルホスホネート(5.
6ミリモル)、トリエチルアミン(0.85g、8.4
ミリモル)およびCH2Cl2(20ml)の冷混合物に
添加した。生ずる反応混合物を室温において4時間撹拌
した。揮発性成分を蒸発させると、定量的収量の期待し
た生成物がが得られた。カラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル、25%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製
すると、1.66g(52.3%)の分析的に純粋な生
成物が淡黄色油として得られた、D.C.I.M.S.
[MH+、387]。
ンジルホスホネート 3−トリフルオロメチルベンジルホスホン酸モノエチル
エステル:1.5g、5.6ミリモル)を20mlのC
H2Cl2中に溶解し、そして窒素雰囲気下に0℃に冷却
した。塩化オキサリル(8.46ミリモル)を添加した
後、0.04mlのDMFを3つの部分でゆっくり添加
し、そして生ずる混合物を室温において3時間撹拌し
た。真空蒸発すると、粗製クロライドが得られ、これを
それ以上精製しないで使用した。15mlのCH2Cl2
中の3−フェニル−1−プロパノール(0.76g、
5.6ミリモル)を、0℃に冷却した粗製のクロロエチ
ル3−トリフルオロメチルベンジルホスホネート(5.
6ミリモル)、トリエチルアミン(0.85g、8.4
ミリモル)およびCH2Cl2(20ml)の冷混合物に
添加した。生ずる反応混合物を室温において4時間撹拌
した。揮発性成分を蒸発させると、定量的収量の期待し
た生成物がが得られた。カラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル、25%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製
すると、1.66g(52.3%)の分析的に純粋な生
成物が淡黄色油として得られた、D.C.I.M.S.
[MH+、387]。
【0027】実施例8 ジエチル4−トリフルオロメチルベンジルホスホネート 4−トリフルオロメチルベンジルブロミド(5.68
g、23.8ミリモル)およびトリエチルホスファイト
(10.4g、63ミリモル)の混合物を窒素雰囲気下
に5時間時間還流した。過剰のトリエチルホスファイト
を蒸留により除去し、そして粗生成物を95℃(0.0
7mmHg)において蒸留により精製すると、6.27
g(89%)の生成物が油として得られた、D.C.
I.M.S.[MH+、297]。
g、23.8ミリモル)およびトリエチルホスファイト
(10.4g、63ミリモル)の混合物を窒素雰囲気下
に5時間時間還流した。過剰のトリエチルホスファイト
を蒸留により除去し、そして粗生成物を95℃(0.0
7mmHg)において蒸留により精製すると、6.27
g(89%)の生成物が油として得られた、D.C.
I.M.S.[MH+、297]。
【0028】実施例9 4−トリフルオロメチルベンジルホスホン酸 ジエチル43−トリフルオロメチルベンジルホスホネー
ト(3.0g、10ミリモル)を50mlの濃塩酸およ
び5mlのEtOHの混合物中に溶解し、そして17時
間時間還流した。氷浴中でこの混合物を冷却した後、白
色結晶を集めた。固体をH2Oから再結晶化すると、
1.80g(75%)の分析的に純粋な生成物が得られ
た、融点163−164℃、D.C.I.M.S.[M
H+、241]。
ト(3.0g、10ミリモル)を50mlの濃塩酸およ
び5mlのEtOHの混合物中に溶解し、そして17時
間時間還流した。氷浴中でこの混合物を冷却した後、白
色結晶を集めた。固体をH2Oから再結晶化すると、
1.80g(75%)の分析的に純粋な生成物が得られ
た、融点163−164℃、D.C.I.M.S.[M
H+、241]。
【0029】実施例10 ジエチル2−トリフルオロメチルベンジルホスホネート 2−トリフルオロメチルベンジルクロライド(2.0
g、10.0ミリモル)およびトリエチルホスファイト
(2.13g、13ミリモル)の混合物を窒素雰囲気下
に160℃3時間加熱した。過剰のトリエチルホスファ
イトを蒸留により除去し、そして得られた粗生成物を8
7〜90℃(0.05mmHg)において蒸留し、そし
て無色の油として単離した;収量、1.68g、56.
8%、D.C.I.M.S.[MH+、297]。
g、10.0ミリモル)およびトリエチルホスファイト
(2.13g、13ミリモル)の混合物を窒素雰囲気下
に160℃3時間加熱した。過剰のトリエチルホスファ
イトを蒸留により除去し、そして得られた粗生成物を8
7〜90℃(0.05mmHg)において蒸留し、そし
て無色の油として単離した;収量、1.68g、56.
8%、D.C.I.M.S.[MH+、297]。
【0030】実施例11 2−トリフルオロメチルベンジルホスホン酸 ジエチル2−トリフルオロメチルベンジルホスホネート
(1.22g、4.12ミリモル)を50mlの濃塩酸
および5mlのEtOHの混合物中に溶解し、そして還
流温度において17時間加熱した。氷浴中でこの混合物
を冷却した後、白色結晶を集めると、0.46g(46
%)の所望の生成物が得られた、融点190−192
℃、D.C.I.M.S.[MH+、241]。
(1.22g、4.12ミリモル)を50mlの濃塩酸
および5mlのEtOHの混合物中に溶解し、そして還
流温度において17時間加熱した。氷浴中でこの混合物
を冷却した後、白色結晶を集めると、0.46g(46
%)の所望の生成物が得られた、融点190−192
℃、D.C.I.M.S.[MH+、241]。
【0031】実施例12 ジエチル3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル
ホスホネート 3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジルブロミド
(5.0g、16ミリモル)およびトリエチルホスファ
イト(3.4g、20ミリモル)の混合物を160℃に
おいて20時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして
83℃(0.03mmHg)において蒸留すると、2.
36gの生成物が油として得られた、48%の収量、
D.C.I.M.S.[MH+、365]。
ホスホネート 3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジルブロミド
(5.0g、16ミリモル)およびトリエチルホスファ
イト(3.4g、20ミリモル)の混合物を160℃に
おいて20時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして
83℃(0.03mmHg)において蒸留すると、2.
36gの生成物が油として得られた、48%の収量、
D.C.I.M.S.[MH+、365]。
【0032】実施例13 3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルホスホン
酸 15mlの濃塩酸および0.5mlのエタノール中のジ
エチル3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルホ
スホネート(1.0g、2.7ミリモル)を72時間還
流加熱した。この混合物を蒸発すると、油状残留物が得
られ、これは放置すると結晶化して、0.41g(49
%の収率)の生成物が白色固体として得られた、融点2
06−208℃、D.C.I.M.S.[MH+、30
9]。
酸 15mlの濃塩酸および0.5mlのエタノール中のジ
エチル3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルホ
スホネート(1.0g、2.7ミリモル)を72時間還
流加熱した。この混合物を蒸発すると、油状残留物が得
られ、これは放置すると結晶化して、0.41g(49
%の収率)の生成物が白色固体として得られた、融点2
06−208℃、D.C.I.M.S.[MH+、30
9]。
【0033】実施例14 エチルモルホリノエチル3−トリフルオロメチルベンジ
ルホスホネート 20mlのCH2Cl2中の3−トリフルオロメチルベン
ジルホスホノクロラリド酸エチルエステル(7.0ミリ
モル)を、氷浴中で冷却した20mlのCH2Cl2中の
N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリンおよびトリエ
チルアミン(7ミリモル)の混合物にゆっくり添加す
る。生ずる混合物を室温に到達させ、そして5時間撹拌
した。水(100ml)を添加し、水性相を3回CH2
Cl2(3×100ml)で抽出する。一緒にした有機
抽出液を無水MgSO4で乾燥し、そして蒸発させる
と、所望の生成物が得られる。
ルホスホネート 20mlのCH2Cl2中の3−トリフルオロメチルベン
ジルホスホノクロラリド酸エチルエステル(7.0ミリ
モル)を、氷浴中で冷却した20mlのCH2Cl2中の
N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリンおよびトリエ
チルアミン(7ミリモル)の混合物にゆっくり添加す
る。生ずる混合物を室温に到達させ、そして5時間撹拌
した。水(100ml)を添加し、水性相を3回CH2
Cl2(3×100ml)で抽出する。一緒にした有機
抽出液を無水MgSO4で乾燥し、そして蒸発させる
と、所望の生成物が得られる。
【0034】本発明の化合物は、骨の劣化または吸収の
抑制を一般に包含する伝統的アプローチよりむしろ、骨
のカルシウム化の増強によるオステオポローシスを包含
する骨を消耗する病気を処置する実用性を有する。本発
明の化合物は、生体内の骨の量および骨の形成の増強の
前兆となる骨芽細胞の培養物の増殖の刺激として評価し
た。
抑制を一般に包含する伝統的アプローチよりむしろ、骨
のカルシウム化の増強によるオステオポローシスを包含
する骨を消耗する病気を処置する実用性を有する。本発
明の化合物は、生体内の骨の量および骨の形成の増強の
前兆となる骨芽細胞の培養物の増殖の刺激として評価し
た。
【0035】骨芽細胞の増殖 骨芽細胞の成長に対する選択した化合物の作用は、DN
Aの中への3H−チミジンの組み込み速度によりDNA
の合成速度を推定することによって、測定することがで
きる。ミトシスを行う細胞のみは新しいDNAを合成
し、こうしてこれらの細胞のみは放射線標識したDNA
特異的チミジンを組み込むであろう。骨形成細胞、すな
わち、骨芽細胞の増殖および分化は、骨の形成および骨
の量の前提条件である。骨芽細胞の増殖および分化を増
加する薬物の能力は、培養した骨芽細胞系統の細胞への
薬物の生体内の作用により予測することができる。この
試験において、須藤ら(日本国郡山)によりクローニン
グされたマウス(MC3T3−85)およびヒト(TE
−85)骨芽細胞系統細胞[アメリカン・タイプ・カル
チャー・コレクション(American Type
Culture Collection)、#CRL1
543、マリイランド州ロックビレ]を試験管内培養
し、そして骨芽細胞の増殖への種々の薬物の作用を試験
した。骨芽細胞を文献の方法に従い分離しそして培養し
た[J.E.プザス(Puzas)、R.H.ドリブダ
ール(Drivdahl)、A.G.ホウワード(Ho
ward)およびD.J.ベイリンク(Baylin
k)、プロシーディングス・オブ・ソサイアティ・フォ
ー・イクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メデ
ィシン(Proc.Soc.Exper.Biol.M
eds.)、166、113−122、1981]。細
胞をほぼ全面成長に成長させた培養フラスコからトリプ
シンを使用して細胞を収穫した。細胞を96ウェルの培
養プレートの中にプレイティングし、胎児子ウシ血清
(10%);ペニシリン(100単位/ml)およびス
トレプトマイシン(100μg/ml);ピルビン酸ナ
トリウム(10μモルの最終濃度)を補充した25ミリ
モルのHEPES緩衝液、L−グルタミン(584mg
/l)D−グルコース(4.5g/l)を有するダルベ
ッコ変性イーグル培地中の100μl/ウェル中の16
00細胞。5%のCO2/95%の空気の雰囲気中の3
7℃において10%の胎児子ウシ血清を含有するDME
M中で細胞を一夜をプレイティングした。96ウェルの
培養プレートの中に入れた後、すべての骨芽細胞、MC
3T3−E1またはTE−85の細胞系を0.1%のみ
胎児子ウシ血清を含有する培地中でさらに24時間の間
予備インキュベーションした。次の日に、試験化合物を
添加し、そして研究に依存して10-4〜10-8モルの濃
度範囲においてスクリーニングした。2時間後、0.4
μCiの3H−チミジンを含有する培地の20μlのア
リコートを各培養ウェルに添加した。次いで細胞を培地
を吸引し、そしてHBSS[ハンク均衡塩溶液(Han
k’s Balanced Salt Solutio
n)]で洗浄することによって、インキュベーションを
停止した。次いで細胞を100μlの0.5%のトリプ
シンおよび5.3mmのEDTAで室温において30分
間処置した。次いで細胞をガラス繊維のフィルター上に
吸引し、そして水で洗浄した。フィルターへの放射能を
液体シンチレーションスペクトル分析により定量した。
次いで、3H−チミジンの組み込み速度を細胞の増殖指
数として利用する。結果を表1に%×対照として表し、
ここで対照は100%である。
Aの中への3H−チミジンの組み込み速度によりDNA
の合成速度を推定することによって、測定することがで
きる。ミトシスを行う細胞のみは新しいDNAを合成
し、こうしてこれらの細胞のみは放射線標識したDNA
特異的チミジンを組み込むであろう。骨形成細胞、すな
わち、骨芽細胞の増殖および分化は、骨の形成および骨
の量の前提条件である。骨芽細胞の増殖および分化を増
加する薬物の能力は、培養した骨芽細胞系統の細胞への
薬物の生体内の作用により予測することができる。この
試験において、須藤ら(日本国郡山)によりクローニン
グされたマウス(MC3T3−85)およびヒト(TE
−85)骨芽細胞系統細胞[アメリカン・タイプ・カル
チャー・コレクション(American Type
Culture Collection)、#CRL1
543、マリイランド州ロックビレ]を試験管内培養
し、そして骨芽細胞の増殖への種々の薬物の作用を試験
した。骨芽細胞を文献の方法に従い分離しそして培養し
た[J.E.プザス(Puzas)、R.H.ドリブダ
ール(Drivdahl)、A.G.ホウワード(Ho
ward)およびD.J.ベイリンク(Baylin
k)、プロシーディングス・オブ・ソサイアティ・フォ
ー・イクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メデ
ィシン(Proc.Soc.Exper.Biol.M
eds.)、166、113−122、1981]。細
胞をほぼ全面成長に成長させた培養フラスコからトリプ
シンを使用して細胞を収穫した。細胞を96ウェルの培
養プレートの中にプレイティングし、胎児子ウシ血清
(10%);ペニシリン(100単位/ml)およびス
トレプトマイシン(100μg/ml);ピルビン酸ナ
トリウム(10μモルの最終濃度)を補充した25ミリ
モルのHEPES緩衝液、L−グルタミン(584mg
/l)D−グルコース(4.5g/l)を有するダルベ
ッコ変性イーグル培地中の100μl/ウェル中の16
00細胞。5%のCO2/95%の空気の雰囲気中の3
7℃において10%の胎児子ウシ血清を含有するDME
M中で細胞を一夜をプレイティングした。96ウェルの
培養プレートの中に入れた後、すべての骨芽細胞、MC
3T3−E1またはTE−85の細胞系を0.1%のみ
胎児子ウシ血清を含有する培地中でさらに24時間の間
予備インキュベーションした。次の日に、試験化合物を
添加し、そして研究に依存して10-4〜10-8モルの濃
度範囲においてスクリーニングした。2時間後、0.4
μCiの3H−チミジンを含有する培地の20μlのア
リコートを各培養ウェルに添加した。次いで細胞を培地
を吸引し、そしてHBSS[ハンク均衡塩溶液(Han
k’s Balanced Salt Solutio
n)]で洗浄することによって、インキュベーションを
停止した。次いで細胞を100μlの0.5%のトリプ
シンおよび5.3mmのEDTAで室温において30分
間処置した。次いで細胞をガラス繊維のフィルター上に
吸引し、そして水で洗浄した。フィルターへの放射能を
液体シンチレーションスペクトル分析により定量した。
次いで、3H−チミジンの組み込み速度を細胞の増殖指
数として利用する。結果を表1に%×対照として表し、
ここで対照は100%である。
【0036】
【表1】
【0037】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。
である。
【0038】1、式I:
【0039】
【化8】
【0040】式中、R1およびR2は同一もしくは相異な
り、そして水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、アリールま
たはアミノアルキルのいずれから選択され、R3および
R5の各々はHまたはCF3であることができ、ただしR
3またはR5の一方のみが同時にCF3であることがで
き、R4およびR6の各々はHまたはCF3であることが
でき、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF
3である場合、R3およびR5のいずれもCF3であること
ができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであること
ができず、そしてさらにR4およびR6の各がCF3であ
るときにのみ、R1およびR2の両者はエチルであること
ができる、の化合物およびその製剤学的に許容されうる
塩。
り、そして水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、アリールま
たはアミノアルキルのいずれから選択され、R3および
R5の各々はHまたはCF3であることができ、ただしR
3またはR5の一方のみが同時にCF3であることがで
き、R4およびR6の各々はHまたはCF3であることが
でき、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF
3である場合、R3およびR5のいずれもCF3であること
ができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであること
ができず、そしてさらにR4およびR6の各がCF3であ
るときにのみ、R1およびR2の両者はエチルであること
ができる、の化合物およびその製剤学的に許容されうる
塩。
【0041】2、アミノアルキルが−(CH2)n−NR
7R8であり、n=2〜6であり、そしてR7およびR8は
同一もしくは相異なり、そしてH、アルキル、アラルキ
ルのいずれから選択されるか、あるいはR7およびR8は
一緒になってN、OおよびSのいずれから選択される1
または2以上の異種原子を含有する複素環を形成する上
記第1項記載の化合物。
7R8であり、n=2〜6であり、そしてR7およびR8は
同一もしくは相異なり、そしてH、アルキル、アラルキ
ルのいずれから選択されるか、あるいはR7およびR8は
一緒になってN、OおよびSのいずれから選択される1
または2以上の異種原子を含有する複素環を形成する上
記第1項記載の化合物。
【0042】3、複素環がピペリジノ、モルノリノ、チ
オモルノリノ、ピペラジノ、テトラヒドロイソキノリニ
ル、テトラヒドロキノリニルおよび置換ピペラジノのい
ずれから選択され、ここでピペラジノは末端のN−4位
置においてアラルキルおよびフェニルのいずれかにより
置換されている上記第2項記載の化合物。
オモルノリノ、ピペラジノ、テトラヒドロイソキノリニ
ル、テトラヒドロキノリニルおよび置換ピペラジノのい
ずれから選択され、ここでピペラジノは末端のN−4位
置においてアラルキルおよびフェニルのいずれかにより
置換されている上記第2項記載の化合物。
【0043】4、3−トリフルオロメチルベンジルホス
ホン酸、エチル3−トリフルオロメチルベンジルホスホ
ン酸、アリルエチル3−トリフルオロメチルベンジルホ
スホネート、ジエチルアミノエチルエチル3−トリフル
オロメチルベンジルホスホネートおよびエチル3−フェ
ニルプロピル3−トリフルオロメチルベンジルホスホネ
ートのいずれか1つから選択される上記第1項記載の化
合物。
ホン酸、エチル3−トリフルオロメチルベンジルホスホ
ン酸、アリルエチル3−トリフルオロメチルベンジルホ
スホネート、ジエチルアミノエチルエチル3−トリフル
オロメチルベンジルホスホネートおよびエチル3−フェ
ニルプロピル3−トリフルオロメチルベンジルホスホネ
ートのいずれか1つから選択される上記第1項記載の化
合物。
【0044】5、式I:
【0045】
【化9】
【0046】式中、R1およびR2は同一もしくは相異な
り、そして水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、アリールま
たはアミノアルキルのいずれから選択され、R3および
R5の各々はHまたはCF3であることができ、ただしR
3またはR5の一方のみが同時にCF3であることがで
き、R4およびR6の各々はHまたはCF3であることが
でき、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF
3である場合、R3およびR5のいずれもCF3であること
ができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであること
ができない、の化合物、およびその製剤学的に許容され
うる担体からなり、ここで式Iの化合物は治療学的に有
効な量で存在する製剤学的組成物。
り、そして水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、アリールま
たはアミノアルキルのいずれから選択され、R3および
R5の各々はHまたはCF3であることができ、ただしR
3またはR5の一方のみが同時にCF3であることがで
き、R4およびR6の各々はHまたはCF3であることが
でき、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF
3である場合、R3およびR5のいずれもCF3であること
ができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであること
ができない、の化合物、およびその製剤学的に許容され
うる担体からなり、ここで式Iの化合物は治療学的に有
効な量で存在する製剤学的組成物。
【0047】6、アミノアルキルは−(CH2)n−NR
7R8であり、n=2〜6であり、そしてR7およびR8は
同一もしくは相異なり、そしてH、アルキル、アラルキ
ルのいずれから選択されるか、あるいはR7およびR8は
一緒になってN、OおよびSのいずれから選択される1
または2以上の異種原子を含有する複素環を形成する上
記第5項記載の組成物。
7R8であり、n=2〜6であり、そしてR7およびR8は
同一もしくは相異なり、そしてH、アルキル、アラルキ
ルのいずれから選択されるか、あるいはR7およびR8は
一緒になってN、OおよびSのいずれから選択される1
または2以上の異種原子を含有する複素環を形成する上
記第5項記載の組成物。
【0048】7、複素環がピペリジノ、モルノリノ、ピ
ペラジノ、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ
キノリニルおよび置換ピペラジノのいずれから選択さ
れ、ここでピペラジノは末端のN−4位置においてアラ
ルキルおよびフェニルのいずれかにより置換されている
上記第6項記載の組成物。
ペラジノ、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ
キノリニルおよび置換ピペラジノのいずれから選択さ
れ、ここでピペラジノは末端のN−4位置においてアラ
ルキルおよびフェニルのいずれかにより置換されている
上記第6項記載の組成物。
【0049】8、化合物がジエチル3−トリフルオロメ
チルベンジルホスホネート、3−トリフルオロメチルベ
ンジルホスホン酸、エチル3−トリフルオロメチルベン
ジルホスホン酸、アリルエチル3−トリフルオロメチル
ベンジルホスホネート、ジエチルアミノエチルエチル3
−トリフルオロメチルベンジルホスホネートおよびエチ
ル3−フェニルプロピル3−トリフルオロメチルベンジ
ルホスホネートのいずれか1つから選択される上記第5
項記載の組成物。
チルベンジルホスホネート、3−トリフルオロメチルベ
ンジルホスホン酸、エチル3−トリフルオロメチルベン
ジルホスホン酸、アリルエチル3−トリフルオロメチル
ベンジルホスホネート、ジエチルアミノエチルエチル3
−トリフルオロメチルベンジルホスホネートおよびエチ
ル3−フェニルプロピル3−トリフルオロメチルベンジ
ルホスホネートのいずれか1つから選択される上記第5
項記載の組成物。
【0050】9、有効量の式I:
【0051】
【化10】
【0052】式中、R1およびR2は同一もしくは相異な
り、そして水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、アリールま
たはアミノアルキルのいずれから選択され、R3および
R5の各々はHまたはCF3であることができ、ただしR
3またはR5の一方のみが同時にCF3であることがで
き、R4およびR6の各々はHまたはCF3であることが
でき、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF
3である場合、R3およびR5のいずれもCF3であること
ができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであること
ができない、の化合物およびその製剤学的に許容されう
る塩を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物にお
ける骨を消耗する病気の処置方法。
り、そして水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、アリールま
たはアミノアルキルのいずれから選択され、R3および
R5の各々はHまたはCF3であることができ、ただしR
3またはR5の一方のみが同時にCF3であることがで
き、R4およびR6の各々はHまたはCF3であることが
でき、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF
3である場合、R3およびR5のいずれもCF3であること
ができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであること
ができない、の化合物およびその製剤学的に許容されう
る塩を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物にお
ける骨を消耗する病気の処置方法。
【0053】10、式Iの化合物がジエチル3−トリフ
ルオロメチルベンジルホスホネートである上記第9項記
載の方法。
ルオロメチルベンジルホスホネートである上記第9項記
載の方法。
【0054】11、有効量の式I:
【0055】
【化11】
【0056】式中、R1およびR2は同一もしくは相異な
り、そして水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、アリールま
たはアミノアルキルのいずれから選択され、R3および
R5の各々はHまたはCF3であることができ、ただしR
3またはR5の一方のみが同時にCF3であることがで
き、R4およびR6の各々はHまたはCF3であることが
でき、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF
3である場合、R3およびR5のいずれもCF3であること
ができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであること
ができない、の化合物およびその製剤学的に許容されう
る塩を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物におけ
るオステオポローシスの処置方法。
り、そして水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、アリールま
たはアミノアルキルのいずれから選択され、R3および
R5の各々はHまたはCF3であることができ、ただしR
3またはR5の一方のみが同時にCF3であることがで
き、R4およびR6の各々はHまたはCF3であることが
でき、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF
3である場合、R3およびR5のいずれもCF3であること
ができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであること
ができない、の化合物およびその製剤学的に許容されう
る塩を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物におけ
るオステオポローシスの処置方法。
【0057】12、式Iの化合物がジエチル3−トリフ
ルオロメチルベンジルホスホネートである上記第11項
記載の方法。
ルオロメチルベンジルホスホネートである上記第11項
記載の方法。
【0058】13、式Iの化合物が3−トリフルオロメ
チルベンジルホスホン酸である上記第11項記載の方
法。
チルベンジルホスホン酸である上記第11項記載の方
法。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成4年10月16日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 式中R1およびR2は同一もしくは相異なり、そして水
素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アル
コキシアルキル、アラルキル、アリールまたはアミノア
ルキルのいずれから選択され、 R3およびR5の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR3またはR5の一方のみが同時にCF3で
あることができ、 R4およびR6の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF
3である場合、R3およびR5のいずれもCF3である
ことができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであ
ることができず、そしてさらにR4およびR6の各がC
F3であるときにのみ、R1およびR2の両者はエチル
であることができる、の化合物およびその製剤学的に許
容されうる塩。
素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アル
コキシアルキル、アラルキル、アリールまたはアミノア
ルキルのいずれから選択され、 R3およびR5の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR3またはR5の一方のみが同時にCF3で
あることができ、 R4およびR6の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF
3である場合、R3およびR5のいずれもCF3である
ことができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであ
ることができず、そしてさらにR4およびR6の各がC
F3であるときにのみ、R1およびR2の両者はエチル
であることができる、の化合物およびその製剤学的に許
容されうる塩。
【化2】 式中、 R1およびR2は同一もしくは相異なり、そして水素、
アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アラルキル、アリールまたはアミノアルキ
ルのいずれから選択され、 R3およびR5の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR3またはR5の一方のみが同時にCF3で
あることができ、 R4およびR6の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF
3である場合、R3およびR5のいずれもCF3である
ことができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであ
ることができない、の化合物、およびその製剤学的に許
容されうる担体からなり、ここで式Iの化合物は治療学
的に有効な量で存在する製剤学的組成物。
アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アラルキル、アリールまたはアミノアルキ
ルのいずれから選択され、 R3およびR5の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR3またはR5の一方のみが同時にCF3で
あることができ、 R4およびR6の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF
3である場合、R3およびR5のいずれもCF3である
ことができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであ
ることができない、の化合物、およびその製剤学的に許
容されうる担体からなり、ここで式Iの化合物は治療学
的に有効な量で存在する製剤学的組成物。
【化3】 式中、 R1およびR2は同一もしくは相異なり、そして水素、
アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アラルキル、アリールまたはアミノアルキ
ルのいずれから選択され、 R3およびR5の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR3またはR5の一方のみが同時にCF3で
あることができ、R4およびR6の各々はHまたはCF
3であることができ、ただしR4およびR6のいずれか
または両者がCF3である場合、R3およびR5のいず
れもCF3であることができず、さらにR3〜R6の各
々は同時にHであることができない、の化合物およびそ
の製剤学的に許容されうる塩を哺乳動物に投与すること
からなる、哺乳動物における骨を消耗する病気の処置方
法。
アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アラルキル、アリールまたはアミノアルキ
ルのいずれから選択され、 R3およびR5の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR3またはR5の一方のみが同時にCF3で
あることができ、R4およびR6の各々はHまたはCF
3であることができ、ただしR4およびR6のいずれか
または両者がCF3である場合、R3およびR5のいず
れもCF3であることができず、さらにR3〜R6の各
々は同時にHであることができない、の化合物およびそ
の製剤学的に許容されうる塩を哺乳動物に投与すること
からなる、哺乳動物における骨を消耗する病気の処置方
法。
【化4】 式中、 R1およびR2は同一もしくは相異なり、そして水素、
アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アラルキル、アリールまたはアミノアルキ
ルのいずれから選択され、 R3およびR5の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR3またはR5の一方のみが同時にCF3で
あることができ、R4およびR6の各々はHまたはCF
3であることができ、ただしR4およびR6のいずれか
または両者がCF3である場合、R3およびR5のいず
れもCF3であることができず、さらにR3〜R6の各
々は同時にHであることができない、の化合物およびそ
の製剤学的に許容されうる塩を哺乳動物に投与すること
からなる、哺乳動物におけるオステオポローシスの処置
方法。
アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アラルキル、アリールまたはアミノアルキ
ルのいずれから選択され、 R3およびR5の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR3またはR5の一方のみが同時にCF3で
あることができ、R4およびR6の各々はHまたはCF
3であることができ、ただしR4およびR6のいずれか
または両者がCF3である場合、R3およびR5のいず
れもCF3であることができず、さらにR3〜R6の各
々は同時にHであることができない、の化合物およびそ
の製剤学的に許容されうる塩を哺乳動物に投与すること
からなる、哺乳動物におけるオステオポローシスの処置
方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キース・デマレスト アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08822 フレミントン・ロツクタウンスクールロー ド28 (72)発明者 デイビツド・ワストロー アメリカ合衆国ミシガン州48103アンアー バー・ジヨンホームズロード5101
Claims (4)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 式中、 R1およびR2は同一もしくは相異なり、そして水素、ア
ルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、アラルキル、アリールまたはアミノアルキル
のいずれから選択され、 R3およびR5の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR3またはR5の一方のみが同時にCF3であ
ることができ、 R4およびR6の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF3
である場合、R3およびR5のいずれもCF3であること
ができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであること
ができず、そしてさらにR4およびR6の各がCF3であ
るときにのみ、R1およびR2の両者はエチルであること
ができる、の化合物およびその製剤学的に許容されうる
塩。 - 【請求項2】 式I: 【化2】 式中、 R1およびR2は同一もしくは相異なり、そして水素、ア
ルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、アラルキル、アリールまたはアミノアルキル
のいずれから選択され、 R3およびR5の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR3またはR5の一方のみが同時にCF3であ
ることができ、 R4およびR6の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF3
である場合、R3およびR5のいずれもCF3であること
ができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであること
ができない、の化合物、およびその製剤学的に許容され
うる担体からなり、ここで式Iの化合物は治療学的に有
効な量で存在する製剤学的組成物。 - 【請求項3】 有効量の式I: 【化3】 式中、 R1およびR2は同一もしくは相異なり、そして水素、ア
ルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、アラルキル、アリールまたはアミノアルキル
のいずれから選択され、 R3およびR5の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR3またはR5の一方のみが同時にCF3であ
ることができ、 R4およびR6の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF3
である場合、R3およびR5のいずれもCF3であること
ができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであること
ができない、の化合物およびその製剤学的に許容されう
る塩を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物にお
ける骨を消耗する病気の処置方法。 - 【請求項4】 有効量の式I: 【化4】 式中、 R1およびR2は同一もしくは相異なり、そして水素、ア
ルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、アラルキル、アリールまたはアミノアルキル
のいずれから選択され、 R3およびR5の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR3またはR5の一方のみが同時にCF3であ
ることができ、 R4およびR6の各々はHまたはCF3であることがで
き、ただしR4およびR6のいずれかまたは両者がCF3
である場合、R3およびR5のいずれもCF3であること
ができず、さらにR3〜R6の各々は同時にHであること
ができない、の化合物およびその製剤学的に許容されう
る塩を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物にお
けるオステオポローシスの処置方法。
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