JP2568356B2 - イミダゾリルメチル−ピリジン - Google Patents
イミダゾリルメチル−ピリジンInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、イミダゾリルメチル−
ピリジン、それらの製造、それらを含む医薬品および医
薬組成物としてのそれらの用途に関するものである。
ピリジン、それらの製造、それらを含む医薬品および医
薬組成物としてのそれらの用途に関するものである。
【０００２】
【発明の構成】さらに詳細には、本発明は、以下新規化
合物と称する遊離塩基または酸付加塩形の、式（Ｉ）
合物と称する遊離塩基または酸付加塩形の、式（Ｉ）
【化４】 〔式中、Ｒ1はアルキル（１−４Ｃ）、原子番号９−３
５のハロゲンまたは所望によりアルキル（１−４Ｃ）で
モノまたはジ置換されていてもよいアミノ、Ｒ2および
Ｒ3は互いに独立して水素またはアルキル（１−４Ｃ）
およびＲ4は水素、ヒドロキシ、アルキル（１−４
Ｃ）、アルコキシ（１−４Ｃ）または原子番号９−３５
のハロゲンである〕で示される化合物を提供するもので
ある。
５のハロゲンまたは所望によりアルキル（１−４Ｃ）で
モノまたはジ置換されていてもよいアミノ、Ｒ2および
Ｒ3は互いに独立して水素またはアルキル（１−４Ｃ）
およびＲ4は水素、ヒドロキシ、アルキル（１−４
Ｃ）、アルコキシ（１−４Ｃ）または原子番号９−３５
のハロゲンである〕で示される化合物を提供するもので
ある。
【０００３】上記のアルキルまたはアルコキシ基が新規
化合物に存在する場合、これらは１個または２個の炭素
原子を有し、特にメチルまたはメトキシを意味するのが
好ましい。イミダゾリルメチル基はピリジンの２位にあ
るのが好ましい。Ｒ1はメチルであるのが好ましい。Ｒ2
およびＲ3はそれぞれ水素であるのが好ましい。Ｒ4は水
素であるのが好ましい。実施例１の化合物は好ましい。
新規化合物の特定の一群では、Ｒ1はアルキル（１−４
Ｃ）、Ｒ2およびＲ3は互いに独立して水素またはアルキ
ル（１−４Ｃ）およびＲ4は水素、アルキル（１−４
Ｃ）または原子番号９−３５のハロゲンである。
化合物に存在する場合、これらは１個または２個の炭素
原子を有し、特にメチルまたはメトキシを意味するのが
好ましい。イミダゾリルメチル基はピリジンの２位にあ
るのが好ましい。Ｒ1はメチルであるのが好ましい。Ｒ2
およびＲ3はそれぞれ水素であるのが好ましい。Ｒ4は水
素であるのが好ましい。実施例１の化合物は好ましい。
新規化合物の特定の一群では、Ｒ1はアルキル（１−４
Ｃ）、Ｒ2およびＲ3は互いに独立して水素またはアルキ
ル（１−４Ｃ）およびＲ4は水素、アルキル（１−４
Ｃ）または原子番号９−３５のハロゲンである。
【０００４】本発明によると、新規化合物は式（ＩＩ）
【化５】 〔式中、Ｒ4は上記の通りで、Ｘはハロゲンである〕で
示される化合物と式（ＩＩＩ）
示される化合物と式（ＩＩＩ）
【化６】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の通りである〕で示
される化合物とを反応させることおよび遊離塩基形また
は酸付加塩形の、式（Ｉ）で示される生成する化合物を
採取することにより得られる。
される化合物とを反応させることおよび遊離塩基形また
は酸付加塩形の、式（Ｉ）で示される生成する化合物を
採取することにより得られる。
【０００５】
【従来の技術】式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物との反応は、反応条件下不活性で
ある溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたは低級アル
コール中で、既知の方法により行われ得る。式（ＩＩ）
において、Ｘは塩素であることが好ましい。得られた反
応混合物の後処理およびこのようにして製造された式
（Ｉ）で示される化合物の精製は既知の方法によって行
われ得る。式（Ｉ）で示される化合物は遊離形またはそ
れらの酸付加塩形で存在し得る。酸付加塩形は既知の方
法により遊離形から製造され得、その逆もまた可能であ
る。式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で示される出発化合
物は既知であるかまたは既知の方法によるか、または既
知の方法と同様に製造され得る。
Ｉ）で示される化合物との反応は、反応条件下不活性で
ある溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたは低級アル
コール中で、既知の方法により行われ得る。式（ＩＩ）
において、Ｘは塩素であることが好ましい。得られた反
応混合物の後処理およびこのようにして製造された式
（Ｉ）で示される化合物の精製は既知の方法によって行
われ得る。式（Ｉ）で示される化合物は遊離形またはそ
れらの酸付加塩形で存在し得る。酸付加塩形は既知の方
法により遊離形から製造され得、その逆もまた可能であ
る。式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で示される出発化合
物は既知であるかまたは既知の方法によるか、または既
知の方法と同様に製造され得る。
【０００６】以下、本発明の化合物と称する式（Ｉ）で
示される化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩
は、興味ある薬理作用を示し、それゆえ医薬品として用
いられ得る。長期間移植されたラットの睡眠／覚醒周期
において（方法は、ジェー・−エム・ビレットルら、ジ
ュルナル・ド・ファルマコロジー(J.Pharmacol.)、１０
巻、５０３頁（１９７８年）参照）本発明の化合物は１
−１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合覚醒期を延長する
ことによる不眠の増大に作用する。その上、青斑（Ｌ
Ｃ）およびマイネルト基底核（ＮＢＭ）の両側の損傷を
もつラットに１−１００ｍｇ／ｋｇ経口投与後、本発明
の化合物は、シャトルボックスでの電気的ショックを回
避する能力を測定すると有意に認識行動を改善する。
示される化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩
は、興味ある薬理作用を示し、それゆえ医薬品として用
いられ得る。長期間移植されたラットの睡眠／覚醒周期
において（方法は、ジェー・−エム・ビレットルら、ジ
ュルナル・ド・ファルマコロジー(J.Pharmacol.)、１０
巻、５０３頁（１９７８年）参照）本発明の化合物は１
−１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合覚醒期を延長する
ことによる不眠の増大に作用する。その上、青斑（Ｌ
Ｃ）およびマイネルト基底核（ＮＢＭ）の両側の損傷を
もつラットに１−１００ｍｇ／ｋｇ経口投与後、本発明
の化合物は、シャトルボックスでの電気的ショックを回
避する能力を測定すると有意に認識行動を改善する。
【０００７】方法は、ブレイン・リサーチ(Brain Resea
rch)、５０７巻（１９９０年）２６１−２６６頁にブイ
・ハルタニアンらにより記載されたのと同じである。雄
ＯＦＡラット（３００ｇ）をペントバルビタールで麻酔
をかけ、両耳孔の線の下に、上部切歯棒１組５ｍｍ（Ｌ
Ｃ）または３．３ｍｍ（ＮＢＭ）をもつ脳定位固定装置
におく。損傷は６０℃、１０秒間、無線周波数損傷発生
装置で行った。損傷５週間後、行動試験はエクスペリメ
ンタル・ブレイン・リサーチ(Experimental Brain Rese
arch)、補遺、１３巻、２４９頁（１９８６年）にエー
・アール・デラビッド、エー・−エル・ジャトンおよび
イー・ビー・バン ドゥセンにより記載されたシャトル
ボックスでの積極的な回避試験を用いて行われる。この
２重損傷試験における実施例１の化合物の最小有効濃度
は１ｍｇ／ｋｇ静脈内である。１０ｍｇ／ｋｇで、化合
物は対照（疑似手術をしたラット）で得られた正確な回
避反応の総数に回復させる。
rch)、５０７巻（１９９０年）２６１−２６６頁にブイ
・ハルタニアンらにより記載されたのと同じである。雄
ＯＦＡラット（３００ｇ）をペントバルビタールで麻酔
をかけ、両耳孔の線の下に、上部切歯棒１組５ｍｍ（Ｌ
Ｃ）または３．３ｍｍ（ＮＢＭ）をもつ脳定位固定装置
におく。損傷は６０℃、１０秒間、無線周波数損傷発生
装置で行った。損傷５週間後、行動試験はエクスペリメ
ンタル・ブレイン・リサーチ(Experimental Brain Rese
arch)、補遺、１３巻、２４９頁（１９８６年）にエー
・アール・デラビッド、エー・−エル・ジャトンおよび
イー・ビー・バン ドゥセンにより記載されたシャトル
ボックスでの積極的な回避試験を用いて行われる。この
２重損傷試験における実施例１の化合物の最小有効濃度
は１ｍｇ／ｋｇ静脈内である。１０ｍｇ／ｋｇで、化合
物は対照（疑似手術をしたラット）で得られた正確な回
避反応の総数に回復させる。
【０００８】本発明の化合物は、それ故老人性痴呆、ア
ルツハイマー病およびさらにハンチングトン舞踏病、パ
ーキンソン病、スチール−リチャードソン症候群、晩発
性内分泌異常症、過運動症、急性錯乱疾病、ダウン症候
群、重症筋無力症およびフリードリッヒ家族性遺伝性運
動失調症のような退行性病の処置に、さらに抗うつ剤と
して有用である。指示１日量は、本発明の化合物の約１
ｍｇ−約１００ｍｇの範囲内にあって、例えば１日４回
まで分割投与量で投与するのが好適である。
ルツハイマー病およびさらにハンチングトン舞踏病、パ
ーキンソン病、スチール−リチャードソン症候群、晩発
性内分泌異常症、過運動症、急性錯乱疾病、ダウン症候
群、重症筋無力症およびフリードリッヒ家族性遺伝性運
動失調症のような退行性病の処置に、さらに抗うつ剤と
して有用である。指示１日量は、本発明の化合物の約１
ｍｇ−約１００ｍｇの範囲内にあって、例えば１日４回
まで分割投与量で投与するのが好適である。
【０００９】本発明の化合物は、すべての既知の経路、
特に経腸、好ましくは経口、例えば錠剤またはカプセル
の形態で、または非経口、例えば注入可能な溶液または
懸濁液で投与され得る。本発明は、また少なくとも１種
の医薬用担体または希釈剤と共に本発明の化合物を含む
医薬組成物を提供するものである。上記の組成物は既知
の方法で製造され得る。単位用量形態は、例えば、本発
明の化合物約０．２５ｍｇ−約５０ｍｇを含む。下記の
実施例は本発明を説明するものである。温度は摂氏で示
され、未補正である。
特に経腸、好ましくは経口、例えば錠剤またはカプセル
の形態で、または非経口、例えば注入可能な溶液または
懸濁液で投与され得る。本発明は、また少なくとも１種
の医薬用担体または希釈剤と共に本発明の化合物を含む
医薬組成物を提供するものである。上記の組成物は既知
の方法で製造され得る。単位用量形態は、例えば、本発
明の化合物約０．２５ｍｇ−約５０ｍｇを含む。下記の
実施例は本発明を説明するものである。温度は摂氏で示
され、未補正である。
【００１０】実施例１ ［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）メチル］
ピリジン ２−（クロロメチル）ピリジン９．７ｇ（７５ｍＭ）お
よび２−メチル−イミダゾール４２ｇ（５１２ｍＭ）を
ジメチルホルムアミドに懸濁し、次に１０５℃で３時間
撹拌する。ジメチルホルムアミドを蒸留除去し、結晶性
残留物を酢酸エチルおよび少量のヘキサンにより希釈す
る。濾過後、母液を蒸発により濃縮し、ジメチルホルム
アミドを蒸留除去し、次に水および塩化メチレンの間を
数回振とうする。油状の標記の化合物１０．３ｇを得
る。エタノール中で得た塩基９．３ｇをフマール酸１
２．７ｇと混合する。生成するビス（塩基）−トリス
（フマール酸水素）はエタノール／酢酸エチルから結晶
し、１度だけエタノール／酢酸エチルから再結晶させ
る。それは薄層クロマトグラフィーによると単一であ
り、１０９−１１０℃で溶融する。
ピリジン ２−（クロロメチル）ピリジン９．７ｇ（７５ｍＭ）お
よび２−メチル−イミダゾール４２ｇ（５１２ｍＭ）を
ジメチルホルムアミドに懸濁し、次に１０５℃で３時間
撹拌する。ジメチルホルムアミドを蒸留除去し、結晶性
残留物を酢酸エチルおよび少量のヘキサンにより希釈す
る。濾過後、母液を蒸発により濃縮し、ジメチルホルム
アミドを蒸留除去し、次に水および塩化メチレンの間を
数回振とうする。油状の標記の化合物１０．３ｇを得
る。エタノール中で得た塩基９．３ｇをフマール酸１
２．７ｇと混合する。生成するビス（塩基）−トリス
（フマール酸水素）はエタノール／酢酸エチルから結晶
し、１度だけエタノール／酢酸エチルから再結晶させ
る。それは薄層クロマトグラフィーによると単一であ
り、１０９−１１０℃で溶融する。
【００１１】下記の［２−（イミダゾール−１−イル）
メチル］ピリジン
メチル］ピリジン
【表１】 および下記の［４−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル］ピリジン
ル］ピリジン
【表２】 を実施例１と同様にして製造する。
Claims (7)
- 【請求項１】 遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1はアルキル（１−４Ｃ）、原子番号９−３
５のハロゲンまたは所望によりアルキル（１−４Ｃ）で
モノまたはジ置換されていてもよいアミノ、Ｒ2および
Ｒ3は互いに独立して水素またはアルキル（１−４Ｃ）
およびＲ4は水素、ヒドロキシ、アルキル（１−４
Ｃ）、アルコキシ（１−４Ｃ）または原子番号９−３５
のハロゲンである〕で示される化合物。 - 【請求項２】 Ｒ1がアルキル（１−４Ｃ）、Ｒ2および
Ｒ3が互いに独立して水素またはアルキル（１−４
Ｃ）、Ｒ4が水素、アルキル（１−４Ｃ）または原子番
号９−３５のハロゲンである、遊離塩基または酸付加塩
形の、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ［２−（２−メチルイミダゾール−１−
イル）メチル］ピリジンである、遊離塩基また酸付加塩
形の、請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 式（ＩＩ） 【化２】 〔式中、Ｒ4は請求項１記載の通りで、Ｘはハロゲンで
ある〕で示される化合物と式（ＩＩＩ） 【化３】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１記載の通りであ
る〕で示される化合物とを反応させ、遊離塩基形または
酸付加塩形の、式（Ｉ）で示される生成物を採取する段
階を含む、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の
製造方法。 - 【請求項５】 医薬品として用いるための生理学的に許
容可能な形の請求項１−３のいずれか１項記載の化合
物。 - 【請求項６】 医薬用担体または希釈剤と共に生理学的
に許容可能な形の請求項１−３のいずれか１項記載の化
合物を含む、退行性病の予防または処置に使用するため
の医薬組成物。 - 【請求項７】 医薬用担体または希釈剤と共に生理学的
に許容可能な形の請求項１−３のいずれか１項記載の化
合物を含む、うつ病の予防または処置に使用するための
医薬組成物。
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| DE4131584-7 | 1991-09-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194491A JPH05194491A (ja) | 1993-08-03 |
| JP2568356B2 true JP2568356B2 (ja) | 1997-01-08 |
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| JP4252692A Expired - Fee Related JP2568356B2 (ja) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | イミダゾリルメチル−ピリジン |
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| CZ (1) | CZ281675B6 (ja) |
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| AU2007214487A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Vanda Pharmaceuticals, Inc. | Stable dosage formulations of imidazolylalkyl-pyridines |
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| DE3811574A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Schering Ag | N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
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