JPS6118763A - １，４‐ジヒドロ‐２，６‐ジメチル‐４‐（３‐ニトロフエニル）‐ピリジン‐３，５‐ジカルボン酸のエステル、その製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明に１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフエニル）−ピリジン−６゜５−ジカル日ぐ
ン酸イソプロピル２−　（５−）　！Ｊフルオロメチル
フェノキシ）−エチル、その数種の製造方法及び薬剤に
おけるその用途に関する。

ある一種の１．４−ソヒドロビリジン類が興１する薬理
学的特性を有することは公知である〔エフ・ピンセルト
（Ｆ、Ｂｏｓｓｅｒｔ）及びダフリュ・パンター（Ｗ、
Ｖａｔｅｒ）、ナンールビソセンシャフテン（Ｎａｔｕ
ｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ）５８．　５７８（Ｉ
９７１）〕。

式Ｉ の１゜４−ジヒ１９０−２゜６−ノメチルー４−（３−
ニトロフエニル）−ビリツアー５．５−ジカルボン酸イ
ソプロピル２（５−）Ｊフルオロメチルフェノキシ）−
エチルはもっばら長期間持続する末梢血管拡張作用を有
し、従って薬剤における活性化合物として使用し得るこ
とが見出された。

更に、式Ｉの新規な活性化合物は、 Ａ）式Ｈ の２−（６−ニトロベンジリデン）−アセト酢酸イソプ
ロピルをそのままで、または水及び／または不活性有機
溶媒の存在下において弐■の５−アミノクロトン酸２−
（３−）リフルオロメチルフェノキシ）−エチルと反応
させるか、Ｂ）弐Ｈの２〜（６−ニドロベンジリテ′ン
ンーアセト酢酸イソプロピルをそのままで、または水及
び／−または不活性有機溶媒の存在下において式■のア
セｔ−［３Ｃ＆２−＜　ｓ　−）リフルオロメチルフェ
ノキシ）−エチル及びアンモニアと反応きせるが、Ｃ）
式Ｖ υ２１Ｎ の２−（５−ニトロベンジリデン）−アセト酢酸２−（
５−）リフルオロメチルフェノキシ）−エチルをそのま
まで、または水及び／′または不活性有機溶媒の存在下
において弐■ ）ｉ３ｃｍＣ＝ＣＨ−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ■ ＮＨ２Ｖ＋ の３−アミノクロトン酸イソプロピルと反応させるか、 Ｄ）式■の２−（５−ニトロベンジリデン）−アセト酢
酸２−（３−）リフルオロメチルフェノキシ）−エチル
をそのままで、または水及び／または不活性有機溶媒の
存在下において式■Ｈ，Ｃ−Ｃｏ−ＣＨ２−Ｃ０ＩＣＨ
（ＣＨｓ　）２　　　　■のアセト酢酸イソプロピルと
反応させるか、Ｅ）式■ の５−ニトロベンズアルデヒドをそのままで、または水
及び／または不活性有機溶媒の存在下において式■のア
セト酢酸２−（５−）リフルオロメチルフェノキシ）−
エチル及び弐■の５−アミノクロトン酸イソプロピルと
反応させるか、或いはＦ）式■の６−ニトロベンズアル
デヒドをそのままで、または水及び／または不活性有機
溶媒の存在下において弐■の５−アミノクロトン酸２−
（３−）’Ｊフルオロメチルフェノキシ）−エテル及び
式■のアセト酢酸イソプロピルと反応させる方法によっ
て得られることが見出された。

驚くべきことに、本発明による式Ｉの物質はもっばら長
期間持続する末梢血管拡張作用を有する。

かかる主として長期間持続する末梢血管拡張は、当該分
野において公知の一連の同様な１．４−ジヒドロピリジ
ン誘導体にはこれまで見出されておらず、従って本発明
による化合物はこの特性に関して薬学の分野において価
値あるものである。

本発明による化合物はキラル（ｃｂｌｒａｌ）であり、
鏡像として挙動する立体異性体型（エナンチオマー、対
掌体）において存在することができる。

またこれらのものは種々な配置で現れる１本発明はラセ
ミ型及び対掌体の双方に関する。

使用する出発物質の性質に応じて、本発明による化合物
の合成は次の反応式によって表わすことができる： Ｕ口 出発物質として用いる式■〜■の物質は文献により公知
のものであるか、或いは文献から公知の方法によって製
造することができる（例えば、オーガニック・リアクシ
ョン（Ｏｒｇ　、　　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、第ＸＶ巻
、２０４頁以下（Ｉ９６７）におけるシイ−・ジョーン
ズ（Ｇ、Ｊｏｎｅｓ）、ｒザ・ノエペナーｒルウコンデ
ンゼイションＪ（”ＴｈｅＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ　　
Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ”）：　エイ・スイー・コー
プ（Ａ、Ｃ，Ｃｏｐｅ）、ジャーナル・オプ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサーテイー（Ｊ、　　Ａｍｅｒ、　　
Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、　）　６７．１０１　’７（＋
９４５）：並びにホーペン−ウィル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙｌ）、メトーデン・デア・オルカ゛ニツシエンＣヒ
エミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃ
ｈｅｎ　　Ｃｈｅｍｔｅ）（Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｏｆＯ
ｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第■／４巻、
２３０頁以下（Ｉ９６Ｂ）におけるディー・ボルマン（
Ｄ、　　Ｂｏｒｒｍａｎｎ）、「ウムゼツンングＯフオ
ンＯジケテンＯミントＯアルコーレン、フエノーレン・
ウンドＯメルカプタネン（”Ｕｍｓａｔｚｕｎｇｖｏｎ
　　Ｄｌｋｅｔｅｎ　　ｍｉｔ　　Ａ１ｋｏｈｏｌｅｎ
＊Ｐｈｅｎｏｌｅｎ　　ｕｎｄ　　Ｍｅｒｃａｐｔａｎ
ｅｎ”）（”Ｒｅａｃｔｉｏｎ　　ｏｆ　　ｄｌｋｅｔ
ｅｎｅ　　ｗｌ　ｔｈａｌｃｏｈｏ１ｇ＋　　ｐｈｅｎ
ｏｌｓ　　ａｎｄ　　ｍｅｒｃａｐｔａｎｓ）’参照〕
。

本発明による方法Ａ−Ｆを行う際に、反応に関与する物
質を各々の場合にほぼ等モル且で用いる。

用いるアンモニアを有利には過剰量で、殊に好ましくは
各々の場合に他の出発物質の１モル当り１．５〜２．５
モルの量で加える。

使用可能な溶媒は水及び全ての不活性有機溶媒である。

これらの溶媒には好ましくはアルコール類、例えばエタ
ノール、メタノールもしくｉｌ″Ｉ７’ロノＲノール、
エーテル類、例工ばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランもしくはりオキサン、或いは氷酢酸、ピリジン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリルまたはへキサメチルリン酸トリアミドが含まれる
。

反応温度に実質的な範囲内で変えることができる。一般
に、この反応は２０℃乃至２００℃間、好ましくは５０
℃〜１２０℃、または殊に特定の溶媒の沸点で行われる
。

反応は常圧下で、しかしまた昇圧下でも行うことができ
る。一般に、反応は常圧下で行われる。

上記の製造方法に単に説明のために示したものであシ、
化合物■の製造はこれらの方法に限定されず、これらの
方法の変法を化合物■の製造に対する同様の方法に適用
することができる。

本発明による製造方法Ａ及びＣが好ましいものとして挙
げることができる。

本発明による化合物は薬剤として使用し得る物質である
。経腸及び非経腸投与した際、本化合物は強い且つ長期
間持続する末梢血管拡張作用を有し、従って〜高血圧症
及び／または末梢循環器系障害の治療及び予防に用いる
ことができる。かくして、本化合物を病気を防除するた
めに用いることができる。

新規な活性化合物を公知の方法において、不活性な無毒
性の製薬学的に適当な賦形剤または溶媒を用いて、普通
の調製物、例えば錠菓、カプセル剤、糖衣丸、火剤、粒
剤、エアロゾル、シロップ、乳液、懸濁液及び溶液に変
えることができる。各々の場合に、治療的に活性化合物
に全混合物の約［１５〜９０重量％のｍ度、即ち指示を
れた投薬量範囲を達成するために十分な蚤で在任すべき
である。

調製物は例えば活性化合物を、適当ならば乳化剤及び／
またμ分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸展
することによって覗遺され、そして例えば希釈剤として
水を用いる場合、適当ならば補助溶媒として有機ｄｊ媒
を用いることができる。

挙げイ０る補助剤の例に次のものである：水、無毒性の
有機溶媒、例えばパラフィン類（例えば石油留分）、植
物油（例えば落花生−ゴマ油）、アルコール類（例えば
エチルアルコール及びグリセリン）並びにグリコール類
（例えば）０ロピレングリコール及びポリエチレングリ
コール）；固体賦形剤、例えば天然岩粉末（例えばカオ
リン、アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩粉末（
例えば高分散性シリカ及びシリケート）及び糖類（例え
はスクロース、ラクトース及びダルコース）；乳化剤、
例えば非イオン性及び陰イオン性乳化剤（例えばポリオ
キシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪
族アルコールエーテル、アルキルスルホネート及びアリ
ールスルホネート）、分散剤（例えばリダニン、スルフ
ァイト廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビニルピ
ロリドン）、並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリ
ウム）。

調製物を普通の方法において、好ましくは経腸的または
非経腸的に、殊に経口的または静脈内に投与する。

経腸投与の場合、勿論また錠剤には、上記の賦形剤に叶
え−Ｃ１種々な追加の物質、例えば殿粉、好ましくはポ
テト殿粉、ゼラチン等と共に添加物、例えばクエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含
ませることができる。更に錠剤を製造する際に、潤滑剤
、例えばステアリン酸マグネシウム、２ウリル硫酸ナト
リウム及びメルクを共に用いることができる。経口用途
を意図する水性懸濁液及び／才／こはエリキシルの場合
には、上記の補助剤に加えて、活性化合物ン：種々な風
味改善剤丑たは着色剤と混合することができる。

非経口用途の場合、適当な液体賦形剤を使用して、活性
化合物の溶液を用いることができる。

一般に、静脈内投与の場合、効果的な成果を得るために
、約（ＬＯＯＯ１〜１η／り体重７日、好１しくに約１
００１４〜０．１０　ｍｙ　／　ｒｎ！、体止７日の量
を投与することが有利であることがわかシ、そそれにも
かかわらず、時には上記の投薬量からにずれる磨製があ
り、殊にそのことは、実験動物の体重または投与径路の
特質、また動物の種類及び薬剤に対するその個々の反応
或いμ投与を行う間隔に依存する。

かく１〜て、おる場合には、上記の最少量よりも少なく
用いて十分であり、一方、他の揺台Ｋｌｒｉ、士１引の
１し少−量−し歩−４沙必−→ド用ヤピ〔十→−ｅ合→
ゴ一一一　　　“−上記の上限を越えなければならない
、比較的多量に投与する場合、これを１日に数回に分け
て投与することが有利である。

人間の医薬としての投与に対して同様な投薬量範囲が考
えられる。またこの場合、上記の一般的な意味が適用さ
れる。

製造実施例 １．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−ビＩＪジ／−３．５−ジカルボン酸イン
プロピル２−（３−）リフルオロメチルフェノキシ）−
エチル Ａ）エタノール１５０ｍ１中の２−（６−ニトロベ／ソ
リデ／）−アセト酢酸イソプロピル２Ｚ７？（α１モル
）及び６−アミノクロト／酸２−（６−トリフルオロメ
チルフエノキシ）−エチル２　ａ　９　Ｆ　（０，１モ
ル）の溶液を窒素下にて沸点に２０時間加熱した１次に
溶媒を真空下て留去し、油状残渣な少量のエーテルと共
に砕解して結晶化させた。粗製の生成物を吸引戸別し、
エタノールから再結晶させた。

融点＝　１２８〜１５０℃。

Ｉｌｙ　　け：　　３５Ｆ（６４％）。

Ｂ）２−（３−ニトロベンジリデン）−アセト酢酸イソ
プロピル２７．７　？　（Ｉ１モル）をインプロパツー
ル１６０ｍ１中のアセト酢酸２−（３−）リフルオロメ
チルフェノキシ）−エチル２９２（［１１モル）及び２
５％アンモニア水溶液１２２（［１１８モル）と共に窒
素雰囲気下で還流下にて２４時間加熱しグこ１次に真空
下で電媒を留去し、油状残渣を結晶化させた。粗製の生
成物を吸引戸別し、エタノールから再結晶させた。

融点二　１２８〜１６０℃。

収量：　２６ｙ（４７条）。

Ｃ）２−（５−ニトロベンジリデン）−アセト酢酸２−
＜５−トリフルオロメチルフエノキシ）−エチル４２．
６り（α１モル）全エタノール１５０ｒｎ！、中の５−
アミノクロトン酸イソプロピル１４．３Ｆ（［１１モル
）と共に窒素雰囲気下にて還流で２０時間加熱した。次
に溶媒を真空下で留去し、油状残渣を少量のエーテルと
共に十分に混合した。短時間後、結晶化が起こった。粗
製の生成物を吸引戸別し、エタノールから再結晶させた
。

融点：　１２８〜１５０℃。

収量：　５１ｙ（５７％）。

Ｄ）２−（３−ニトロベンジリデン）−アセト酢酸２−
（３−）リフルオロメチルフェノキシ）−エチル４２．
３Ｆ（α１モル）ラインプロパノール１５〇−中のアセ
ト酢酸イソプロピルｊ４．４Ｆ（０１モル）及び２５％
アンモニア水溶液１２Ｆ（Ｉ１８モル）と共に窒素雰囲
気下にて還流下で２４時間加熱した１反応混合物が冷却
した後１溶媒を真空下で留去し、油状残渣を塩化メチレ
ンに採り入れた。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した後、真空下で濃縮した。生じた油を結
晶化させ、粗製の生成物を吸引戸別し、エタノールから
再結晶させた。

融点：　１２８〜１６０℃。

収量：２８２（５１チ）。

Ｅ）ジオキサン１５０ｒｎｌ中の６−ニトロベンズアル
デヒド１５．１　？　（α１モル）、アセト酢酸２−（
５−）　＋７フルオロメチルフエノキシ）−エチル２９
Ｆ（（Ｉ１モル）及び６−アミノクロトン酸イソプロピ
ル１４．　ｓ　ｙ　（α１モル）の溶液を窒素下にて２
４時間沸点に加熱した１次に溶媒を真空下で留去し、油
状残渣を少量のエーテルと共に砕解して結晶化させた。

固体分を吸引戸別し、エタノールから再結晶させた。

融点：　１２８〜１５０℃。

収量：　２５１（４６％）。

Ｆ）インプロパツール１５０ｍ１中の３−ニトロベンズ
アルデヒド１ｓ、　１ｔｐ　（α１モル）、６−アミノ
クロトン酸２−（５−トリフルオロメチルフエノキシ）
−エチル２ａ９Ｆ（ＣＬ１モル）及ヒア七ト酢酸イソプ
ロピル１４．４ｒ（α１モル）の溶液を窒素下にて２４
時間沸点に加熱した１反応混合物が冷却した後、溶媒を
真空下で留去し、残渣をエーテルと共に砕解し、結晶さ
せた生成物を吸引戸別し、エタノールから再結晶させた
。

融点＝　１２８〜１６０℃。

収量：　　２４ｆ（４４％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） の１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
   トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソ
   プロピル２−（３−トリフルオロメチルフエノキシ）−
   エチル。 ２、病気を防除するための特許請求の範囲第１項記載の
   式（ I ）の１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
   −（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカル
   ボン酸イソプロピル２−（３−トリフルオロメチルフエ
   ノキシ）−エチル。 ３、高血圧症及び／または末梢循環器系障害を防除する
   ための特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の４，４
   −ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
   ニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル
   ２−（３−トリフルオロメチルフエノキシ）−エチル。 ４、活性化合物として特許請求の範囲第１項記載の式（
   I ）の１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
   ３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン
   酸イソプロピル２−（３−トリフルオロメチルフエノキ
   シ）−エチルを含有する薬剤。 ５、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の活性化合
   物１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
   トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソ
   プロピル２−（３−トリフルオロメチルフエノキシ）−
   エチルを慣用の補助剤及び／または賦形剤と混合するこ
   とを特徴とする該活性化合物を含有する薬剤の製造方法
   。 ６、病気を防除するために特許請求の範囲第１項記載の
   式（ I ）の１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
   −（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカル
   ボン酸イソプロピル２−（３−トリフルオロメチルフエ
   ノキシ）−エチルの使用。 ７、高血圧症及び／または末梢循環器系障害を防除する
   ために特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の１，４
   −ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
   ニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル
   ２−（３−トリフルオロメチルフエノキシ）−エチルの
   使用。 ８、Ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（II） の２−（３−ニトロベンジリデン）−アセト酢酸イソプ
   ロピルを、そのまままたは水及び／または不活性有機溶
   媒の存在下において、式（III）▲数式、化学式、表等
   があります▼・・・（III） の３−アミノクロトン酸２−（３−トリフルオロメチル
   フエノキシ）−エチルと反応させるか、又は、 Ｂ）式（II）の２−（３−ニトロベンジリデン）−アセ
   ト酢酸イソプロピルを、そのまままたは水及び／または
   不活性有機溶媒の存在下において、式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IV） のアセト酢酸２−（３−トリフルオロメチルフエノキシ
   ）−エチル及びアンモニアと反応させるか、又は Ｃ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｖ） の２−（３−ニトロベンジリデン）−アセト酢酸２−（
   ３−トリフルオロメチルフエノキシ）−エチルを、その
   まままたは水及び／または不活性有機溶媒の存在下にお
   いて、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（VI） の３−アミノクロトン酸イソプロピルと反応させるか、
   又は Ｄ）式（Ｖ）の２−（３−ニトロベンジリデン）−アセ
   ト酢酸２−（３−トリフルオロメチルフエノキシ）−エ
   チルを、そのまままたは水及び／または不活性有機溶媒
   の存在下において、式（VIII）Ｈ＿３Ｃ−ＣＯ−ＣＨ＿
   ２−ＣＯ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２・・・（VII）のア
   セト酢酸イソプロピルと反応させるか、又はＥ）式（V
   III） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（VIII） の３−ニトロベンズアルデヒドを、そのまままたは水及
   び／または不活性有機溶媒の存在下において、式（IV）
   のアセト酢酸２−（３−トリフルオロメチルフエノキシ
   ）−エチル及び式（VI）の３−アミノクロトン酸イソプ
   ロピルと反応させるか、或いは Ｆ）式（VIII）の３−ニトロベンズアルデヒドを、その
   まままたは水及び／または不活性有機溶媒の存在下にお
   いて、式（III）の３−アミノクロトン酸２−（３−ト
   リフルオロメチルフエノキシ）−エチル及び式（VII）
   のアセト酢酸イソプロピルと反応させる、 ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式（ I
   ）の１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
   ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イ
   ソプロピル２−（３−トリフルオロメチルフエノキシ）
   −エチルを製造する方法。 ９、上記方法ＡまたはＣを用いる特許請求の範囲第８項
   記載の方法。 １０、反応を２０℃乃至２００℃間の温度で行う特許請
   求の範囲第８項又は第９項記載の方法。