JPH0670013B2 - ３‐ニトロ‐ジヒドロピリジン類 - Google Patents
３‐ニトロ‐ジヒドロピリジン類Info
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- JPH0670013B2 JPH0670013B2 JP60116839A JP11683985A JPH0670013B2 JP H0670013 B2 JPH0670013 B2 JP H0670013B2 JP 60116839 A JP60116839 A JP 60116839A JP 11683985 A JP11683985 A JP 11683985A JP H0670013 B2 JPH0670013 B2 JP H0670013B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な３−ニトロ−ジヒドロピリジン類、その
製造方法並びに薬剤として、殊に循環器系に影響を及ぼ
し且つ正の変力作用（posi−tively inotropic actio
n）を有する薬剤としてのその用途に関する。
製造方法並びに薬剤として、殊に循環器系に影響を及ぼ
し且つ正の変力作用（posi−tively inotropic actio
n）を有する薬剤としてのその用途に関する。
1,4−ジヒドロピリジン類は血管拡張特性を有し、冠状
脈薬剤及び抗高血圧剤として使用し得ることがすでに開
示されている〔英国特許第1,173,062号、同第1,358,951
号;DE−OS（ドイツ国特許出願公開明細書）第2,629,892
号及び同第2,752,820号参照〕。更に、カルシウム拮抗
剤として1,4−ジヒドロピリジン類は平滑筋及び心筋の
収縮力を抑制し、冠状脈及び血管疾患の処置に使用し得
ることが公知である〔エイ・フレツケンスタイン（A.Fl
ec−kenstein）、アン・レブ・フア−マコル・トキシコ
ル（Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.17,149〜166（1977）
参照〕。
脈薬剤及び抗高血圧剤として使用し得ることがすでに開
示されている〔英国特許第1,173,062号、同第1,358,951
号;DE−OS（ドイツ国特許出願公開明細書）第2,629,892
号及び同第2,752,820号参照〕。更に、カルシウム拮抗
剤として1,4−ジヒドロピリジン類は平滑筋及び心筋の
収縮力を抑制し、冠状脈及び血管疾患の処置に使用し得
ることが公知である〔エイ・フレツケンスタイン（A.Fl
ec−kenstein）、アン・レブ・フア−マコル・トキシコ
ル（Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.17,149〜166（1977）
参照〕。
ジヒドロピリジン類のこれらの特性を知つていても、以
下に述べた物質のこの種による化合物が収縮−抑制作用
をもたぬが、しかし心筋において正の変力である収縮力
−増強作用を有することは予見できなかつた。
下に述べた物質のこの種による化合物が収縮−抑制作用
をもたぬが、しかし心筋において正の変力である収縮力
−増強作用を有することは予見できなかつた。
本発明は一般式（Ｉ） 式中、R1及びR2は同一もしくは相異なるものであること
ができ、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C12−アルコキ
シ、C1〜C4−ハロゲノアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
C1〜C4−ハロゲノアルキル、C1〜C4−ハロゲノアルキル
メルカプトまたは基 の一つを表わし、 Ｚは酸素または硫黄を表わし、 R4及びR5は同一もしくは相異なるものでることができ、
水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、ハロゲ
ン、C1〜C4−ハロゲノアルキル、C1〜C4−ハロゲノアル
コキシまたはニトロを表わすか、或いは R1及びR2は、フエニル環の２個の炭素原子と一緒になつ
て、環 を形成し、 Ｘは酸素または硫黄を表わし、 Ａは炭素原子12個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基は随時Ｏ、
Ｓ及びCOからなる群より選ばれる１個または２個の同一
もしくは相異なる鎖員を含んでいてもよく、そして／ま
たは随時ヒドロキシルまたは炭素原子４個までの脂肪族
アシルオキシで置換されていてもよく、 R3は−Ｏ−COR6、−Ｓ−CO−R6、SH、OH、NH2、 NH−COR6、COOR6、NR7R8及びCONR7R8からなる群より選
ばれる基を表わし、 R6は水素または炭素原子６個までを有する脂肪族基もし
くはフエニル基を表わし、そしてR7及びR8は水素または
炭素原子６個までを有する脂肪族基もしくはフエニル基
を表わす、 の新規な３−ニトロ−ジヒドロピリジン誘導体及びその
生理学的に許容し得る塩に関する。
ができ、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C12−アルコキ
シ、C1〜C4−ハロゲノアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
C1〜C4−ハロゲノアルキル、C1〜C4−ハロゲノアルキル
メルカプトまたは基 の一つを表わし、 Ｚは酸素または硫黄を表わし、 R4及びR5は同一もしくは相異なるものでることができ、
水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、ハロゲ
ン、C1〜C4−ハロゲノアルキル、C1〜C4−ハロゲノアル
コキシまたはニトロを表わすか、或いは R1及びR2は、フエニル環の２個の炭素原子と一緒になつ
て、環 を形成し、 Ｘは酸素または硫黄を表わし、 Ａは炭素原子12個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基は随時Ｏ、
Ｓ及びCOからなる群より選ばれる１個または２個の同一
もしくは相異なる鎖員を含んでいてもよく、そして／ま
たは随時ヒドロキシルまたは炭素原子４個までの脂肪族
アシルオキシで置換されていてもよく、 R3は−Ｏ−COR6、−Ｓ−CO−R6、SH、OH、NH2、 NH−COR6、COOR6、NR7R8及びCONR7R8からなる群より選
ばれる基を表わし、 R6は水素または炭素原子６個までを有する脂肪族基もし
くはフエニル基を表わし、そしてR7及びR8は水素または
炭素原子６個までを有する脂肪族基もしくはフエニル基
を表わす、 の新規な３−ニトロ−ジヒドロピリジン誘導体及びその
生理学的に許容し得る塩に関する。
式（Ｉ）の好ましい化合物は R1が水素を表わし、 R2がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、水素、C1
〜C4−アルキルまたは基 の一つを表わし、ここで Z,R4及びR5はすでに述べた意味を有し、 R3がOCOR6、Ｓ−COR6、SH、NH2、COOR6、NH−COR6また
は−CO−NR7R8を表わし、 Ｘが酸素または硫黄を表わし、 ＡがC2〜C8−アルキレン基を表わし、そして R6、R7及びR8がC1〜C3−アルキル基を表わす 化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。
〜C4−アルキルまたは基 の一つを表わし、ここで Z,R4及びR5はすでに述べた意味を有し、 R3がOCOR6、Ｓ−COR6、SH、NH2、COOR6、NH−COR6また
は−CO−NR7R8を表わし、 Ｘが酸素または硫黄を表わし、 ＡがC2〜C8−アルキレン基を表わし、そして R6、R7及びR8がC1〜C3−アルキル基を表わす 化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。
式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は R1が水素を表わし、 R2がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、または基 の一つを表わし、 Ｚ、R4及びR5がすでに述べた意味を有し、 R3がOCOR6、Ｓ−COR6またはSHを表わし、 Ｘが酸素または硫黄を表わし、 ＡがC2〜C8−アルキレン基を表わし、そして R6がC1〜C3−アルキル基を表わす 化合物である。
本発明による一般式（Ｉ）のジヒドロピリジン類は、 Ａ）一般式（II） 式中、Ｘ、Ａ及びR3は上記の意味を有する、 のアミノクロトン酸エステルを一般式（III） 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、 のアルデヒド及び式 CH3−CO−CH2−NO2 のニトロアセトンと反応させるか、 Ｂ）式（III）のベンズアルデヒド及び一般式（IV） CH3−CO−CH2−CO−Ｘ−Ａ−R3 （IV） 式中、Ｘ、Ａ及びR3は上記の意味を有する、 のアセト酢酸エステルまたは一般式（Ｖ） のそのノエベナーゲル（Knoevenagel）縮合生成物（イ
リデン化合物）を式 CH3−CO−CH2−NO2・NH3 のニトロアセトン及びアンモニアの付加化合物と反応さ
せるか、 Ｃ）式（II）のアミノクロトン酸エステルを一般式（V
I） のベンジリデン−ニトロアセトンと反応させるか、 Ｄ）一般式（VII） のカルボン酸誘導体を公知の方法によつて、適当ならば
反応性酸誘導体を介して、一般式（VIII） Ｈ−Ｘ−Ａ−R3 （VIII） 式中、Ｘ、Ａ及びR3は上記の意味を有する、 の化合物と反応させるか、 Ｅ）式Ｉ、但しR1、R2、Ｘ及びＡは上記の意味を有し、
そしてR3は−OCOR6、−Ｓ−COR6または−NH−COR6を表
わす、の化合物をエステル交換によつて式Ｉ、但しR3は
OH、SHまたは−NH2を表わす、の化合物に転化するか、 Ｆ）R1、R2、Ｘ及びＡが上記の意味を有し、そしてR3が
OH、NH2またはSHを表わす化合物を公知の方法でアシル
化によつて、R3が−Ｏ−COR6、−NH−COR6または−Ｓ−
COR6を表わす化合物に転化するか、或いは Ｇ）一般式（Ｉ）、但しR1、R2、Ｘ及びＡは上記の意味
を有し、そしてR3が−Ｓ−COR6または−Ｏ−COR6を表わ
す、の化合物を製造するために、一般式（IX） 式中、R1、R2、Ｘ及びＡは上記の意味を有し、そして Ｙはハロゲン原子または反応性基、例えばメシル、トシ
ルまたはトリフレート基を表わす、 の化合物を一般式（Ｘ） MeR3 （Ｘ） 式中、Meは反応性金属原子、好ましくはアルカリ金属原
子を表わし、そして R3は−Ｓ−R6または−Ｏ−COR6を表わす、 の化合物と反応させる 方法によつて製造することができる。
リデン化合物）を式 CH3−CO−CH2−NO2・NH3 のニトロアセトン及びアンモニアの付加化合物と反応さ
せるか、 Ｃ）式（II）のアミノクロトン酸エステルを一般式（V
I） のベンジリデン−ニトロアセトンと反応させるか、 Ｄ）一般式（VII） のカルボン酸誘導体を公知の方法によつて、適当ならば
反応性酸誘導体を介して、一般式（VIII） Ｈ−Ｘ−Ａ−R3 （VIII） 式中、Ｘ、Ａ及びR3は上記の意味を有する、 の化合物と反応させるか、 Ｅ）式Ｉ、但しR1、R2、Ｘ及びＡは上記の意味を有し、
そしてR3は−OCOR6、−Ｓ−COR6または−NH−COR6を表
わす、の化合物をエステル交換によつて式Ｉ、但しR3は
OH、SHまたは−NH2を表わす、の化合物に転化するか、 Ｆ）R1、R2、Ｘ及びＡが上記の意味を有し、そしてR3が
OH、NH2またはSHを表わす化合物を公知の方法でアシル
化によつて、R3が−Ｏ−COR6、−NH−COR6または−Ｓ−
COR6を表わす化合物に転化するか、或いは Ｇ）一般式（Ｉ）、但しR1、R2、Ｘ及びＡは上記の意味
を有し、そしてR3が−Ｓ−COR6または−Ｏ−COR6を表わ
す、の化合物を製造するために、一般式（IX） 式中、R1、R2、Ｘ及びＡは上記の意味を有し、そして Ｙはハロゲン原子または反応性基、例えばメシル、トシ
ルまたはトリフレート基を表わす、 の化合物を一般式（Ｘ） MeR3 （Ｘ） 式中、Meは反応性金属原子、好ましくはアルカリ金属原
子を表わし、そして R3は−Ｓ−R6または−Ｏ−COR6を表わす、 の化合物と反応させる 方法によつて製造することができる。
例えば方法Ａ）に従つてβ−アミノクロトン酸エステル
及びベンズアルデヒドをニトロアセトンと反応させる場
合、この反応は次の反応式によつて表わすことができ
る： 例えば方法Ｂ）に従つて２−トリフルオロベンジリデン
−アセト酢酸エステルをニトロアセトン／アンモニアと
反応させる場合、この反応は次の反応式によつて表わす
ことができる： 例えば方法Ｃ）に従つて２−ベンジルオキシベンジリデ
ンをアミノクロトン酸エステルと反応させる場合、この
反応は次の反応式によつて表すことができる： 例えば方法Ｄ）に従つて1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−３−ニトロ−４−（２−クロロフエニル）ピリジン−
５−カルボン酸β−ブロモエチルをチオ酢酸カリウムと
反応させる場合、この反応は次の反応式によつて表わす
ことができる： 全ての方法Ａ及びＢ〜Ｇに対して使用可能な希釈剤は全
ての不活性有機溶媒である。これらの溶媒には、好まし
くはアルコール類、例えばエタノール、メタノール及び
イソプロパノール、エーテル類、例えばジオキサン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールモノ
メチルエーテル及びグリコールジメチルエーテル、また
は氷酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、ピリジン及びヘキサメチルリン酸
トリアミドが含まれる。
及びベンズアルデヒドをニトロアセトンと反応させる場
合、この反応は次の反応式によつて表わすことができ
る： 例えば方法Ｂ）に従つて２−トリフルオロベンジリデン
−アセト酢酸エステルをニトロアセトン／アンモニアと
反応させる場合、この反応は次の反応式によつて表わす
ことができる： 例えば方法Ｃ）に従つて２−ベンジルオキシベンジリデ
ンをアミノクロトン酸エステルと反応させる場合、この
反応は次の反応式によつて表すことができる： 例えば方法Ｄ）に従つて1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−３−ニトロ−４−（２−クロロフエニル）ピリジン−
５−カルボン酸β−ブロモエチルをチオ酢酸カリウムと
反応させる場合、この反応は次の反応式によつて表わす
ことができる： 全ての方法Ａ及びＢ〜Ｇに対して使用可能な希釈剤は全
ての不活性有機溶媒である。これらの溶媒には、好まし
くはアルコール類、例えばエタノール、メタノール及び
イソプロパノール、エーテル類、例えばジオキサン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールモノ
メチルエーテル及びグリコールジメチルエーテル、また
は氷酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、ピリジン及びヘキサメチルリン酸
トリアミドが含まれる。
反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に、この反応は10乃至150℃間、殊に20乃至120℃間、し
かし好ましくは、特定の溶媒の沸点で行われる。
に、この反応は10乃至150℃間、殊に20乃至120℃間、し
かし好ましくは、特定の溶媒の沸点で行われる。
この反応は常圧下で行うことができるが、また昇圧下で
行うこともできる。一般に反応は常圧下で行われる。
行うこともできる。一般に反応は常圧下で行われる。
上記の製造方法は単なる説明として示したものであり、
式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方法に限定されるも
のではなく、本発明による化合物を製造するために、こ
れらの方法の全ての変法を同様の方法で適用することが
できる。
式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方法に限定されるも
のではなく、本発明による化合物を製造するために、こ
れらの方法の全ての変法を同様の方法で適用することが
できる。
反応体を相互に所望の比で用いることができ、一般に等
モル量が用いられる。しかしながら、方法Ａにおいてニ
トロアセトン５モル過剰量まで、そして方法Ｂにおいて
ニトロアセトン／アンモニア付加物５モル過剰量までを
用いることが有利であることがわかつた。
モル量が用いられる。しかしながら、方法Ａにおいてニ
トロアセトン５モル過剰量まで、そして方法Ｂにおいて
ニトロアセトン／アンモニア付加物５モル過剰量までを
用いることが有利であることがわかつた。
出発物質の選択に応じて、本発明による化合物は鏡像と
してふるまう（エナンチオマー）か、または鏡像として
ふるまわぬ（ジアステレオマー）立体異性体型で存在す
ることができる。本発明は対掌体及びラセミ型の双方、
並びにジアステレオマー混合物に関する。ラセミ型及び
ジアステレオマーを公知の方法において立体異性体的に
均一成分に分割することができる〔イ−・エル・エイリ
ール（E.L.Eiliel）、炭素化合物の立体化学（Stereoch
emistry of Carbon Compounds）。McGraw Hill,1962参
照〕。
してふるまう（エナンチオマー）か、または鏡像として
ふるまわぬ（ジアステレオマー）立体異性体型で存在す
ることができる。本発明は対掌体及びラセミ型の双方、
並びにジアステレオマー混合物に関する。ラセミ型及び
ジアステレオマーを公知の方法において立体異性体的に
均一成分に分割することができる〔イ−・エル・エイリ
ール（E.L.Eiliel）、炭素化合物の立体化学（Stereoch
emistry of Carbon Compounds）。McGraw Hill,1962参
照〕。
式（III）のアミノクロトン酸エステルはある場合には
公知のものであるか、或いはこれらのものは式（IV）の
アセト酢酸エステルとアンモニアから公知の方法によつ
て製造することができる、エイ・スイー・コープ（A.C.
Cope）、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サーテイー（J.Am.Chem.Soc.）67、1017（1945）参照。
公知のものであるか、或いはこれらのものは式（IV）の
アセト酢酸エステルとアンモニアから公知の方法によつ
て製造することができる、エイ・スイー・コープ（A.C.
Cope）、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サーテイー（J.Am.Chem.Soc.）67、1017（1945）参照。
式（IV）のアセト酢酸エステルはある場合には公知のも
のでるか、或いはこれらのものはそれ自体公知の方法に
よつて製造することができる〔デイー・ボルマン（D.Bo
rrmann）、ジケテンとアルコール類、フエノール類及び
メルカプタン類の反応（“Umsetzung von Diketenmit A
lkohlen,Phenolen und Mercaptanen"（“Reaction of d
iketene with alcohols,phenols snd mercaptans"）、
ホーベン−ウエイル（Houben−weyl）、有機化学の方法
（Methoden der organischen Chemie（Methods of Orga
nic Chemistry）中、第VII/4巻、230頁以下（1968）；
ワイ・オイカワ（Y.Oikawa）、ケイ・スガノ（K.Sugan
o）及びオー・ヨネミツ（O.Yonemitsu）、ジヤーナル・
オブ・オーガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.）4
3、2087（1978）参照〕。
のでるか、或いはこれらのものはそれ自体公知の方法に
よつて製造することができる〔デイー・ボルマン（D.Bo
rrmann）、ジケテンとアルコール類、フエノール類及び
メルカプタン類の反応（“Umsetzung von Diketenmit A
lkohlen,Phenolen und Mercaptanen"（“Reaction of d
iketene with alcohols,phenols snd mercaptans"）、
ホーベン−ウエイル（Houben−weyl）、有機化学の方法
（Methoden der organischen Chemie（Methods of Orga
nic Chemistry）中、第VII/4巻、230頁以下（1968）；
ワイ・オイカワ（Y.Oikawa）、ケイ・スガノ（K.Sugan
o）及びオー・ヨネミツ（O.Yonemitsu）、ジヤーナル・
オブ・オーガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.）4
3、2087（1978）参照〕。
使用するアルデヒド（III）は公知のものであるか、或
いは文献から公知の方法によつて製造することができる
〔テイー・デイー・ハリス（T.D.Harris）及びジー・ピ
ー・ロス（G.P.Roth）、ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.）44、146（1979）；ド
イツ国特許出願公開明細書第2,165,265号、同第2,401,6
65号；ミジヤノ（Mijano）等、ケミカル・アブストラク
ト（Chem.Abstr.59（1963）、13929c;イー・アドラー
（E.Adler）及びエイチ・デー・ベツカー（H.D.Becke
r）、ケイ・スカンド（Chem.Scand.）15、849（196
1）；並びにイー・ピー・パパドポウロス（E.P.Papadop
oulos）、エム・マーデイン（M.Mardin）及びチ・イシ
ドリジス（Ch.Issidoridis）、ジヤーナル・オブ・オー
ガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.31、615（196
6）、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
ーテイー（J.Am.Chem.Soc.78、2543（1956）参照〕。
いは文献から公知の方法によつて製造することができる
〔テイー・デイー・ハリス（T.D.Harris）及びジー・ピ
ー・ロス（G.P.Roth）、ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.）44、146（1979）；ド
イツ国特許出願公開明細書第2,165,265号、同第2,401,6
65号；ミジヤノ（Mijano）等、ケミカル・アブストラク
ト（Chem.Abstr.59（1963）、13929c;イー・アドラー
（E.Adler）及びエイチ・デー・ベツカー（H.D.Becke
r）、ケイ・スカンド（Chem.Scand.）15、849（196
1）；並びにイー・ピー・パパドポウロス（E.P.Papadop
oulos）、エム・マーデイン（M.Mardin）及びチ・イシ
ドリジス（Ch.Issidoridis）、ジヤーナル・オブ・オー
ガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.31、615（196
6）、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
ーテイー（J.Am.Chem.Soc.78、2543（1956）参照〕。
本発明に従つて使用し得る式（Ｖ）のイリデン化合物は
未公知のものでるが、しかしこれらのものは公知の方法
によつて製造することができる〔オーガニツク・リアク
シヨンズ（Organic Reactions）、第XV巻、204頁以（19
67）参照〕。
未公知のものでるが、しかしこれらのものは公知の方法
によつて製造することができる〔オーガニツク・リアク
シヨンズ（Organic Reactions）、第XV巻、204頁以（19
67）参照〕。
使用し得る式（VI）の化合物は公知のものであり、エイ
チ・ドルノフ（H.Dornoff）及びダブリユー・サツセン
ベルグ（W.Sassenberg）、リービツヒス・アンナーレン
・デア・ヘミー（Liebigs Ann.Chem.）602、14（1957）
に記載されている。
チ・ドルノフ（H.Dornoff）及びダブリユー・サツセン
ベルグ（W.Sassenberg）、リービツヒス・アンナーレン
・デア・ヘミー（Liebigs Ann.Chem.）602、14（1957）
に記載されている。
ニトロアセトン×NH3付加物は、エイチ・ベーメ（H.Boe
hme）及びケイ・エイチ・バイゼ（K.H.Weise）、アルヒ
・フアルム（Arch.Pharm.）、310、30（1977）に記載の
方法と同様にして製造することができる。
hme）及びケイ・エイチ・バイゼ（K.H.Weise）、アルヒ
・フアルム（Arch.Pharm.）、310、30（1977）に記載の
方法と同様にして製造することができる。
ニトロアセトンは公知の方法によつて製造することがで
きる〔エス・レビー（N.Levy）及びスイー・ダブリユー
・スカーフ（C.W.Scarfe）、ジヤーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサーテイ（J.Chem.Soc.）（London）（1946）110
3;並びにスイー・デイー・フルド（C.D.Hurd）及びエム
・イー・ニルソン（M.E.Nilson）、ジヤーナル・オブ・
オーガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.）、20、927
（1955）参照〕。
きる〔エス・レビー（N.Levy）及びスイー・ダブリユー
・スカーフ（C.W.Scarfe）、ジヤーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサーテイ（J.Chem.Soc.）（London）（1946）110
3;並びにスイー・デイー・フルド（C.D.Hurd）及びエム
・イー・ニルソン（M.E.Nilson）、ジヤーナル・オブ・
オーガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.）、20、927
（1955）参照〕。
式VII〜Ｘの化合物はすでに公知のものであるか、或い
は公知の方法によつて製造することができる；ヨーロツ
パ特許公告第71,815参照。
は公知の方法によつて製造することができる；ヨーロツ
パ特許公告第71,815参照。
新規な活性化合物は、不活性な無毒性の製薬学的に適す
る賦形剤または溶媒を用いて、公知の方法において普通
の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣丸、丸剤、粒
剤、エアロゾル、シロツプ、乳液、懸濁液及び溶液に転
化することができる。治療的に活性な化合物は各々の場
合に、全混合物の約0.5〜90重量％の濃度、即ち示した
投薬量範囲を達成するために十分な量で存在すべきであ
る。
る賦形剤または溶媒を用いて、公知の方法において普通
の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣丸、丸剤、粒
剤、エアロゾル、シロツプ、乳液、懸濁液及び溶液に転
化することができる。治療的に活性な化合物は各々の場
合に、全混合物の約0.5〜90重量％の濃度、即ち示した
投薬量範囲を達成するために十分な量で存在すべきであ
る。
調製物は例えば活性化合物を随時乳化剤及び／または分
散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸展すること
によつて製造され、そして例えば希釈剤として水を用い
る場合、場合によつては補助溶媒として有機溶媒を用い
ることができる。
散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸展すること
によつて製造され、そして例えば希釈剤として水を用い
る場合、場合によつては補助溶媒として有機溶媒を用い
ることができる。
挙げ得る補助物質の例は次のものである：水、無毒性有
機溶媒、例えばパラフイン類（例えば石油留分）、植物
油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール類（例えば
エチルアルコール及びグリセリン）及びグリコール類
（例えばプロピレングリコール及びポリエチレングリコ
ール）、固体の担体、例えば天然岩石粉末（例えばカオ
リン、アルミナ、タルク及びチヨーク）、合成岩石粉末
（例えば高分散性シリカ及びシリケート）、糖類（例え
ばスクロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤
（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン脂肪族アルコールエーテル、アルキスルホネ
ート及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグ
ニン−スルフアイト廃液、メチルセルロース、殿粉及び
ポリビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル
硫酸ナトリウム）。
機溶媒、例えばパラフイン類（例えば石油留分）、植物
油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール類（例えば
エチルアルコール及びグリセリン）及びグリコール類
（例えばプロピレングリコール及びポリエチレングリコ
ール）、固体の担体、例えば天然岩石粉末（例えばカオ
リン、アルミナ、タルク及びチヨーク）、合成岩石粉末
（例えば高分散性シリカ及びシリケート）、糖類（例え
ばスクロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤
（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン脂肪族アルコールエーテル、アルキスルホネ
ート及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグ
ニン−スルフアイト廃液、メチルセルロース、殿粉及び
ポリビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル
硫酸ナトリウム）。
投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
種々な添加物質、例えば殿粉、好ましくはポテト殿粉、
ゼラチン等と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム及びリン酸二カルシウムの如き添加物を含ませること
ができる。更に錠剤を製造する際に、潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び
タルクを共に用いることができる。経口用途を目的とす
る水性懸濁液及び／またはエリキシルの場合には、上記
の補助物質に加えて、活性化合物を種々な風味改善剤ま
たは着色剤と混合することができる。
経口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
種々な添加物質、例えば殿粉、好ましくはポテト殿粉、
ゼラチン等と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム及びリン酸二カルシウムの如き添加物を含ませること
ができる。更に錠剤を製造する際に、潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び
タルクを共に用いることができる。経口用途を目的とす
る水性懸濁液及び／またはエリキシルの場合には、上記
の補助物質に加えて、活性化合物を種々な風味改善剤ま
たは着色剤と混合することができる。
非経口用途の場合、好ましくは活性化合物の溶液を、適
当な液体賦形剤を使用して用いる。
当な液体賦形剤を使用して用いる。
一般に、静脈内投与の場合に、効果的な成果を得るため
に、約0.001〜1mg/kg体重、好ましくは約0.01〜0.5mg/k
g体重の量を投与することが有利であることがわかり、
そして経口投与の場合には、投薬量は約0.01〜20mg/k
g、好ましくは0.1〜10mg/kgである。
に、約0.001〜1mg/kg体重、好ましくは約0.01〜0.5mg/k
g体重の量を投与することが有利であることがわかり、
そして経口投与の場合には、投薬量は約0.01〜20mg/k
g、好ましくは0.1〜10mg/kgである。
それにもかかわらず、時には上記の投薬量からいずれる
必要があり、殊にそのことは実験動物の体重または投与
経路の特質、また動物種及び薬剤に対するその個々の反
応の理由により、薬剤調製物の性質及び投与を行う時期
または間隔に依存する。かくして、ある場合には上記の
最少量より少なく用いて十分であり、一方他の場合には
上記の上限を越えなければならない場合がある。比較的
多量を投与する場合、１日に数回に分けて投与すること
が有利である。同一の投薬量範囲が人間の医薬として投
与するために考えられる。またこの場合、上記の一般的
な意味が適用される。
必要があり、殊にそのことは実験動物の体重または投与
経路の特質、また動物種及び薬剤に対するその個々の反
応の理由により、薬剤調製物の性質及び投与を行う時期
または間隔に依存する。かくして、ある場合には上記の
最少量より少なく用いて十分であり、一方他の場合には
上記の上限を越えなければならない場合がある。比較的
多量を投与する場合、１日に数回に分けて投与すること
が有利である。同一の投薬量範囲が人間の医薬として投
与するために考えられる。またこの場合、上記の一般的
な意味が適用される。
本発明による化合物は正の変力作用を有し、かくして、
予見できなかつた有用な薬理学的作用スペクトルを示
す。本化合物は心臓の収縮性を改善するために強心剤と
して用いることができる。更に本化合物は抗高血圧剤と
して、血糖降下、粘膜の膨化減少並びに塩及び体液の均
衡に影響を及ぼすために用いることができる。
予見できなかつた有用な薬理学的作用スペクトルを示
す。本化合物は心臓の収縮性を改善するために強心剤と
して用いることができる。更に本化合物は抗高血圧剤と
して、血糖降下、粘膜の膨化減少並びに塩及び体液の均
衡に影響を及ぼすために用いることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物の可能な変力作用を次の
実験計画法において決定した：10-5g/mlの濃度から、単
離したモルモツト心臓の左心耳に正の変力作用をすでに
示す化合物が殊に好ましい： モルモツトの心臓の左心耳を単離し、適当な栄養と共
に、イオン性媒質及び体液のpH値に調和する等張性無機
塩溶液を含む定温調節された器官浴中につるした。この
器官浴に酸素及び二酸化炭素からなるガス混合物を通
し、二酸化炭素含有量を器官浴のpH値が一定に保持され
る様に選んだ。左心耳を器官浴中にクランプし、張力を
力トランスデユーサーによつて記録し、信頼できる基本
緊張を確立した。次に左心耳をある間隔で連続して電気
的に刺激し、これによつて起こる収縮を記録した。活性
化合物の添加後、収縮の記録を続けた。少なくとも25％
の収縮強化を顕著な正の変力作用とみなした。
実験計画法において決定した：10-5g/mlの濃度から、単
離したモルモツト心臓の左心耳に正の変力作用をすでに
示す化合物が殊に好ましい： モルモツトの心臓の左心耳を単離し、適当な栄養と共
に、イオン性媒質及び体液のpH値に調和する等張性無機
塩溶液を含む定温調節された器官浴中につるした。この
器官浴に酸素及び二酸化炭素からなるガス混合物を通
し、二酸化炭素含有量を器官浴のpH値が一定に保持され
る様に選んだ。左心耳を器官浴中にクランプし、張力を
力トランスデユーサーによつて記録し、信頼できる基本
緊張を確立した。次に左心耳をある間隔で連続して電気
的に刺激し、これによつて起こる収縮を記録した。活性
化合物の添加後、収縮の記録を続けた。少なくとも25％
の収縮強化を顕著な正の変力作用とみなした。
上記の方法に従い電気的に刺激したモルモツトの心臓の
左心耳の収縮の増加（％）10-5g/mlの濃度で測定した結
果を下記の表に示す。
左心耳の収縮の増加（％）10-5g/mlの濃度で測定した結
果を下記の表に示す。
具体例 実施例１（方法Ａ） 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸β−ア
セトキシエチル ２−クロロベンズアルデヒド28.1g（200ミリモル）をエ
タノール400ml中でβ−アミノクロトン酸２−アセトキ
シエチル37.4g（200ミリモル）及びニトロアセトン32.6
g（320ミリモル）共に４時間還流下で沸騰させた。混合
物を冷却し、そして濃縮した。蒸発残渣を酢酸エチルに
採り入れ、混合物を水、重炭酸ナトリウム溶液及び再び
水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。半固体の蒸発残
渣をエタノールと共に攪拌し、吸引別し、エタノール
で洗浄した。融点158〜160℃の黄色に着色した生成物2
3.2g（理論量の29.4％）が得られた。
−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸β−ア
セトキシエチル ２−クロロベンズアルデヒド28.1g（200ミリモル）をエ
タノール400ml中でβ−アミノクロトン酸２−アセトキ
シエチル37.4g（200ミリモル）及びニトロアセトン32.6
g（320ミリモル）共に４時間還流下で沸騰させた。混合
物を冷却し、そして濃縮した。蒸発残渣を酢酸エチルに
採り入れ、混合物を水、重炭酸ナトリウム溶液及び再び
水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。半固体の蒸発残
渣をエタノールと共に攪拌し、吸引別し、エタノール
で洗浄した。融点158〜160℃の黄色に着色した生成物2
3.2g（理論量の29.4％）が得られた。
次の化合物を同様にして製造した： 実施例２ 融点199℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−ベンジルオキシ−フエニル）−ピリジン
−５−カルボン酸β−アセトキシエチル。
ロ−４−（２−ベンジルオキシ−フエニル）−ピリジン
−５−カルボン酸β−アセトキシエチル。
実施例３ 融点163〜165℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−
ニトロ−４−フエニル−ピリジン−５−カルボン酸β−
アセトキシエチル。
ニトロ−４−フエニル−ピリジン−５−カルボン酸β−
アセトキシエチル。
実施例４ 融点152〜154℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−
ニトロ−４−（２−ベンエジルオキシ−フエニル）−ピ
リジン−５−カルボン酸２−アセチルチオエチル。
ニトロ−４−（２−ベンエジルオキシ−フエニル）−ピ
リジン−５−カルボン酸２−アセチルチオエチル。
実施例５ 融点185〜187℃の1,5−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−
ニトロ−４−（２−ベンジルオキシ−フエニル）−ピリ
ジン−５−カルボン酸３−アセチルチオ−プロピル。
ニトロ−４−（２−ベンジルオキシ−フエニル）−ピリ
ジン−５−カルボン酸３−アセチルチオ−プロピル。
実施例６ 融点225℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−ベンジルオキシ−フエニル）−ピリジン
−５−カルボン酸β−フタルイミド−エチル。
ロ−４−（２−ベンジルオキシ−フエニル）−ピリジン
−５−カルボン酸β−フタルイミド−エチル。
実施例７ 融点224℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−ベンジルオキシ−フエニル）−ピリジン
−５−カルボン酸６−フタルイミド−ヘキシル。
ロ−４−（２−ベンジルオキシ−フエニル）−ピリジン
−５−カルボン酸６−フタルイミド−ヘキシル。
実施例８ 融点164℃の1,4−ジヒドロ−２−ジメチル−３−ニトロ
−４−（２−ベンゾイルオキシ−フエニル）−ピリジン
−５−カルボン酸５−フタルイミド−ペンチル。
−４−（２−ベンゾイルオキシ−フエニル）−ピリジン
−５−カルボン酸５−フタルイミド−ペンチル。
実施例９ 融点135〜137℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−
ニトロ−４−〔２−（４−メチル−ベンジルオキシ）フ
エニル〕−ピリジン−５−チオカルボン酸β−アセトキ
シエチル。
ニトロ−４−〔２−（４−メチル−ベンジルオキシ）フ
エニル〕−ピリジン−５−チオカルボン酸β−アセトキ
シエチル。
実施例10 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−フルオロフエニル）−ピリジン−５−チオカルボン酸
β−アセトキシエチル、泡状物として単離、Rf値0.45。
−フルオロフエニル）−ピリジン−５−チオカルボン酸
β−アセトキシエチル、泡状物として単離、Rf値0.45。
特記せぬ限り、上記及び以下の全てのRf値は次に基づい
て測定した：薄層クロマトグラフイーアルミニウムロー
ル、メルク（Merck）、シリカゲル60F254:溶離剤：トル
エン：酢酸エチル（1:1容量比）。
て測定した：薄層クロマトグラフイーアルミニウムロー
ル、メルク（Merck）、シリカゲル60F254:溶離剤：トル
エン：酢酸エチル（1:1容量比）。
実施例11 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ニトロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸β−ア
セチルチオ−エチル、泡状物として単離。Rf値:0.30。
−ニトロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸β−ア
セチルチオ−エチル、泡状物として単離。Rf値:0.30。
実施例12 融点140〜143℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−
ニトロ−４−（２−フルオロフエニル）−ピリジン−５
−カルボン酸β−アセチルチオ−エチル。
ニトロ−４−（２−フルオロフエニル）−ピリジン−５
−カルボン酸β−アセチルチオ−エチル。
実施例13 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−クロロフエニル）−ピリジン−５−チオカルボン酸β
−アセトキシエチル、泡状物として単離。Rf値:0.364。
−クロロフエニル）−ピリジン−５−チオカルボン酸β
−アセトキシエチル、泡状物として単離。Rf値:0.364。
実施例14 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（４
−クロロフエニル）−ピリジン−５−チオカルボン酸β
−アセトキシエチル、泡状物として単離。Rf値:0.386。
−クロロフエニル）−ピリジン−５−チオカルボン酸β
−アセトキシエチル、泡状物として単離。Rf値:0.386。
実施例15 融点122〜124℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−
ニトロ−４−（３−クロロフエニル）−ピリジン−５−
カルボン酸β−アセトキシエチル。
ニトロ−４−（３−クロロフエニル）−ピリジン−５−
カルボン酸β−アセトキシエチル。
実施例16 融点182〜184℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−
ニトロ−４−（２−フルオロフエニル）−ピリジン−５
−カルボン酸β−アセトキシエチル。
ニトロ−４−（２−フルオロフエニル）−ピリジン−５
−カルボン酸β−アセトキシエチル。
実施例17 方法Ｄ 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−クロロフエニル）−ピリジン−５−チオカルボン酸β
−ヒドロキシエチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸イミダ
ゾリド3gを無水テトラヒドロフラン12.5ml中でメルカプ
トエタノール5mlと共に７時間沸騰させた。この混合物
を濃縮し、濃厚物を70℃でオイルポンプを用いて濃縮
し、残渣をクロロホルムに溶解し、この溶液を水で２回
洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。得られた蒸発残渣を
160mlの容量のシリカゲルカラム上で、移動相としてト
ルエン、後にトルエン／酢酸エチル6:1を用いて精製し
た。主フラクシヨンとしてRf値0.25を有する黄色泡状物
1.94gが得られた。
−クロロフエニル）−ピリジン−５−チオカルボン酸β
−ヒドロキシエチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸イミダ
ゾリド3gを無水テトラヒドロフラン12.5ml中でメルカプ
トエタノール5mlと共に７時間沸騰させた。この混合物
を濃縮し、濃厚物を70℃でオイルポンプを用いて濃縮
し、残渣をクロロホルムに溶解し、この溶液を水で２回
洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。得られた蒸発残渣を
160mlの容量のシリカゲルカラム上で、移動相としてト
ルエン、後にトルエン／酢酸エチル6:1を用いて精製し
た。主フラクシヨンとしてRf値0.25を有する黄色泡状物
1.94gが得られた。
単離した副生成物は次のものであつた： 実施例18 Rf値0.55の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ
−４−（２−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸β−メルカプトエチル。
−４−（２−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸β−メルカプトエチル。
実施例17と同様にして次の化合物が得られた： 実施例19 Rf値0.54の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ
−４−（３−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸β−メルカプトエチル。
−４−（３−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸β−メルカプトエチル。
実施例20 Rf値0.24の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ
−４−（３−クロロフエニル）−ピリジン−５−チオカ
ルボン酸β−ヒドロキシ−エチル。
−４−（３−クロロフエニル）−ピリジン−５−チオカ
ルボン酸β−ヒドロキシ−エチル。
実施例21 Rf値0.25の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ
−４−（２−フルオロフエニル）−ピリジン−５−チオ
カルボン酸β−ヒドロキシ−エチル。
−４−（２−フルオロフエニル）−ピリジン−５−チオ
カルボン酸β−ヒドロキシ−エチル。
実施例22 融点186℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−〔２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フエ
ニル〕−ピリジン−５−チオカルボン酸β−ヒドロキシ
エチル。
ロ−４−〔２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フエ
ニル〕−ピリジン−５−チオカルボン酸β−ヒドロキシ
エチル。
実施例23 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−フエ
ニル−ピリジン−５−チオカルボン酸β−ヒドロキシエ
チル、Rf値0.21の泡状物として単離。
ニル−ピリジン−５−チオカルボン酸β−ヒドロキシエ
チル、Rf値0.21の泡状物として単離。
実施例24 融点186〜90℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−
ニトロ−４−〔２−（４−メチル−ベンジルオキシ）−
フエニル〕−ピリジン−５−チオカルボン酸β−ヒドロ
キシエチル。
ニトロ−４−〔２−（４−メチル−ベンジルオキシ）−
フエニル〕−ピリジン−５−チオカルボン酸β−ヒドロ
キシエチル。
実施例25 方法Ｅ 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸β−ヒドロキシエチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸β−アセトキシエチル1gを無水メタノール120mlに懸
濁させ、1Mナトリウムメチレート溶液2mlを加え、直ち
に暗赤色溶液を生じた。反応が終了した際（薄層クロマ
トグラフイーによつてチエツク）、混合物をアンバーラ
イト（Amberlite）IR 120 H で中性にし、過し、
液を濃縮した。固体の蒸発残渣をエタノールと共に攪拌
し、吸引別した。融点183〜185℃の黄色に着色した化
合物600mg（理論量の65.8％）が得られた。
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸β−ヒドロキシエチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸β−アセトキシエチル1gを無水メタノール120mlに懸
濁させ、1Mナトリウムメチレート溶液2mlを加え、直ち
に暗赤色溶液を生じた。反応が終了した際（薄層クロマ
トグラフイーによつてチエツク）、混合物をアンバーラ
イト（Amberlite）IR 120 H で中性にし、過し、
液を濃縮した。固体の蒸発残渣をエタノールと共に攪拌
し、吸引別した。融点183〜185℃の黄色に着色した化
合物600mg（理論量の65.8％）が得られた。
実施例25と同様にして次の化合物を製造した： 実施例26 融点170〜172℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−
ニトロ−４−フエニル−ピリジン−５−カルボン酸β−
ヒドロキシエチル。
ニトロ−４−フエニル−ピリジン−５−カルボン酸β−
ヒドロキシエチル。
実施例27 融点96℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ
−４−（２−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸β−ヒドロキシエチル。
−４−（２−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸β−ヒドロキシエチル。
実施例28 融点168℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（３−クロロフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸β−ヒドロキシエチル。
ロ−４−（３−クロロフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸β−ヒドロキシエチル。
実施例29 方法Ｄ 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−〔２
−（４−クロロベンジルオキシ）−フエニル〕−ピリジ
ン−５−カルボン酸β−ヒドロキシエチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−〔２
−（４−クロロベンジルオキシ）−フエニル〕−ピリジ
ン−５−カルボン酸イミダゾリド3gをエチレングリコー
ル75ml中にて140℃で２時間攪拌した。この混合物を冷
却し、酢酸エチル／水に採り入れ、相を分離した。水相
を酢酸エチルで抽出し、合液した酢酸エチル相を水で数
回洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。固体の蒸発残渣を
アセトニトリルから再結晶させた。融点204〜207℃の黄
色に着色した結晶1.3gが得られた。
−（４−クロロベンジルオキシ）−フエニル〕−ピリジ
ン−５−カルボン酸β−ヒドロキシエチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−〔２
−（４−クロロベンジルオキシ）−フエニル〕−ピリジ
ン−５−カルボン酸イミダゾリド3gをエチレングリコー
ル75ml中にて140℃で２時間攪拌した。この混合物を冷
却し、酢酸エチル／水に採り入れ、相を分離した。水相
を酢酸エチルで抽出し、合液した酢酸エチル相を水で数
回洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。固体の蒸発残渣を
アセトニトリルから再結晶させた。融点204〜207℃の黄
色に着色した結晶1.3gが得られた。
同様にして次の化合物を製造した： 実施例30 融点200℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸β−ヒドロキシエチル。
ロ−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸β−ヒドロキシエチル。
実施例31 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−フルオロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸β−
ヒドロキシエチル、Rf値0.16の泡状物として単離。
−フルオロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸β−
ヒドロキシエチル、Rf値0.16の泡状物として単離。
実施例32 融点193〜194℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−
ニトロ−４−〔２−（４−メチル−ベンジルオキシ）−
フエニル〕−ピリジン−５−カルボン酸β−ヒドロキシ
エチル。
ニトロ−４−〔２−（４−メチル−ベンジルオキシ）−
フエニル〕−ピリジン−５−カルボン酸β−ヒドロキシ
エチル。
実施例33 融点154℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−ニトロフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸β−ヒドロキシエチル。
ロ−４−（２−ニトロフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸β−ヒドロキシエチル。
実施例34 融点125℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−メチルフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸β−ヒドロキシエチル。
ロ−４−（２−メチルフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸β−ヒドロキシエチル。
製造実施例35（方法Ｆ） 1,4−ジヒドロ−２、６−ジメチル−３−ニトロ−４−
（２−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸β
−アセトキシエチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸β−ヒ
ドロキシエチル1gをピリジン15ml及び無水酢酸15mlの混
合物中で一夜攪拌した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を1N HCl、水、重炭酸ナトリウム
溶液及び再び水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。蒸
発残渣をエタノールから結晶させ、吸引別し、エタノ
ールで洗浄した。製造実施例１、方法Ａによる化合物と
同一の融点166℃の黄色に着色した化合物800mgが得られ
た。
（２−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸β
−アセトキシエチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸β−ヒ
ドロキシエチル1gをピリジン15ml及び無水酢酸15mlの混
合物中で一夜攪拌した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を1N HCl、水、重炭酸ナトリウム
溶液及び再び水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。蒸
発残渣をエタノールから結晶させ、吸引別し、エタノ
ールで洗浄した。製造実施例１、方法Ａによる化合物と
同一の融点166℃の黄色に着色した化合物800mgが得られ
た。
同様にして次の化合物を製造した： 実施例36 融点191℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−
５−カルボン酸５−アセチルアミノペンチル。
ロ−４−（２−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−
５−カルボン酸５−アセチルアミノペンチル。
実施例37 融点252℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−
５−カルボン酸β−アセチルアミノエチル。
ロ−４−（２−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−
５−カルボン酸β−アセチルアミノエチル。
製造実施例38（方法Ｅ） 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸β−アミノエチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ベンゾイルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸β−フタルイミド−エチル14.5g（26.22ミリモル）
をエタノール260mlに懸濁させ、エタノール20ml中のヒ
ドラジン水和物7ml（140ミリモル）を沸騰させながら滴
下した。この混合物を２時間沸騰させ、冷却し、そして
吸引過した。生じた固体生成物を0.5N水酸化ナトリウ
ム溶液200mlと共に30分間攪拌し、吸引別し、水及び
エタノールで洗浄し、そして乾燥した。赤−橙色の且つ
融点216℃を有する結晶9.5gが得られた。
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸β−アミノエチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ベンゾイルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸β−フタルイミド−エチル14.5g（26.22ミリモル）
をエタノール260mlに懸濁させ、エタノール20ml中のヒ
ドラジン水和物7ml（140ミリモル）を沸騰させながら滴
下した。この混合物を２時間沸騰させ、冷却し、そして
吸引過した。生じた固体生成物を0.5N水酸化ナトリウ
ム溶液200mlと共に30分間攪拌し、吸引別し、水及び
エタノールで洗浄し、そして乾燥した。赤−橙色の且つ
融点216℃を有する結晶9.5gが得られた。
同様にして次の化合物を製造した： 実施例39 融点146℃の1,4−ジヒドロ−２、６−ジメチル−３−ニ
トロ−４−（２−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン
−５−カルボン酸６−アミノヘキシル。
トロ−４−（２−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン
−５−カルボン酸６−アミノヘキシル。
実施例40 融点148℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−
５−カルボン酸５−アミノペンチル。
ロ−４−（２−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−
５−カルボン酸５−アミノペンチル。
実施例41 方法Ｃ 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸エトキシカルボニルエチルメルカプトエチル ２−ベンジルオキシベンジリデン−ニトロアセトン12g
（40ミリモル）をエタノール80ml中のエトキシカルボニ
ル−エチルメルカプトβ−アミノクロトネート10.5gと
共に４時間沸騰させた。この混合物を濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラム上で、10:1の容量比におけるトルエン／
酢酸エチルを用いて精製した。汚れのない生成物を含む
フラクシヨンを合液し、そして濃縮した。エタノールか
ら再結晶させた後、融点133℃の橙色に着色した結晶10.
2gが得られた。
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸エトキシカルボニルエチルメルカプトエチル ２−ベンジルオキシベンジリデン−ニトロアセトン12g
（40ミリモル）をエタノール80ml中のエトキシカルボニ
ル−エチルメルカプトβ−アミノクロトネート10.5gと
共に４時間沸騰させた。この混合物を濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラム上で、10:1の容量比におけるトルエン／
酢酸エチルを用いて精製した。汚れのない生成物を含む
フラクシヨンを合液し、そして濃縮した。エタノールか
ら再結晶させた後、融点133℃の橙色に着色した結晶10.
2gが得られた。
実施例42 融点121℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−ベンジルオキシ−フエニル）−ピリジン
−５−カルボン酸エトキシカルボニルプロピル−メルカ
プトエチル。
ロ−４−（２−ベンジルオキシ−フエニル）−ピリジン
−５−カルボン酸エトキシカルボニルプロピル−メルカ
プトエチル。
実施例41による化合物の加水分解により次のものを得
た： 実施例43 融点178℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−ベンゾイルオキシ−フエニル）−ピリジ
ン−５−カルボン酸ヒドロキシカルボニルエチルメルカ
プトエチル。
た： 実施例43 融点178℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−ベンゾイルオキシ−フエニル）−ピリジ
ン−５−カルボン酸ヒドロキシカルボニルエチルメルカ
プトエチル。
実施例44（実施例42による） 融点160℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−ベンジルオキシ−フエニル）−ピリジン
−５−カルボン酸ヒドロキシカルボニルプロピルメルカ
プトエチル。
ロ−４−（２−ベンジルオキシ−フエニル）−ピリジン
−５−カルボン酸ヒドロキシカルボニルプロピルメルカ
プトエチル。
実施例45 方法Ｇ 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸２−（２−アセチルチオ−エトキシ）−エチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸２−（２−クロロエトキシ）−エチル1.3gをジメチル
ホルムアミド15mlに溶解し、チオ酢酸カリウム500mgの
添加後、混合物を100℃で一夜攪拌した。反応終了後、
混合物を回転蒸発機を介して濃縮し、残渣をクロロホル
ムに採り入れ、有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして濃
縮した。結晶性残渣を酢酸エチル／石油エーテルから再
結晶させた。
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸２−（２−アセチルチオ−エトキシ）−エチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸２−（２−クロロエトキシ）−エチル1.3gをジメチル
ホルムアミド15mlに溶解し、チオ酢酸カリウム500mgの
添加後、混合物を100℃で一夜攪拌した。反応終了後、
混合物を回転蒸発機を介して濃縮し、残渣をクロロホル
ムに採り入れ、有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして濃
縮した。結晶性残渣を酢酸エチル／石油エーテルから再
結晶させた。
収量:1.1g（78％）；融点167℃； Rf（トルエン／アセトン4:1）:0.46; Rf（トルエン／酢酸エチル（EA）6:1）;0.39。
同様にして次の化合物を製造した： 実施例46 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ベンゾイルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸（４−アセチルチオ）ブチル。
−ベンゾイルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸（４−アセチルチオ）ブチル。
Rf（トルエン／アセトン4:1）:0.48; Rf（トルエン/EA6:1）;0.39。
実施例47 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸（６−アセチルチオ）ヘキシル。
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸（６−アセチルチオ）ヘキシル。
Rf（トルエン／アセトン4:1）:0.54; Rf（トルエン/EA6:1）:0.41。
実施例48 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸（８−アセチルチオ−3,6−ジオキソ）−オクチル。
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸（８−アセチルチオ−3,6−ジオキソ）−オクチル。
Rf（トルエン／アセトン4:1）:0.42; Rf（トルエン/EA6:1）:0.39。
実施例49（方法Ｇによる製造） 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（２
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸（11−アセチルチオ）ウンデシル。
−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−５−カルボン
酸（11−アセチルチオ）ウンデシル。
Rf（トルエン／アセトン4:1）:0.59; Rf（トルエン/EA6:1）:0.43。
実施例50 融点125℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−
５−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチルメルカプ
ト）−エチル。
ロ−４−（２−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−
５−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチルメルカプ
ト）−エチル。
（Rf値、薄層クロマトグラフイーアルミニウムロール、
メルク、シリカゲル60F254、溶離剤：クロロホルム／メ
タノール、容量比3:1） Rf値:0.66。
メルク、シリカゲル60F254、溶離剤：クロロホルム／メ
タノール、容量比3:1） Rf値:0.66。
実施例51 融点127℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−
５−カルボン酸（３−ジメチルアミノエチルメルカプ
ト）−プロピル。
ロ−４−（２−ベンジルオキシフエニル）−ピリジン−
５−カルボン酸（３−ジメチルアミノエチルメルカプ
ト）−プロピル。
（Rf値、薄層クロマトグラフイーアルミニウムロール、
メルク、シリカゲル60F254、溶離剤：クロロホルム／メ
タノール、容量比3:1） Rf値:0.43。
メルク、シリカゲル60F254、溶離剤：クロロホルム／メ
タノール、容量比3:1） Rf値:0.43。
実施例52 融点125〜127℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−
ニトロ−４−（３−クロロフエニル）−ピリジン−５−
カルボン酸３−アセチルメルカプトプロピル。
ニトロ−４−（３−クロロフエニル）−ピリジン−５−
カルボン酸３−アセチルメルカプトプロピル。
実施例53 融点125〜130℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−
ニトロ−４−（２−フルオロフエニル）−ピリジン−５
−カルボン酸３−アセチルメルカプトプロピル。
ニトロ−４−（２−フルオロフエニル）−ピリジン−５
−カルボン酸３−アセチルメルカプトプロピル。
実施例54 融点102〜104℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−
ニトロ−４−（３−クロロフエニル）−ピリジン−５−
カルボン酸β−アセチルメルカプトエチル。
ニトロ−４−（３−クロロフエニル）−ピリジン−５−
カルボン酸β−アセチルメルカプトエチル。
実施例55 融点150℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（３−メチルフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸β−アセチルメルカプトエチル。
ロ−４−（３−メチルフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸β−アセチルメルカプトエチル。
実施例56 融点184℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（３−メチルフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸３−アセチルメルカプトプロピル。
ロ−４−（３−メチルフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸３−アセチルメルカプトプロピル。
実施例57 融点197℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−クロロフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸３−アセチルメルカプトプロピル。
ロ−４−（２−クロロフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸３−アセチルメルカプトプロピル。
実施例58 融点180℃の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−メチルフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸β−アセチルメルカプトエチル。
ロ−４−（２−メチルフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸β−アセチルメルカプトエチル。
実施例59 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（2,
3−ジクロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸β
−アセチルメルカプトエチル。
3−ジクロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸β
−アセチルメルカプトエチル。
実施例60 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（2,
3−ジクロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸３
−アセチルメルカプトプロピル。
3−ジクロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸３
−アセチルメルカプトプロピル。
実施例61 1,4−ジヒドロ−２、６−ジメチル−３−ニトロ−４−
（３−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸３
−メルカプトプロピル。
（３−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸３
−メルカプトプロピル。
Rf値＝0.5。
薄層クロマトグラフイーアルミニウムロール、メルク、
シリカゲル60F254、溶離剤：クロロホルム／酢酸エチ
ル、容量比6:1。
シリカゲル60F254、溶離剤：クロロホルム／酢酸エチ
ル、容量比6:1。
実施例62 Rfk値0.5の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ
−４−（２−フルオロフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸３−メルカプトプロピル。
−４−（２−フルオロフエニル）−ピリジン−５−カル
ボン酸３−メルカプトプロピル。
実施例63 Rf値0.49の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ
−４−（３−メチルフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸β−メルカプトエチル。
−４−（３−メチルフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸β−メルカプトエチル。
実施例64 Rf値0.49の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ
−４−（３−メチルフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸３−メルカプトプロピル。
−４−（３−メチルフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸３−メルカプトプロピル。
実施例65 Rf値0.46の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ
−４−（２−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸３−メルカプトプロピル。
−４−（２−クロロフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸３−メルカプトプロピル。
実施例66 Rf値0.52の1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ
−４−（２−メチルフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸２−メルカプトエチル。
−４−（２−メチルフエニル）−ピリジン−５−カルボ
ン酸２−メルカプトエチル。
実施例67 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（2,
3−ジクロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸２
−メルカプトエチル。
3−ジクロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸２
−メルカプトエチル。
実施例68 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−（2,
3−ジクロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸３
−メルカプトプロピル。
3−ジクロロフエニル）−ピリジン−５−カルボン酸３
−メルカプトプロピル。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マテイアス・シユラム ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・パフ ラターシユトラーセ 38 (72)発明者 ギユンター・トーマス ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・クラウデイウスベーク ９ (72)発明者 ライナー・グロース ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・プラツツホフシユトラーセ 23 (56)参考文献 特開 昭58−26872（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、 R1は水素を表わし、 R2はハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、水素、C1
〜C4−アルキルまたは基 の一つを表わし、ここで Ｚは酸素または硫黄を表わし、 R4及びR5は同一もしくは相異なるものであり、水素、C1
〜C4−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、ハロゲン、C1〜
C4−ハロゲノアルキル、C1〜C4−ハロゲノアルコキシま
たはニトロを表わすか、或いは R1とR2は、フエニル環の２個の炭素原子と一緒になつ
て、 環 を形成し、 R3はOCOR6、Ｓ−COR6、SH、NH2、COOR6、NH−COR6また
は−CO−NR7R8を表わし、 Ｘは酸素または硫黄を表わし、 ＡはC2〜C8−アルキレン基を表わし、 R6は水素または炭素原子６個までを有する脂肪族基もし
くはフエニル基を表わし、そして R7及びR8は水素または炭素原子６個までを有する脂肪族
基もしくはフエニル基を表わす、 の３−ニトロ−ジヒドロピリジン誘導体及びその生理学
的に許容し得る塩。 - 【請求項２】R1が水素を表わし、 R2がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、水素また
は基 の一つを表わし、ここで Ｚ、R4及びR5が特許請求の範囲第１項記載の意味を有
し、 R3がOCOR6、Ｓ−COR6またはSHを表わし、 Ｘが酸素または硫黄を表わし、 ＡがC2〜C8−アルキレン基を表わし、そして R6がC1〜C3−アルキル基を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】一般式（Ｉ） 式中、 R1は水素を表わし、 R2はハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、水素、C1
〜C4−アルキルまたは基 の一つを表わし、ここで Ｚは酸素または硫黄を表わし、 R4及びR5は同一もしくは相異なるものであり、水素、C1
〜C4−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、ハロゲン、C1〜
C4−ハロゲノアルキル、C1〜C4−ハロゲノアルコキシま
たはニトロを表わすか、或いは R1とR2は、フエニル環の２個の炭素原子と一緒になつ
て、 環 を形成し、 R3はOCOR6、Ｓ−COR6、SH、NH2、COOR6、NH−COR6また
は−CO−NR7R8を表わし、 Ｘは酸素または硫黄を表わし、 ＡはC2〜C8−アルキレン基を表わし、 R6は水素または炭素原子６個までを有する脂肪族基もし
くはフエニル基を表わし、そして R7及びR8は水素または炭素原子６個までを有する脂肪族
基もしくはフエニル基を表わす、 の３−ニトロ−ジヒドロピリジン誘導体及びその生理学
的に許容し得る塩を製造するにあたり、 Ａ）一般式（II） 式中、Ｘ、Ａ及びR3は上記の意味を有する、 のアミノクロトン酸エステルを一般式（III） 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、 のアルデヒド及び式 CH3−CO−CH2−NO2 のニトロアセトンと反応させるか、 Ｂ）式（III）のベンズアルデヒド及び一般式（IV） CH3−CO−CH2−CO−Ｘ−Ａ−R3 （IV） 式中、Ｘ、Ａ及びR3は上記の意味を有する、 のアセト酢酸エステルまたは一般式（Ｖ） 式中、R1、R2、Ｘ、Ａ及びR3は上記の意味を有する、 のそのノエベナーゲル縮合生成物（イリデン化合物）を
式 CH3−CO−CH2−NO2・NH3 のニトロアセトン及びアンモニアの付加化合物と反応さ
せるか、 Ｃ）式（II）のアミノクロトン酸エステルを一般式（V
I） 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、 のベンジリデン−ニトロアセトンと反応させるか、 Ｄ）一般式（VII） 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、 のカルボン酸誘導体を既知の方法によつて、適当ならば
反応性酸誘導体を介して、一般式（VIII） Ｈ−Ｘ−Ａ−R3 （VIII） 式中、Ｘ、Ａ及びR3は上記の意味を有する、 の化合物と反応させるか、 Ｅ）R1、R2、Ｘ及びＡが上記の意味を有し、そしてR3が
−Ｓ−COR6または−NH−COR6を表わす式Ｉの化合物をエ
ステル交換によつて、R3がSHまたは−NH2を表わす式Ｉ
の化合物に転化するか、 Ｆ）R1、R2、Ｘ及びＡが上記の意味を有し、そしてR3が
OH、NH2またはSHを表わす式Ｉの化合物を既知の方法で
アシル化することによつて、R3が−Ｏ−COR6、−NH−CO
R6または−Ｓ−COR6を表わす式Ｉの化合物に転化する
か、或いは Ｇ）R1、R2、Ｘ及びＡが上記の意味を有し、そしてR3が
−Ｓ−COR6または−Ｏ−COR6を表わす一般式（Ｉ）の化
合物を製造するために、一般式（IX） 式中、R1、R2、Ｘ及びＡは上記の意味を有し、そして Ｙはハロゲン原子または反応性基、例えばメシル、トシ
ルまたはトリフルレート基を表わす、 の化合物を一般式（Ｘ） MeR3 （Ｘ） 式中、Meは反応性金属原子、好ましくはアルカリ金属原
子を表わし、そして R3は−Ｓ−COR6または−Ｏ−COR6を表わす、 の化合物と反応させる ことを特徴とする上記一般式（Ｉ）の化合物及びその生
理学的に許容し得る塩の製造方法。 - 【請求項４】反応を10乃至150℃間の温度で行う特許請
求の範囲第３項記載の方法。
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