RU2283313C2 - Способ получения микофенолят мофетила - Google Patents
Способ получения микофенолят мофетила Download PDFInfo
- Publication number
- RU2283313C2 RU2283313C2 RU2004100227/04A RU2004100227A RU2283313C2 RU 2283313 C2 RU2283313 C2 RU 2283313C2 RU 2004100227/04 A RU2004100227/04 A RU 2004100227/04A RU 2004100227 A RU2004100227 A RU 2004100227A RU 2283313 C2 RU2283313 C2 RU 2283313C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mycophenolate mofetil
- morpholinoethanol
- solvent
- range
- mycophenolic acid
- Prior art date
Links
- 0 CC(CC*)=CCc(c(*)c(c(CO1)c2C)C1=O)c2OC Chemical compound CC(CC*)=CCc(c(*)c(c(CO1)c2C)C1=O)c2OC 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к получению микофенолят мофетила. Способ осуществляют путем прямой этерификации микофенольной кислоты и 2-морфолиноэтанола. Этерификацию проводят при кипячении в простых эфирах. Используют простые эфиры в качестве растворителя с общей формулой R3OR4, где R3 и R4 независимо друг от друга означают алкил. Используют от 1,01 до 3,0 молярных эквивалентов 2-морфолиноэтанола. Начальная температура реакции находится в диапазоне 130°С-138°С, и конечная температура реакции находится в диапазоне 140°С-145°С. Время реакции составляет от 5 до 50 часов. Соотношение микофенольной кислоты и растворителя находится в интервале от 1 г/2 мл до 1 г/5 мл. Технический результат - отсутствие проблемы, связанной с окраской микофенолят мофетила, низкая растворимость продукта в высших простых эфирах. 7 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение касается способа получения микофенолят мофетила формулы I
где
R1 означает 2-(4-морфолинил)этил,
R2 означает атом водорода.
Микофенолят мофетил (I) применяют в качестве иммунодепрессивного средства для профилактического лечения в комбинации с другими иммунодепрессивными средствами (циклоспорин А, преднизон) или для лечения резистентных отторжений у пациентов после пересадки почки. С химической точки зрения микофенолят мофетил представляет собой 2-(4-морфолинил)этиловый эфир микофенольной кислоты (R1=R2=Н), обладающий цитостатическим действием. Указанное соединение осуществляет селективное ингибирование инозин-монофосфат-дегидрогеназы и открывает таким образом новый путь синтеза гуанозиннуклеотидов и их включения в ДНК. Такое цитостатическое действие является более сильным в отношении лимфоцитов, чем в отношении других клеток.
Синтез микофенолят мофетила формулы I (R1=2-морфолиноэтил, R2=H) описан в основном патенте ЕР 281713 B1 (1987) и некоторых других патентах: США №4808592 (1989), США №4753935 (1988), США №4952579 (1990), США №4786637 (1988). Согласно данным патентам микофенолят мофетил может быть получен с использованием двух стандартных способов этерификации (см. Synthetic Organic Chemistry, R.B.Wagner and H.D.Zook (Wiley, New York), 1956, pages 479-532): взаимодействием хлорангидрида микофенольной кислоты с избыточным количеством 2-морфолиноэтанола и конденсацией с использованием дициклогексилкарбодиимида (DDC). Этерификация посредством хлорангидрида основана на взаимодействии избыточного количества 2-морфолиноэтанола с хлорангидридом микофенольной кислоты, полученным из микофенольной кислоты с использованием пригодного хлорирующего агента (тионилхлорида, оксалилхлорида и т.д.). Недостаток двухстадийного способа состоит в использовании избыточного количества 2-морфолиноэтанола (до 3 эквивалентов) и образовании димеров (порядка 2%, R1=Н или 2-морфолиноэтил, R2=микофенольная кислота), существуют также проблемы, связанные с окрашиванием продукта. Образование неоправданного количества примесей и дициклогексилмочевины, которая может быть удалена из реакционной смеси только путем хроматографии, является недостатком применения DDC в качестве хлорирующего агента.
Патент США №5247083, 1993, описывает получение микофенолят мофетила путем нагревания до температуры флегмообразования микофенольной кислоты и 2-морфолиноэтанола в пригодном растворителе или смеси растворителей в условиях азеотропного отделения воды. В формуле изобретения и примерах приведены дихлорметан, бензол, толуол, ксилол и высшие углеводороды. Наиболее подходящими растворителями являются толуол, ксилол и их смесь в соотношении 1:1. Недостатками данного способа являются длительный реакционный период, необходимый для достижения достаточной конверсии (в зависимости от используемого растворителя приблизительно от 60 до 100 часов), и окраска продукта (светло-фиолетовые кристаллы).
Объектом международной заявки WO №00/34503, 2000 г., является этерификация микофенольной кислоты в присутствии 2-морфолиноэтанола с использованием ферментативного катализа. Таким способом микофенолят мофетил может быть получен с высоким выходом и чистотой, однако способ не может использоваться в промышленности. В данном патенте описан также способ этерификация микофенольной кислоты путем кипячения в 2-морфолиноэтаноле без использования какого-либо растворителя, но с учетом стоимости 2-морфолиноэтанола способ также является непригодным.
При оптимизации способа получения микофенолят мофетила путем прямой этерификации с помощью 2-морфолиноэтанола в условиях азеотропного отделения воды оказалось неожиданным, что благодаря использованию дибутилового эфира, непохожего на толуол или ксилол, взаимодействие слегка ускоряется. Благодаря использованию высших простых эфиров проблемы, связанные с окраской продукта, наблюдаемой при использовании толуола или ксилола, были устранены. Низкая растворимость микофенолят мофетила в высших простых эфирах является также благоприятным фактором, поскольку это облегчает возможность выделения продукта из высококипящего растворителя. Предлагаемый способ тем самым представляет собой наилучшую альтернативу способу, описанному в патенте США №5247083.
Согласно изобретению предлагается следующий способ получения микофенолят мофетила:
Микофенольную кислоту этерифицируют при температуре флегмообразования в инертных простых эфирах (общая формула R3OR4, где R3, R4=алкил, арил), температура кипения которых равна, по меньшей мере, 120°С, в условиях азеотропного отделения воды и при использовании избыточного количества 2-морфолиноэтанола (1,01-3 молярных эквивалента). Время реакции составляет от 5 до 50 часов, и температура реакции выше 120°С, в зависимости от используемого растворителя. Начальная температура реакции находится в диапазоне 130°С-138°С, и конечная температура реакции находится в диапазоне 140°С-145°С. Используемое соотношение микофенольная кислота: растворитель находится в пределах от 1 г:2 мл до 1 г:5 мл. Конверсия составляет в пределах 80-90%. После перекристаллизации сырого продукта получают микофенолят мофетил с чистотой, по меньшей мере, 99,0% с выходом, по меньшей мере, 70%.
Примеры
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые, однако, не ограничивают объем притязаний.
Пример 1
Микофенолят мофетил; используют дибутиловый эфир в качестве растворителя
10 г микофенольной кислоты вместе с 20 мл дибутилового эфира вносят в реакционную колбу с обратным холодильником. Энергично перемешиваемую смесь нагревают до температуры 50-60°С и затем добавляют по каплям 4 мл 2-морфолиноэтанола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения при азеотропном отделении воды. Спустя 48 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 20 мл дихлорметана. Раствор экстрагируют дважды 10 мл 0,5 М водного раствора К2СО3 и однократно 10 мл воды. Затем дихлорметан отгоняют в вакууме и суспензию охлаждают до 10-15°С. Образовавшийся кристаллический микофенолят мофетил удаляют путем отсасывания и перекристаллизовывают из этилацетата. После удаления путем отсасывания и сушки получают 11 г (78%) кристаллов микофенолят мофетила с чистотой >99,0% (ВЭЖХ).
Пример 2
Микофенолят мофетил; используют дипентиловый эфир в качестве растворителя
10 г микофенольной кислоты вместе с 20 мл дипентилового эфира вносят в реакционную колбу с обратным холодильником. Энергично перемешиваемую смесь нагревают до температуры 50-60°С и затем добавляют по каплям 4 мл 2-морфолиноэтанола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения при азеотропном отделении воды. Спустя 6 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 20 мл дихлорметана. Раствор экстрагируют дважды 10 мл 0,5 М водного раствора К2СО3 и однократно 10 мл воды. Затем дихлорметан отгоняют в вакууме и суспензию охлаждают до 10-15°С. Образовавшийся кристаллический микофенолят мофетил удаляют путем отсасывания и перекристаллизовывают из этилацетата. После удаления путем отсасывания и сушки получают 10 г (71%) кристаллов микофенолят мофетила с чистотой >99,0% (ВЭЖХ).
Пример 3
Микофенолят мофетил; используют избыток 2-морфолиноэтанола
10 г микофенольной кислоты вместе с 20 мл дибутилового эфира вносят в реакционную колбу с обратным холодильником. Энергично перемешиваемую смесь нагревают до температуры 50-60°С и затем добавляют 4,8 мл 2-морфолиноэтанола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения при азеотропном отделении воды. Спустя 15 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 25 мл дихлорметана. Раствор экстрагируют дважды 10 мл 1% водного аммиака и однократно 10 мл воды. Затем дихлорметан отгоняют в вакууме и суспензию охлаждают до 10-15°С. Образовавшийся кристаллический микофенолят мофетил удаляют путем отсасывания и перекристаллизовывают из этилацетата. После удаления путем отсасывания и сушки получают 11,1 г (82%) кристаллов микофенолят мофетила с чистотой >99,0% (ВЭЖХ).
Claims (8)
1. Способ получения микофенолят мофетила путем прямой этерификации микофенольной кислоты и 2-морфолиноэтанола, отличающийся тем, что этерификацию проводят при кипячении в простых эфирах.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют простые эфиры в качестве растворителя с общей формулой R3OR4, где R3 и R4 независимо друг от друга означают алкил.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют простые эфиры в качестве растворителя с температурой кипения выше 120°С.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют от 1,01 до 3,0 молярных эквивалентов 2-морфолиноэтанола.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что используют дибутиловый эфир в качестве инертного растворителя.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что начальная температура реакции находится в диапазоне 130°С-138°С, и конечная температура реакции находится в диапазоне 140°С-145°С.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что время реакции составляет от 5 до 50 ч.
8. Способ по п.5, отличающийся тем, что соотношение микофенольной кислоты и растворителя находится в интервале от 1 г/2 мл до 1 г/5 мл.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20012071A CZ292123B6 (cs) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu |
CZPV2001-2071 | 2001-06-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004100227A RU2004100227A (ru) | 2005-06-27 |
RU2283313C2 true RU2283313C2 (ru) | 2006-09-10 |
Family
ID=5473426
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004100227/04A RU2283313C2 (ru) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | Способ получения микофенолят мофетила |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050085635A1 (ru) |
EP (1) | EP1421081A4 (ru) |
JP (1) | JP2004534063A (ru) |
KR (1) | KR20040030660A (ru) |
CN (1) | CN1253450C (ru) |
AR (1) | AR041777A1 (ru) |
BR (1) | BR0210931A (ru) |
CA (1) | CA2450013A1 (ru) |
CZ (1) | CZ292123B6 (ru) |
HK (1) | HK1068630A1 (ru) |
HU (1) | HUP0400189A3 (ru) |
NZ (1) | NZ530013A (ru) |
PL (1) | PL364366A1 (ru) |
RU (1) | RU2283313C2 (ru) |
SK (1) | SK285663B6 (ru) |
TW (1) | TWI241299B (ru) |
WO (1) | WO2002100855A1 (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2537958C (en) * | 2003-09-11 | 2013-06-11 | Sandoz Ag | Process for the production of mycophenolate mofetil |
JP2007532585A (ja) | 2004-04-26 | 2007-11-15 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | ミコフェノール酸及びそのエステル誘導体の調製方法 |
WO2005105769A2 (en) | 2004-04-27 | 2005-11-10 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg - | Mycophenolate mofetil impurity |
ES2340184T3 (es) | 2004-07-20 | 2010-05-31 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Micofenolato sodico cristalino. |
ITMI20041703A1 (it) * | 2004-09-03 | 2004-12-03 | Poli Ind Chimica Spa | Metodo di preparazione del mofetil micofenolato per transesterificazione enzimatica |
CN1328272C (zh) * | 2005-08-22 | 2007-07-25 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种工业化生产霉酚酸莫啡酯的方法 |
CN100402516C (zh) * | 2005-10-18 | 2008-07-16 | 深圳市东阳光实业发展有限公司 | 一种霉酚酸莫啡酯的制备方法 |
WO2008002665A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Regulation of acid metabolite production |
CN1974564B (zh) * | 2006-12-15 | 2010-05-12 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种霉酚酸莫啡酯的制备方法 |
US20080188653A1 (en) | 2007-02-04 | 2008-08-07 | Formosa Laboratories, Inc. | Process for Preparation of Mycophenolate Mofetil |
CN100484930C (zh) * | 2007-03-16 | 2009-05-06 | 重庆大新药业股份有限公司 | 一种吗替麦考酚酯的制备方法 |
US20080254520A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Eva Gulyas | Method for reducing impurity level in mycophenolic acid fermentation |
WO2009000834A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the purification of mycophenolate mofetil |
WO2009003878A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the preparation of mycophenolate mofetil |
WO2009010503A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Dsm Ip Assets B.V. | Mycophenolic acid recycling in a method for the preparation of mycophenolate mofetil |
CN101671706B (zh) * | 2009-09-05 | 2013-09-18 | 山东新时代药业有限公司 | 一种霉酚酸发酵过程中补糖方法 |
CN103265514B (zh) * | 2013-06-08 | 2016-01-13 | 重庆理工大学 | 一种制备吗替麦考酚酯的方法 |
CN107056736A (zh) * | 2017-05-08 | 2017-08-18 | 福建省微生物研究所 | 一种吗替麦考酚酯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4748173A (en) * | 1987-01-30 | 1988-05-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives thereof and pharmaceutical compositions |
HU203678B (en) * | 1988-09-26 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for increased dewatering condensation reaction mixtures |
US5247083A (en) * | 1992-07-10 | 1993-09-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Direct esterification of mycophenolic acid |
-
2001
- 2001-06-08 CZ CZ20012071A patent/CZ292123B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-07 TW TW091112451A patent/TWI241299B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 AR ARP020102144A patent/AR041777A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-08 BR BR0210931-0A patent/BR0210931A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 CN CNB028126998A patent/CN1253450C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-08 WO PCT/US2002/018274 patent/WO2002100855A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-08 EP EP02756146A patent/EP1421081A4/en not_active Withdrawn
- 2002-06-08 US US10/480,058 patent/US20050085635A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-08 HU HU0400189A patent/HUP0400189A3/hu unknown
- 2002-06-08 RU RU2004100227/04A patent/RU2283313C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 CA CA002450013A patent/CA2450013A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-08 SK SK1506-2003A patent/SK285663B6/sk unknown
- 2002-06-08 JP JP2003503622A patent/JP2004534063A/ja active Pending
- 2002-06-08 PL PL02364366A patent/PL364366A1/xx unknown
- 2002-06-08 NZ NZ530013A patent/NZ530013A/en unknown
- 2002-06-08 KR KR10-2003-7016069A patent/KR20040030660A/ko not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-18 HK HK05101061A patent/HK1068630A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1421081A4 (en) | 2004-11-03 |
CZ20012071A3 (cs) | 2003-01-15 |
SK285663B6 (sk) | 2007-05-03 |
JP2004534063A (ja) | 2004-11-11 |
EP1421081A1 (en) | 2004-05-26 |
SK15062003A3 (en) | 2004-11-03 |
CZ292123B6 (cs) | 2003-08-13 |
CA2450013A1 (en) | 2002-12-19 |
WO2002100855A1 (en) | 2002-12-19 |
PL364366A1 (en) | 2004-12-13 |
BR0210931A (pt) | 2004-06-08 |
TWI241299B (en) | 2005-10-11 |
AR041777A1 (es) | 2005-06-01 |
CN1253450C (zh) | 2006-04-26 |
HUP0400189A2 (hu) | 2004-07-28 |
RU2004100227A (ru) | 2005-06-27 |
NZ530013A (en) | 2005-05-27 |
KR20040030660A (ko) | 2004-04-09 |
US20050085635A1 (en) | 2005-04-21 |
CN1520411A (zh) | 2004-08-11 |
HK1068630A1 (en) | 2005-04-29 |
HUP0400189A3 (en) | 2007-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2283313C2 (ru) | Способ получения микофенолят мофетила | |
WO2011107705A1 (fr) | Derives de cetobenzofurane ainsi que leur procede de synthese et le intermediaires | |
EP1840125B1 (fr) | Intermédiaires pour la production de dioxane-2-alkylcarbamates | |
SK8962001A3 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
EP0483932A1 (en) | Process for the preparation of piperazine derivatives | |
US4403096A (en) | Optically active imidazolidin-2-one derivatives | |
SK11662002A3 (sk) | Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu | |
CA2383751C (en) | Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives | |
US6570021B2 (en) | Intermediates for the preparation of 2-imidazolin-5-ones | |
EP0210896B1 (fr) | Dérivés d'acides amino-4 hydroxy-3 carboxyliques optiquement purs et procédé de synthèse stéréospécifique | |
CA1300155C (en) | Optically pure 1,3-dioxenones, methods for preparing same and use thereof | |
HU229135B1 (en) | Benzofurane derivatives | |
EP0294258A1 (fr) | Dérivés d'hydrazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
AU2002322056A1 (en) | Method of mycophenolate mofetil preparation | |
CA2456004A1 (en) | Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans | |
HU225271B1 (en) | Process for producing 5-chloro-imidazol-4-carbaldehyde derivatives substituted at the 2-position | |
EP0469992B1 (fr) | Dérivés d'alkyl-6 pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
US4789743A (en) | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines | |
US5194651A (en) | Tosylation of alcohols | |
WO2018213442A1 (en) | Highly diastereoselective construction of the 4,5-spirocycle via palladium-catalyzed intramolecular alkenylation | |
HU225099B1 (en) | Process for the recycle of a waste product of diltiazem synthesis | |
DK169322B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-carboxymethyl-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1)-benzazepin-2-oner eller salte deraf med syrer eller baser | |
EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
HU201728B (en) | Process for producing 3-(2-halogenethylamino)-3-pentenedicarboxylic acid-dialkyl esters | |
HU190606B (en) | Process for reversing the configuration of optically active 2-propanol-derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080609 |