CN100402516C - 一种霉酚酸莫啡酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种霉酚酸莫啡酯制备方法，其特征在于依次包括以下步骤：(1)将甲苯与二甲苯的混合溶剂与霉酚酸、2-吗啉代乙醇搅拌溶解；(2)投入催化剂C_1～6脂肪酸；(3)升温搅拌、回流分水、直接酯化；(4)投入脱色剂活性炭；(5)投入乙酸乙酯、脱色剂维生素C，再先后用浓度10%的Na₂CO₃溶液和水各至少洗涤一次；(6)升温、冷却析出固体，再用乙酸乙酯洗涤、真空干燥，最后制得精品。本发明的制备方法采用C_1～6脂肪酸做催化剂直接酯化，可以显著缩短反应时间，且C_1～6脂肪酸价廉易得，可以大大降低制备成本；在后处理中投入脱色剂维生素C，可以彻底解决了现有技术中存在的产物颜色问题；收率可以达到83%，产物精制后的纯度至少为99.6%。

Description

一种霉酚酸莫啡酯的制备方法

技术领域

本发明涉及霉酚酸莫啡酯(I)(Mycophenolate Mofetil)的制备方法，更具体地说涉及一种采用催化剂的霉酚酸莫啡酯制备方法。

背景技术

霉酚酸莫啡酯(I)

其中R₁＝2-(4-吗啉基)乙基，R₂＝H，

是一种主要具有免疫抑制作用的抗生素，是霉酚酸的前体药物，霉酚酸能有效地非竞争性的抑制一磷酸肌苷脱氢霉的活性，从而阻碍鸟苷核苷酸的从头开始途径，因而淋巴细胞的增殖受到抑制，并对淋巴细胞的生长繁殖抑制作用高于其他细胞。霉酚酸莫啡酯主要用于肾脏及心脏移植术后器官排斥的预防，并能与环孢霉素合用，降低后者的剂量与毒性。现有霉酚酸莫啡酯的合成方法主要有直接酯化和间接酯化两大类。如采用间接酯化法的欧洲专利EP281713B1，先通过霉酚酸与亚硫酰氯反应生成霉酚酰氯，再与过量的2-吗啉代乙醇反应得霉酚酸莫啡酯，但其不稳定，易形成共聚物，产物存在颜色问题；又如采用直接酯化法的美国专利US5247083，通过在适当溶剂或溶剂混合物中共沸水分离下回流霉酚酸和2-吗啉代乙醇制备霉酚酸莫啡酯，需约60～100h长的反应期才能达到充分的转化率，且产物的淡紫色无法除去。上述相关技术对霉酚酸莫啡酯的制备工艺在一定程度上提高了产率，但还存在种种问题：反应时间长，产品存在颜色问题、需多步反应或不易实现工业化。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是弥补现有技术的缺陷，提供一种采用廉价易得的催化剂、工艺简化、反应时间短、转化率高且产品纯度高的霉酚酸莫啡酯制备方法。

本发明的技术问题是通过以下技术方案予以解决的。

这种霉酚酸莫啡酯制备方法依次包括以下步骤：

(1)将体积比为(2.5～4)∶1的甲苯与二甲苯的混合溶剂投入反应器，再分别按照(600～1500)mL/摩尔、(600～1500)/(1.02～1.20)mL/摩尔投入霉酚酸与2-吗啉代乙醇，机械搅拌至完全溶解；

(2)按照与霉酚酸的摩尔比为(0.01～0.10)∶1投入由甲酸、乙酸和丙酸中任意一种、两种或三种的混合物催化剂，继续搅拌；

(3)升高温度至126℃～131℃，搅拌、回流分水，保持6h～24h，霉酚酸直接酯化成霉酚酸莫啡酯；

(4)按照与霉酚酸的质量比为(0.05～0.10)∶1投入脱色剂活性炭，再在温度70℃以下减压蒸干有机相，制得粗产物；

(5)按照(4～8)mL/g投入乙酸乙酯，机械搅拌至完全溶解，然后按照与粗产物的质量比为(0.05～0.10)∶1投入脱色剂维生素C，再先后用浓度10％的Na₂CO₃溶液和水各洗涤一次；

(6)升高温度至60℃～80℃后，立即冷却至30℃以下析出固体，再用乙酸乙酯洗涤固体，在温度40℃～60℃下真空干燥，最后制得精品。

本发明的技术问题可以通过以下技术方案进一步予以解决。

所述催化剂是甲酸、乙酸和丙酸中任意两种的混合物，为主的一种占总量的70％～98％。

所述催化剂是甲酸、乙酸和丙酸的混合物，为主的一种占总量的60％～98％。

本发明的制备方法采用甲酸、乙酸和丙酸中任意一种、两种或三种的混合物做催化剂直接酯化，可以显著缩短反应时间，且甲酸、乙酸和丙酸价廉易得，可以大大降低制备成本；本发明的制备方法在后处理中投入脱色剂维生素C，可以彻底解决了现有技术中存在的产物颜色问题；本发明的制备方法收率可以达到83％，产物精制后的纯度至少为99.6％。

具体实施方式

实施例1：

使用甲酸做催化剂与投入脱色剂维生素C去除紫色的霉酚酸莫啡酯制备方法，依次包括以下步骤：

(1)将20g霉酚酸与60mL甲苯与二甲苯(3∶1)的混合溶剂一起投入带回流分水装置的反应器，搅拌至溶解后，投入11.5g吗啉代乙醇；

(2)投入1g催化剂低级脂肪酸-甲酸；

(3)升高温度至130℃，搅拌、回流分水，保持10h后降温直接酯化，通过纯度(HPLC)跟踪，8h左右反应转化率达到85％；

(4)投入1.5g活性炭在温度80℃下脱色0.5小时，抽滤，母液在温度70℃以下减压蒸干；

(5)用150ml乙酸乙酯溶解，投入0.1g维生素C，先后用90ml浓度为10％的Na₂CO₃溶液、40ml去离子水各洗涤1次；

(6)滤液浓缩至50ml，冷却至温度30℃析出固体结晶，过滤后用20ml冷乙酸乙酯洗涤、抽滤，在温度60℃真空干燥制得22.15g霉酚酸莫啡酯，纯度(HPLC)99.6％，收率83.5％。

实施例2：

使用乙酸做催化剂与投入脱色剂维生素C去除紫色的霉酚酸莫啡酯制备方法，依次包括以下步骤：

(1)同实施例1的步骤(1)；

(2)投入1g催化剂低级脂肪酸-乙酸，

(3)升高温度至129℃，搅拌、回流分水，保持24h后降温直接酯化；

(4)同实施例1的步骤(4)；

(5)基本同实施例1的步骤(5)，维生素C投入量为0.07g；

(6)基本同实施例的步骤(1)，制得22.00g霉酚酸莫啡酯，纯度(HPLC)99.7％，收率83.0％。

实施例3：

使用丙酸做催化剂与投入脱色剂维生素C去除紫色的霉酚酸莫啡酯制备方法，依次包括以下步骤：

(1)基本同实施例1的步骤(1)，吗啉代乙醇投入量为11.5g；

(2)投入1g催化剂低级脂肪酸-丙酸，

(3)升温至127℃，搅拌、回流分水，保持24h后降温直接酯化；

(4)同实施例1的步骤(4)；

(5)基本同实施例1的步骤(5)，维生素C投入量为0.16g；

(6)基本同实施例1的步骤(1)，制得21.20g霉酚酸莫啡酯，纯度(HPLC)99.6％，收率80.0％。

实施例4：

使用甲酸和乙酸混合物作催化剂与投入脱色剂维生素C去除紫色的霉酚酸莫啡酯制备方法，依次包括以下步骤：

(1)同具体实施例1的步骤(1)

(2)投入1g催化剂低级脂肪酸的混合物-甲酸∶乙酸质量比＝20∶80；

(3)升高温度至130℃，搅拌、回流分水，保持20h后降温直接酯化；

(4)同实施例1的步骤(4)；

(5)基本同实施例1的步骤(5)，维生素C投入量为0.20g；

(6)基本同实施例1的步骤(1)，制得21.50g霉酚酸莫啡酯，纯度(HPLC)99.6％，收率81.1％。

实施例5：

使用甲酸、乙酸和丙酸混合物作催化剂与投入脱色剂维生素C去除紫色的霉酚酸莫啡酯制备方法，依次包括以下步骤：

(1)同实施例2的步骤(1)

(2)投入1g催化剂低级脂防酸的混合物-甲酸∶乙酸∶丙酸的质量比＝30∶65∶5；

(3)升高温度至131℃，搅拌、回流分水，保持24h后降温直接酯化；

(4)同实施例1的步骤(4)；

(5)同实施例4的步骤(5)；

(6)基本同实施例1的步骤(1)，制得21.3g霉酚酸莫啡酯，纯度(HPLC)99.6％，收率80.4％。

Claims (3)

1.一种霉酚酸莫啡酯制备方法，其特征在于：

依次包括以下步骤：

(1)将体积比为(2.5～4)∶1的甲苯与二甲苯的混合溶剂投入反应器，再分别按照(600～1500)mL/摩尔、(600～1500)/(1.02～1.20)mL/摩尔投入霉酚酸与2-吗啉代乙醇，搅拌至完全溶解；

(2)按照与霉酚酸的摩尔比为(0.01～0.10)∶1投入由甲酸、乙酸和丙酸中任意一种、两种或三种的混合物催化剂，继续搅拌；

(3)升高温度至126℃～131℃，搅拌、回流分水，保持6h～24h，霉酚酸直接酯化成霉酚酸莫啡酯；

(4)按照与霉酚酸的质量比为(0.05～0.10)∶1投入脱色剂活性炭，再在70℃以下减压蒸干有机相，制得相产物；

(5)按照(4～8)mL/g投入乙酸乙酯，常温下搅拌至完全溶解，然后按照与粗产物的质量比为(0.05～0.10)∶1投入脱色剂维生素C，再先后用浓度10％的Na₂CO₃溶液和水各洗涤一次；

(6)升高温度至60℃～80℃后，冷却至30℃以下析出固体，再用乙酸乙酯洗涤固体，在40℃～60℃下真空干燥，最后制得精品。

2.如权利要求1所述的霉酚酸莫啡酯制备方法，其特征在于：

所述催化剂是甲酸、乙酸和丙酸中任意两种的混合物，为主的一种占总量的70％～98％。

3.如权利要求1所述的霉酚酸莫啡酯制备方法，其特征在于：

所述催化剂是甲酸、乙酸和丙酸的混合物，为主的一种占总量的60％～98％。