CN101337907B - 一种纯化碘佛醇的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种x射线非离子型造影剂碘佛醇的纯化方法。该方法采用乙醇为重结晶溶剂对碘佛醇粗品进行重结晶，所得碘佛醇纯品的含量达到98.5％以上。该方法简单易操作，经济实用，适合于工业大生产。

Description

一种纯化碘佛醇的方法

技术领域

本发明涉及一种纯化碘佛醇的方法，所述碘佛醇广泛用作X射线非离子型造影剂。

背景技术

迄今为止，碘佛醇广泛用作使用安全的x线非离子型造影剂，并且具有水溶性好，渗透压低，化学性质比较稳定等特点，为一种比较理想的造影剂广泛应用于血管造影，静脉造影，关节造影，尿路造影，胸及颈脊椎造影，胃肠道检查等。但是，碘佛醇作为血管注射用药，对其纯度要求比较高。因此，研究有效纯化碘佛醇的方法非常必要。

碘佛醇粗品含有一些非离子型杂质，主要是5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；5-[[N-(2-羟乙基)氨基甲酰基]甲氧基]-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；5-羟乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。这些杂质与碘佛醇的分子结构类似，性质相近，故对于碘佛醇的纯化带来很大的困难。

美国专利US4396598描述了一种采用高效液相制备柱来分离和纯化碘佛醇的方法，该方法虽然能分离出很纯的碘佛醇，但所用柱填料价格昂贵，生产规模较小，溶剂消耗量较大，不适合工业生产。

美国专利US5221485公开了采用反渗析法纯化碘佛醇的方法，但该方法只能去除不高于分子量400的杂质，对碘佛醇粗品中存在的大分子杂质无法有效去除，故此方法不能彻底纯化碘佛醇粗品。

中国专利CN03131753.7公开了采用纯化碘佛醇的方法，该方法采用正丁醇、正丁醇和2-甲氧基乙醇的混合溶剂、异丙醇和2-甲氧基乙醇的混合溶剂需对碘佛醇进行2-3次重结晶，才能达到预期效果。尤其是，在这一方法中，中间用水溶蒸干的办法得到无定型的碘佛醇，再用重结晶的方法得到碘佛醇晶体。此方法耗用溶剂量很大，水溶蒸干比较麻烦，最终产率较低，而且对水分的控制要求比较高，如水分要求控制在0.7％以下，且水分控制不好便导致杂质大幅度增加，精制失败。

发明内容

通过深入研究碘佛醇纯化的方法，本发明人惊喜地发现，采用乙醇作为重结晶的溶剂，可以有效地克服现有技术中纯化碘佛醇方法中遇到的缺陷。比如，经过乙醇两次以上的重结晶可使碘佛醇含量从92％提高到99％以上；另外，本发明的纯化方法避免了中间水溶蒸干转晶型这一烦琐的步骤，不仅提高了效率，而且大大的提高了精制的收率，例如，本发明用乙醇为溶剂第一次重结晶的收率为80％左右，第二次重结晶的收率为90％左右，大大提高了效率，精制收率高达70％。

本发明用乙醇作重结晶溶剂，溶清以后蒸除乙醇近饱和，优选的，在此过程中加入晶种，可以选择合适的晶种加入时机，一般而言，加入晶种偏晚容易出现析出的固体粘稠，包裹杂质的情况，加入晶种偏早则晶种溶解。加入晶种后逐渐降低温度至50℃左右，保温搅拌三小时，温度较低时杂质析出较多，温度较高时收率偏低。

本发明采用乙醇对碘佛醇粗品进行两次以上的重结晶，考虑到生产成本和效率，优选采用乙醇对碘佛醇粗品进行两次重结晶。

第一次重结晶溶剂优选每克碘佛醇粗品需乙醇15～30mL，更优选20mL；第二次重结晶溶剂优选每克碘佛醇粗品需乙醇5～20mL，更优选溶于15mL乙醇。重结晶过程中碘佛醇的水分优选控制在1.5％以下。重结晶温度优选60～78℃，更优选78℃，搅拌两小时后，50℃保温搅拌三小时，趁热过滤。

优选乙醇为重结晶溶剂进行重结晶，溶清后常压蒸除乙醇，蒸除多余乙醇后，每克碘佛醇粗品可溶于5～15mL乙醇，优选溶于12mL乙醇，加入少许晶种。加入晶种后开始析晶，搅拌两小时后，可在40～60℃保温搅拌三小时，优选50℃保温搅拌三小时，趁热过滤。

本发明的纯化方法不仅仅提高了产品收率，而且大大缩短了精制周期，简化了操作流程。用无定型粉精制的方法精制两次需3-5天的时间，而本发明的纯化方法可在一天之内完成，大大提高了效率，有效控制生产成本。

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

实施例1

碘佛醇粗品(纯度92.9％，水分1.13％)10g加入到反应瓶中，加入无水乙醇200mL，快速搅拌下加热回流，反应液逐渐澄清，溶清后常压蒸除乙醇，当蒸出乙醇80mL时加入少许晶种，开始析晶，回流搅拌析晶2h，降温至50℃再搅拌3h，析出较多晶体，趁热过滤，用少量的乙醇洗两遍，抽干，干燥，得碘佛醇一次精制物8.1g，纯度98.1％，收率81.0％。

碘佛醇一次精制物(纯度98.1％，水分1.47％)8.0g，加入到反应瓶中，加入乙醇120mL，快速搅拌下加热至回流，反应液逐渐澄清，溶清后常压蒸除乙醇，当蒸出乙醇24mL时加入少许晶种，回流搅拌析晶2h，降温至50℃再搅拌3h，析出较多晶体，趁热过滤，用少量的乙醇洗两遍，抽干，干燥，得碘佛醇二次精制物7.29g，纯度99.15％.收率91.09％。

实施例2

碘佛醇粗品(纯度92.9％，水分1.56％)10g加入到反应瓶中，加入乙醇200mL，快速搅拌下加热至回流，反应液逐渐澄清，溶清后蒸除乙醇，当蒸出60mL乙醇时，加入晶种，晶种立即溶解，直至蒸出80mL时，加入晶种，开始析晶，回流2h后，降温至50℃搅拌3h，析出较多固体，趁热过滤，少量乙醇洗两遍，抽干，干燥，得碘佛醇精制物8.6g，纯度98.5％，收率86.0％。

Claims (13)

1.一种纯化碘佛醇的方法，包括采用乙醇对碘佛醇粗品进行重结晶，所述重结晶是在回流温度下进行，在蒸出乙醇使碘佛醇接近饱和状态时加入晶种诱导析晶。

2.如权利要求1所述的方法，加入晶种时碘佛醇与乙醇的重量体积比为1∶5-15g/ml。

3.如权利要求2所述的方法，加入晶种时碘佛醇与乙醇的重量体积比为1∶12g/ml。

4.如权利要求1所述的方法，加入晶种后在40-60℃下保温析晶。

5.如权利要求4所述的方法，加入晶种后在50℃条件下进行保温析晶。

6.如权利要求1-5任一项所述的方法，所述重结晶次数为两次以上。

7.如权利要求6所述的方法，所述重结晶的次数为两次。

8.如权利要求7所述的方法，第一次重结晶的溶剂用量为每克碘佛醇粗品采用15-30mL乙醇。

9.如权利要求8所述的方法，第一次重结晶的溶剂用量为每克碘佛醇粗品采用20mL乙醇。

10.如权利要求7所述的方法，第二次重结晶的溶剂用量为每克碘佛醇粗品采用5-20mL乙醇。

11.如权利要求10所述的方法，第二次重结晶的溶剂用量为每克碘佛醇粗品采用15mL乙醇。

12.如权利要求1-5任一项所述的方法，重结晶所采用的碘佛醇粗品的水分小于1.5％。

13.如权利要求12所述的方法，所述重结晶温度为78℃。