CN107903226A - 一种顺式呋喃铵盐的制备方法 - Google Patents

一种顺式呋喃铵盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种顺式呋喃铵盐的制备方法，本发明采用有机碱对呋喃酮酸的水溶液进行碱化，同时，通过控制制备工艺中的pH值，有效提高了呋喃酮酸在肟化反应过程中顺式异构体的选择性，降低了反式异构体的含量，最终实现了顺式呋喃铵盐产品收率和纯度的提高，为顺式呋喃铵盐的高效合成提供了新的选择。另外，本发明提供的呋喃铵盐的制备方法大大简化了产品的分离提纯过程，适用于工业的推广应用。实验结果表明，采用本发明提供的顺式呋喃铵盐的制备方法，得到的顺式呋喃铵盐的收率均不低于80％，纯度均不低于99.2％。

Description

一种顺式呋喃铵盐的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，尤其涉及一种顺式呋喃铵盐的制备方法。
背景技术
头孢呋辛是一种半合成广谱头孢菌素类抗生素，顺式呋喃铵盐是头孢呋辛的重要中间体之一。由于工业合成顺式呋喃铵盐存在的主要问题是会有较大量的反式呋喃铵盐异构体生成，因而，如何有效提高顺式呋喃铵盐的收率是目前关注的热点之一。
公开号为CN105712959A的中国专利提供了一种呋喃铵盐的制备方法，该方法以2-糠醛为起始原料，在三氯甲烷、镍、氢氧化钠及空气条件下氧化制得呋喃酮酸，将得到的呋喃酮酸用甲氧胺肟化，盐酸调节pH值，最后通氨气成盐制得呋喃铵盐，收率为65％。公开号为CN101357911A的中国专利提供了一种呋喃铵盐的制备方法，该方法是在反应容器中加入呋喃酮酸、水，并用无机酸调pH值，然后加入甲氧胺水溶液或其盐酸盐水溶液保温反应，反应过程中用无机碱及无机酸控制，反应液用无机酸调pH值，然后用有机溶剂萃取，合并有机层，然后，将有机层通入氨气，过滤离心得粗品。将粗品加入精制溶剂中，加活性炭脱色，升温回流，趁热过滤去除活性炭，再将母液浓缩、冷却、结晶得顺式呋喃铵盐产品，收率为80％。公开号为CN102863407A的中国专利提供了一种呋喃铵盐的制备方法，将金属盐(如硫酸锌)加入到水和乙酰呋喃的混合液中，再加入酸，于温度10～80℃时加入亚硝酸钠溶液进行氧化，反应5～7小时，反应完毕后，加入酸调节pH值为1～3，得到呋喃酮酸粗品。将得到的呋喃酮酸粗品与甲氧胺盐混合，两者摩尔比为1：1.2，加入无机碱调节pH值为3～5，通过脱色、萃取、析晶得到呋喃铵盐纯品，收率66％。虽然上述文献公开的制备方法中呋喃铵盐的收率并不低，但其中顺式呋喃铵盐的收率并不高。
Maria Isabel 等人报道了一种顺式呋喃铵盐的合成方法(参见MariaIsabel Cristobalina Mayorga,Maria Jose Torres,Adriana Ariza,MiguelBlanca,Ezequiel Perez-Inestrosa,Chemical Research in Toxicology,2011,24,706)：将呋喃酮酸的甲醇溶液用甲氧胺盐酸盐和碳酸钠处理，混合液回流90分钟。反应混合液冷却至室温，用浓盐酸酸化至pH值为3.0，浓缩除去溶剂，残留物用乙醚萃取，有机相浓缩，得呋喃乙酸粗品。顺式呋喃乙酸与反式呋喃乙酸比例为4：1，纯品用苯重结晶，得呋喃乙酸纯品，收率为36％。公开号为CN105330627A的中国专利报道了一种顺式呋喃铵盐的合成方法，周云鹏等人也报道了类似的合成方法(参见周云鹏，何畅，刘洋，唐婷婷，李天昊，田甜，董嘉尧，方朝辉，张秋实，辽宁大学学报·自然科学版，2016，43，179)：向pH值为3.0的呋喃酮酸溶液中加入质量浓度为17％的甲氧胺盐酸盐溶液进行肟化反应，在10℃左右反应2h，后处理得到顺式呋喃乙酸粗品，顺反比约4.7：1。该粗品再经紫外光照射，顺式产物的含量高达32：1，产品收率达到85％。
可以看出，现有大多数技术方法的主要缺点是呋喃酮酸与甲氧胺在肟化反应过程中顺式和反式呋喃乙酸异构体的选择性差，造成顺式呋喃铵盐粗产物中含有较高比例的反式呋喃铵盐异构体。顺式呋喃铵盐和反式呋喃铵盐异构体的比例通常为4.0：1～6.5：1。而为了分离除去粗产物中的反式呋喃铵盐异构体，需要进行重结晶，纯化过程繁琐，目标产物损失大，最终导致顺式呋喃铵盐产品的收率低。虽然通过光照技术可以显著提高顺反选择性，但由于相关技术受设备条件等因素的影响，其实际工业应用受限。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种顺式呋喃铵盐的制备方法，采用这种制备方法制得的顺式呋喃铵盐的收率和纯度均较高，且适用于工业推广应用。
本发明提供了一种顺式呋喃铵盐的制备方法，包括：
A)将呋喃酮酸的水溶液与有机碱溶液混合进行碱化，碱化后的溶液的pH值为2.0～6.0；
B)将所述碱化后的溶液与甲氧胺溶液混合，进行肟化反应；或将所述碱化后的溶液与甲氧胺盐溶液混合，进行肟化反应；所述肟化反应的pH值维持在2.5～5.5；
C)将所述肟化反应后的溶液进行酸化，酸化后的溶液的pH值为0.1～3.0；
D)将所述酸化后的溶液进行萃取，得到呋喃乙酸粗品溶液；
E)将所述呋喃乙酸粗品溶液与氨气的醇溶液混合，得到顺式呋喃铵盐。
优选的，步骤E)中，将所述呋喃乙酸粗品溶液与氨气的醇溶液混合后，还包括析出固体，将所述固体进行脱色、冷却析晶后，得到顺式呋喃铵盐。
优选的，所述有机碱溶液选自脂肪胺的水溶液或醇溶液、芳香胺的水溶液或醇溶液、胍类化合物的水溶液或醇溶液、氨气的醇溶液中的一种。
优选的，所述有机碱溶液选自脂肪族伯胺的水溶液或醇溶液、脂肪族仲胺的水溶液或醇溶液、脂肪族三级胺的水溶液或醇溶液、芳香族伯胺的水溶液或醇溶液、芳香族仲胺的水溶液或醇溶液、芳香族三级胺的水溶液或醇溶液、含有脂肪基和芳基混合取代基团的仲胺的水溶液或醇溶液，含有脂肪基和芳基混合取代基团的三级胺的水溶液或醇溶液、胍类化合物的水溶液或醇溶液中的一种。
优选的，所述有机碱溶液的浓度为5wt％～50wt％。
优选的，所述碱化的温度为5～20℃。
优选的，所述甲氧胺溶液中的甲氧胺与所述呋喃酮酸的摩尔比为1.0～2.0：1.0；所述甲氧胺盐溶液中的甲氧胺与所述呋喃酮酸的摩尔比为1.0～2.0：1.0。
优选的，所述肟化反应的温度为10～25℃；所述肟化反应的时间为0.5～10h。
优选的，所述酸化采用的酸溶液选自盐酸的水溶液、硫酸的水溶液或磷酸的水溶液；
所述酸化采用的酸溶液的浓度为1wt％～50wt％。
优选的，所述萃取的溶剂选自氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或几种。
本发明提供了一种顺式呋喃铵盐的制备方法，包括：
A)将呋喃酮酸的水溶液与有机碱溶液混合进行碱化，碱化后的溶液的pH值为2.0～6.0；
B)将所述碱化后的溶液与甲氧胺溶液混合，进行肟化反应；或将所述碱化后的溶液与甲氧胺盐溶液混合，进行肟化反应；所述肟化反应的pH值维持在2.5～5.5；
C)将所述肟化反应后的溶液进行酸化，酸化后的溶液的pH值为0.1～3.0；
D)将所述酸化后的溶液进行萃取，得到呋喃乙酸粗品溶液；
E)将所述呋喃乙酸粗品溶液与氨气的醇溶液混合，得到顺式呋喃铵盐。
本发明采用有机碱对呋喃酮酸的水溶液进行碱化，同时，通过控制制备工艺中的pH值，有效提高了呋喃酮酸在肟化反应过程中顺式异构体的选择性，降低了反式异构体的含量，最终实现了顺式呋喃铵盐产品收率和纯度的提高，为顺式呋喃铵盐的高效合成提供了新的选择。另外，本发明提供的呋喃铵盐的制备方法大大简化了产品的分离提纯过程，适用于工业的推广应用。
实验结果表明，采用本发明提供的顺式呋喃铵盐的制备方法，得到的顺式呋喃铵盐的收率均不低于80％，纯度均不低于99.2％。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种顺式呋喃铵盐的制备方法，包括：
A)将呋喃酮酸的水溶液与有机碱溶液混合进行碱化，碱化后的溶液的pH值为2.0～6.0；
B)将所述碱化后的溶液与甲氧胺溶液混合，进行肟化反应；或将所述碱化后的溶液与甲氧胺盐溶液混合，进行肟化反应；所述肟化反应的pH值维持在2.5～5.5；
C)将所述肟化反应后的溶液进行酸化，酸化后的溶液的pH值为0.1～3.0；
D)将所述酸化后的溶液进行萃取，得到呋喃乙酸粗品溶液；
E)将所述呋喃乙酸粗品溶液与氨气的醇溶液混合，得到顺式呋喃铵盐。
本发明对所述呋喃酮酸的水溶液的配制并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的水溶液的配制方法即可。本发明优选为将呋喃酮酸用水溶解，得到呋喃酮酸的水溶液。在本发明中，所述呋喃酮酸的水溶液的浓度优选为2g/30mL～2g/10mL，更优选为2g/25mL～2g/15mL。在本发明的某些实施例中，所述呋喃酮酸的水溶液的浓度为2g/19mL。
在本发明中，所述有机碱溶液优选为脂肪胺的水溶液或醇溶液、芳香胺的水溶液或醇溶液、胍类化合物的水溶液或醇溶液、氨气的醇溶液中的一种；更优选为脂肪族伯胺的水溶液或醇溶液、脂肪族仲胺的水溶液或醇溶液、脂肪族三级胺的水溶液或醇溶液、芳香族伯胺的水溶液或醇溶液、芳香族仲胺的水溶液或醇溶液、芳香族三级胺的水溶液或醇溶液、含有脂肪基和芳基混合取代基团的仲胺的水溶液或醇溶液，含有脂肪基和芳基混合取代基团的三级胺的水溶液或醇溶液、胍类化合物的水溶液或醇溶液中的一种；最优选为脂肪族三级胺的水溶液或醇溶液。在本发明的某些实施例中，所述有机碱溶液选自三乙胺水溶液、甲胺水溶液、二甲胺水溶液或四甲基胍甲醇溶液。本发明对所述有机碱溶液的配制并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的溶液的配制方法即可。所述有机碱溶液的浓度优选为5wt％～50wt％。在本发明的某些实施例中，所述有机碱溶液的浓度为20wt％或30wt％。所述醇溶液中的醇优选为碳原子数为1～5的脂肪族伯醇、碳原子数为1～5的脂肪族仲醇或碳原子数为1～5的脂肪族叔醇。本发明人创造性地发现，采用有机碱尤其是更优选的有机碱对呋喃酮酸的水溶液进行碱化，最终获得的顺式呋喃铵盐的收率明显优于现有技术中采用无机碱进行碱化得到的顺式呋喃铵盐的收率。
本发明将上述得到的呋喃酮酸的水溶液与有机碱溶液混合进行碱化，所述碱化后的溶液的pH值为2.0～6.0。在本发明的某些实施例中，所述碱化后的溶液的pH值为2.0。所述碱化的温度优选为5～20℃；更优选为10～15℃。在本发明的某些实施例中，所述碱化的温度为10℃。
得到碱化后的溶液后，本发明将所述碱化后的溶液与甲氧胺溶液混合，进行肟化反应；或将所述碱化后的溶液与甲氧胺盐溶液混合，进行肟化反应。
在本发明中，所述甲氧胺溶液优选为甲氧胺的水溶液或甲氧胺的醇溶液。所述甲氧胺盐溶液优选为甲氧胺盐酸盐的水溶液或甲氧胺盐酸盐的醇溶液。本发明对所述甲氧胺溶液和甲氧胺盐溶液的配制方法并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的溶液配制方法即可。所述甲氧胺溶液或甲氧胺盐溶液的浓度优选为15.5g/40mL～15.5g/20mL，更优选为15.5g/35mL～15.5g/25mL。在本发明的某些实施例中，所述甲氧胺溶液或甲氧胺盐溶液的浓度为15.5g/30mL。所述甲氧胺溶液中的甲氧胺与所述呋喃酮酸的摩尔比优选为1.0～2.0：1.0；所述甲氧胺盐溶液中的甲氧胺与所述呋喃酮酸的摩尔比优选为1.0～2.0：1.0。在本发明的某些实施例中，所述甲氧胺溶液中的甲氧胺与所述呋喃酮酸的摩尔比为1.3：1.0。
上述肟化反应的pH值维持在2.5～5.5。本发明优选采用有机碱溶液调节所述肟化反应的pH值，使得肟化反应的pH值维持在2.5～5.5。所述有机碱溶液的组分及浓度同上，在此不做赘述。在本发明的某些实施例中，所述肟化反应的pH值为3.0、3.5或4.5。所述肟化反应的温度优选为10～25℃；在本发明的某些实施例中，所述肟化反应的温度为10℃。所述肟化反应的时间为0.5～10h。在本发明的某些实施例中，所述肟化反应的时间为2h。
所述肟化反应结束后，将所述肟化反应后的溶液进行酸化，酸化后的溶液的pH值为0.1～3.0。在本发明的某些实施例中，所述酸化后的溶液的pH值为2.0。
在本发明中，所述酸化采用的酸溶液优选为盐酸的水溶液、硫酸的水溶液或磷酸的水溶液。本发明对所述酸溶液的配制方法并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的溶液配制方式即可。所述酸溶液的浓度优选为1wt％～50wt％。在本发明的某些实施例中，所述酸溶液的浓度为36wt％。
所述酸化完成后，将所述酸化后的溶液进行萃取，得到呋喃乙酸粗品溶液。在本发明中，所述萃取的溶剂优选为氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或几种。所述氯代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷和/或三氯甲烷。所述醚类溶剂优选为乙醚、四氢呋喃、二氧六环和甲基丁基醚中的一种或几种。所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯和/或乙酸甲酯。所述芳烃类溶剂优选为苯、甲苯和二甲苯中的一种或几种。
本发明将所述呋喃乙酸粗品溶液与氨气的醇溶液混合，得到顺式呋喃铵盐。
具体的，优选为：将所述呋喃乙酸粗品溶液与氨气的醇溶液混合，pH值为7.5～10时，析出固体，得到顺式呋喃铵盐。在本发明的某些实施例中，所述pH值为8时，析出固体，得到顺式呋喃铵盐。
本发明对所述氨气的醇溶液的配制方法并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的配制方法即可。所述氨气的醇溶液中的醇优选为甲醇或乙醇。本发明优选在析出固体的同时进行搅拌。本发明对所述搅拌的方式并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的搅拌方式即可。所述搅拌的时间优选为15～30min。在本发明的某些实施例中，所述搅拌的时间为15min。所述析出固体后，优选通过过滤收集得到的固体。本发明对所述过滤并无特殊的限制，才用本领域技术人员熟知的过滤方式即可。
所述析出固体后，优选还包括将所述固体进行脱色、冷却析晶后，得到顺式呋喃铵盐。
在本发明中，所述脱色前，优选还包括将所述固体溶于醇类物质，得到醇类物质的混合溶液。所述醇类物质优选为甲醇。本发明对所述醇类物质的用量并无特殊的限制，可以将所述固体完全溶解即可。
所述脱色优选为将活性碳与所述醇类物质的混合溶液混合，在60～70℃下，加热回流30～40min。在本发明的某些实施例中，所述加热回流的温度为为65℃，所述加热回流的时间为30min。本发明对所述活性碳的用量并无特殊的限制，所采用的活性碳能够将所述醇类物质的混合溶液完全脱色即可。在本发明的某些实施例中，所述活性碳的质量为所述呋喃铵盐理论重量的5％。
所述脱色后，优选还包括过滤。所述过滤的温度优选为50～60℃，在本发明的某些实施例中，所述过滤的温度为55℃。
本发明对上述所采用的原料组分的来源并无特殊的限制，可以为一般市售。
本发明提供了一种顺式呋喃铵盐的制备方法，包括：
A)将呋喃酮酸的水溶液与有机碱溶液混合进行碱化，碱化后的溶液的pH值为2.0～6.0；
B)将所述碱化后的溶液与甲氧胺溶液混合，进行肟化反应；或将所述碱化后的溶液与甲氧胺盐溶液混合，进行肟化反应；所述肟化反应的pH值维持在2.5～5.5；
C)将所述肟化反应后的溶液进行酸化，酸化后的溶液的pH值为0.1～3.0；
D)将所述酸化后的溶液进行萃取，得到呋喃乙酸粗品溶液；
E)将所述呋喃乙酸粗品溶液与氨气的醇溶液混合，得到顺式呋喃铵盐。
本发明采用有机碱对呋喃酮酸的水溶液进行碱化，同时，通过控制制备工艺中的pH值，有效提高了呋喃酮酸在肟化反应过程中顺式异构体的选择性，降低了反式异构体的含量，最终实现了顺式呋喃铵盐产品收率和纯度的提高，为顺式呋喃铵盐的高效合成提供了新的选择。另外，本发明提供的呋喃铵盐的制备方法大大简化了产品的分离提纯过程，适用于工业的推广应用。
实验结果表明，采用本发明提供的顺式呋喃铵盐的制备方法，得到的顺式呋喃铵盐的收率均不低于80％，纯度均不低于99.2％。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种顺式呋喃铵盐的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
将呋喃酮酸(20.0g，143mmol)用190mL水溶解，降温至10℃，并维持此温度不变，用滴管滴加20wt％的三乙胺水溶液至pH为2.0。滴加甲氧胺盐酸盐(15.5g，186mmol)的水溶液30mL进行肟化反应，同时，滴加20wt％的三乙胺水溶液保持pH于4.5。所述肟化反应的温度为10℃，时间为2h。HPLC跟踪顺反比情况。肟化反应结束后，10℃下，采用浓度为36wt％的盐酸的水溶液将体系的pH值调到2.0，采用二氯甲烷萃取，HPLC分析有机相顺反比组成，比例为13：1(顺式异构体为92.9％)。向有机相中加入氨气的甲醇溶液至pH值到8，有大量固体生成，搅拌15min，过滤得呋喃铵盐粗品。将粗品用甲醇溶解，加入活性炭(1.3g，呋喃铵盐理论重量的5％)，在65℃下加热回流30min，在55℃下过滤，冷却析晶，即得顺式呋喃铵盐纯品(22.9g，123mmol)，总收率86％，顺式呋喃铵盐纯度99.2％。
实施例2
将呋喃酮酸(20.0g，143mmol)用190mL水溶解，降温至10℃，并维持此温度不变，用滴管滴加20wt％的三乙胺水溶液至pH为2.0。滴加甲氧胺盐酸盐(15.5g，186mmol)的水溶液30mL进行肟化反应，同时，滴加20wt％的三乙胺水溶液保持pH于3.5。所述肟化反应的温度为10℃，时间为2h。HPLC跟踪顺反比情况。肟化反应结束后，10℃下，采用浓度为36wt％的盐酸的水溶液将体系的pH值调到2.0，采用二氯甲烷萃取，HPLC分析有机相顺反比组成，比例为12：1(顺式异构体为92.4％)。向有机相中加入氨气的甲醇溶液至pH值到8，有大量固体生成，搅拌15min，过滤得呋喃铵盐粗品。将粗品用甲醇溶解，加入活性炭(1.3g，呋喃铵盐理论重量的5％)，在65℃下加热回流30min，在55℃下过滤，冷却析晶，即得顺式呋喃铵盐纯品(22.0g，118.2mmol)，总收率83％，顺式呋喃铵盐纯度99.4％。
实施例3
将呋喃酮酸(20.0g，143mmol)用190mL水溶解，降温至10℃，并维持此温度不变，用滴管滴加20wt％的三乙胺水溶液至pH为2.0。滴加甲氧胺盐酸盐(15.5g，186mmol)的水溶液30mL进行肟化反应，同时，滴加20wt％的三乙胺水溶液保持pH于3.0。所述肟化反应的温度为10℃，时间为2h。HPLC跟踪顺反比情况。肟化反应结束后，10℃下，采用浓度为36wt％的盐酸的水溶液将体系的pH值调到2.0，采用二氯甲烷萃取，HPLC分析有机相顺反比组成，比例为12：1(顺式异构体为92.3％)。向有机相中加入氨气的甲醇溶液至pH值到8，有大量固体生成，搅拌15min，过滤得呋喃铵盐粗品。将粗品用甲醇溶解，加入活性炭(1.3g，呋喃铵盐理论重量的5％)，在65℃下加热回流30min，在55℃下过滤，冷却析晶，即得顺式呋喃铵盐纯品(21.6g，115.8mmol)，总收率81％，顺式呋喃铵盐纯度99.6％。
实施例4
将呋喃酮酸(20.0g，143mmol)用190mL水溶解，降温至10℃，并维持此温度不变，用滴管滴加20wt％的甲胺水溶液至pH为2.0。滴加甲氧胺盐酸盐(15.5g，186mmol)的水溶液30mL进行肟化反应，同时，滴加20wt％的甲胺水溶液保持pH于4.5。所述肟化反应的温度为10℃，时间为2h。HPLC跟踪顺反比情况。肟化反应结束后，10℃下，采用浓度为36wt％的盐酸的水溶液将体系的pH值调到2.0，采用二氯甲烷萃取，HPLC分析有机相顺反比组成，比例为12：1(顺式异构体为92.3％)。向有机相中加入氨气的甲醇溶液至pH值到8，有大量固体生成，搅拌15min，过滤得呋喃铵盐粗品。将粗品用甲醇溶解，加入活性炭(1.3g，呋喃铵盐理论重量的5％)，在65℃下加热回流30min，在55℃下过滤，冷却析晶，即得顺式呋喃铵盐纯品(21.3g，114.4mmol)，总收率80％，顺式呋喃铵盐纯度99.8％。
实施例5
将呋喃酮酸(20.0g，143mmol)用190mL水溶解，降温至10℃，并维持此温度不变，用滴管滴加20wt％的三乙胺水溶液至pH为2.0。滴加甲氧胺盐酸盐(15.5g，186mmol)的水溶液30mL进行肟化反应，同时，滴加20wt％的三乙胺水溶液保持pH于4.5。所述肟化反应的温度为10℃，时间为2h。HPLC跟踪顺反比情况。肟化反应结束后，10℃下，采用浓度为36wt％的盐酸的水溶液将体系的pH值调到2.0，采用甲苯萃取，HPLC分析有机相顺反比组成，比例为12：1(顺式异构体为92.4％)。向有机相中加入氨气的甲醇溶液至pH值到8，有大量固体生成，搅拌15min，过滤得呋喃铵盐粗品。将粗品用甲醇溶解，加入活性炭(1.3g，呋喃铵盐理论重量的5％)，在65℃下加热回流30min，在55℃下过滤，冷却析晶，即得顺式呋喃铵盐纯品(22.4g，120.1mmol)，总收率84％，顺式呋喃铵盐纯度99.2％。
实施例6
将呋喃酮酸(20.0g，143mmol)用190mL水溶解，降温至10℃，并维持此温度不变，用滴管滴加30wt％的三乙胺水溶液至pH为2.0。滴加甲氧胺盐酸盐(15.5g，186mmol)的水溶液30mL进行肟化反应，同时，滴加20wt％的三乙胺水溶液保持pH于4.5。所述肟化反应的温度为10℃，时间为2h。HPLC跟踪顺反比情况。肟化反应结束后，10℃下，采用浓度为36wt％的盐酸的水溶液将体系的pH值调到2.0，采用甲苯萃取，HPLC分析有机相顺反比组成，比例为13：1(顺式异构体为92.8％)。向有机相中加入氨气的甲醇溶液至pH值到8，有大量固体生成，搅拌15min，过滤得呋喃铵盐粗品。将粗品用甲醇溶解，加入活性炭(1.3g，呋喃铵盐理论重量的5％)，在65℃下加热回流30min，在55℃下过滤，冷却析晶，即得顺式呋喃铵盐纯品(21.3g，114.4mmol)，总收率80％，顺式呋喃铵盐纯度99.6％。
实施例7
将呋喃酮酸(20.0g，143mmol)用190mL水溶解，降温至10℃，并维持此温度不变，用滴管滴加30wt％的二甲胺水溶液至pH为2.0。滴加甲氧胺盐酸盐(15.5g，186mmol)的水溶液30mL进行肟化反应，同时，滴加20wt％的二甲胺水溶液保持pH于4.5。所述肟化反应的温度为10℃，时间为2h。HPLC跟踪顺反比情况。肟化反应结束后，10℃下，采用浓度为36wt％的盐酸的水溶液将体系的pH值调到2.0，采用二氯甲烷萃取，HPLC分析有机相顺反比组成，比例为12.5：1(顺式异构体为92.6％)。向有机相中加入氨气的甲醇溶液至pH值到8，有大量固体生成，搅拌15min，过滤得呋喃铵盐粗品。将粗品用甲醇溶解，加入活性炭(1.3g，呋喃铵盐理论重量的5％)，在65℃下加热回流30min，在55℃下过滤，冷却析晶，即得顺式呋喃铵盐纯品(21.6g，115.8mmol)，总收率81％，顺式呋喃铵盐纯度99.5％。
实施例8
将呋喃酮酸(20.0g，143mmol)用190mL水溶解，降温至10℃，并维持此温度不变，用滴管滴加30wt％的四甲基胍甲醇溶液至pH为2.0。滴加甲氧胺盐酸盐(15.5g，186mmol)的水溶液30mL进行肟化反应，同时，滴加20wt％的四甲基胍甲醇溶液保持pH于4.5。所述肟化反应的温度为10℃，时间为2h。HPLC跟踪顺反比情况。肟化反应结束后，10℃下，采用浓度为36wt％的盐酸的水溶液将体系的pH值调到2.0，采用二氯甲烷萃取，HPLC分析有机相顺反比组成，比例为13：1(顺式异构体为92.8％)。向有机相中加入氨气的甲醇溶液至pH值到8，有大量固体生成，搅拌15min，过滤得呋喃铵盐粗品。将粗品用甲醇溶解，加入活性炭(1.3g，呋喃铵盐理论重量的5％)，在65℃下加热回流30min，在55℃下过滤，冷却析晶，即得顺式呋喃铵盐纯品(22.0g，118.2mmol)，总收率83％，顺式呋喃铵盐纯度99.3％。
比较例1
将呋喃酮酸(20.0g，143mmol)用190mL水溶解，降温至10℃，并维持此温度不变，用滴管滴加20wt％的NaOH水溶液至pH为2.0。滴加甲氧胺盐酸盐(15.5g，186mmol)的水溶液30mL进行肟化反应，同时，滴加20wt％的NaOH水溶液保持pH于4.5。所述肟化反应的温度为10℃，时间为2h。HPLC跟踪顺反比情况。肟化反应结束后，10℃下，采用浓度为36wt％的盐酸的水溶液将体系的pH值调到2.0，采用二氯甲烷萃取，HPLC分析有机相顺反比组成，比例为6.1：1(顺式异构体为85.9％)。向有机相中加入氨气的甲醇溶液至pH值到8，有大量固体生成，搅拌15min，过滤得呋喃铵盐粗品。将粗品用甲醇溶解，加入活性炭(1.3g，呋喃铵盐理论重量的5％)，在65℃下加热回流30min，在55℃下过滤，冷却析晶，即得顺式呋喃铵盐纯品(16.5g)，总收率62％，顺式呋喃铵盐纯度99.3％。
通过上述实施例以及比较例，可以看出，采用有机碱对呋喃酮酸的水溶液进行碱化，最终获得的顺式呋喃铵盐的收率明显优于现有技术中采用无机碱进行碱化得到的顺式呋喃铵盐的收率。本发明采用有机碱对呋喃酮酸的水溶液进行碱化，同时，通过控制制备工艺中的pH值，有效提高了呋喃酮酸在肟化反应过程中顺式异构体的选择性，降低了反式异构体的含量，最终实现了顺式呋喃铵盐产品收率和纯度的提高，为顺式呋喃铵盐的高效合成提供了新的选择。另外，本发明提供的呋喃铵盐的制备方法大大简化了产品的分离提纯过程，适用于工业的推广应用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种顺式呋喃铵盐的制备方法，包括：
A)将呋喃酮酸的水溶液与有机碱溶液混合进行碱化，碱化后的溶液的pH值为2.0～6.0；
B)将所述碱化后的溶液与甲氧胺溶液混合，进行肟化反应；或将所述碱化后的溶液与甲氧胺盐溶液混合，进行肟化反应；所述肟化反应的pH值维持在2.5～5.5；
C)将所述肟化反应后的溶液进行酸化，酸化后的溶液的pH值为0.1～3.0；
D)将所述酸化后的溶液进行萃取，得到呋喃乙酸粗品溶液；
E)将所述呋喃乙酸粗品溶液与氨气的醇溶液混合，得到顺式呋喃铵盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤E)中，将所述呋喃乙酸粗品溶液与氨气的醇溶液混合后，还包括析出固体，将所述固体进行脱色、冷却析晶后，得到顺式呋喃铵盐。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱溶液选自脂肪胺的水溶液或醇溶液、芳香胺的水溶液或醇溶液、胍类化合物的水溶液或醇溶液、氨气的醇溶液中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱溶液选自脂肪族伯胺的水溶液或醇溶液、脂肪族仲胺的水溶液或醇溶液、脂肪族三级胺的水溶液或醇溶液、芳香族伯胺的水溶液或醇溶液、芳香族仲胺的水溶液或醇溶液、芳香族三级胺的水溶液或醇溶液、含有脂肪基和芳基混合取代基团的仲胺的水溶液或醇溶液，含有脂肪基和芳基混合取代基团的三级胺的水溶液或醇溶液、胍类化合物的水溶液或醇溶液中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱溶液的浓度为5wt％～50wt％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱化的温度为5～20℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲氧胺溶液中的甲氧胺与所述呋喃酮酸的摩尔比为1.0～2.0：1.0；所述甲氧胺盐溶液中的甲氧胺与所述呋喃酮酸的摩尔比为1.0～2.0：1.0。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述肟化反应的温度为10～25℃；所述肟化反应的时间为0.5～10h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸化采用的酸溶液选自盐酸的水溶液、硫酸的水溶液或磷酸的水溶液；
所述酸化采用的酸溶液的浓度为1wt％～50wt％。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述萃取的溶剂选自氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或几种。
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