CN114890999B - 一种pqq的制备方法 - Google Patents

一种pqq的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114890999B
CN114890999B CN202210587679.3A CN202210587679A CN114890999B CN 114890999 B CN114890999 B CN 114890999B CN 202210587679 A CN202210587679 A CN 202210587679A CN 114890999 B CN114890999 B CN 114890999B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
methoxy
pqq
prepare
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210587679.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114890999A (zh
Inventor
程青芳
徐东强
王伊文
仇浩
王启发
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Xinyou Biology Co ltd
Original Assignee
Jiangsu Xinyou Biology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Xinyou Biology Co ltd filed Critical Jiangsu Xinyou Biology Co ltd
Priority to CN202210587679.3A priority Critical patent/CN114890999B/zh
Publication of CN114890999A publication Critical patent/CN114890999A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114890999B publication Critical patent/CN114890999B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Abstract

本发明公开了一种PQQ的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物I 5‑甲基‑2,4‑二硝基苯甲醚与草酸二乙酯在碱的作用下发生缩合反应，制得化合物II 3‑(5‑甲氧基‑2,4‑二硝基)苯基丙酮酸乙酯；(2)化合物II在还原剂作用下发生还原反应关环，制得化合物III 6‑氨基‑5‑甲氧基‑1H‑吲哚‑2‑甲酸乙酯；(3)化合物III与乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化剂作用下在氧气氛围下发生三组分一锅反应，制得化合物IV 5‑甲氧基‑1H‑吡咯[2,3‑f]喹啉‑2,7,9‑三甲酸酯；(4)化合物IV发生酯水解反应，制得化合物V 5‑甲氧基‑1H‑吡咯[2,3‑f]喹啉‑2,7,9‑三甲酸；(5)化合物V发生在氧化剂Ce(NH4)2(NO3)6作用下发生氧化反应即制得PQQ；本方法以廉价的5‑甲基‑2,4‑二硝基苯甲醚为起始原料，通过五步即制备了PQQ，总收率最高达39％。

Description

一种PQQ的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种PQQ的制备方法。
背景技术
PQQ的中文简称为吡咯喹啉醌，化学名称为4,5-二氧代-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸，是20世纪70年代末发现的一种氧化还原酶的新辅酶，是继黄素核苷酸和烟酰胺核苷酸之后发现的第三种辅酶。作为一种氧化还原酶辅基，PQQ几乎存在于所有生物组织中，是一种新型的水溶性B族维生素。研究表明PQQ具有刺激机体生长、促进神经生长因子合成、防护肝损伤、调解机体自由基水平、提高细菌对毒性和辐射等极端条件耐受性等多种功能，也作为动物生长发育的必需因子。美国和欧盟已经将吡咯喹啉醌钠盐列为高安全性的新型膳食补充剂。
PQQ为含有吡咯并喹啉醌结构的三元羧酸，结构比较复杂。自从1979年PQQ分子结构被确定以来，其全合成就成为了有机合成的热点之一。文献J.Org.Chem.1981,46(21),4317-4319首次报道了PQQ的全合成，虽然这一全合成路线需要经过12步反应，总收率仅有2％，但为以后的PQQ全合成奠定了基础。文献J.Am.Chem.Soc.1981,103,18,5599-5600通过10步反应，以20％的总产率得到了高纯的PQQ。但该方法只适合毫克级别的样品的制备。随后，多篇文献如J.Org.Chem.1985,50,10,1688-1695，J.Am.Chem.Soc.1985，107，5555，Tetrahedron Lett.1988，29，3709；Chim.Acta 1993,76,988；Helvetica Chimica Acta1996，79，658；Tetrahedron，2005,61,12330等也通过不同的策略全合成了PQQ。这些方法也都存在工艺路线长，总收率低，使用昂贵的试剂、成本高等缺陷。近年来科技工作者对PQQ的合成方法也不断地研究，如文献CN 104557921 A以2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐为原料，经10步合成了PQQ；文献CN 108329313 A以丙酮酸乙酯为起始原料,经8步合成了PQQ；CN110981873 A以4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺为原料，经5步合成了PQQ等。这些方法虽进行了一些改进，但仍存在工艺路线长，总收率低，工艺操作复杂、使用昂贵的试剂、成本高，难以实现规模生产等缺陷。
发明内容
发明目的：本发明旨在提供一种原料廉价，工艺路线为五步反应的PQQ的制备方法。
技术方案：本发明所述的PQQ的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物I 5-甲基-2,4-二硝基苯甲醚与草酸二乙酯在碱的作用下发生缩合反应，制得化合物II 3-(5-甲氧基-2,4-二硝基)苯基丙酮酸乙酯；
(2)化合物II在还原剂作用下发生还原反应关环，制得化合物III 6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；
(3)化合物III与乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化剂作用下在氧气氛围下发生三组分一锅反应，制得化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸酯；
(4)化合物IV发生酯水解反应，制得化合物V 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸；
(5)化合物V在氧化剂Ce(NH4)2(NO3)6作用下发生氧化反应即制得PQQ；
具体的合成路线如下：
其中，R1、R2为C1～C6的烷基或C3～C6的环烷基。
优选的，步骤(1)中，草酸二乙酯相对于化合物I过量，溶剂为乙醇，回流反应；碱选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠或三苯甲基钠。
优选的，步骤(2)中，所述还原剂为水合肼/raney Ni，回流反应至反应结束，反应过程采用TLC[展开剂:V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:1]跟踪反应进程。
优选的，步骤(2)中，所述还原剂为水合肼-活性炭/FeCl3+AlCl3，反应温度为70～80℃；所述还原剂中三氯化铁、三氯化铝与化合物II的物质的量的比为0.1～0.2:0.01～0.02:1；所述水合肼浓度为质量分数80％；反应过程采用TLC[展开剂：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:1]跟踪反应进程。
优选的，步骤(2)中，所述还原剂为10％Pd-C/H2、raney Ni/H2、10％Pd-C/甲酸铵、铁粉或锌粉时，溶剂为乙醇，反应温度为55～65℃，还包括添加剂；所述添加剂为浓盐酸、醋酸、浓硫酸或对甲苯磺酸；所述浓盐酸的浓度为质量分数36～38％的盐酸；所述浓硫酸为质量分数98％的硫酸。
优选的，步骤(3)中，反应温度为40～100℃。
优选的，步骤(3)中，化合物III与丙酮酸酯和乙醛酸酯的摩尔比为1～1.5:1～1.2:1。
优选的，步骤(3)中，溶剂为乙腈、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。
优选的，步骤(3)中，所述Lewis酸催化剂与乙醛酸酯物质的量之比0.005～0.15:1；所述Lewis酸催化剂为CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OTf)2、Cu(OOCCH3)2、Zn(OTf)2、ZnCl2、ZnBr2、FeCl3.6H2O或FeBr3·6H2O。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)本方法以廉价的5-甲基-2,4-二硝基苯甲醚为起始原料，通过五步即制备了PQQ，总收率最高达39％；(2)反应条件温和，操作简单，反应原料廉价、易得。
附图说明
图1为本发明合成路线；
图2为合成的PQQ二钠盐的HPLC图；
图3为合成的PQQ二钠盐的的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
化合物II 3-(5-甲氧基-2,4-二硝基)苯基丙酮酸乙酯的制备：将110mmol乙醇钠和100mL乙醇加入反应瓶中，搅拌混合均匀。将反应体系温度降至10℃左右，将100mmol化合物I加入，保温搅拌反应0.5h，再将105mmol草酸二乙酯滴入，滴完后将反应体系温度升至回流，并保温搅拌反应1h，停止反应，减压蒸去溶剂，加入100mL蒸馏水和100mL乙酸乙酯，搅拌后静置，分去水层，用乙酸乙酯洗涤水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，该粗产物不经纯化，直接进行下一步实验。
这里乙醇钠可以用甲醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠和三苯甲基钠代替。
实施例2
化合物III 6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备：向实施例1得到的化合物II中加入300mL乙醇和6g raneyNi，搅拌均匀后缓慢滴加600mmol质量分数80％水合肼，滴完后将反应体系温度升至回流，并保温搅拌反应2h，TLC[展开剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1]跟踪反应进程，反应结束后，冷却反应液至室温，过滤，滤渣用乙醇洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸除乙醇，残留物用150mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，再用100mL水分两次洗涤后再用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入少量石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得式(III)化合物，收率70％(以化合物I计)。
实施例3
化合物Ⅲ6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备：向实施例1得到的化合物II中加入300mL乙醇和25g铁粉，搅拌后加入100mL浓盐酸(质量分数36～38％)，将反应体系温度升至回流，并保温反应5～6h，TLC[展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1]跟踪反应进程，反应结束后，冷却反应液至室温，过滤，减压蒸去乙醇，残留物中加入20％Na2CO3，调节溶液pH值至9左右，用150mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，再用100mL水分两次洗涤后再用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入少量石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物Ⅲ，收率60％(以化合物I计)。
这里铁粉可以用锌粉代替，添加剂浓盐酸可以用醋酸、硫酸、对甲苯磺酸等酸代替，得到的化合物Ⅲ的收率为50～61％。
实施例4
化合物III 6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备：向实施例1得到的化合物II中加入150乙醇和150mL水，将反应体系温度升至50℃，搅拌下加入8.0g活性炭、20mmol六水合三氯化铁、2mmol六水合三氯化铝，升温至75℃，缓慢滴加600mmol80％水合肼。滴毕再继续保温反应2h，TLC[展开剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1]跟踪反应进程，反应结束后，冷却反应液至室温，过滤，滤渣用乙醇洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸除乙醇，残留物用150mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，再用100mL水分两次洗涤后再用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入少量石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物Ⅲ，收率55％(以化合物I计)。
实施例5
化合物III 6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备：向实施例1得到的化合物II中加入300mL乙醇，搅拌均匀后加入100mL浓盐酸(质量分数36～38％)和8.5g 10％钯碳，真空置换氢气3次，加压至0.15～0.2MPa，将反应体系温度升至60℃，并保温反应16～20h，反应结束，反应液冷却至室温后，用硅藻土滤去钯碳，加入质量分数20％Na2CO3水溶液，调节溶液pH值至9左右，减压蒸去乙醇，残留物用150mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，再用100mL水分两次洗涤后再用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入少量石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物Ⅲ，收率66％(以化合物I计)。
这里还原剂10％钯碳/H2可以用10％钯碳/甲酸铵和raneyNi/H2代替，添加剂浓盐酸可以用醋酸、硫酸、对甲苯磺酸等酸代替。
实施例6
化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2,7-二乙酯-9-甲酯的制备：将20mmol化合物Ⅲ、20mmol乙醛酸乙酯、20mmol丙酮酸甲酯和30mL乙腈加入反应瓶中，搅拌溶解后，混合液在80℃氧气氛围中搅拌反应过夜，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入50mL水搅拌，再用60mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入30mL石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物IV，收率17％。
实施例7
化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2,7-二乙酯-9-甲酯的制备：将20mmol化合物Ⅲ、20mmol乙醛酸乙酯、20mmol丙酮酸甲酯和30mL乙腈加入反应瓶中，搅拌溶解后，再加入2mmolCuBr2。混合液在80℃氧气氛围中搅拌反应过夜，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入50mL水搅拌，再用60mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入30mL石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物IV，收率70％。
实施例8
化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2,7-二乙酯-9-甲酯的制备：将30mmol化合物Ⅲ、20mmol乙醛酸乙酯、20mmol丙酮酸甲酯和30mL乙腈加入反应瓶中，搅拌溶解后，再加入2mmol CuBr2。混合液在80℃氧气氛围中搅拌反应过夜(24h)，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入50mL水搅拌，再用60mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入30mL石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物IV，收率80％。
实施例9
化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2,7-二乙酯-9-甲酯的制备：将30mmol化合物Ⅲ、20mmol乙醛酸乙酯、24mmol丙酮酸甲酯和30mL乙腈加入反应瓶中，搅拌溶解后，再加入2mmolCuBr2。混合液在80℃氧气氛围中搅拌反应过夜(24h)，停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入50mL水搅拌，再用60mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去大部分溶剂，加入30mL石油醚，置于冰箱内重结晶，抽滤析出的固体，干燥得化合物IV，收率86％。
在实施例9的基础上，乙醛酸乙酯可以用乙醛酸甲酯、乙醛酸环戊酯、乙醛酸环己酯代替；丙酮酸甲酯可以用丙酮酸乙酯、丙酮酸丙酯、丙酮酸环戊酯代替，得到系列5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸2-乙酯7,9二烷基酯；催化剂可以用CuCl2、CuI2、Cu(OTf)2、Cu(OOCCH3)2、Zn(OTf)2、ZnCl2、ZnBr2、FeCl3.6H2O、FeBr3.6H2O等代替；溶剂可以用甲苯、苯、DMF、DMSO等代替；反应温度可以在40～100℃之间调整；其他条件不变，反应的实验结果见下表。
表1实施例10-30的制备条件和结果
实施例31
化合物V 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸的制备：将25mmol 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2,7-二乙酯-9-甲酯和200mL乙醇加入反应瓶中，搅拌后，将反应体系温度降到10℃，滴加1N氢氧化钠溶液100mL，滴完后将反应体系温度升至室温，并搅拌过夜(24h)。减压蒸去乙醇，将反应液置于冰水浴中，滴入2N的盐酸调节pH至5左右，析出大量固体，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤，得化合物Ⅴ5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸的粗固体，该粗产物不经纯化，直接进行下一步实验。
这里，5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2,7-二乙酯-9-甲酯可以用实施例10～30合成的系列5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二烷基酯代替。
实施例32
PQQ的制备：向实施例31制得的化合物Ⅴ中加入200mLTHF，将反应体系温度降到-10℃，搅拌下滴加含有100mmol Ce(NH4)2(NO3)6的100mL水溶液，滴完后保温反应1h，将200mL冷水加入，搅拌0.5h，过滤，滤液用300mL二氯甲烷萃取3次，干燥后减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mL乙酸乙酯和石油醚的混合溶液打浆，过滤，收集固体，再向固体中加入300mL二氯甲烷和4g硅胶，室温搅拌1h，过滤，用硅藻土滤去硅胶，减压蒸去溶剂，固体干燥后得PQQ，收率63％(以化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2,7-二乙酯-9-甲酯计)。
结构表征
将制备的PQQ 10g加入500mL水中，搅拌成悬浊液，加入1N氢氧化钠调节pH至8.5，搅拌至全溶，过滤，搅拌下向得到的滤液中缓慢加入盐酸调节pH至3.5左右；通过截留分子量150-300D的纳滤膜纳滤脱盐，纯化水洗涤至透出液电导率≤50μS/cm，减压浓缩结晶；抽滤析出的红色固体，50℃真空干燥，得晶体10.9g。对所得晶体进行结构检测和表征，HPLC测定其纯度为99.83％；阳离子色谱检测Na离子含量，结合HPLC外标法测得PQQ含量，求出该晶体所含PQQ与Na的物质量比为PQQ∶Na＝1∶1.98，表明该晶体为PQQ二钠盐。对该二钠盐晶体进行了氢谱测定。氢谱数据为：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.62(s，1H)，7.09(s，1H)。

Claims (5)

1.一种PQQ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）化合物I 5-甲基-2,4-二硝基苯甲醚与草酸二乙酯在碱的作用下发生缩合反应，制得化合物II 3-(5-甲氧基-2,4-二硝基)苯基丙酮酸乙酯；
（2）化合物II在还原剂作用下发生还原反应后关环，制得化合物III 6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；
（3）化合物III与乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化剂作用下在氧气氛围下发生三组分一锅反应，制得化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸酯；
（4）化合物IV发生酯水解反应，制得化合物V 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸；
（5）化合物V在氧化剂Ce(NH4)2(NO3)6作用下发生氧化反应即制得PQQ；
具体的合成路线如下：
；
其中，R1、R2为C1~C6的烷基或C3~C6的环烷基；
步骤（2）中，所述还原剂为水合肼/raney Ni，溶剂为乙醇，回流反应至反应结束；所述还原剂为水合肼-活性炭/FeCl3+AlCl3，反应温度为70~80℃，所述还原剂中三氯化铁、三氯化铝与化合物II的物质的量的比为0.1～0.2:0.01~0.02:1；所述还原剂为10% Pd-C/H2、raney Ni/H2、10% Pd-C/甲酸铵、铁粉或锌粉，还包括添加剂，反应温度为55~65℃，所述添加剂为浓盐酸、醋酸、浓硫酸或对甲苯磺酸；
步骤（3）中，所述Lewis酸催化剂为CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OTf)2、Cu(OOCCH3)2、Zn(OTf)2、ZnCl2、ZnBr2、FeCl3.6H2O或FeBr3.6H2O；所述溶剂为乙腈、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
步骤（5）中，所述氧化反应温度为-10℃。
2.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述反应温度为40~100℃。
3.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤（3）中化合物III与丙酮酸酯和乙醛酸酯的摩尔比为1~1.5:1~1.2:1。
4.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述Lewis酸催化剂与乙醛酸酯物质的量之比0.005~0.15:1。
5.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠或三苯甲基钠。
CN202210587679.3A 2022-05-27 2022-05-27 一种pqq的制备方法 Active CN114890999B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210587679.3A CN114890999B (zh) 2022-05-27 2022-05-27 一种pqq的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210587679.3A CN114890999B (zh) 2022-05-27 2022-05-27 一种pqq的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114890999A CN114890999A (zh) 2022-08-12
CN114890999B true CN114890999B (zh) 2023-10-24

Family

ID=82725442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210587679.3A Active CN114890999B (zh) 2022-05-27 2022-05-27 一种pqq的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114890999B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115894362B (zh) * 2022-11-11 2023-11-07 山东原力泰医药科技有限公司 一种中间体及其在制备吡咯喹啉醌中的应用和方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102093351A (zh) * 2011-01-24 2011-06-15 江苏省原子医学研究所 一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯的制备方法
CN104557921A (zh) * 2014-12-24 2015-04-29 常熟理工学院 吡咯喹啉醌的合成方法
CN105473544A (zh) * 2013-06-06 2016-04-06 安瑟生物科技私人有限公司 3-(5-取代的氧-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸酯的化合物，方法及其应用
CN110981873A (zh) * 2019-12-31 2020-04-10 江西农业大学 一种五步法合成吡咯喹啉醌的制备方法
CN111087395A (zh) * 2019-12-31 2020-05-01 江西农业大学 一种四步法合成吡咯喹啉醌的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102093351A (zh) * 2011-01-24 2011-06-15 江苏省原子医学研究所 一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯的制备方法
CN105473544A (zh) * 2013-06-06 2016-04-06 安瑟生物科技私人有限公司 3-(5-取代的氧-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸酯的化合物，方法及其应用
CN104557921A (zh) * 2014-12-24 2015-04-29 常熟理工学院 吡咯喹啉醌的合成方法
CN110981873A (zh) * 2019-12-31 2020-04-10 江西农业大学 一种五步法合成吡咯喹啉醌的制备方法
CN111087395A (zh) * 2019-12-31 2020-05-01 江西农业大学 一种四步法合成吡咯喹啉醌的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CuBr2 催化的三组分反应合成喹啉-2,4-二羧基衍生物;王扣 等;《有机化学》;第34卷;第1437-1441页，尤其是第1438页表1和表2 *
Iron-catalyzed three-component tandem process: a novel and convenient synthetic route to quinoline-2,4-dicarboxylates from arylamines, glyoxylic esters, and a-ketoesters;Wei Wei 等;《Tetrahedron》;第69卷;第10747-10751页，尤其是第10748页流程图1、表1，流程图2、表2 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114890999A (zh) 2022-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164955B1 (en) Method of obtaining novel indolone derivatives
JPH0653740B2 (ja) イミダゾピリジン誘導体の製造方法
KR20130129180A (ko) 아미노벤조일벤조푸란 유도체의 제조 방법
CN104447600B (zh) 一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用
CN114890999B (zh) 一种pqq的制备方法
WO2017096772A1 (zh) 一种抗心衰药lcz696的制备方法
WO2011061292A1 (en) A process for a preparation of marbofloxacin and intermediate thereof
CN110240586A (zh) 2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺衍生物的制备方法
AU2007324322A1 (en) Novel method for producing 4,4'-(1-Methyl-1,2-ethanediyl)-bis-(2,6-piperazinedione)
EP2236510B1 (en) Process for isolation of a mixture of rrrs and sssr configurations of nebivolol intermediates
JP5192707B2 (ja) ミルタザピンの製造方法
SU843749A3 (ru) Способ получени 4а,9в-транс- гЕКСАгидРО- -КАРбОлиНА
CN107903226A (zh) 一种顺式呋喃铵盐的制备方法
JP2016175938A (ja) エピルビシン塩酸塩の結晶化
CN105753733A (zh) Ahu377的晶型及其制备方法与用途
JPWO2005090275A1 (ja) ヘキサヒドロキシトリフェニレン・１水和物の結晶及びその製造方法
CN104418810A (zh) 一种左西孟旦的合成新路线
MXPA05006438A (es) Derivados de acetamidas de heteroarilo.
TW201103897A (en) Purification method of mycophenolic acid and method for preparing high purity sodium mycophenolate using the same
EP1851222A1 (en) Process of synthesizing tadalafil
JP3012705B2 (ja) （２−ヒドロキシフェニル）酢酸の製造方法
CN106279018B (zh) β2-受体兴奋剂及其制备方法和应用
EP1539751B1 (en) Process for the preparation of imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamides
KR20140140398A (ko) 고순도 미르타자핀의 제조방법
CN110759831B (zh) 制备常山酮中间体2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20230728

Address after: No. 425-54, Comprehensive Building, Comprehensive Bonded Zone, Lianyungang Economic and Technological Development Zone, China (Jiangsu) Pilot Free Trade Zone, Lianyungang City, Jiangsu Province, 222000

Applicant after: Jiangsu Xinyou biology Co.,Ltd.

Address before: No.59 Cangwu Road, hi tech Zone, Lianyungang City, Jiangsu Province 222000

Applicant before: Jiangsu Ocean University

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant