CN102093351A - 一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯的制备方法 - Google Patents

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周杏琴
孔艳艳
张建康
曹国宪
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一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯的制备方法，属于生物技术和医药领域。本发明对吡咯并喹呤醌PQQ的结构进行了改造，制备了吡咯并喹啉醌二甲酯PQQ-Z；并进行了99mTc标记，制备得到了99mTc-PQQ-Z；产品99mTc-PQQ-Z放化纯较高、与99mTc-PQQ相比脂水分配系数从-1.49提高到0.67、带电性从阴离子改变为电中性，进脑量是99mTc-PQQ的2倍。

Description

一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯的制备方法
技术领域
一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯的制备方法，属于生物技术和医药领域。
背景技术
吡咯并喹呤醌（Pyrroloquinoline quinone，PQQ）是上世纪70年代末发现的一种新的氧化还原酶辅基，它的分子具有平面共轭分子结构、共轭二醌（邻位醌）以及多阴离子（三个羧基）。吡咯并喹呤醌对神经活性具有保护作用，对淀粉斑块具有抑制作用，对N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）介导的兴奋性神经毒同样具有调节作用，并且作为很有潜力的老年病治疗药物引起了脑神经科学工作者的兴趣。有文献【Yanyan Kong，J Radioanal Nucl Chem，2010】报道用PQQ作配体与99mTc络合研究N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的变化，但其水溶性较大，影响其进脑量。
发明内容
本发明的目的是提供一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯的制备方法，得以制备放化纯较高、脂水分配系数较高、带电性从阴离子改变为电中性并且进脑量增加的吡咯并喹啉醌二甲酯。
本发明的技术方案：
一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯（99mTc-PQQ-Z）的制备方法，反应总方程式如下：
Figure 205639DEST_PATH_IMAGE001
步骤如下：
（1）5-甲氧基-1氢-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯的制备：
反应方程式如下：
Figure 122779DEST_PATH_IMAGE002
a、加入原料：在1000mL四口烧瓶中，加入34.6mmol 9-羟基-5-甲氧基-6,7,8,9-四氢-1氢-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯、37.9mmol一水合醋酸铜和600mL二氯甲烷，搅拌并冷却至10℃；
b、通混合气体反应：将步骤a中加入原料后的四口烧瓶升温至20℃，连续通入空气和无水氯化氢气体，流量均为10-20L/h；6小时后停止通无水氯化氢气体，继续通空气过夜；停止通空气，在30分钟内缓慢加入28.4g碳酸氢钠和300mL水配成的溶液，继续搅拌2小时；
c、后处理：将步骤b所得溶液过滤后用二氯甲烷萃取，分离出水层和二氯甲烷层，二氯甲烷层待用；所得水层继续用二氯甲烷萃取2-3次，合并二氯甲烷层；用200mL水洗2-3次；水洗后的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后过滤；旋蒸除去二氯甲烷得到粗产品；在得到的粗产品中加入50mL乙醚搅拌过夜，冰浴冷却重结晶，过滤，所得结晶用30mL乙醚清洗，50℃干燥得到产品；
（2）4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯PQQ-Z的制备：
反应方程式如下：
Figure 715566DEST_PATH_IMAGE003
a、加入原料：在1000mL三口烧瓶中，加入25.9mmol步骤（1）所得产品和500mL乙腈，搅拌，于干冰浴中冷至-5℃；
b、反应：在三口烧瓶中加入70克硝酸铈铵和100mL水配成的溶液，5分钟内滴加完毕，完毕后控温在-5℃继续搅拌1.5小时；将所得反应液强烈搅拌下倒入1000mL冷水中，继续搅拌0.5小时；
c、后处理：将步骤b所得反应液过滤除去铈盐，使用二氯甲烷萃取2-3次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥过滤，旋蒸去二氯甲烷；收集残留物，将残留物置于由10mL甲苯和10mL乙酸乙酯配成的溶剂中搅拌1小时，过滤收集固体产物；配置乙酸乙酯︰庚烷体积比为3︰1的溶剂，所得固体产物用所配溶剂洗涤，洗涤后溶于300mL二氯甲烷中，加入4克硅胶搅拌1小时；将所得溶液用硅藻土进行过滤，收集滤液，蒸干二氯甲烷得到粗产品；粗产品用硅胶柱层析，先用二氯甲烷洗出杂质，再用二氯甲烷︰乙酸乙酯体积比为1︰1的溶剂洗出产物PQQ-Z；
氢谱表征如图1所示，1H-NMR（400MHz，DMSO）: δ12.48(br, 1H, NH), δ8.56(s, 1H, 喹啉环上氢（H-8）)，δ7.27（s，1H，吡咯环上氢（H-3）），δ4.33-4.38（q，2H，J=7.09Hz，CH2上的H），4.05（s，3H，CH3上的H），3.97（s，3H，CH3上的H），1.34（t，3H，J=7.07Hz，CH3上的H）。
（3）锝标记4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯99mTc-PQQ-Z的制备：
反应方程式如下：
在容器中加入0.05mL 1mg/mL的乙二胺四乙酸二钠EDTA-2Na溶液、0.05mL 1mg/mL的SnF2盐酸溶液、0.25mL由步骤（2）产品吡咯并喹啉醌二甲酯配置的10mg/mL的二甲基亚砜DMSO溶液、37MBq的Na99mTc04淋洗液0.1mL，再加入pH8.5的磷酸盐缓冲液至1mL，100℃水浴加热30min后室温下冷却，得产品锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯99mTc-PQQ-Z。
锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯99mTc-PQQ-Z标记率测定：
薄层层析TLC法：以新华一号纸层析条（0.8cm×10cm）为支持物，用毛细点样管将锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯反应液点样于聚酰胺薄膜层析条的下端（离末端约1.5cm），以体积比丙酮:正己烷:三乙胺=3:1:1的溶液为展开剂，上行展开8cm，取出，晾干，分为10段，分别测各段的放射性计数。对照组为不含PQQ酯的反应液及Na99mTc04淋洗液。
锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯99mTc- PQQ-Z的生物学特性研究：
取0.2mL（2.82MBq）99mTc- PQQ-Z注射到体积比为1:1的正辛醇/磷酸盐缓冲液（pH=7.4）的二相体系中，涡旋振荡5min，静置5min分层，2000r/min离心分离10min，分别取有机相和水相各0.1mL测γ计数。再取0.5mL水相，往其中加入0.5mL正辛醇饱和的磷酸盐缓冲液和1mL磷酸盐缓冲液饱和的正辛醇，涡旋振荡5min，静置5min分层，2000r/min离心10min，取有机相和水相各0.1mL测γ计数，如此重复至正辛醇相和水相的放射性比值为一恒定值。
电泳法测定99mTc- PQQ-Z的电荷：
采用体积比为1︰1的乙醇/pH7.4的磷酸盐缓冲液混合液作为电泳溶液，长19cm宽1cm新华1号纸为电泳条，纸条悬空浸入缓冲槽中。将标记好的99mTc- PQQ-Z点样于电泳条中部。通电，电压调节在150V。待电泳条湿润后开始通电电泳，时间为2～3h，取出电泳条，干燥并剪成等长的小段，测量每段的放射性计数，从而判断配合物的电性。
本发明的有益效果：本发明对吡咯并喹呤醌的结构进行了改造，并进行了99mTc标记，制备得到了放化纯较高的99mTc-PQQ-Z，与99mTc-PQQ相比脂水分配系数从-1.49提高到0.67，带电性从阴离子改变为电中性，进脑量是99mTc-PQQ的2倍。
附图说明
图1  PQQ-Z氢谱图。
具体实施方式
实施例1  99mTc-PQQ-Z的制备
（1）5-甲氧基-1氢-吡咯［2,3-f］喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯的制备：
a、加入原料：在1000mL四口烧瓶中，加入14g（34.6mmol）9-羟基-5-甲氧基-6,7,8,9-四氢-1氢-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯、一水合醋酸铜7.56g（37.9mmol）和600mL二氯甲烷，搅拌并冷却至10℃；
b、通混合气体反应：将步骤a四口烧瓶中所配之原料升温至20℃，连续通入空气和无水氯化氢气体，流量均为10-20L/h；6小时后停止通无水氯化氢气体，继续通空气过夜；停止通空气，在30分钟内缓慢加入28.4g碳酸氢钠和300mL水配成的溶液，继续搅拌2小时；
c、后处理：将步骤b所得溶液过滤后用二氯甲烷萃取，分离出水层和二氯甲烷层，二氯甲烷层待用；所得水层继续用二氯甲烷萃取2-3次，合并二氯甲烷层；用200mL水洗2-3次；水洗后的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后过滤；旋蒸除去二氯甲烷得到粗产品；在得到的粗产品中加入50mL乙醚搅拌过夜，冰浴冷却重结晶，过滤，所得结晶用30mL乙醚清洗，50℃干燥得到产品11.5g，产率：87％。
（2）4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯PQQ-Z的制备：
a、加入原料：在1000mL三口烧瓶中，加入10g（25.9mmol）步骤（1）所得产品和500mL乙腈，搅拌，于干冰浴中冷至-5℃；
b、反应：在步骤a的三口烧瓶中加入70g（128mmol）硝酸铈铵和100mL水配成的溶液，5分钟内滴加完毕，滴加完毕后控温在-5℃继续搅拌1.5小时；将所得反应液强烈搅拌下倒入1000mL冷水中，继续搅拌0.5小时；
c、后处理：将步骤b所得液体过滤除去铈盐，使用240mL二氯甲烷分三次萃取（3*80mL），收集二氯甲烷层；二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥过滤，旋蒸去二氯甲烷；收集残留物，将残留物置于由10mL甲苯和10mL乙酸乙酯配成的溶剂中搅拌1小时，过滤收集固体产物；所得固体产物用乙酸乙酯︰庚烷体积比为3︰1配置的溶剂洗涤，洗涤后溶于300mL二氯甲烷中，加入4克硅胶搅拌1小时；将所得溶液用硅藻土进行过滤，收集滤液，蒸干二氯甲烷得到粗产品；粗产品用硅胶柱层析，先用二氯甲烷洗出杂质，再用二氯甲烷︰乙酸乙酯体积比为1︰1的溶剂洗出产物PQQ-Z；产率85%。
（3）锝标记4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯99mTc-PQQ-Z的制备：
在容器中加入0.05mL 1mg/mL的乙二胺四乙酸二钠EDTA-2Na溶液、0.05mL 1mg/mL的SnF2盐酸溶液、0.25mL由步骤（2）产品PQQ-Z配置的10mg/mL的二甲基亚砜DMSO溶液、37MBq的Na99mTc04淋洗液0.1mL，再加入pH=8.5的磷酸盐缓冲液至1mL，100℃水浴加热30min后室温下冷却即得产品锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯99mTc-PQQ-Z。
应用实施例1  99mTc-PQQ-Z标记率测定
薄层层析TLC法：以新华一号纸层析条（0.8cm×10cm）为支持物，用毛细点样管将锝标记吡咯喹啉醌二甲酯反应液点样于聚酰胺薄膜层析条的下端（离末端约1.5cm），以体积比丙酮:正己烷:三乙胺=3:1:1的溶液为展开剂，上行展开8cm，取出，晾干，分为10段，分别测各段的放射性计数。对照组为不含PQQ酯的反应液及Na99mTc04淋洗液。
TLC测定结果见表1。游离的99mTcO4 –位于最前沿，对照组99mTc-胶体位于层析条的原点部位，而标记配体99mTc- PQQ-Z层析后位于层析条的中上端，且99mTc-PQQ-Z放化纯大于95%。
表1 TLC法标记反应不同组分的Rf值
组分 99mTc-PQQ-Z 99mTc 胶体 99mTcO4 -
Rf 0.6～1.0 0 1
应用实施例2   99mTc- PQQ-Z的生物学特性研究
取0.2mL（2.82MBq）99mTc- PQQ-Z注射到体积比为1:1的正辛醇/磷酸盐缓冲液（pH=7.4）的二相体系中，涡旋振荡5min，静置5min分层，2000r/min离心分离10min，分别取有机相和水相各0.1mL测γ计数。再取0.5ml水相，往其中加入0.5mL正辛醇饱和的磷酸盐缓冲液和1mL磷酸盐缓冲液饱和的正辛醇，涡旋振荡5min，静置5min分层，2000r/min离心10min，取有机相和水相各0.1ml测γ计数，如此重复至正辛醇相和水相的放射性比值为一恒定值。
测得99mTc- PQQ-Z的脂水分配系数（lgP）为0.67。
应用实施例3  电泳法测定99mTc- PQQ-Z的电荷：
采用体积比为1︰1的乙醇/pH7.4的磷酸盐缓冲液混合液作为电泳溶液，长19cm宽1cm新华1号纸为电泳条，纸条悬空浸入缓冲槽中。将标记好的99mTc- PQQ-Z点样于电泳条中部。通电，电压调节在150V。待电泳条湿润后开始通电电泳，时间为2～3h，取出电泳条，干燥并剪成等长的小段，测量每段的放射性计数，从而判断配合物的电性。
实验结果有99.61%的99mTc- PQQ-Z在通电情况下没有发生移动，显示标记配体99mTc- PQQ-Z为电中性。
应用实施例4   99mTc- PQQ-Z的小鼠体内分布及初步药代动力学实验
体内分布实验：ICR小鼠（18～22g，n=40，4周龄）随机分成8组，尾静脉注射0.2mL 99mTc-PQQ-Z（6.66MBq /只），分别于注射后不同时间（5, 15, 30, 60, 120, 180, 240 和 360 min）颈部放血处死小鼠，分别取血（200μL）、心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、性腺、肌肉、骨骼、脑等称重，计数cpm；分别计算每克组织百分注射剂量率（% ID/g）。计算式如下：
%ID·g-1=[(组织器官(cpm)/标准源(cpm) )/组织器官重量(g)]×100%
99mTc- PQQ-Z在小鼠体内的生物分布（X±SD，n=5，）
Region 5min 15min 30min 60min 120min 180min 240min 360min
心 3.20±0.53 2.68±0.13 2.65±0.71 0.65±0.13 0.58±0.23 0.45±0.06 0.36±0.06 0.25±0.08
肝 6.04±0.60 9.94±0.66 28.29±0.71 41.54±6.61 58.70±2.32 38.58±6.22 38.34±4.15 27.26±0.82
脾 3.76±0.47 3.66±0.57 3.30±0.34 2.67±0.14 2.48±0.39 2.17±0.26 1.52±0.08 1.42±0.28
肺 8.95±0.46 6.11±0.81 5.00±0.42 2.26±0.92 1.88±0.47 1.46±0.23 1.62±0.63 0.65±0.19
肾 5.58±0.78 5.39±0.10 5.22±0.95 3.30±0.34 3.14±0.55 3.59±0.54 3.66±0.22 3.75±0.96
肠 2.49±0.58 3.33±0.77 4.22±0.60 2.48±0.65 2.04±0.84 1.73±0.15 1.47±0.15 0.88±0.26
性腺 1.62±0.39 2.03±0.16 2.17±0.59 0.83±0.28 0.85±0.75 0.47±0.29 0.32±0.18 0.13±0.01
肌肉 1.16±0.29 1.15±0.11 0.97±0.09 0.27±0.10 0.23±0.11 0.25±0.11 0.13±0.06 0.09±0.03
骨骼 1.54±0.27 2.28±0.62 2.12±0.28 0.62±0.10 0.60±0.22 0.76±0.33 0.56±0.22 0.32±0.10
血 12.64±0.26 7.70±0.79 6.33±0.62 2.20±0.89 1.29±0.36 0.93±0.10 0.64±0.23 0.46±0.30
脑 0.40±0.01 0.34±0.01 0.25±0.02 0.12±0.02 0.08±0.01 0.08±0.01 0.06±0.01 0.04±0.00
实验结果显示：99mTc- PQQ-Z在肝脏放射性摄取较高，6h的%ID/g为27.3，在心、肺、脾等组织放射性摄取均较低，说明主要通过肝胆代谢；在脑内摄取量较低，是99mTc- PQQ的2倍，而在海马和额叶摄取量相对较高。

Claims (1)

1.一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯，即99mTc-PQQ-Z的制备方法，其特征在于步骤如下：
（1）5-甲氧基-1氢-吡咯［2,3-f］喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯的制备：
a、加入原料：在1000mL四口烧瓶中，加入34.6mmol 9-羟基-5-甲氧基-6,7,8,9-四氢-1氢-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯、37.9mmol一水合醋酸铜和600mL二氯甲烷，搅拌并冷却至10℃；
b、通混合气体反应：将步骤a四口烧瓶中所配之原料升温至20℃，连续通入空气和无水氯化氢气体，流量均为10-20L/h；6小时后停止通无水氯化氢气体，继续通空气过夜；停止通空气，在30分钟内缓慢加入28.4g碳酸氢钠和300mL水配成的溶液，继续搅拌2小时；
 c、后处理：将步骤b所得溶液过滤后用二氯甲烷萃取，分离出水层和二氯甲烷层，二氯甲烷层待用；所得水层继续用二氯甲烷萃取2-3次，合并二氯甲烷层；用200mL水洗2-3次；水洗后的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后过滤；旋蒸除去二氯甲烷得到粗产品；在得到的粗产品中加入50mL乙醚搅拌过夜，冰浴冷却重结晶，过滤，所得结晶用30mL乙醚清洗，50℃干燥得到产品；
（2）4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯PQQ-Z的制备：
a、加入原料：在1000mL三口烧瓶中，加入25.9mmol步骤（1）所得产品和500mL乙腈，搅拌，于干冰浴中冷至-5℃；
b、反应：在步骤a的三口烧瓶中加入70克硝酸铈铵和100mL水配成的溶液，5分钟内滴加完毕，滴加完毕后控温在-5℃继续搅拌1.5小时；将所得反应液强烈搅拌下倒入1000mL冷水中，继续搅拌0.5小时；
c、后处理：将步骤b所得液体过滤除去铈盐，使用二氯甲烷萃取2-3次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥过滤，旋蒸去二氯甲烷；收集残留物，将残留物置于由10mL甲苯和10mL乙酸乙酯配成的溶剂中搅拌1小时，过滤收集固体产物；所得固体产物用乙酸乙酯︰庚烷体积比为3︰1配置的溶剂洗涤，洗涤后溶于300mL二氯甲烷中，加入4克硅胶搅拌1小时；将所得溶液用硅藻土进行过滤，收集滤液，蒸干二氯甲烷得到粗产品；粗产品用硅胶柱层析，先用二氯甲烷洗出杂质，再用二氯甲烷︰乙酸乙酯体积比为1︰1的溶剂洗出产物PQQ-Z；
（3）锝标记4,5-二氧-4,5-二氢化-1氢-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸-2-乙酯-7,9-二甲酯99mTc-PQQ-Z的制备：
在容器中加入0.05mL 1mg/mL的乙二胺四乙酸二钠EDTA-2Na溶液、0.05mL 1mg/mL的SnF2盐酸溶液、0.25mL由步骤（2）产品PQQ-Z配置的10mg/mL的二甲基亚砜DMSO溶液、37MBq的Na99mTc04淋洗液0.1mL，再加入pH 8.5的磷酸盐缓冲液至1mL，100℃水浴加热30min后室温下冷却即得产品锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯99mTc-PQQ-Z。
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