CN102827208B - 99mTcO核标记蛋氨酸氨荒酸盐配合物的制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种^99mTcO核标记的蛋氨酸氨荒酸盐配合物，其代表通式为^99mTcO-METDTC，通过a.配体METDTC的合成及b.^99mTcO-METDTC配合物两个工艺步骤制备而成。^99mTcO核标记的蛋氨酸氨荒酸盐配合物的放射化学纯度高、稳定性好、在肿瘤中有较高的摄取值和良好的滞留，肿瘤/肌肉比值较高，广泛应用于人体和动物器官的肿瘤显像，是一种有推广应用价值的新型氨基酸类肿瘤显像剂。

Description

99mTcO核标记蛋氨酸氨荒酸盐配合物的制备方法和应用

所属技术领域

本发明涉及到^99mTcO核标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体涉及到一种^99mTcO核标记蛋氨酸氨荒酸盐配合物的制备方法及应用。 

背景技术

核素肿瘤显像可以无创伤的检测肿瘤的分子生物学行为以及病理生理的改变，可以准确的检测出病灶的位置，特异性高，特别是随着SPECT-CT、PET-CT的使用，放射性核素肿瘤显像已成为核医学诊断的优势之一。2-¹⁸F-2-脱氧-D-葡萄糖(¹⁸F-FDG)是目前临床上常用的PET肿瘤显像剂，但¹⁸F-FDG在肿瘤和炎症组织都有摄取和滞留，不易区分炎症和肿瘤病灶。由于肿瘤细胞中存在旺盛的蛋白质代谢，氨基酸需求增加且肿瘤细胞的氨基酸转运增强，因此，放射性标记氨基酸可以进行肿瘤显像。研究表明氨基酸类肿瘤显像剂可以弥补¹⁸F-FDG的不足。通过氨基酸或其修饰后产物进行放射性标记成为核医学肿瘤显像剂研究的一个重要方向。目前S-(¹¹C-甲基)-L-蛋氨酸(¹¹C-MET)已成为常用的氨基酸代谢类肿瘤显像剂，但是¹¹C半衰期短(T_1/2＝20min)，只能在有加速器的PET中心使用，限制了其进一步推广应用。^99mTc具有优良的核性质，并且廉价易得，所以 ^99mTc标记的氨基酸类肿瘤显像剂成为了肿瘤显像的研究热点。 

^99mTc-葡庚糖酸盐(^99mTc-GH)是目前常用的[^99mTcO]³⁺核配合物的标记前体，如何将蛋氨酸巧妙转化为其氨荒酸盐配体(Methionine dithiocarbamate，简称METDTC)，利用氨荒酸盐中的S原子与^99mTcO核配位制备^99mTcO-METDTC配合物来用作新型^99mTc标记氨基酸类肿瘤显像剂，是当前放射性药物化学领域的研究热点和需要解决的重要课题之一。 

发明内容

本发明的目的是提供一种放射化学纯度高、稳定性好，应用在肿瘤显像领域的^99mTcO核标记的蛋氨酸氨荒酸盐配合物，同时还提供其制备方法。 

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种^99mTcO核标记的蛋氨酸氨荒酸盐配合物，其代表通式为^99mTcO-METDTC；其中的配体METDTC结构式如下： 

^99mTcO核标记的蛋氨酸氨荒酸盐配合物的制备方法如下： 

a.配体METDTC的合成： 

取适量的蛋氨酸和NaOH固体溶于适量甲醇中，缓慢滴加到含有CS₂的乙醚溶液的烧瓶中，冰浴搅拌3-4h；然后进行抽滤得到淡黄色固体，用乙醚洗涤，得到淡黄色晶粒，即为METDTC； 

其合成路线为： 

b.^99mTcO-METDTC配合物的制备： 

将37～370MBq的^99mTcO₄ ^-淋洗液1-5mL加入到GH冻干药盒中，充分摇匀，固体完全溶解后，20～30℃下反应15～30分钟得到^99mTcO-GH中间体溶液；将1mL浓度为1g/L的METDTC配体溶液加入到^99mTcO-GH中间体溶液中，在沸水浴中反应60分钟，即得到所述的^99mTcO-METDTC配合物； 

^99mTcO-METDTC的制备采用配体交换反应，合成路线如下： 

^99mTcO₄ ^-+SnCl₂·2H₂O+GH→^99mTcO-GH 

^99mTcO-GH+METDTC→^99mTcO-METDTC； 

GH冻干药盒中的GH代表葡庚糖酸盐，其分子式为CH₂OH(CHOH)₅COOH。 

上述所述的化学合成试剂均是市售商品，来源广泛，容易获得。 

通过上述方法合成的^99mTcO-METDTC，其放射化学纯度大于90％。 

本发明所述的^99mTcO-METDTC配合物在荷瘤小鼠体内生物分布实验结果表明，其在肿瘤中有高的摄取和好的滞留，肿瘤/肉比值高，可以成为一种新型的氨基酸类肿瘤显像剂。 

实验表明，^99mTcO-METDTC配合物的性能如下： 

1.^99mTcO-METDTC配合物的层析鉴定： 

薄层层析色谱TLC鉴定：用聚酰胺薄膜作为支持体，用生理盐水作为展开剂，测定的层析结果见表1。 

表1各组分的层析结果(R_f值) 

由上述层析鉴定所测得的标记物的标记率大于90％。 

2.^99mTcO-METDTC配合物脂水分配系数的测定： 

取0.9mL pH＝7.4的0.025mol/L磷酸盐缓冲液于4mL离心试管中，在离心试管中加入1.0mL正辛醇和0.1mL配合物溶液，盖上塞子，斡旋3-5min，在离心机内转速为4000r/min离心5min，然后分别从有机相和水相中取出0.2mL，测定二相的放射性计数，并计算其脂水分配系数P，P＝有机相的放射性活度/水相的放射性活度，用logP值来反映配合物脂溶性的大小，测得^99mTcO-METDTC的脂水分配系数为：logP＝-1.71±0.11；结果表明^99mTcO-METDTC配合物为亲水性物质。 

3.^99mTcO-METDTC配合物的体外稳定性测定： 

将^99mTcO-METDTC配合物在室温下放置不同时间，放置1、2、3、4、5、6小时后分别测定其放射化学纯度，结果表明^99mTcO-METDTC配合物在放置6小时后放射化学纯度大于90％，说明^99mTcO-METDTC配合物在室温下体外稳定性好，适于临床应用的需要。 

4.^99mTcO-METDTC配合物在荷瘤小鼠体内生物分布实验： 

从荷S-180肉瘤模型的昆明小鼠尾静脉注射0.10mL^99mTcO-METDTC配合物溶液，注射量约7.4×10⁵Bq，昆明小鼠均为雌性，体重为18-20g；注射后分别与0.5h、2h、4h断头处死；取其心、肝、肺、肾、肌肉、骨、血、肿瘤等有关组织和器官，擦净后称重，并在FT-603阱型γ闪烁探头上测其放射性计数，每个时项的荷瘤小鼠数为5只。计算各组织的每克百分注射剂量％ID/g，结果见表2： 

表2^99mTcO-METDTC在荷S180肉瘤模型小鼠 

体内生物分布(x±s，ID％/g，n＝5)

具体实施方式：

下面通过实施例详述本发明：一种^99mTcO核标记的蛋氨酸氨荒酸盐配合物，其代表通式为^99mTcO-METDTC；其制备方法如下： 

a.配体METDTC的合成： 

取500mg的蛋氨酸和268mg NaOH固体溶于10ml甲醇中，缓慢滴加到含有0.4mlCS₂的乙醚溶液的烧瓶中，冰浴搅拌3-4h。然后进行抽滤得到淡黄色固体， 用乙醚洗涤，得到淡黄色晶粒，即为METDTC。IR(KBr)/cm^-1：2922(CH₂)，1580(C＝O)，1002(C＝S).¹H-NMR(D₂O)δ：4.75(m，1H)，2.53(m，2H)，2.12(m，2H)，2.06(s，3H).¹³C-NMR(D₂O)δ：211.3，178.6，62.4，31.3，30.1，14.7.ESI-MS(m/s)：224[M-2Na+H]^-。 

b.^99mTcO-METDTC配合物的制备： 

将37～370MBq的^99mTcO₄ ^-淋洗液1-5mL加入到GH冻干药盒中，充分摇匀，固体完全溶解后，室温(20～30℃)下反应15～30分钟得到^99mTcO-GH中间体溶液。将1mL浓度为1g/L的METDTC配体溶液加入到上述^99mTcO-GH中间体溶液中，在沸水浴中反应60分钟，即得到所述的^99mTcO-METDTC配合物。 

Claims (3)

1.一种^99mTcO核标记的蛋氨酸氨荒酸盐配合物，其代表通式为^99mTcO-METDTC；其中配体METDTC结构式如下：

2.如权利要求1所述^99mTcO核标记的蛋氨酸氨荒酸盐配合物的制备方法，其工艺步骤如下：

a.配体METDTC的合成：

取适量的蛋氨酸和NaOH固体溶于适量甲醇中，缓慢滴加到含有CS₂的乙醚溶液的烧瓶中，冰浴搅拌3-4h；然后进行抽滤得到淡黄色固体，用乙醚洗涤，得到淡黄色晶粒，即为METDTC；

其合成路线为：

b.^99mTcO-METDTC配合物的制备：

将37～370MBq的^99mTcO₄ ^-淋洗液1-5mL加入到GH冻干药盒中，充分摇匀，固体完全溶解后，20～30℃下反应15～30分钟得到^99mTcO-GH中间体溶液；将1mL浓度为1g/L的METDTC配体溶液加入到^99mTcO-GH中间体溶液中，在沸水浴中反应60分钟，即得到所述的^99mTcO-METDTC配合物；

^99mTcO-METDTC的制备采用配体交换反应，合成路线如下：

^99mTcO₄ ^-+SnCl₂·2H₂O+GH→^99mTcO-GH

^99mTcO-GH+METDTC→^99mTcO-METDTC。

3.如权利要求1所述^99mTcO核标记的蛋氨酸氨荒酸盐配合物在核医学领域用于制备肿瘤显像剂中的应用。