CN101555229B - 99TcmO核标记硝基咪唑类黄原酸盐配合物及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种99TcmO核标记硝基咪唑类黄原酸盐配合物，通式为99TcmO(NMXT)2，式中NMXT代表一类含有硝基咪唑类黄原酸盐化合物。该配合物以[99Tcm(V)O]3+为中心核，具有一个不规则的正方角锥型的几何构型，其中Tc＝O键中的O原子位于顶点位置，两个黄原酸盐配体分子提供的四个硫原子位于底面的四个点。通过配体NMXT的合成及99TcmO(NMXT)2配合物制备的工艺步骤，得到99TcmO(NMXT)2配合物。本发明放射化学纯度高、稳定性好、在肿瘤中有较高的摄取值和良好通过的滞留，肿瘤/肌肉比值较高，广泛应用于人体和动物器官的肿瘤显像，是一种方便推广应用的新型肿瘤乏氧显像剂。
Description
所属技术领域
本发明涉及到99TcmO核标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，特别是涉及到一种99TcmO核标记硝基咪唑类黄原酸盐配合物及制备方法和应用。
背景技术
组织乏氧是临床上多种疾病的一个共同病理改变，是指组织的氧浓度介于正常与无氧之间，且功能异常，而尚无明显形态学改变。在实体肿瘤中，多数肿瘤的生长相当迅速，血管的生长速度不能满足肿瘤的生长，使得供血量严重不足，导致肿瘤出现乏氧现象。肿瘤组织中氧浓度的降低可导致其对放疗和化疗的抵抗性，故测量组织乏氧水平成为研究的重点。由于以往体内测定组织氧浓度的困难，限制其在临床上的应用。目前，采用非侵入的方法探测乏氧组织的氧水平受到广泛重视，其中利用核医学显像技术进行乏氧组织显像的方法简便易行，适于临床研究。乏氧组织显像剂能够选择性地滞留在乏氧组织或细胞中，通过核医学单光子发射计算机体层摄影术(SPEC′I)或正电子发射体层摄影术(PET)显像，探测组织缺氧程度，直接提供组织存活但有功能障碍的证据。乏氧组织显像剂在肿瘤乏氧的诊断、指导治疗和疗效评价等方面具有很大的实用价值，利用核医学技术进行乏氧显像有着广阔的临床应用前景。
到目前为止，研究较多的99Tcm标记的硝基咪唑类肿瘤显像剂主要有：
99Tcm-BMS181321(Ballinger JR，Kee JWA，Rauth AM.In vitro and in vivo evaluation of atechnetium-99m-labeled 2-nitroimidazole(BMS181321)as a marker of tumor hypoxia[J].JNucl Med 1996，37：1023-1031.)；99Tcm-N2IPA(Taiwei Chu，Rujun Li，Shaowen Hu，XinqiLiu，Xiangyun Wang.Preparation and biodistribution of technetium-99m-labeled1-(2-nitroimidazole-1-yl)-propanhydroxyiminoamide(N2IPA)as a tumor hypoxia marker[J].Nucl Med Biol 2004，31：199-203)；还有99Tcm-BMS194796，99Tcm-RP435，99Tcm-MAG3-硝基咪唑，99Tcm-N4IPA，99TcmN(NIET)2，99Tcm-DTPA-甲硝唑，99Tcm-EC-甲硝唑，99Tcm-MNZCAA，99Tcm-甲硝哒唑黄原酸盐，99Tcm-MN-RPMA，99Tcm-(CO)3-甲硝唑IDA等，上述肿瘤乏氧显像剂存在肿瘤摄取值偏低，肝摄取值偏高等缺点。将含有硝基咪唑靶向基团转化为可与99TcmO络合的黄原酸盐配体，然后通过与99TcmO-GH(GH：葡庚糖酸盐；CH2OH(CHOH)5COOH)发生配体交换反应制备相应的99TcmO核标记的硝基咪唑类黄原酸盐配合物来用作新型肿瘤乏氧显像剂，具有重大应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种放射化学纯度高、稳定性好，应用在肿瘤乏氧显像领域的99TcmO核标记的硝基咪唑类黄原酸盐配合物。本发明的另一个目的是还提供99TcmO核标记的硝基咪唑类黄原酸盐配合物的制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种99TcmO核标记硝基咪唑类黄原酸盐配合物，通式为99TcmO(NMXT)2，其结构式如下：
其中，R＝-H、-CH3；n＝2、3
该配合物以[99Tcm(V)O]3+为中心核，具有一个不规则的正方角锥型的几何构型，其中Tc＝O键中的O原子位于顶点位置，两个黄原酸盐配体分子提供的四个硫原子位于底面的四个点。
99TcmO(NMXT)2配合物的制备方法如下：
(a)配体NMXT的合成：
将适量的硝基咪唑和无水碳酸钾悬浮于适量的乙腈中，加入2-溴乙醇或3-溴丙醇，加热回流4h，溶液由浑浊变澄清。过滤，然后蒸除溶剂，得到黄色油状物；将适量黄色油状物溶于丙酮中，加入氢氧化钠，在冰水浴下加入CS2，反应2-8h，有棕色固体吸出；过滤，重结晶得棕红色固体粉末。
其合成路线为：
(b)99TcmO(NMXT)2配合物的制备：
将37～370MBq的99TcmO4 -淋洗液1-5mL加入到GH(GH：葡庚糖酸盐；CH2OH(CHOH)5COOH)冻干药盒中，充分摇匀，固体完全溶解后，室温(20～30℃)下反应20～30分钟得到99Tcm-GH溶液。将1mL浓度为1g/L的配体NMXT溶液加入到99TcmO-GH溶液中，摇匀，100℃下反应20分钟即得到所述的99TcmO(NMXT)2。
99TcmO(NMXT)2的制备属于配体交换反应，其反应路线如下：
99TcmO4 -+SnCl2·2H2O+GH→99TcmO-GH
99TcmO-GH+NMXT→99TcmO(NMXT)2
上述步骤(a)中，当R是-H，n为2时，步骤(b)制得的是分子式为99TcmO(EtNMXT)2的99TcmO核标记的硝基咪唑类黄原酸盐配合物；上述步骤(a)中，当R是-CH3，n为2时，步骤(b)制得的是分子式为99TcmO(EtMNMXT)2的99TcmO核标记的硝基咪唑类黄原酸盐配合物；上述步骤(a)中，当R是-H，n为3时，步骤(b)制得的是分子式为99TcmO(PrNMXT)2的99TcmO核标记的硝基咪唑类黄原酸盐配合物；上述步骤(a)中，当R是-CH3，n为3时，步骤(b)制得的是分子式为99TcmO(PrMNMXT)2的99TcmO核标记的硝基咪唑类黄原酸盐配合物。
上述所述的化学合成试剂均是市售商品，来源广泛，容易获得。
通过上述方法合成的99TcmO(NMXT)2，其放射化学纯度大于90％。
本发明所述的99TcmO(NMXT)2配合物是一种新型的肿瘤乏氧显像剂，其中，(NMXT)代表一类含有硝基咪唑类黄原酸盐化合物，其原理是：含有硝基咪唑靶向基团的配合物有亲乏氧组织的性质；通过对荷瘤小鼠体内生物分布实验结果表明，99TcmO(EtNMXT)2、99TcmO(EtMNMXT)2、99TcmO(PrNMXT)2、99TcmO(PrMNMXT)2在肿瘤中都有较高的摄取和较好的滞留，血清除快，肿瘤/肉和肿瘤/血比值较好，可成为新型的肿瘤乏氧显像剂。
将99TcmO(EtNMXT)2，99TcmO(EtMNMXT)2，99TcmO(PrNMXT)2，99TcmO(PrMNMXT)2，99Tcm-BMS181321和99Tcm-N2IPA在荷瘤小鼠体内生物分布数据比较，结果见表1。
表199TcmO(EtNMXT)2，99TcmO(EtMNMXT)2，99TcmO(PrNMXT)2，99TcmO(PrMNMXT)2，
99Tcm-BMS181321和99Tcm-N2IPA在荷瘤小鼠体内生物分布数据比较(％ID/g，4h p.i.)
以上结果表明，99TcmO(NMXT)2配合物的肿瘤/肌肉比值高于99Tcm-BMS181321，在肿瘤中的摄取值和肿瘤/血比值要高于99Tcm-BMS181321和99Tcm-N2IPA，改进了现有肿瘤乏氧显像剂存在的肿瘤摄取值偏低等缺点，可以作为新型肿瘤乏氧显像剂用于临床诊断。
实验表明，99TcmO(NMXT)2配合物的性能如下：
(1)99TcmO(NMXT)2配合物的层析鉴定：
薄层层析色谱(TLC)鉴定：用聚酰胺薄膜作为支持体，用生理盐水作为展开剂，测定的层析结果见表2。
表2各组分的层析结果(Rf值)
由上述层析鉴定所测得的标记物的放射化学纯度大于90％。
99TcmO(NMXT)2配合物高压液相色谱(HPLC)鉴定：
高效液相色谱(HPLC)鉴定：用C18反向柱，SCL-10AVP型高压液相色谱仪，A相为1％TFA纯水，B相为1％TFA乙腈，梯度为0.01-5min B相为5％，5-20min B相由5％变为80％，20-30min B相为100％，进样量5μl，流量为1ml/min，测定的各组分的保留时间(Rt)分别为：99Tcm O4 -：3.0min；99TcmO-GH：2.5min；：99TcmO(EtNMXT)2：4.7min，99TcmO(EtMNMXT)2：4.7min，99TcmO(PrMNMXT)2：4.5min，99TcmO(PrNMXT)2：4.1min，所得的色谱结果表明均有放射性主峰，99TcmO(NMXT)2配合物的放射化学纯度大于90％。
(2)99TcmO(NMXT)2配合物脂水分配系数的测定
分别取1.0mLpH7.4的磷酸盐缓冲液(0.025mol/L)于4支10mL离心试管中，在离心试管中分别加入1.0mL正辛醇和0.01mL标记好的上述99TcmO(NMXT)2配合物溶液，盖上塞子，充分摇匀，离心5min(5000r/min)。然后分别从有机相和水相中取出0.1mL，测定二相的放射性计数，并计算其分配系数P(P＝有机相的放射性活度/水相的放射性活度)，通常用logP值来反映配合物脂溶性的大小，测定的结果见表3。结果表明99TcmO(NMXT)2配合物为亲水性物质。
表3 99TcmO(NMXT)2配合物的logP值
(3)99TcmO(NMXT)2配合物的体外稳定性测定
将99TcmO(NMXT)2配合物在室温下放置不同时间(1、2、3、4、5、6h)后测定其放射化学纯度，实验结果表明99TcmO(NMXT)2配合物在放置6h后放射化学纯度大于90％，说明99TcmO(NMXT)2配合物在室温下体外稳定性好，适于临床应用的需要。
(4)99TcmO(NMXT)2配合物在荷瘤小鼠体内生物分布实验
从荷S-180肉瘤模型的昆明小鼠(雌性，体重约18-20g)的尾静脉注射0.10mL99TcmO(NMXT)2配合物溶液(约7.4×105Bq)，注射后分别与0.5h、2h、4h断头处死。取其心、肝、肺、肾、脑、肌肉、骨、血、肿瘤等有关组织和器官，擦净后称重，并在FT-603阱型γ闪烁探头上测其放射性计数，每个时项的荷瘤小鼠数为5只。计算各组织的每克百分注射剂量(％ID/g)。结果见表4-表7。
表4 99TcmO(EtNMXT)2在S180肿瘤小鼠体内生物分布数据(x±s，％ID/g)
表5 99TcmO(EtMNMXT)2在S180肿瘤小鼠体内生物分布数据(x±s，％ID/g)
表6 99TcmO(PrNMXT)2在S180肿瘤小鼠体内生物分布数据(x±s，％ID/g)
表7 99TcmO(PrMNMXT)2在S180肿瘤小鼠体内生物分布数据(x±s，％ID/g)
为了验证99TcmO(NMXT)2类配合物为乏氧显像剂，以99TcmO(EtMNMXT)2为例，取荷S180肿瘤小鼠10只，分为两组，一组每只小鼠尾静脉注射99TcmO(EtMNMXT)2药物，同时皮下注射肼苯哒嗪(按体重5mg/kg)，在注射4h后断头处死小鼠，取其肿瘤组织，称重并测其放射性计数，计算％ID/g。与同时进行的仅注射99TcmO(EtMNMXT)2药物的对照组进行比较。肼苯哒嗪介入实验结果示，肼苯哒嗪注射后4h，肿瘤组织摄取99TcmO(EtMNMXT)2的值为2.53±0.38，高于对照组2.36±0.64。注射肼苯哒嗪后提高了肿瘤组织对99TcmO(EtMNMXT)2的摄取，说明注射肼苯哒嗪药物后，提高了肿瘤组织的乏氧程度，从而增加了99TcmO(EtMNMXT)2在肿瘤组织中的摄取，表明肿瘤摄取99TcmO(EtMNMXT)2与肿瘤乏氧程度有一定关联。
(5)99TcmO(NMXT)2在S180肿瘤小鼠全身SPECT扫描显像结果
以99TcmO(EtMNMXT)2为例，从荷S180肉瘤模型小鼠的尾静脉注射0.10mL99TcmO(EtMNMXT)2配合物溶液(约11.1MBq)，4h后，腹腔注射戊巴比妥麻醉。将小鼠俯卧固定，进行静态平面显像使用HAWKEYE VG8型SPECT。成像矩阵为128×128，放大倍数3.0，每帧，采集时间300秒。同时采用感兴趣区(region of interest，ROI)技术测定病灶和对侧正常部位的放射性计数，计算肿瘤和正常组织的摄取比值。SPECT显像结果表明99TcmO(EtMNMXT)2在肿瘤灶中有明显浓集，肿瘤和正常组织的摄取比值(T/N值)为2.26。
具体实施方式
实施例
下面通过实施例详述本发明，一种99TcmO核标记硝基咪唑类黄原酸盐配合物：
(1)配体NMXT的合成
a.配体EtNMXT合成
第一步：
称取1.073g 4-硝基咪唑、1.073g 2-溴乙醇与1.575g无水碳酸钾于100mL圆底烧瓶中，加入50mL乙腈混合均匀，加热回流4h后，冷却，过滤。减压蒸馏除去乙腈后所得浅黄色油状物用丙酮洗涤后，再次过滤，旋干，所得浅黄色油状物。红外谱图：(IR)/cm-1：vOH：3395，vCH2：2946，vNO2：1536，1380。核磁谱图：(1H NMR，D2O)：δ8.11(s，1H，CH)，δ7,65(s，1H，CH)，δ4.14-4.12(t，2H，CH2)，δ3.80(t，2H，CH2)。
第二步：
称取500mg第一步反应产物，用丙酮洗涤，过滤后得到滤液。滤液中加720mg氢氧化钠，混合均匀后加入1.2g二硫化碳，在冰水浴中搅拌反应6h后，过滤，所得固体用丙酮洗涤后得到棕红色固体860mg。红外谱图：(IR)/cm-1：vCH2：2946，vNO2：1536，1386，vC＝S：1079。核磁谱图：(1H NMR，D2O)：δ8.01(s，1H，CH)，δ7.65(s，1H，CH)，δ4.14-4.11(t，2H，CH2)，δ3.80-3.78(t，2H，CH2)。
b.配体EtMNMXT合成：
第一步：
称取300mg 2-甲基-4-硝基咪唑、295mg 2-溴乙醇与500mg无水碳酸钾于50mL圆底烧瓶中，加入30mL乙腈混合均匀，加热回流4h后，冷却，过滤。减压蒸馏除去乙腈后所得浅黄色油状物用丙酮洗涤后，再次过滤，旋干，所得浅黄色油状物。红外谱图：(IR)/cm-1：vOH：3380，vCH3：2925，vNO2：1541，1379。核磁谱图：(1H NMR，D2O)：δ7.97(s，1H，CH)，δ4.44-4.42(t，2H，CH2)，δ3.85-3.83(t，2H，CH2)，δ2.43(s，3H，CH3)。
第二步：
称取265mg第一步反应产物，用丙酮洗涤，过滤后得到滤液。滤液中加71mg氢氧化钠，混合均匀后加入118mg二硫化碳，在冰水浴中搅拌反应6h后，过滤，所得固体用丙酮洗涤后得到棕红色固体160mg。红外谱图：(IR)/cm-1：vCH3：2924，vNO2：1554，1362，vC＝S：1006。核磁谱图：(1H NMR，D2O)：δ7.92(s，1H，CH)，δ3.97-3.95(t，2H，CH2)，δ3.71-3.69(t，2H，CH2)，δ2.22(s，3H，CH3)。
c.配体PrNMXT合成：
第一步：
称取1.062g 4-硝基咪唑、1.067g 3-溴丙醇与1.536g无水碳酸钾于100mL圆底烧瓶中，加入53mL乙腈混合均匀，加热回流4h后，冷却，过滤。减压蒸馏除去乙腈后所得橘黄色油状物用丙酮洗涤后，再次过滤，旋干，所得橘黄色油状物。红外谱图：(IR)/cm-1：vOH：3350，vCH2：2948，-NO2：1523，1396。核磁谱图：(1H NMR，D2O)：δ8.01(s，1H，CH)，δ7.65(s，1H，CH)，δ4.13-4.10(t，2H，CH2)，δ3.51-3.48(t，2H，CH2)，δ2.00-1.94(m，2H，CH2)。
第二步：
称取660mg第一步反应产物，用丙酮洗涤，过滤后得到滤液。滤液中加150mg氢氧化钠，混合均匀后加入300mg二硫化碳，在冰水浴中反应6h后，过滤，所得固体用丙酮洗涤后得到棕红色固体600mg。红外谱图：(IR)/cm-1：vCH2：2948，vNO2：1523，1379，vC＝S：1053。核磁谱图：(1H NMR，D2O)：δ8.01(s，1H，CH)，δ7.56(s，1H，CH)，δ4.04-4.01(t，2H，CH2)，δ3.42-3.39(t，2H，CH2)，δ1.91-1.85(m，2H，CH2)。
d.配体PrMNMXT合成：
第一步：
称取300mg 2-甲基-4-硝基咪唑、331mg 3-溴丙醇与348mg无水碳酸钾于50mL圆底烧瓶中，加入25mL乙腈混合均匀，加热回流4h后，冷却，过滤。减压蒸馏除去乙腈后所得橘黄色油状物用丙酮洗涤后，再次过滤，旋干，所得橘黄色油状物。红外谱图：(IR)/cm-1：vOH：3391，vCH3：2928，vNO2：1542，1399。核磁谱图：(1H NMR，D2O)：δ7.95(s，1H，CH)，δ3.98-3.94(t，2H，CH2)，δ3.48-3.45(t，2H，CH2)，δ2.25(s，3H，CH3)，δ1.91-1.85(m，2H，CH2)。
第二步：
称取330mg第一步反应产物，用丙酮洗涤，过滤后得到滤液。滤液中加71mg氢氧化钠，混合均匀后加入135mg二硫化碳，在冰水浴中反应6h后，过滤，所得固体用丙酮洗涤后得到棕红色固体329mg。红外谱图：(IR)/cm-1：vCH3：2921，vNO2：1531，1362，vC＝S：1026。核磁谱图：(1H NMR，D2O)：δ7.87(s，1H，CH)，δ3.89-3.85(t，2H，CH2)，δ3.38-3.35(t，2H，CH2)，δ2.16(s，3H，CH3)，δ1.81-1.75(m，2H，CH2)。
(2)99TcmO(NMXT)2的制备：
制备GH冻干药盒：通过将GH、SnCl2.2H2O按200∶1的重量比溶于适量二次水中，充分溶解后分装于干净的青霉素小瓶中，经冷冻干燥后备用。
将37～370MBq的99TcmO4 -淋洗液1-5mL加入到GH(GH：葡庚糖酸盐；CH2OH(CHOH)5COOH)冻干药盒中，充分摇匀，固体完全溶解后，室温(20～30℃)下反应20～30分钟得到99Tcm-GH溶液。将1mL浓度为1g/L的NMXT溶液加入到上述99Tcm-GH溶液中，摇匀，100℃下反应20分钟即得到所述的99TcmO(NMXT)2。
Claims (3)
1.一种99TcmO核标记硝基咪唑类黄原酸盐配合物，其特征在于；通式为99TcmO(NMXT)2，其结构式如下：
其中，R＝-H、-CH3；n＝2、3
该配合物以[99Tcm(V)O]3+为中心核， 具有一个不规则的正方角锥型的几何构型，其中Tc＝O键中的O原子位于顶点位置，两个黄原酸盐配体分子提供的四个硫原子位于底面的四个点。
2.制备如权利要求1所述99TcmO核标记硝基咪唑类黄原酸盐配合物的制备方法，其工艺步骤如下：
a.配体NMXT的合成：
将适量式I所示的硝基咪唑和无水碳酸钾悬浮于适量的乙腈中，加入2-溴乙醇或3-溴丙醇，加热回流4h，溶液由浑浊变澄清，过滤，然后蒸除溶剂，得到黄色油状物；将适量黄色油状物溶于丙酮中，加入氢氧化钠，在冰水浴下加入CS2，反应2-8h，有棕色固体析出；过滤，重结晶得棕红色固体粉末；
其合成路线为：
式I ；
b.99TcmO(NMXT)2配合物的制备：
将37～370MBq的99TcmO4 -淋洗液1-5mL加入到GH冻干药盒中，充分摇匀，固体完全溶解后，20～30℃下反应20～30分钟得到99Tcm-GH溶液；将1mL浓度为1g/L的配体NMXT溶液加入到99TcmO-GH溶液中，摇匀，100℃下反应20分钟即得到所述的99TcmO(NMXT)2；所述GH为葡庚糖酸盐；
99TcmO(NMXT)2的制备属于配体交换反应，其反应路线如下：
99TcmO4 -+SnCl2·2H2O+GH→99TcmO-GH
99TcmO-GH+NMXT→99TcmO(NMXT)2。
3.如权利要求1所述的99TcmO核标记硝基咪唑类黄原酸盐配合物在核医学领域中制备肿瘤乏氧显像剂中的用途。
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| CN101555229A (zh) | 2009-10-14 |
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Granted publication date: 20110330 Termination date: 20130521 |