CN108610379B - 锝-99m标记环丙沙星黄原酸盐配合物及其制备方法和应用 - Google Patents

锝-99m标记环丙沙星黄原酸盐配合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种99mTcN‑CPF2XT配合物及其制备方法和应用，将含有喹诺酮类药效基团的环丙沙星转化为可与99mTc络合的环丙沙星黄原酸盐配体(CPF2XT)，通过利用CPF2XT配体中的S原子与[99mTcN]2+核配位制备工艺，得到99mTcN‑CPF2XT配合物。该配合物为亲水性物质，放化纯度高、稳定性良好，制备简便，在细菌性炎症部位有较高的摄取与良好的滞留，炎症/肌肉、炎症/血比值好，可以区分细菌性炎症和非细菌性炎症，可作为新型细菌性炎症显像剂推广应用。

Description

锝-99m标记环丙沙星黄原酸盐配合物及其制备方法和应用
技术领域：
本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体说是涉及到一种锝-99m标记环丙沙星黄原酸盐配合物及其制备方法和应用。
背景技术：
炎症是一种常见而又重要的病理过程，而炎症反应与人体健康有着紧密的关系。尽管抗生素的出现使得炎症治疗有了很大的改善，但是随着现代医学的发展，各类化疗药剂使用，使得免疫力低下的病人越来越多。另外抗生素的大量使用也导致机体对这些药物的敏感程度降低，全球抗生素的滥用使得细菌的抗药性越来越强，甚至出现了超级细菌。时至今日，炎症依然成为全人类特别是发展中国家最常见的疾病之一，如何能早期有效区分细菌性炎症和非细菌炎症，让病人得到及时准确的治疗，成为目前迫切需要解决的问题。
核医学显像可以准确地定位病灶区域，反映炎症的病理生理变化，有助于发现病因从而针对性地制定治疗方案，灵敏度高，特异性强。而随着核医学显像的发展，制备和开发安全、有效的炎症显像剂，成为当前临床研究的迫切需要。锝-99m标记的环丙沙星(99mTc-ciprofloxacin)作为诊断炎症的放射性药物已经应用于临床，它可以区分细菌性炎症和非细菌性炎症，但其仍存在标记率不够高，特异性不高以及造成假阳性等不足，因此开发新型的该类炎症显像剂具有必要性。
本发明将锝-99m标记环丙沙星黄原酸盐配合物写为99mTcN核标记环丙沙星黄原酸盐配合物，将含有喹诺酮类药效基团的环丙沙星转化为可与99mTc络合的环丙沙星黄原酸盐配体(CPF2XT)，利用CPF2XT配体中的S原子与[99mTcN]2+核配位制备稳定性好的99mTcN-CPF2XT配合物来用作新型炎症显像剂，具有重要的现实意义和广阔的临床应用前景，也是本领域面临的重要任务。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种放化纯度高、稳定性良好，制备简便，应用于炎症显像领域的99mTcN核标记的环丙沙星黄原酸盐配合物，同时提供其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种99mTcN核标记环丙沙星黄原酸盐配合物，分子通式写为一种99mTcN-CPF2XT配合物，其结构式如下：
Figure GDA0002609656720000021
99mTcN-CPF2XT配合物的制备方法如下：
1.配体CPF2XT的合成：
其合成路线为：
Figure GDA0002609656720000022
称取一定量的环丙沙星，溶解于无水甲醇中，缓慢加入对甲苯磺酸，搅拌至混合均匀并充分溶解；80℃下油浴加热反应12h，冷却至室温之后缓慢加入NaHCO3溶液，用CH2Cl2萃取，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，旋蒸，得白色固体，为化合物I；
称取一定量化合物I，碳酸钾与溴乙醇，以乙腈作为溶剂，80℃油浴加热，搅拌回流反应12h；向反应体系加入适量去离子水溶解，用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，用CH2Cl2/CH3OH进行柱层析纯化，得白色固体，为化合物II；
称取一定量化合物II，溶于甲醇-水溶液中，室温下搅拌反应8h；旋蒸除去甲醇，并在剩余溶液中加入适量去离子水；缓慢滴加醋酸溶液，调节pH＝5～6；用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸，用CH2Cl2/CH3OH进行柱层析纯化，得白色固体，为化合物III；
称取一定量化合物III，加入KOH，100℃条件下反应1h，之后在冰水浴冷却下，滴加二硫化碳(CS2)，搅拌反应2h后，常温搅拌反应过夜；旋蒸除去多余CS2，冷冻干燥，用甲醇/无水乙醚重结晶，将产物放置于真空干燥箱干燥，得淡黄色固体，为化合物CPF2XT；
2.99mTcN-CPF2XT的制备：
取一支含有丁二酰二酰肼(SDH)、1,2-丙二胺四乙酸、SnCl2·2H2O的SDH冻干药盒，将适量新鲜99mTcO4 -淋洗液加入其中，充分摇匀，室温下反应20分钟得到[99mTcN]2+中间体溶液；将5mg CPF2XT配体加入到上述中间体溶液中，在室温下反应30分钟，得到99mTcN-CPF2XT配合物，其反应路线如下：
99mTcO4 -+SDHkit→[99mTcN]int 2+
[99mTcN]int 2++CPF2XT→99mTcN-CPF2XT。
本发明所述的化学合成试剂均是市售商品，来源广泛，容易获得，SDH冻干药盒已商品化，可以从北京师宏药物研制中心购买获得。
通过上述方法制备的99mTcN-CPF2XT配合物的放射化学纯度大于90％，其体外稳定性良好。该配合物在金黄色葡萄球菌致炎的小鼠模型中有较高的炎症摄取、炎症/肌肉以及炎症/血比值，可以成为一种新型的细菌性炎症显像剂。
将99mTcN-CPF2XT、99mTc-Ciprofloxacin和99mTcN核标记环丙沙星氨荒酸盐配合物(99mTcN-CPFXDTC)在细菌性炎症模型小鼠体内生物分布数据进行比较，结果如表1：
表1 99mTcN-CPF2XT、99mTcN-CPFXDTC和99mTc-Ciprofloxacin在注射后4h在细菌性炎症模型小鼠体内生物分布[(X±S)％ID/g]
Figure GDA0002609656720000041
以上结果表明，尽管99mTcN-CPF2XT在炎症中的摄取略低于99mTcN-CPFXDTC，但是其炎症/肌肉与炎症/血液比值均优于99mTcN-CPFXDTC，且其肝脏、肺的摄取明显低于99mTcN-CPFXDTC，降低了腹部的放射性摄取，有利于提高显像效果。与99mTc-Ciprofloxacin相比，99mTcN-CPF2XT有着更高的炎症摄取、炎症/肌肉与炎症/血液比值，表明99mTcN-CPF2XT作为一种性能优良的新型炎症显像剂具有广阔的应用前景。实验表明，99mTcN-CPF2XT配合物的鉴定及性能如下：
1.99mTcN-CPF2XT配合物的层析鉴定：
薄层层析色谱(TLC)鉴定：用聚酰胺薄膜作为支持体，分别用生理盐水和乙腈作展开剂，测定的层析结果见表2。
表2各组分的层析结果(Rf值)
Figure GDA0002609656720000042
由上述层析鉴定所测得的标记物的放射化学纯度大于90％。
2.99mTcN-CPF2XT配合物的脂水分配系数的测定
取10mL离心管，分别加入0.9mL PBS缓冲溶液(0.025mol/L)，1.0mL正辛醇，0.1mL99mTcN-CPF2XT配合物溶液，于旋涡振荡器旋转混匀3min，之后在5000rpm下离心5min。分别取有机相和水相0.1mL，测定两相放射性计数,并计算其分配系数P(P＝有机相的放射性活度/水相的放射性活度)，测得logP＝-0.12，说明99mTcN-CPF2XT是一种亲水性物质。
3.99mTcN-CPF2XT配合物的稳定性测定
将标记好的99mTcN-CPF2XT配合物分别在室温下和在37℃小鼠血清中放置不同时间(1、2、3、4、5、6小时)后测定其放射化学纯度，实验结果表明该配合物在室温下和在37℃小鼠血清中放置6小时后放射化学纯度均大于90％，说明其体外稳定性良好。
4.99mTcN-CPF2XT配合物的体外细菌竞争结合实验
在一离心试管中加入0.1mL约含金黄色葡萄球菌1×108个的PBS溶液(0.025mol/L，pH＝7.4)、0.8mL生理盐水、0.1mL99mTcN-CPF2XT配合物溶液，作为实验组；离心试管中加入0.1mL不含细菌的PBS溶液(0.025mol/L，pH＝7.4)、0.8mL生理盐水、0.1mL99mTcN-CPF2XT配合物溶液，作为空白组。将两组在37℃恒温箱中孵育1h后，离心，得到细菌沉淀与上清液。移取上清液，用1mL PBS溶液(0.025mol/L，pH＝7.4)洗涤沉淀，并振荡使细菌再次悬浮，再次按上述条件离心，合并两次上清液。测定细菌沉淀、上清液、空白组离心管的放射性计数C。细菌结合率％＝(C沉淀-C空白组)/(C沉淀-C空白组+C上清液)×100％，结果以平均结合率±标准偏差表示。为探究99mTcN-CPF2XT与细菌的结合是否具有特异性，选取环丙沙星标准品与制备的环丙沙星黄原酸盐(CPF2XT)配体为竞争药物，进行细菌结合的特异性竞争实验。将环丙沙星与CPF2XT分别配制成10mg/mL的溶液，各取0.8mL该溶液分别加至离心管中，并加入0.1mL约含金黄色葡萄球菌1×108个的PBS溶液(0.025mol/L，pH＝7.4)，37℃恒温孵育1h。之后加入0.1mL99mTcN-CPF2XT标记液，继续在37℃下恒温孵育1h，之后按上述方法计算体外细菌结合率。结果表明，99mTcN-CP2XT在加入环丙沙星和CPF2XT竞争抑制之后，其与细菌结合率分别降低了70.68％和86.00％，说明99mTcN-CP2XT配合物与细菌结合具有特异性。
5.99mTcN-CPF2XT配合物在炎症小鼠模型中的生物分布实验：
为验证99mTcN-CPF2XT是否能够区分细菌性炎症与非细菌性炎症，需要分别建立细菌性致炎和非细菌性致炎两种小鼠模型。细菌性致炎小鼠模型的建立：将0.1mL金黄色葡萄球菌(1×109/mL)注射到18～22g的昆明小鼠的左后腿肌肉部位，24h后取感染明显的模型小鼠进行生物分布实验。非细菌性炎症小鼠模型的建立：将0.1mL松节油注射到18～22g的昆明小鼠的左后腿肌肉部位，定期观察小鼠炎症生长情况，取致炎明显的模型小鼠进行生物分布实验。对上述两种模型小鼠分别经尾静脉注射0.1mL(约7.4×105Bq)配合物，于注射后0.5h、2h、4h断颈处死。取不同脏器、脓肿肌肉和对侧大腿肌肉称重，并在FM-2000型锝分析仪上测其放射性计数，每个时相的小白鼠数为5只。计算各组织的每克百分注射剂量(％ID/g)。结果见表3。
表3 99mTcN-CPF2XT配合物在不同炎症小鼠模型中的生物分布(n＝5,％ID/g)
Figure GDA0002609656720000061
由以上结果可知，99mTcN-CPF2XT在炎症部位有较高的摄取和良好的滞留，炎症/肌肉、炎症/血比值好，且其在细菌性致炎模型的炎症摄取值更高，表明其可以区分细菌性炎症和非细菌性炎症。
本发明所述的99mTcN-CPF2XT配合物为亲水性物质，放化纯度高、稳定性良好，制备简便，在细菌性炎症部位有较高的摄取与良好的滞留，炎症/肌肉、炎症/血比值好，可以区分细菌性炎症和非细菌性炎症，可作为新型细菌性炎症显像剂推广应用，达到了发明目的。
具体实施方式：
下面通过实施例详述本发明：一种99mTcN-CPF2XT配合物，其结构式如下：
Figure GDA0002609656720000071
a.配体CPF2XT的合成
称取环丙沙星2.00g(6.00mmol)，溶解于100mL无水甲醇，缓慢加入1.72g(8.90mmol)对甲苯磺酸，搅拌至混合均匀并充分溶解。80℃下油浴加热，搅拌回流反应12h，冷却至室温。缓慢加入NaHCO3溶液，用CH2Cl2萃取(100mL×3)，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得白色固体，化合物I；
称取化合物I1.00 g(2.88mmol)，K2CO31.20 g(8.64mmol)与溴乙醇0.72g(5.76mmol)，加入50mL乙腈作溶剂，80℃油浴加热，搅拌回流反应12h；向反应体系加入适量去离子水溶解，用CH2Cl2萃取(100mL×3)，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸。用CH2Cl2：CH3OH＝9：1(v/v)进行柱层析纯化，得化合物II；
称取化合物II1.00 g(2.60mmol)，LiOH·H2O 0.53g(12.80mmol)溶于40mL甲醇和10mL去离子水中，室温下搅拌反应8h；旋蒸除去甲醇，并在剩余溶液中加入适量去离子水；缓慢滴加醋酸溶液，调节pH＝5～6；用CH2Cl2萃取(100mL×3)，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸。用CH2Cl2：CH3OH＝9：1(v/v)进行柱层析纯化，得化合物III；
取化合物III0.50 g(1.33mmol)，加入KOH 0.15g(2.66mmol)溶液，100℃条件下反应1h，冰水浴冷却至5℃以下，滴加约0.5mL二硫化碳(CS2)，搅拌反应2h后，常温搅拌反应过夜；旋蒸除去多余CS2，冷冻干燥。用甲醇/无水乙醚重结晶，将产物放置于真空干燥箱干燥，得到化合物CPF2XT 0.21g。
1H-NMR(D2O,δ):8.41(s,1H),7.81(d,J＝13.5Hz,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),3.73(t,J＝6.1Hz,2H),3.57(s,1H),3.25(s,4H),2.73(s,4H),2.61(t,J＝6.1Hz,2H),1.32–1.22(m,2H),1.06(s,2H).
13C-NMR(D2O,δ):207.16,175.40,172.63,154.53,152.08,146.71,144.01,138.61,122.27,117.06,111.51,111.29,106.76,58.89,58.17,52.22,49.47,48.91,34.77,7.42
质谱MS(ES-)：m/z＝527.4
b.99mTcN-CPF2XT的制备
取一支含有丁二酰二酰肼(SDH)、1,2-丙二胺四乙酸、SnCl2·2H2O的SDH冻干药盒，将37～370MBq的99mTcO4 -淋洗液0.5-1mL加入其中，充分摇匀，室温下反应20分钟得到[99mTcN]2+中间体溶液；将5mg CPF2XT配体加入到上述中间体溶液中，在室温下反应30分钟，即得到所述的99mTcN-CPF2XT配合物。
上述所述99mTcN-CPF2XT配合物作为细菌性炎症显像剂在核医学领域的应用。

Claims (3)

1.一种99mTcN核标记的环丙沙星黄原酸盐配合物，分子通式为一种99mTcN-CPF2XT配合物，其结构式如下：
Figure FDA0002609656710000011
2.一种权利要求1所述的99mTcN-CPF2XT配合物的制备方法，其工艺步骤如下：
A.配体CPF2XT的合成：
将环丙沙星，溶解于无水甲醇中，缓慢加入对甲苯磺酸，搅拌至混合均匀并充分溶解；80℃下油浴加热反应12h，冷却至室温之后缓慢加入NaHCO3溶液，用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得到白色固体，为化合物I；
将化合物I，碳酸钾与溴乙醇，以乙腈作为溶剂，80℃油浴加热，搅拌回流反应12h；向反应体系加入去离子水溶解，用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸；用CH2Cl2/CH3OH进行柱层析纯化，得到白色固体，为化合物II；
将化合物II和LiOH·H2O，溶于甲醇水溶液中，搅拌反应8h；旋蒸除去甲醇，并在剩余溶液中加入去离子水；缓慢滴加醋酸溶液，调节pH＝5～6；用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸；用CH2Cl2/CH3OH进行柱层析纯化，得到白色固体，为化合物III；
将化合物III，加入KOH，100℃条件下反应1h，之后在冰水浴冷却下，滴加二硫化碳，搅拌反应2h后，常温搅拌反应过夜；旋蒸除去多余CS2，冷冻干燥；用甲醇/无水乙醚重结晶，将产物放置于真空干燥箱干燥，得淡黄色固体的配体CPF2XT化合物；其合成路线为：
Figure FDA0002609656710000021
b.99mTcN-CPF2XT的制备：
取一支含有丁二酰二酰肼、1,2-丙二胺四乙酸、SnCl2·2H2O的SDH冻干药盒，将37～370MBq的99mTcO4 -淋洗液0.5-1mL加入其中，充分摇匀，室温下反应20分钟得到[99mTcN]2+中间体溶液；将5mg CPF2XT配体加入到上述中间体溶液中，在室温下反应30分钟，得到所述的99mTcN-CPF2XT配合物。
3.如权利要求1所述的99mTcN-CPF2XT配合物在核医学显像领域制备细菌性炎症显像剂中的应用。
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Kalme Sachin et al.,.Synthesis of N4’-[18F] Fluoroalkylated Ciprofloxacin as a Potential Bacterial Infection Imaging Agent for PET Study.《Bioconjugate Chem.》.2010, *
翟君.氨荒酸、黄原酸及中性配体锑配合物的合成、表征及结构研究.《聊城大学硕士论文》.2008, *

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