CN103497217A - 与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用。所述化合物的结构如式（I）所示：体外竞争结合实验表明，该类分子与Aβ1-42聚集体具有中等亲和力；体外放射自显影实验表明Tc-99m标记的该类分子可特异性、高亲和力的与人脑血管中的Aβ斑块结合；正常小鼠体内生物分布实验表明，部分Tc-99m标记的显像剂具有很低初始脑摄取，血清除快等优点，有望成为一种新的用于CAA或AD早期临床诊断的单光子Aβ斑块显像剂。

Description

与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体地说，涉及一种与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
β-淀粉样蛋白异常沉积是导致众多疾病的元凶，其中阿尔兹海默症（AD），脑淀粉样血管病(CAA)都与β-淀粉样蛋白异常沉积有关。研究表明，CAA以β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑血管壁上的沉积为特征，与阿尔兹海默症（AD）有明显的重叠现象，而且基于对AD和CAA患者的尸检研究发现，AD患者脑部的Aβ斑块沉积主要存在于大脑实质和大脑皮质组织，而CAA患者的Aβ斑块主要沉积在软脑膜和皮质的动脉血管壁上。
阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease，AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能下降，日常生活能力减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。AD已成为继肿瘤、心脏病和中风之后，严重威胁老年人身心健康的主要疾病。统计资料显示，我国AD的患病率在65岁以上人群中平均患病率为6.6%，发病率随年龄的增长而增加，75-80岁平均患病率为11%，80岁以上高达22%。而脑淀粉样血管病（CAA）是诱发脑卒中和血管疾病的常见原因。据统计，每年约有80万美国人遭受新的或复发性脑卒中，每4分钟便有一人死于脑卒中，已经成为美国位于第四位的死亡原因。2010年美国用于脑卒中的直接和间接费用估计超过74亿美元。我国每年发生脑卒中病人达200万，而且发病率正以每年8.7%的速率上升。目前幸存脑卒中病人700万，其中450万病人不同程度丧失劳动力，生活不能自理，致残率高达75%，因此，脑卒中的防控形势十分严峻。目前为止，两种疾病的病因不能完全明了，准确诊断只能通过尸检或脑组织的病理调查后才能得出，还没有确切的诊断方法可以无创伤的发现脑内或脑血管壁上的Aβ斑块，所以利用脑内的Aβ斑块为靶点，开发与之具有高亲和性和选择性的分子探针，从分子水平上早期诊断AD与CAA具有重要的意义和广泛的应用前景。
在过去的十年里，已经有很多Aβ分子探针进入了临床试验阶段，尤其像[11C]PIB和[18F]florbetapir的PET显像剂在无创伤诊断AD上显示了很好的效果。然而，SPECT（单光子发射计算机断层成像术）显像剂由于进脑量或其他体内性质的限制始终没有一个有效的Aβ分子探针。因此以Aβ斑块为靶点，开发与之具有高亲和力和高选择性的SPECT显像剂用于AD和CAA的临床影像学准确诊断具有非常重要的科学意义和实际价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用。
为了实现本发明目的，本发明的一种与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物，其结构如式（I）所示：
Figure BDA0000388066950000021
其中，X为CH或N，R1为H或CH3，n为3-6之间的整数；
R2结构如式（II）或式（III）所示：
Figure BDA0000388066950000022
式（II）或式（III）中，M为Re或99mTc。
前述与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物，其结构如式（IV）所示：
Figure BDA0000388066950000031
其中，X为CH或N，n为3-6之间的整数，R为H或CH3，M为Re或99mTc。
前述与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物，其结构如式（V）所示：
Figure BDA0000388066950000032
其中，X为CH或N，n为3-6之间的整数，R为H或CH3，M为Re或99mTc。
当M为Re时，式（IV）所示的2-芳基苯并噻唑类化合物，其制备方法包括以下步骤（以X为CH，n为3，R为CH3为例，其他均采用类似方法制备）：
1）将化合物2-(4-(二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基（Ⅵ）（270.5mg,1.0mmol）和1,3-二溴丙烷（404.8mg,2.0mmol）溶于20mL乙腈中，加入K2CO3（414.2mg,3mmol），90℃回流反应6h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，经CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，经硅胶柱分离（石油醚:乙酸乙酯=8:1）得淡黄色粉末（Ⅶ）。
2）将化合物二甲基吡啶胺（40.1mg,0.2mmol）和化合物（Ⅶ）（77.4mg,0.2mmol）溶于适量的乙腈中，90℃回流反应过夜，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，经CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，色谱柱分离，梯度洗脱淋洗（CH2Cl2:CH3OH=30:1,20:1,15:1），得深黄色油状产物即标记前体（Ⅷ）。
3）将标记前体（Ⅷ）（47.9mg,0.1mmol）和Re(CO)5Cl（36.2mg,0.1mmol）溶于10mL甲醇中，反应回流4h,旋蒸溶剂，经氧化铝柱分离（乙腈:水=10:1），乙酸乙酯重结晶即得。
Figure BDA0000388066950000041
当M为99mTc时，式（IV）所示的2-芳基苯并噻唑类化合物，其制备方法包括以下步骤（以X为CH，n为3，R为CH3为例，其他均采用类似方法制备）：
1’）将5mg硼氢化钠、4mg碳酸钠和20mg酒石酸钾钠装入10mL的青霉素小瓶中，密封，通CO气体15min将空气排净，加入3mL高锝酸钠淋洗液，置于75℃水浴反应30min，冷却至室温，即得到[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体。
2’）取1mL[99mTc(CO)3(H2O)3]+加入10mL青霉素小瓶中，调pH值约为7，再加入0.5mg标记前体Ⅷ，加适量乙醇使其溶解，置于沸水浴中反应10min即得粗产品。
3’）HPLC分离纯化即得所述化合物。
当M为Re时，式（V）所示的2-芳基苯并噻唑类化合物，其制备方法包括以下步骤（以X为CH，n为3，R为CH3为例，其他均采用类似方法制备）：
i）将化合物2-(4-(二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基（Ⅵ）（270.5mg,1.0mmol）和1,3-二溴丙烷（404.8mg,2.0mmol）溶于20mL乙腈中，加入K2CO3（414.2mg,3mmol），90℃回流反应6h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，经CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，硅胶柱分离（石油醚:乙酸乙酯=8:1）得淡黄色粉末（Ⅶ）。
ii）将化合物（Ⅶ）（247.3mg,0.65mmol）和亚氨基二乙酸二乙酯（178.2mg,0.98mmol）溶于10mL乙腈中，加入K2CO3（268.7mg,1.95mmol），KI（107.7mg,0.65mmol），90℃回流反应30h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，经CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得淡黄色油状物，乙醚重结晶得黄色粉末即标记前体（Ⅸ）。
iii）将标记前体（Ⅸ）(79.7mg,0.16mmol)溶于2mL的甲醇中，加入2M氢氧化钠水溶液1mL加热回流2h至酯完全水解后，加入浓盐酸数滴至弱碱性，继续回流30min，然后加入Re(CO)5Cl(56.7mg,0.16mmol)加热回流2h，反应结束后，旋蒸溶剂，加蒸馏水，有淡黄色粉末析出，抽滤，用石油醚和乙酸乙酯洗涤即得目标化合物为深黄色固体。
Figure BDA0000388066950000051
当M为99mTc时，式（V）所示的2-芳基苯并噻唑类化合物，其制备方法包括以下步骤：
i’）将5mg硼氢化钠、4mg碳酸钠和20mg酒石酸钾钠装入10mL的青霉素小瓶中，密封，通CO气体15min将空气排净，加入3mL高锝酸钠淋洗液，置于75℃水浴反应30min,冷却至室温，即得到[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体。
ii’）将标记前体Ⅸ在溶液（1M NaOH:乙醇=1:1）中回流1h，用盐酸调pH值约为2，抽滤得黄色固体。取0.5mg溶于200μL乙醇中，取200μL[99mTc(CO)3(H2O)3]+与之混合均匀，调pH约为7，80℃反应30min，冷却至室温即得粗产品。
iii’）HPLC分离纯化即得所述化合物。
本发明还提供上述与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物在制备与蛋白沉积相关的AD或CAA显像剂中的应用。
本发明还提供一种与β-淀粉样蛋白沉积相关中枢疾病诊断的显像剂，其结构如式（IV）所示：
Figure BDA0000388066950000061
其中，X为CH或N，n为3-6之间的整数，M为99mTc。
本发明还提供一种与β-淀粉样蛋白沉积相关中枢疾病诊断的显像剂，其结构如式（V）所示：
其中，X为CH或N，n为3-6之间的整数，M为99mTc。
本发明提供的一类新结构的2-芳基苯并噻唑类化合物，体外竞争结合实验表明，该类分子与Aβ1-42聚集体具有中等亲和力；体外放射自显影实验表明Tc-99m标记的该类分子可特异性、高亲和力的与人脑血管中的Aβ斑块结合；正常小鼠体内生物分布实验表明，部分Tc-99m标记的显像剂具有很低初始脑摄取，血清除快等优点，有望成为一种新的用于CAA或AD早期临床诊断的单光子Aβ斑块显像剂。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物31（BT-5-DPA-Re）AD人脑切片的荧光染色图；其中，A、C、E是同一张AD人脑切片的不同位置，A:只有脑实质中的Aβ斑(AD)；C:脑实质的Aβ斑(AD)(arrow)，血管壁的Aβ斑(CAA)(arrow head)；E:正常血管；B、D、F为相邻脑切片硫磺素-S染色。
图2为本发明实施例1中化合物33（BTs-3-IDA-Re）AD转基因小鼠脑切片的荧光染色图。
图3为本发明实施例1中化合物34（BTs-4-IDA-Re）AD转基因小鼠脑切片的荧光染色图。
图4为本发明实施例1中化合物35（BTs-5-IDA-Re）AD转基因小鼠脑切片的荧光染色图。
图5为本发明实施例1中化合物36（BTs-6-IDA-Re）AD转基因小鼠脑切片的荧光染色图。
图6为本发明实施例1中化合物37（BT-3-IDA-Re）AD转基因小鼠脑切片的荧光染色图。
图7为本发明实施例1中化合物38（BT-4-IDA-Re）AD转基因小鼠脑切片的荧光染色图。
图8为本发明实施例1中化合物39（BT-5-IDA-Re）AD转基因小鼠脑切片的荧光染色图。
图9为本发明实施例1中化合物40（BT-6-IDA-Re）AD转基因小鼠脑切片的荧光染色图。
图10为本发明实施例1中化合物40（BT-6-IDA-Re）AD人脑切片的荧光染色图（人脑染色图及其部分放大图）。
图11为本发明实施例1中化合物40（[99mTc]BT-6-IDA）与AD人脑切片的放射性自显影图；其中，A:AD病人（64-years-old,female）脑切片自显影图；B:ThS荧光染色图；C:相邻脑切片自显影图；D:A图片部分放大图。（Arrow：CAA;Arrow head：AD）
图12为本发明实施例1中2-芳基苯并噻唑类化合物的合成路线。
图2-图9中，A:AD小鼠脑切片荧光染色全图；B:A图的部分放大图；C:正常小鼠的脑切片荧光染色全图；B、D、F是相邻脑切片的硫磺素-S染色图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1BTDPA与BTIDA类化合物的合成
1、合成中间体1
将化合物2-(4-(甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基(259.9mg,1.0mmol)和K2CO3(429.9mg,3.1mmol)溶于20mL乙腈中，90℃回流反应2h后,加入1,3-二溴丙烷（606.7mg,2.7mmol），继续反应3h，旋蒸溶剂，加二氯甲烷抽滤除掉碳酸钾，旋干，加石油醚析出淡黄色固体，抽滤得产物，结构如下，产率：79.8%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J=8.7Hz,2H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),4.17(t,J=5.8Hz,2H),3.64(t,J=6.4Hz,2H),2.91(s,3H),2.36(p,J=6.1Hz,2H)。
Figure BDA0000388066950000081
2、合成中间体2
由2-(4-(甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基和1,4-二溴丁烷反应制得中间体2，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体1的制备相同，结构如下，产率：78.3%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J=8.6Hz,2H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.29(d,J=2.3Hz,1H),7.02(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.64(d,J=8.6Hz,2H),4.05(t,J=6.0Hz,2H),3.51(t,J=6.5Hz,2H),2.90(s,3H),2.13-2.06(m,2H),2.03-1.93(m,2H)。
Figure BDA0000388066950000082
3、合成中间体3
由2-(4-(甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基和1,5-二溴戊烷反应制得中间体3，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体1的制备相同，结构如下，67.3%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J=8.6Hz,2H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.30(d,J=2.3Hz,1H),7.03(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),4.03(t,J=6.3Hz,2H),3.46(t,J=6.7Hz,2H),2.91(s,3H),2.02–1.92(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.71-1.60(m,2H)。
Figure BDA0000388066950000083
4、合成中间体4
由2-(4-(甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基和1,6-二溴己烷反应制得中间体4，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体1的制备相同，结构如下，产率：68.7%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J=8.6Hz,2H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.30(d,J=2.3Hz,1H),7.03(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.64(d,J=8.6Hz,2H),4.02(t,J=6.4Hz,2H),3.44(t,J=6.8Hz,2H),2.91(s,3H),1.96-1.88(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.53(dt,J=6.8,3.6Hz,4H)。
Figure BDA0000388066950000091
5、合成中间体5
将化合物2-(4-(二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基(270.5mg,1.0mmol)和1,3-二溴丙烷（404.8mg,2.0mmol）溶于20mL乙腈中，加入K2CO3(414.2mg,3mmol)，90℃回流反应6h，反应结束后，有灰绿色固体析出，旋蒸溶剂，加适量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，硅胶柱分离（石油醚：乙酸乙酯=8：1）得淡黄色粉末231.3mg，结构如下,产率：59.2%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J=8.6Hz,2H),7.86(d,J=8.9Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.04(d,J=8.9Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,2H),4.18(t,J=5.8Hz,2H),3.64(t,J=6.4Hz,2H),3.06(s,6H),2.48-2.29(m,2H)。
6、合成中间体6
由2-(4-(二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基和1,4-二溴丁烷反应制得中间体6，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体5的制备相同，结构如下，产率：35.0%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J=8.5Hz,2H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),7.02(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.75(d,J=8.9Hz,2H),4.06(t,J=6.0Hz,2H),3.51(t,J=6.6Hz,2H),3.06(s,6H),2.15-2.07(m,2H),2.02-1.95(m,2H)。
7、合成中间体7
由2-(4-(二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基和1,5-二溴戊烷反应制得中间体7，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体5的制备相同，结构如下，产率：26.7%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.79(d,J=8.9Hz,1H),7.61(d,J=2.2Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.81(d,J=8.9Hz,2H),4.05(t,J=6.3Hz,2H),3.57(t,J=6.7Hz,2H),3.01(s,6H),1.96-1.81(m,2H),1.80-1.67(m,2H),1.61-1.48(m,2H)。
Figure BDA0000388066950000101
8、合成中间体8
由2-(4-(二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基和1,6-二溴己烷反应制得中间体8，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与中间体5的制备相同，结构如下，产率：48.4%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=8.2Hz,2H),7.90(d,J=8.6Hz,1H),7.30(d,J=2.3Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),6.76(d,J=8.6Hz,2H),4.03(t,J=6.4Hz,2H),3.44(t,J=6.8Hz,2H),3.06(s,6H),1.95-1.88(m,2H),1.88-1.80(m,2H),1.53(dt,J=7.0,3.6Hz,4H)。
Figure BDA0000388066950000102
9、合成标记中间体13
将化合物二甲基吡啶胺（40.1mg,0.2mmol）和中间体5(77.4mg,0.2mmol)溶于适量的乙腈中，90℃回流反应过夜，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，柱色谱分离，梯度洗脱淋洗（CH2Cl2:CH3OH=30:1,20:1,15:1）,得深黄色油状产物26mg，产率：25.5%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(d,J=4.7Hz,2H),7.91(d,J=8.8,2H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.56-7.52(m,4H),7.21(d,J=2.3Hz,1H),7.12(t,J=5.6Hz,2H),6.90(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.74(d,J=8.8Hz,2H),4.05(t,J=3.0Hz,2H),3,86(s,4H),3.05(s,6H),2.79(s,2H),2.05(s,2H)。MS(EI):m/z510.4[M+H+]。
Figure BDA0000388066950000111
10、合成标记中间体15
将中间体6和二甲基吡啶胺反应制得标记中间体15，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与标记中间体13的制备相同，结构如下，产率：14.6%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=4.2Hz,2H),7.90(d,J=8.9Hz,2H),7.84(d,J=8.9Hz,1H),7.63(td,J=7.7,1.7Hz,2H),7.54(d,J=7.8Hz,2H),7.27(s,1H),7.17–7.09(m,2H),6.99(dd,J=2.5Hz,1H),6.74(d,J=8.9Hz,2H),3.96(t,J=6.4Hz,2H),3.83(s,4H),3.04(s,6H),2.59(t,J=7.2Hz,2H),1.78-1.71(m,2H),1.68-1.58(m,2H),1.51-1.43(m,1H)。MS(EI)m/z:538.6[M+H+]。
11、合成目标物29（BT-3-DPA-Re）
将标记中间体13(47.9mg,0.1mmol)和Re(CO)5Cl(36.2mg,0.1mmol)溶于10ml甲醇中，反应回流4h,旋蒸溶剂，氧化铝柱分离（乙腈：水=10:1），乙酸乙酯重结晶得黄色晶体34mg,结构如下，产率：26.1%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J=5.0Hz,2H),7.91(d,J=8.8Hz,3H),7.87(d,J=8.7Hz,2H),7.82(s,2H),7.36(s,1H),7.21(s,2H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.74(d,J=8.8Hz,2H),6.08-5.78(m,2H),4.57-4.35(m,2H),4.30-4.12(m,2H),4.10–3.92(m,2H),3.05(s,6H),2.75-2.47(m,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.76,166.99,161.05,155.87,152.05,150.71,149.03,140.42,135.73,128.63,125.35,124.99,122.76,121.39,115.37,111.82,105.55,68.39,67.30,65.58,40.21,25.64.HRMS(ESI):m/z calcd for C33H31N5O4SRe+778.1627;found778.1628(M+)。
12、合成目标物31（BT-5-DPA-Re）
由标记中间体15反应制得BT-5-DPA-Re，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与BT-3-DPA-Re的制备相同，结构如下，产率：42.0%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J=5.2Hz,2H),7.99(d,J=7.9Hz,2H),7.89(d,J=8.9Hz,2H),7.85–7.79(m,3H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),7.18(t,J=6.5Hz,2H),7.03(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.73(d,J=8.9Hz,2H),6.05(d,J=16.5Hz,2H),4.41(d,J=16.4Hz,2H),4.09(t,J=6.0Hz,2H),3.83–3.67(m,2H),3.04(s,6H),2.22-2.14(m,2H),2.06-1.85(m,2H),1.79-1.45(m,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.99,166.55,161.41,156.48,151.97,150.54,148.69,140.27,135.72,128.57,125.37,125.16,122.67,121.54,115.47,111.80,105.33,71.04,68.06,67.17,40.22,28.85,25.50,23.72.HRMS(ESI):m/z calcdfor C35H35N5O4SRe+806.1932;found806.1940(M+)。
13、合成标记中间体17
将中间体1(247.3mg,0.65mmol)和亚氨基二乙酸二乙酯(178.2mg,0.98mmol)溶于10mL乙腈中，加入K2CO3(268.7mg,1.95mmol)，KI(107.7mg,0.65mmol)90℃回流反应30h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯=2：1，体积比)得淡黄色油状物，乙醚重结晶得黄色粉末79.7mg,产率：24.1%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.84(m,3H),7.32(d,J=2.2Hz,1H),7.02(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.64(d,J=8.5Hz,2H),4.23–4.07(m,6H),3.58(s,4H),2.95(t,J=7.0Hz,2H),2.90(d,J=2.4Hz,3H),2.02–1.95(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz,6H)。MS(EI)m/z:486.3[M+H]+。
Figure BDA0000388066950000131
14、合成标记中间体18
由中间体2反应制得标记中间体18，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与标记中间体25的制备相同，结构如下，产率：26.5%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.84(m,3H),7.30(d,J=2.3Hz,1H),7.02(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.65(d,J=8.6Hz,2H),4.17(q,J =7.1Hz,4H),4.04(t,J =6.2Hz,2H),3.57(s,4H),2.91(s,3H),2.81(t,J=7.3Hz,2H),1.93-1.81(m,2H),1.75-1.63(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,6H)。MS(EI)m/z:500.3[M+H]+。
Figure BDA0000388066950000132
15、合成标记中间体19
中间体3反应制得标记中间体19，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与标记中间体25的制备相同，结构如下，产率：27.8%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.85(m,3H),7.31(d,J=2.4Hz,1H),7.03(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),4.18(q,J=7.1Hz,4H),4.02(t,J=6.4Hz,2H),3.58(s,4H),2.92(s,3H),2.77(t,J=7.6Hz,2H),1.89-1.79(m,2H),1.65-1.46(m,4H),1.28(t,J=7.1Hz,6H)。
Figure BDA0000388066950000133
16、合成标记中间体20
由中间体4反应制得标记中间体20，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与标记中间体25的制备相同，结构如下，产率：30.6%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.85(m,3H),7.31(d,J=2.3Hz,1H),7.03(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),4.18(q,J=7.1Hz,4H),4.02(t,J=6.4Hz,2H),3.57(s,4H),2.92(s,3H),2.79-2.69(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.64-1.47(m,4H),1.45-1.35(m,2H),1.28(t,J=7.1Hz,6H)。
Figure BDA0000388066950000141
17、合成标记中间体21
由中间体5反应制得标记中间体21，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与标记中间体25的制备相同，结构如下，产率：22.8%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J=8.9Hz,2H),7.84(d,J=8.9Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.02(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.74(d,J=8.9Hz,2H),4.16(q,J=7.2Hz,4H),4.11(t,J=6.4Hz,2H),3.57(s,4H),3.05(s,6H),2.95(t,J=7.0Hz,2H),2.04-1.90(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz,6H)。MS(EI)m/z:500.6[M+H+]。
Figure BDA0000388066950000142
18、合成标记中间体22
由中间体6反应制得标记中间体22，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与标记中间体25的制备相同，结构如下，产率：21.1%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J=8.8Hz,2H),7.85(d,J=8.9Hz,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),7.02(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.74(d,J=8.9Hz,2H),4.17(q,J=7.1Hz,4H),4.04(t,J=6.3Hz,2H),3.57(s,4H),3.05(s,6H),2.81(t,J=7.3Hz,2H),1.91-1.81(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,6H)。MS(EI)m/z:514.2[M+H+]。
Figure BDA0000388066950000151
19、合成标记中间体23
由中间体7反应制得标记中间体23，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与标记中间体25的制备相同，结构如下，产率：62.5%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J=8.9Hz,2H),7.85(d,J=8.9Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),7.02(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.74(d,J=9.0Hz,2H),4.17(q,J=7.1Hz,4H),4.01(t,J=6.5Hz,2H),3.56(s,4H),3.05(s,6H),2.76(t,J=8.0Hz,2H),1.94-1.76(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.56-1.46(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,6H)。MS(EI)m/z:528.6[M+H+]。
Figure BDA0000388066950000152
20、合成标记中间体24
由中间体8反应制得标记中间体24，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与标记中间体25的制备相同，结构如下，产率：46.5%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J=8.9Hz,2H),7.85(d,J=8.9Hz,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),7.02(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.74(d,J=8.9Hz,2H),4.17(q,J=7.1Hz,4H),4.00(t,J=6.4Hz,2H),3.56(s,4H),3.04(s,6H),2.76-2.69(m,2H),1.86–1.77(m,2H),1.57-1.46(m,2H),1.43-1.34(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,6H)。MS(EI)m/z:542.4[M+H+]。
21、合成目标物33（BTs-3-IDA-Re）
将标记中间体17(79.7mg,0.16mmol)溶于2mL的甲醇中，加入2M氢氧化钠水溶液1mL加热回流2h至酯完全水解后，加入浓盐酸数滴至弱碱性，继续回流30min，然后加入Re(CO)5Cl(56.7mg,0.16mmol)加热回流2h，反应结束后，旋蒸溶剂，加蒸馏水，有淡黄色粉末析出，抽滤，石油醚乙酸乙酯洗涤得深黄色固体89.6mg,结构如下，产率：80.0%。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.79(d,J=8.8Hz,2H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H),7.07(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.68(d,J=8.1Hz,2H),4.08(t,J=6.3Hz,2H),3.56(d,J=15.8Hz,2H),3.46(d,J=15.8Hz,2H),3.40-3.36(m,2H),2.76(s,3H),2.18-2.07(m,2H)。13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ198.96,178.40,167.67,165.71,155.84,151.53,147.81,134.92,128.34,122.12,120.60,115.59,112.09,105.74,66.01,62.79,48.55,29.64,24.37。
Figure BDA0000388066950000162
22、合成目标物34（BTs-4-IDA-Re）
由标记中间体18反应制得BTs-4-IDA-Re，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与BTs-3-IDA-Re的制备相同，结构如下，产率：93.7%。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.81–7.77(m,3H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.07(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.67(d,J=8.2Hz,2H),4.07(t,J=5.6Hz,2H),3.55(d,J=15.9Hz,2H),3.40(d,J=15.8Hz,2H),3.30-3.24(m,2H),2.76(s,1H),1.83-1.69(m,2H)。13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ199.03,178.29,165.55,155.96,151.95,148.11,134.99,128.25,122.17,120.33,115.51,111.59,105.60,68.87,67.92,62.89,29.37,26.00,21.30。
Figure BDA0000388066950000171
23、合成目标物35（BTs-5-IDA-Re）
由标记中间体19反应制得BTs-5-IDA-Re，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与BTs-3-IDA-Re的制备相同，结构如下，产率：63.2%。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.89-7.85(m,3H),7.58(s,1H),7.02(d,J=5.1Hz,1H),6.61(d,J=7.5Hz,2H),6.39(s,1H),4.09–3.92(m,2H),3.51(d,J=15.6Hz,2H),3.33(d,J=15.6Hz,2H),3.23–3.11(m,2H),2.72(s,3H),1.87-1.58(m,4H),1.52-1.31(m,2H)。13CNMR(100MHz,d6-DMSO)δ199.08,178.24,165.52,156.06,152.09,148.22,135.05,128.21,122.18,120.28,115.42,111.44,105.56,68.95,67.91,63.04,29.29,28.35,23.99,22.99。
Figure BDA0000388066950000172
24、合成目标物36（BTs-6-IDA-Re）
由标记中间体20反应制得BTs-6-IDA-Re，其反应的原料比例、
溶剂、反应条件等均与BTs-3-IDA-Re的制备相同，结构如下，产率：59.6%。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.77(d,J=8.8Hz,2H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=2.3Hz,1H),7.03(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.42(s,1H),4.03(t,J=6.2Hz,2H),3.52(d,J=15.8Hz,2H),3.36(d,J=15.8Hz,2H),3.21–3.12(m,2H),2.74(s,3H),1.81-1.70(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.33-1.28(m,2H)。13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ199.10,178.28,165.51,156.08,152.08,148.19,135.06,128.22,122.19,120.29,115.41,111.45,105.53,69.00,67.93,63.03,29.29,28.45,26.03,25.23,24.26。
Figure BDA0000388066950000181
25、合成目标物37（BT-3-IDA-Re）
由标记中间体21反应制得BT-3-IDA-Re，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与BTs-3-IDA-Re的制备相同，结构如下，产率：54.1%。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.84–7.79(m,3H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.07(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),4.09(t,J=6.3Hz,2H),3.55(d,J=15.8Hz,2H),3.45(d,J=15.8Hz,2H),3.41-3.35(m,2H),3.01(s,6H),2.19-2.07(m,2H)。13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ199.00,198.74,178.22,165.41,155.83,151.88,148.38,135.19,128.04,122.36,120.45,115.52,111.80,105.77,65.96,62.87,39.68,24.46。
Figure BDA0000388066950000182
26、合成目标物38（BT-4-IDA-Re）
由标记中间体22反应制得BT-4-IDA-Re，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与BTs-3-IDA-Re的制备相同，结构如下，产率：89.9%。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.08(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),4.06(t,J=5.6Hz,2H),3.56(d,J=15.8Hz,2H),3.40(d,J=15.8Hz,2H),3.32-3.24(m,2H),3.02(s,6H),1.84-1.69(m,4H)。13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ198.99,198.76,178.41,167.73,165.31,156.08,151.74,147.95,135.05,128.08,122.25,120.57,115.65,112.04,105.65,68.84,67.94,62.87,39.83,26.00,21.32。
Figure BDA0000388066950000191
27、合成目标物39（BT-5-IDA-Re）
由标记中间体23反应制得BT-5-IDA-Re，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与BTs-3-IDA-Re的制备相同，结构如下，产率：13.4%。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86(d,J=8.9Hz,2H),7.77(d,J=8.9Hz,1H),7.47(d,J=2.4Hz,1H),7.08(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.82(d,J=8.9Hz,2H),4.09(t,J=6.2Hz,2H),3.74(d,J=16.0Hz,2H),3.54(d,J=16.0Hz,2H),3.39-3.34(m,2H),3.06(s,6H),1.95-1.82(m,2H),1.60-1.52(m,2H)。13C NMR(101MHz,MeOD)δ197.49,181.50,167.35,156.89,152.43,148.07,135.28,128.02,121.68,120.74,115.51,111.56,104.93,69.24,68.05,62.73,55.46,38.87,28.61,24.59,23.21。
Figure BDA0000388066950000192
28、合成目标物40（BT-6-IDA-Re）
由标记中间体24反应制得BT-6-IDA-Re，其反应的原料比例、溶剂、反应条件等均与BTs-3-IDA-Re的制备相同，结构如下，产率：46.5%。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.83(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.9Hz,1H),7.62(d,J=2.4Hz,1H),7.05(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.81(d,J=8.9Hz,2H),4.04(t,J=6.3Hz,2H),3.52(d,J=15.8Hz,2H),3.36(d,J=15.8Hz,2H),3.21-3.12(m,2H),3.01(s,6H),1.82–1.71(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.47(dt,J=14.6,7.4Hz,2H),1.31(dt,J=15.0,7.7Hz,2H)。13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ199.09,198.82,178.34,165.22,156.15,151.82,148.18,135.17,128.00,122.31,120.46,115.48,111.77,105.48,69.04,67.90,63.01,38.87,28.45,26.02,25.24,24.24。
Figure BDA0000388066950000201
上述2-芳基苯并噻唑类化合物的合成路线如图12所示。
实施例2Tc-99m标记的BTDPA与BTIDA类化合物的制备
本发明上述各实施例制备的BTDPA与BTIDA类化合物均可以通过现有技术中的常规方法标记放射性核素Tc-99m。例如，以化合物BT-3-IDA-Re、BT-5-DPA-Re和BT-6-IDA-Re为例加以说明。
Tc-99m标记的BTDPA与BTIDA反应路线如下：
Figure BDA0000388066950000202
29、标记化合物BT-5-DPA-Re
将5mg硼氢化钠，4mg碳酸钠和20mg酒石酸钾钠装入10mL的青霉素小瓶中，密封，通CO气体15min将空气排净，加入3mL高锝酸钠淋洗液，置于75℃水浴反应30min,冷却至室温。取1mL[99mTc(CO)3(H2O)3]+加入10mL青霉素小瓶中，调pH值约为7，再加入0.5mg标记中间体15，加适量乙醇使其溶解，置于沸水浴中反应10min，冷却至室温。二氯甲烷萃取，收集有机相，N2吹干后，用HPLC分离得到纯度大于95%的标记物[99mTc]BT-5-DPA。标记率约为60%。HPLC分离条件为：Venusil MP C18reverse phase column(5μm,4.6×250mm)；流动相(均含有0.1%TFA)：乙腈/水=7/3(v/v)，保留时间为9.2min。
30、标记化合物BT-6-IDA-Re
将中间体31在溶液（1M NaOH:乙醇=1:1）中回流1h,盐酸调pH值约为2，抽滤得黄色固体。取0.5mg溶于200μL乙醇中，取200μL[99mTc(CO)3(H2O)3]+(参照上述方法29)与之混合均匀，调pH约为7，80℃反应30min,冷却至室温。直接HPLC分离得到纯度大于95%的标记物[99mTc]BT-6-IDA。标记率90%以上。HPLC分离条件为：VenusilMP C18reverse phase column(5μm,4.6×250mm)；流动相(均含有0.1%TFA)：乙腈和水等体积混合，保留时间为10.9min。
实施例32-芳基苯并噻唑类化合物的效果实验
以下通过竞争结合实验和放射自显影实验对本发明所述化合物进行亲和力评价，充分验证它们与Aβ斑块的高亲和力。通过正常小鼠体内生物分布实验对标记化合物进行初始脑摄取及脑清除评价。
1.竞争结合实验
竞争结合实验(Ki测定)：一定浓度的Aβ1-42聚集体蛋白与一定浓度的放射性配基[125I]IMPY发生结合反应，反应系统中同时加入不同浓度的待测化合物(分别为实施例1和2中制备的化合物BT-3-DPA-Re、BT-5-DPA-Re、BT-3-IDA-Re～BT-6-IDA-Re、BTs-3-IDA-Re～BTs-6-IDA-Re)与[125I]IMPY发生竞争反应，平衡后分离复合物通过测定放射性来计算抑制常数(Ki)。
1.1实验步骤：
（1）配制pH=7.4的PBS（0.2M）缓冲液4L；
（2）放射配基[125I]IMPY按照已有方法制备；将[125I]IMPY配制成100000cpm/100μL的水溶液；
（3）将待测化合物配制成10-3至10-9mol/L连续稀释的乙醇溶液；
（4）受体Aβ1-42蛋白按照已有方法制备。将其稀释成约30nM的水溶液；
（5）玻璃纤维滤膜用含0.1%（体积分数）聚乙烯亚胺的PBS溶液浸泡0.5h；
（6）在12×75mm硼硅玻璃管中分别加入100μL不同浓度待测化合物溶液和100μL[125I]IMPY溶液、700μL PBS及100μL Aβ1-42溶液。用封口膜封好，涡旋；
（7）在37℃恒温水浴中振荡孵育2h；
（8）多头细胞收集器收集反应液，用PBS冲洗三遍，每次3mL；
（9）用γ计数仪测量计数；
（10）数据处理。
1.2实验结果：
由竞争结合实验得到的半抑制常数（IC50）以及进一步根据公式计算出的抑制常数Ki见表1。
表1本发明制备的化合物与Aβ1-42聚集体亲和力常数
Figure BDA0000388066950000221
Figure BDA0000388066950000231
通过上述的竞争结合实验可知，本发明所述的化合物均与Aβ1-42聚集体具有中等大小的亲和力。
2.荧光染色实验：
2.1实验步骤：
2.1.1小鼠脑切片的荧光染色
（1）分别配制铼化合物（33-40）的40%的乙醇溶液，浓度为1μM；
（2）将两片5μm厚的12个月龄APP C57转基因小鼠脑切片（石蜡）和两片正常小鼠脑切片（石蜡）依次经过3×20min的二甲苯脱蜡，然后依次经过2×5min的100%的乙醇，2×5min的95%的乙醇，5min的80%的乙醇和5min的70%的乙醇洗涤，流水冲洗10min后，至于10mM的PBS(pH=7.4)中；
（3）将小鼠脑切片分别浸于待测化合物溶液中10min；
（4）切片经过40%的乙醇洗涤、快速分化后，采用荧光显微镜观察。
2.1.2AD患者脑切片的荧光染色
步骤及方法同上。
2.2实验结果：
实验结果如图1-图10所示，其中图1是化合物23（BT-5-DPA-Re）的AD人脑切片荧光染色图，其中A,C,E是同一张切片的不同位置，从图中明显可以看出它既能将脑实质中的Aβ着色(arrow)，也能将脑血管上的Aβ着色(arrow head)，而对于没有Aβ的正常血管是看不到结合的，并且可以与硫磺素-S染色相匹配。图2-图9是化合物33-40的AD转基因小鼠脑切片的荧光染色结果，很明显这些化合物都与Aβ有结合，而且相同脑切片均经过硫磺素-s染色进行对照，均能得到良好的匹配，并且对化合物40做了AD人脑切片的荧光染色，也能很明显将脑切片上Aβ斑着色（图10）。通过以上结果，充分说明本发明的化合物与脑Aβ斑块有结合。
3.放射自显影实验：
将一定浓度的[99mTc]BT-6-IDA与AD病人脑切片中的斑块结合后，通过磷屏曝光，后用储磷屏系统分析图像。
3.1实验步骤：
（1）预处理AD转基因小鼠脑切片和AD人脑切片；
（2）分别在AD转基因小鼠脑切片或AD人脑切片上覆盖50μCi的[99mTc]BT-6-IDA溶液200μL，室温下孵育60分钟；
（3）依次用碳酸锂饱和的40%乙醇溶液冲洗5分钟，流水冲洗5分钟；
（4）晾干后，保鲜膜包覆置于磷屏下曝光120分钟，用储磷屏系统分析图像。
3.2实验结果：
实验结果如图11所示，[99mTc]BT-6-IDA能够特异性与血管壁上的Aβ结合，充分说明本发明的化合物被放射性核素标记后，可以作为CAA中Aβ斑块的显像剂。
3.正常小鼠体内分布实验
通过体内分布实验研究了[99mTc]BT-5-DPA,[99mTc]BTs-4-IDA,[99mTc]BT-4-IDA和[99mTc]BT-6-IDA，在小鼠体内的药代动力学性质。
3.1实验步骤
将5-10μCi标记化合物(100μL生理盐水溶液，含5%乙醇)由尾静脉注射入正常小鼠(ICR，male，5周龄)体内(n=5)，分别于注射后2分钟、10分钟、30分钟和60分钟将其断头处死，解剖取出相关脏器，测量湿重及放射性计数。数据表示为脏器中放射性百分剂量(%ID/organ)和每克脏器中放射性百分剂量(%ID/g)。
3.2实验结果
实验结果如表2所示，本发明提供的[99mTc]BT-5-DPA、[99mTc]BTs-4-IDA、[99mTc]BT-4-IDA和[99mTc]BT-6-IDA2min初始脑摄取很低，几乎不进脑，而且血清除很快，因此可能成为一种CAA的Aβ显像剂。
表2[99mTc]BT-5-DPAa、[99mTc]BTs-4-IDAa、[99mTc]BT-4-IDAa、[99mTc]BTs-6-IDAa和[99mTc]BT-6-IDAa的正常小鼠体内生物分布（n=5）
Figure BDA0000388066950000251
a表示%ID/g，平均值±标准偏差
b表示%ID/脏器
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物，其特征在于，其结构如式（I）所示：
其中，X为CH或N，R1为H或CH3，n为3-6之间的整数；
R2结构如式（II）或式（III）所示：
Figure FDA0000388066940000012
式（II）或式（III）中，M为Re或99mTc。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其结构如式（IV）所示：
Figure FDA0000388066940000013
其中，X为CH或N，R1为H或CH3，n为3-6之间的整数，M为Re或99mTc。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其结构如式（V）所示：
Figure FDA0000388066940000014
其中，X为CH或N，R1为H或CH3，n为3-6之间的整数，M为Re或99mTc。
4.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，当M为Re、X为CH、n为3，且R为CH3时，所述化合物的制备方法包括以下步骤：
1）将270.5mg2-(4-(二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基和404.8mg1，3-二溴丙烷溶于20mL乙腈中，加入414.2mg K2CO3，90℃回流反应6h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，经硅胶柱分离，得化合物Ⅶ；
2）将40.1mg二甲基吡啶胺和77.4mg化合物Ⅶ溶于适量的乙腈中，90℃回流反应过夜，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，经CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，色谱柱分离，得标记前体Ⅷ；
3）将47.9mg标记前体Ⅷ和36.2mg Re(CO)5Cl溶于10mL甲醇中，反应回流4h，旋蒸溶剂，用氧化铝柱分离，乙酸乙酯重结晶，即得。
5.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，当M为99mTc、X为CH、n为3，且R为CH3时，所述化合物的制备方法包括以下步骤：
1’）将5mg硼氢化钠、4mg碳酸钠和20mg酒石酸钾钠装入10mL密封瓶中，通CO气体将瓶中空气排净，加入3mL高锝酸钠淋洗液，置于75℃水浴反应30min，冷却至室温，即得到[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体；
2’）将270.5mg2-(4-(二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基和404.8mg1,3-二溴丙烷溶于20mL乙腈中，加入414.2mg K2CO3，90℃回流反应6h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，经硅胶柱分离，得化合物Ⅶ；
3’）将40.1mg二甲基吡啶胺和77.4mg化合物Ⅶ溶于适量的乙腈中，90℃回流反应过夜，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，经CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，色谱柱分离，得标记前体Ⅷ；
4’）取1mL[99mTc(CO)3(H2O)3]+加入另一10mL密封瓶中，调pH值7，再加入0.5mg标记前体Ⅷ，加适量乙醇使其溶解，置于沸水浴中反应10min即得。
6.权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，当M为Re、X为CH、n为3，且R为CH3时，所述化合物的制备方法包括以下步骤：
i）将270.5mg2-(4-(二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基和404.8mg1,3-二溴丙烷溶于20mL乙腈中，加入414.2mg K2CO3，90℃回流反应6h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，经CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，经硅胶柱分离，得化合物Ⅶ；
ii）将247.3mg,化合物Ⅶ和178.2mg亚氨基二乙酸二乙酯溶于10mL乙腈中，加入268.7mg K2CO3和107.7mg KI，90℃回流反应30h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，经硅胶柱分离，得淡黄色油状物，乙醚重结晶得标记前体Ⅸ；
iii）将79.7mg标记前体Ⅸ溶于2mL的甲醇中，加入2M氢氧化钠水溶液1mL，加热回流2h至酯完全水解后，加入浓盐酸数滴至弱碱性，继续回流30min，然后加入56.7mg Re(CO)5Cl，加热回流2h，反应结束后，旋蒸溶剂，加蒸馏水，有淡黄色粉末析出，抽滤，用石油醚和乙酸乙酯洗涤即得。
7.权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，当M为99mTc、X为CH、n为3，且R为CH3时，所述化合物的制备方法包括以下步骤：
i’）将5mg硼氢化钠、4mg碳酸钠和20mg酒石酸钾钠装入10mL密封瓶中，通CO气体将空气排净，加入3mL高锝酸钠淋洗液，置于75℃水浴反应30min，冷却至室温，即得到[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体；
ii’）将270.5mg2-(4-(二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基和404.8mg1,3-二溴丙烷溶于20mL乙腈中，加入414.2mg K2CO3，90℃回流反应6h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，经硅胶柱分离，得化合物Ⅶ；
iii’）将247.3mg,化合物Ⅶ和178.2mg亚氨基二乙酸二乙酯溶于10mL乙腈中，加入268.7mg K2CO3和107.7mg KI，90℃回流反应30h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，经CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，经硅胶柱分离，得淡黄色油状物，乙醚重结晶得标记前体Ⅸ；
iv’）将标记前体Ⅸ在乙醇与1M NaOH等体积混合的溶液中回流1h，盐酸调pH值2，抽滤得黄色固体；取0.5mg溶于200μL乙醇中，向其中加入[99mTc(CO)3(H2O)3]+200μL，调pH值7，80℃反应30min，冷却至室温即得。
8.权利要求1-3任一项所述化合物在制备与蛋白沉积相关的AD或CAA显像剂中的应用。
9.一种与β-淀粉样蛋白沉积相关中枢疾病诊断的显像剂，其特征在于，其结构如式（IV）所示：
Figure FDA0000388066940000041
其中，X为CH或N，R为H或CH3，n为3-6之间的整数，M为99mTc。
10.一种与β-淀粉样蛋白沉积相关中枢疾病诊断的显像剂，其特征在于，其结构如式（V）所示：
Figure FDA0000388066940000042
其中，X为CH或N，R为H或CH3，n为3-6之间的整数，M为99mTc。
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