CN105153227A - 一种[18f]-氟甲基三苯基膦盐及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐及其制备方法与应用，有效解决现有心肌灌注显像剂心肌摄取与非靶器官的比率低的问题，方法是，将对甲苯磺酸银溶解在乙腈中，搅拌下加入二碘甲烷，加热回流，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物洗脱纯化，得二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；氮气保护下，[¹⁸F]氟化物溶液中加入K2.2.2溶液和K₂CO₃溶液，干燥，加入乙腈，再干燥，干燥物中加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷、无水乙腈，反应，冷却至室温，柱层析，加入含有三苯基磷的乙腈溶液反应，冷却，过滤，柱纯化，除去溶剂，生理盐水溶解，过滤，即得，本发明心脏、心肌摄取高，在主器官中清除速率快，心血比、心肺比和心肝比高，能够获得清晰的心脏Micro-PET图像，成本低。

Description

一种[18F]-氟甲基三苯基膦盐及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是一种[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐及其制备方法与应用。

背景技术

基于正电子发射断层成像技术(PET)的心肌灌注显像(MPI)已逐渐成为对冠状动脉疾病进行无创准确诊断和预后的重要手段。尽管几十年来^99mTc-甲氧基异丁基异腈一直作为单光子发射计算机断层扫描(SPECT)心肌灌注显像的金标准，但PET成像具有一些优于SPECT成像的技术优点，如有更好的时空分辨率，更灵敏的检出限和丰富的衰减修正。目前临床上使用的PET心肌灌注示踪剂，如⁸²Rb，[¹³N]-氨水和[¹⁵O]-H₂O，但由于它们的半衰期短限制了PET的广泛使用。¹⁸F-标记的心肌示踪剂具有较长的半衰期和较好的时空分辨，可以克服以上缺点，有利于其今后的临床应用。近来，线粒体靶向¹⁸F标记的亲脂性阳离子心肌灌注显像剂被大量报道。与^99mTc-sestamibi和^99mTc-tetrofosmin类似，¹⁸F标记的亲脂性膦盐阳离子是一类线粒体电压传感器。由于心肌细胞存在大量的线粒体和较高的膜电势，故表现出高于其它正常细胞的探针积累。这些探针可以显示心肌细胞的凋亡和准确诊断心肌疾病。[¹⁸F]-氟苯基三苯基膦盐([¹⁸F]-FBnTP)是第一个¹⁸F标记的膦盐阳离子心肌显象剂，它在心血管疾病的诊断中表现出优秀的性质。然而大部分此类¹⁸F标记探针的心肌摄取与非靶器官的比率很低。

发明内容

针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明的目的就是提供一种[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐及其制备方法与应用，[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐也称[¹⁸F]-氟甲基三苯基磷阳离子([¹⁸F]-FTPMP)，可有效解决现有心肌灌注显像剂心肌摄取与非靶器官的比率低的问题。

本发明解决的技术方案是：一种[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐，由¹⁸F对膦盐阳离子进行标记，其结构式为：

其制备方法包括以下步骤：

第一步：将对甲苯磺酸银0.8-1.2g，溶解在乙腈8-12mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0.1-0.2mL，将上述混合物加热回流10-14h，冷却至室温(18-25℃)，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；

所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1︰2-10混合制的混合剂；

第二步：在氮气流保护下，0.5mL5毫居[¹⁸F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的K2.2.2(氨基聚醚)溶液0.2-0.5mL和浓度为33mmol/L的K₂CO₃溶液0.2-0.5mL，在100-120℃下干燥4-6min，加入乙腈0.4-0.6mL，再在100-120℃下干燥4-6min，重复2-4次得干燥物，干燥物中依次加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷0.5-1mg、无水乙腈溶液0.8-1.2mL，然后在110-130℃密封反应8-12min，冷却至室温(18-25℃)，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯；

第三步：在上述初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.4-0.6mL含有1-3mg三苯基磷的乙腈溶液，在130-140℃下反应8-12min，冷却至室温(18-25℃)，过滤，用HPLC半制备柱纯化，除去溶剂，用4-6mL无菌生理盐水溶解，过滤，即得[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐。

所述的[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐在制备心肌灌注显像剂中的应用。

本发明心脏、心肌摄取高，在主器官中清除速率快，心血比、心肺比和心肝比高，能够获得清晰的心脏Micro-PET图像，成本低，经济和社会价值显著，是心肌灌注显像剂上的创新。

附图说明

图1为本发明的合成路线的示意图；

图2为[¹⁸F]-FTPMP和[¹⁹F]-FTPMP的HPLC图。；

图3为大鼠静脉注射18.5MBq的[¹⁸F]-FTPMP后10,30,60,90and120min的心脏冠状PET成像。

图4SD心梗大鼠经尾静脉注射18.5MBq[¹⁸F]-FTPMP在30和60min的心脏Coronal,sagittal,和Transverse静态扫描。

具体实施方式

以下结合实施例和附图对本发明的具体实施方式做详细说明。

实施例1

本发明[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，包括以下步骤：

第一步：将对甲苯磺酸银1g，溶解在乙腈10mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0.14mL，将上述混合物加热回流12h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；

所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1︰3混合制的混合剂；

第二步：在氮气流保护下，0.5mL5毫居(mCi)[¹⁸F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的K2.2.2(氨基聚醚)溶液0.3mL和浓度为33mmol/L的K₂CO₃溶液0.3mL，在110℃下干燥5min，加入乙腈0.5mL，再在110℃下干燥5min，重复3次得干燥物，干燥物中依次加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷0.7mg、无水乙腈溶液1mL，然后在120℃密封反应10min，冷却至室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯；

第三步：在上述初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.5mL含有2mg三苯基磷的乙腈溶液，在135℃下反应10min，冷却至室温，0.22μm的过滤器过滤，用HPLC半制备柱纯化，除去溶剂，用5mL无菌生理盐水溶解，0.22μm的过滤器过滤，即得[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐。

实施例2

本发明[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，包括以下步骤：

第一步：将对甲苯磺酸银0.8g，溶解在乙腈8mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0.1mL，将上述混合物加热回流10h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；

所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1︰2混合制的混合剂；

第二步：在氮气流保护下，0.5mL5毫居[¹⁸F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的K2.2.2(氨基聚醚)溶液0.2mL和浓度为33mmol/L的K₂CO₃溶液0.2mL，在100℃下干燥6min，加入乙腈0.4mL，再在100℃下干燥6min，重复4次得干燥物，干燥物中依次加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷0.5mg、无水乙腈溶液0.8mL，然后在110℃密封反应12min，冷却至室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯；

第三步：在上述初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.4mL含有1mg三苯基磷的乙腈溶液，在130℃下反应12min，冷却至室温，0.22μm的过滤器过滤，用HPLC半制备柱纯化，除去溶剂，用4mL无菌生理盐水溶解，0.22μm的过滤器过滤，即得[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐。

实施例3

本发明[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，包括以下步骤：

第一步：将对甲苯磺酸银1.2g，溶解在乙腈12mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0.2mL，将上述混合物加热回流14h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；

所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1︰5混合制的混合剂；

第二步：在氮气流保护下，0.5mL5毫居[¹⁸F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的K2.2.2(氨基聚醚)溶液0.5mL和浓度为33mmol/L的K₂CO₃溶液0.5mL，在120℃下干燥4min，加入乙腈0.6mL，再在120℃下干燥4min，重复2次得干燥物，干燥物中依次加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷1mg、无水乙腈溶液1.2mL，然后在130℃密封反应8min，冷却至室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯；

第三步：在上述初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.6mL含有3mg三苯基磷的乙腈溶液，在140℃下反应8min，冷却至室温，0.22μm的过滤器过滤，用HPLC半制备柱纯化，除去溶剂，用6mL无菌生理盐水溶解，0.22μm的过滤器过滤，即得[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐。

本发明产品原料丰富，方法易操作，效率高，产品质量好，实验证明，本发明作为显像剂有高的放化纯度，其放化纯度>99％，有很好的亲脂性和体外稳定性，有高的心脏摄取效果，在昆明小鼠尾静脉注射10min到60min后达到7％ID/g以上，在其它主器官中清除速率较快以及有较高的心血比、心肺比和心肝比，通过SD大鼠Micro-PET静息扫描获得了清晰的心脏Micro-PET图像，在心肌梗死模型中显示出灌注缺损区的摄取远低于其正常组织的摄取量，有关试验资料如下：

本发明所用试剂与仪器主要有：

1、试剂

硅胶：柱层析用200-300目硅胶，薄层板层析用硅胶GF₂₅₄。

溶剂：分析纯，未经进一步纯化。

2、仪器

红外光谱：AVATAR-360FT-IR红外光谱仪

核磁共振：BrukerARX-400MHz(¹HNMR)或BrukerARX-100MHz(¹³CNMR)共振仪(TMS作内标，化学位移以ppm表示)

质谱：BruckerApexIVFTM

TLC放射性色谱扫描：BioscanSystem200(Washington,DC,USA)：250-μm,

硅胶ALSILG/UVplates(WhatmanLimited,Kent,UK).

HPLC：GOLDHPLC色谱柱，检测波长：254nm，放射性探头检测器

活度检测：CRC-15R放射性活度计(CAPINTEC.INC,USA)

γ-计数仪(Bioscan2D-6000)

3、试验动物：Sprague–Dawley(200–220g)鼠和正常昆明鼠(20-22g)购自上海斯莱克实验动物有限责任公司，动物实验均通过实验动物伦理委员会审查。

4、[¹⁸F]-FTPMP和参考化合物根据图1的路线合成并对参考化合物[¹⁹F]-FTPMP进行结构表征(¹H-NMR,¹³C-NMRandESI-MS)。参考化合物的产率为85–90％(n≥3)并且亚甲基的特征峰J_HF:4.0Hz。选用反相分析色谱柱C-18，流动相乙腈/PBS＝50/50,v/v；流速1mL/min；紫外254nm，最终确定紫外吸收在R_t＝10.5±0.2min，化学纯>99％。

本发明经反复多次实验，有较高的放化纯度，适宜的亲脂性和较好的体外稳定性，在昆明小鼠尾静脉注射后各时间点显示出较高的心脏摄取、在其它主器官中清除速率较快以及有较高的心血比、心肺比和心肝比，相关实验资料如下：

一、实验操作

(一)[18F]-FTPMP的以下性能测试

结构表征：

由于使用放射性元素标记后的化合物不能通过核磁共振及质谱实验判断化合物的结构，因此，在表征使用放射性元素标记的化合物的结构时，通常选择该放射性元素的非放射性同位素，通过合成化学结构完全相同的产物作为参考化合物，进行核磁共振及质谱实验，通过得到的谱图判断产物结构，即可以判断使用放射性元素标记的化合物的结构。

如合成化学结构完全相同的氟甲基三苯基溴化膦作为参考化合物：

三苯基膦(5g,19mmol)和溴氟甲烷(2.26g,20mmol)溶解在80mL乙腈中，反应物加热到110℃反应16h，后冷却到室温，真空旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(乙腈：0.01MH₃PO₄水溶液＝1：1)得到目标产物6.08g，产率85–90％(见图1)。

¹HNMR(500MHz,CCl₃D)δ5.89,5.91(d,2H,J＝4.0Hz,CH₂),7.70-7.81(m,6H,o-Ar),7.82-7.85(m,3H,p-Ar),7.96-8.00(m,6H,m-Ar)；¹³C-NMR(CCl₃D,100MHz)δ18.20,18.63,116.54,117.25,130.32,130.43,134.27,134.35,135.43,135.45；MS(ESI):m/z374.03,376.02(M+).

(二)脂水分配系数和体外稳定性实验：

脂水分配系数的测定：在试管中混合0.1mL放射示踪器的正辛醇(5mL)和磷酸缓冲液(PBS,4.9mL)(pH7.4)，试管中混匀3min，随后离心分离5min，3500rpm。正辛醇(5mL)和磷酸缓冲液层中的已称重样品由γ-计数器计数。脂水分配系数为log(每克计数正辛醇相/PBS相)，正辛醇层的样品被再次分配直到脂水分配系数为定值。测试重复三次。

将[18F]-FTPMP(0.1毫居,100μL)到900μL新鲜的昆明鼠血浆中，37℃孵育2h，用0.22-μm的滤膜过滤，放射纯度用TLC检测，展开剂为二氯甲烷/甲醇＝9:2，自动色谱仪进行扫描。所有实验重复3次。

(三)生物分布研究：

将[11C]-TPMP和[18F]-FTPMP(0.1ml,10μCi)经尾静脉注射到雌性Kunming鼠(20-22g，n＝5)体内。分别在10min、30min、60min和120min四个不同的时间点断颈处死，分别取小鼠的血、脑、心、肝、脾、肺、肾、肉、骨等各脏器并测量湿重，用阱型γ自动探测器测其放射性计数。每个脏器内的放射性百分剂量通过比较适度稀释的注射剂量计算，数据表示为各脏器的每克组织百分注射剂量％ID/g。

(四)MicroPET/CT显像：

取正常的SD雄性大鼠(上海斯莱克实验动物有限责任公司提供)，尾静脉注射[¹⁸F]-FTPMP(18.5MBq0.5毫居)，异氟烷麻醉后置于MicroPET上。注射后30min在MicroPET/CT显像静态扫描。

二、实验结论

(一)[18F]-FTPMP的以下性能测试

二对甲基苯磺酰甲烷合成产率为80–89％yield(n≥3)，与[¹⁸F]-的乙腈溶液在Kryptofix2.2.2.和K2CO3作用下得86–95％(n＝6,衰减校正)放化产率。然后与三苯基膦发生亲核取代反应获得[¹⁸F]-FTPMP。经0.22μm滤器过滤后直接上HPLC半制备柱C-18，流动相乙腈/0.01MH3PO4溶液＝50/50,v/v；流速6mL/min；紫外254nm，确定[18F]-FTPMP放射峰保留时间Rt＝7.5±0.8min。经反相分析色谱柱C-18与参考化合物共注射分析得到基本一致的保留时间10.4-10.8min(图2)，放化产率为30-34％(n＝6,衰减校正)，放化纯>99％和活度大约为760GBq/μmol，总的放射合成与纯化时间在65min内。

(二)脂水分配系数和体外稳定性实验：

测得[¹⁸F]-FTPMP的脂水分配系数(logP)为0.91±0.03，与^99mTc-sestamibi(logP＝1.1)的值很接近，也符合亲脂性阳离子进心肌的合适logP值(logP＝0.5–1.5)。[¹¹C]-TPMP与[¹⁸F]-FTPMP的化学结构相似，所以其脂水分配系数也接近于[¹¹C]-TPMP的logP(0.43±0.01)。[¹⁸F]-FTPMP的脂水分配系数稍微高于[¹¹C]-TPMP，这是由于TPMP甲基上的一个氢原子被氟原子取代后增强了[¹⁸F]-FTPMP的疏水性。体外稳定性实验表明[¹⁸F]-FTPMP在Kunming鼠血清的稳定性为>97％。

(三)生物分布研究：

[¹⁸F]-FTPMP的Kunming小鼠生物分布结果见表1。[¹⁸F]-FTPMP和[¹¹C]-TPMP的结构比较接近，在注射后10min，脂溶性更高的[¹⁸F]-FTPMP初始心肌摄取为>7％ID/g比后者5.92±0.77％ID/g略高。[¹⁸F]-FTPMP在60min时的心肌摄取达到最高值8.6％ID/g，接着心肌逐渐清除，然而在其它主要器官(除肝和肾脏外)的摄取非常的低。[¹⁸F]-FTPMP的心/血比从注射后10min的16.04到注射后120min的82，这比[¹¹C]-TPMP的心/血比值(从7.22到20.94)高出很多。心/肺比和心/肝比分别从注射后10min的4.25到注射后60min的27.9和从注射后10min的1.68到注射后120min的4.87。总之，除了心/肝比外，[¹⁸F]-FTPMP在心/血比和心/肺比方面优于[¹¹C]-TPMP，同时拥有较长半衰期和高心肌摄取性质的[¹⁸F]-FTPMP更适合于发展成为一个新的心肌显像剂。

表1.[¹⁸F]-FTPMP和[¹¹C]-TPMP在昆明小鼠体内的生物分布实验结果

(四)MicroPET/CT显像：

SD大鼠经尾静脉注射[¹⁸F]-FTPM后在10min到120min，分别进行小动物PET显像研究表明在每个时段大鼠心脏都有较高的放射性摄取(图3)。心/肝和心/肺标准摄取比率在尾静脉注射[¹⁸F]-FTPM后30min后分别为3.42和15.04，60min后达到最大值分别为4.63和23.12，因此在尾静脉注射[¹⁸F]-FTPM后30–60min是PET扫描获得高质量影像的最佳时间段。以上显像结果表明[¹⁸F]-FTPM优异的心脏显像质量和高的心/背景比，以及在血、肝、肺等脏器中快速清除的性质，这与Kinming鼠生物分布实验结果是基本一致。

综上所述，本发明提供的[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐的放化纯度高(>99％)，有适宜的亲脂性和较好的体外稳定性，在注射后各时间点表现出较高的心脏摄取(注射10min到60min后达到7％ID/g以上)、在主器官中清除速率较快和有较高的心血比、心肺比和心肝比。本发明获得了清晰的心脏Micro-PET图像，表明灌注缺损区的摄取远低于心肌梗死模型中正常组织的摄取量。本发明所述的[¹⁸F]-FTPMP有望成为一种PET心肌灌注显像剂。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。.

本发明心脏、心肌摄取较高，在主器官中清除速率较快，心血比、心肺比和心肝比都较高，能够获得清晰的心脏Micro-PET图像，成本低，经济和社会价值显著，是心肌灌注显像剂上的创新。

Claims (6)

1.一种[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐，其特征在于，由¹⁸F对膦盐阳离子进行标记，其结构式为：

2.权利要求1所述的[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步：将对甲苯磺酸银0.8-1.2g，溶解在乙腈8-12mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0.1-0.2mL，将上述混合物加热回流10-14h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；

所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1︰2-10混合制的混合剂；

第二步：在氮气流保护下，0.5mL5毫居[¹⁸F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的K2.2.2(氨基聚醚)溶液0.2-0.5mL和浓度为33mmol/L的K₂CO₃溶液0.2-0.5mL，在100-120℃下干燥4-6min，加入乙腈0.4-0.6mL，再在100-120℃下干燥4-6min，重复2-4次得干燥物，干燥物中依次加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷0.5-1mg、无水乙腈溶液0.8-1.2mL，然后在110-130℃密封反应8-12min，冷却至室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯；

第三步：在上述初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.4-0.6mL含有1-3mg三苯基磷的乙腈溶液，在130-140℃下反应8-12min，冷却至室温，过滤，用HPLC半制备柱纯化，除去溶剂，用4-6mL无菌生理盐水溶解，过滤，即得[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐。

3.根据权利要求2所述的[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步：将对甲苯磺酸银1g，溶解在乙腈10mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0.14mL，将上述混合物加热回流12h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；

所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1︰3混合制的混合剂；

第二步：在氮气流保护下，0.5mL5毫居[¹⁸F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的K2.2.2(氨基聚醚)溶液0.3mL和浓度为33mmol/L的K₂CO₃溶液0.3mL，在110℃下干燥5min，加入乙腈0.5mL，再在110℃下干燥5min，重复3次得干燥物，干燥物中依次加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷0.7mg、无水乙腈溶液1mL，然后在120℃密封反应10min，冷却至室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯；

第三步：在上述初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.5mL含有2mg三苯基磷的乙腈溶液，在135℃下反应10min，冷却至室温，0.22μm的过滤器过滤，用HPLC半制备柱纯化，除去溶剂，用5mL无菌生理盐水溶解，0.22μm的过滤器过滤，即得[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐。

4.根据权利要求2所述的[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步：将对甲苯磺酸银0.8g，溶解在乙腈8mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0.1mL，将上述混合物加热回流10h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；

所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1︰2混合制的混合剂；

第二步：在氮气流保护下，0.5mL5毫居[¹⁸F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的K2.2.2(氨基聚醚)溶液0.2mL和浓度为33mmol/L的K₂CO₃溶液0.2mL，在100℃下干燥6min，加入乙腈0.4mL，再在100℃下干燥6min，重复4次得干燥物，干燥物中依次加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷0.5mg、无水乙腈溶液0.8mL，然后在110℃密封反应12min，冷却至室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯；

第三步：在上述初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.4mL含有1mg三苯基磷的乙腈溶液，在130℃下反应12min，冷却至室温，0.22μm的过滤器过滤，用HPLC半制备柱纯化，除去溶剂，用4mL无菌生理盐水溶解，0.22μm的过滤器过滤，即得[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐。

5.根据权利要求2所述的[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步：将对甲苯磺酸银1.2g，溶解在乙腈12mL中，搅拌下逐滴加入二碘甲烷0.2mL，将上述混合物加热回流14h，冷却至室温，滤去浅黄色固体，旋去溶剂，残留物用硅胶柱层析进行洗脱纯化，得到白色晶体，即二-(对-甲苯磺酰)-甲烷；

所述的洗脱剂为乙酸乙酯：环己烷按照体积比1︰5混合制的混合剂；

第二步：在氮气流保护下，0.5mL5毫居[¹⁸F]氟化物溶液中加入浓度为20mmol/L的K2.2.2(氨基聚醚)溶液0.5mL和浓度为33mmol/L的K₂CO₃溶液0.5mL，在120℃下干燥4min，加入乙腈0.6mL，再在120℃下干燥4min，重复2次得干燥物，干燥物中依次加入二-(对-甲苯磺酰)甲烷1mg、无水乙腈溶液1.2mL，然后在130℃密封反应8min，冷却至室温，再通过C-18柱进行柱层析，得初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯；

第三步：在上述初步纯化的[¹⁸F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0.6mL含有3mg三苯基磷的乙腈溶液，在140℃下反应8min，冷却至室温，0.22μm的过滤器过滤，用HPLC半制备柱纯化，除去溶剂，用6mL无菌生理盐水溶解，0.22μm的过滤器过滤，即得[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐。

6.权利要求2或3-5任一项所述方法制备的[¹⁸F]-氟甲基三苯基膦盐在制备心肌灌注显像剂中的应用。