KR20090087037A - 오론 유도체 함유 진단용 조성물 - Google Patents

오론 유도체 함유 진단용 조성물 Download PDF

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마사히로 오노
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고쿠리츠다이가쿠호진 나가사키다이가쿠
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)〔식 중, X는 O 등을 나타내고, R1, R3, R4, R5, R6, R8, R9는 수소 원자 등을 나타내고, R2는 할로겐 원자 등을 나타내고, R7은 디메틸아미노기 등을 나타냄〕로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물을 방사성핵종으로 표지한 화합물, 또는 이들 화합물의 의약상 허용되는 염을 함유하는 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물을 제공한다. 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 아밀로이드 β 단백에 대한 높은 결합 특이성, 높은 혈액뇌관문 투과성, 뇌내노인반 이외의 부위로부터의 빠른 소실성을 겸비한다.
<화학식 I>
Figure 112009033961151-PCT00043
방사선핵종, 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물, 양전자 방출핵종, γ선 방출핵종

Description

오론 유도체 함유 진단용 조성물{AURONE DERIVATIVE-CONTAINING COMPOSITION FOR DIAGNOSIS}
본 발명은 오론 유도체를 함유하는 진단용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 알츠하이머병 등의 아밀로이드 관련 질환의 진단에 사용할 수 있다.
최근의 급속한 고령화에 수반하여 알츠하이머병(AD)을 비롯한 치매성 질환의 증가가 큰 사회 문제의 하나가 되고 있다. 현재, AD의 임상 진단법에는 하세가와식, ADAS, MMSE가 있고, 모두 AD가 의심되는 개체의 인지 기능의 저하를 정량적으로 평가하는 방법이 일반적으로 이용된다. 이 외에 화상 진단법(MRI, CT 등)이 보조적으로 이용되는데, 이들 진단법으로는 AD를 확정 진단하기에는 불충분하고, 확정 진단에는 생전에서의 뇌의 생검, 사후뇌의 병리조직학적 검사에 있어서, 노인반(老人斑)과 신경원섬유의 출현을 확인할 필요가 있다. 따라서, 현재의 진단 방법에서는 광범위한 뇌장해가 생기기 전의 조기 단계에서 AD를 진단하는 것이 곤란하다. 지금까지 AD의 생물학적 진단 마커로서 몇가지의 보고가 있지만, 임상상 실용적인 것은 아직 개발되어 있지 않다. 이러한 상황 하에서 AD의 조기 진단에 대한 사회적 요구는 높아, 이의 조급한 개발이 강하게 요망되고 있다.
노인반은 AD의 가장 특징적인 뇌병변이고, 이의 주 구성 성분은 β 시트 구 조를 가지는 아밀로이드 β 단백이다. 체외로부터의 노인반의 화상화는 AD의 유효한 진단법의 확립으로 이어진다고 생각되는데, 화상화에는 아밀로이드 β 단백과 특이적으로 결합하는 프로브(probe) 화합물이 필요하다. 지금까지, 프로브 화합물로서 콩고 레드 및 티오플라빈 T를 모체 구조로 하는 유도체가 몇가지 보고되어 있지만(일본 특허 공개 제2004-250407호 공보, 일본 특허 공개 제2004-250411호 공보, 문헌[W.E.Klunk et al., Annals of Neurology Vol55 No.3 March 2004 306-319]), 아밀로이드 β 단백에 대한 결합 특이성이 낮은 것, 혈액뇌관문 투과성이 낮은 것, 뇌 내에서의 비특이적 결합에 의해 클리어런스(Clearance)가 느린 것 등 문제가 적지 않다. 그렇기 때문에, 보고된 이들 화합물은 아직 아밀로이드가 축적되는 질환의 진단에 있어서 실용화되어 있지 않은 것이 현실이다. 또한, 본 발명자들은 플라본 유도체, 칼콘 유도체, 스티릴크로몬 유도체, 쿠마린 유도체 등이 아밀로이드 β 단백과 특이적으로 결합하는 것을 발견하고, 앞서 출원을 행하였다(특허 문헌 1).
특허 문헌 1: 국제 공개 제2006/057323호 공보
[발명의 개시]
[발명이 해결하고자 하는 과제]
본 발명은 이상과 같은 기술적 배경 하에 이루어진 것으로서, 아밀로이드 β 단백에 대한 높은 결합 특이성, 높은 혈액뇌관문 투과성, 뇌내노인반 이외의 부위로부터의 빠른 소실성을 겸비하는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토를 거듭한 결과, 오론의 유도체가 아밀로이드 β 단백을 화상화하기 위한 프로브 화합물로서 매우 우수한 성질을 갖는 것을 발견하고, 상기 발견으로부터 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 (1) 내지 (11)을 제공하는 것이다.
(1) 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물을 방사성핵종으로 표지한 화합물, 또는 이들 화합물의 의약상 허용되는 염을 함유하는 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
Figure 112009033961151-PCT00001
〔식 중, X는 O 또는 NH를 나타내고, R1, R2, R3, R4는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기, 또는 식: -(CH2CH2O)n-OH[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기를 나타내고, R5, R6, R7, R8, R9는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 디메틸아미노기, 메틸아미노기, 아미노기, 메톡시기, 수산기, 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기, 또는 식: -(CH2CH2O)n-OH[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기를 나타냄〕
(2) 화학식 (I)에서의 X가 O인, (1)에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(3) 화학식 (I)에서의 R2가 불소 원자, 요오드 원자, 또는 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기인, (1) 또는 (2)에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(4) 화학식 (I)에서의 R2가 불소 원자, 요오드 원자, 또는 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기이고, R1, R3 및 R4가 수소 원자인, (1) 또는 (2)에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(5) 화학식 (I)에서의 R7이 불소 원자, 요오드 원자, 디메틸아미노기, 메틸아미노기, 아미노기, 메톡시기, 수산기, 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기, 또는 식: -(CH2CH2O)n-OH[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기인, (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(6) 화학식 (I)에서의 R7이 불소 원자, 요오드 원자, 디메틸아미노기, 메틸 아미노기, 아미노기, 메톡시기, 수산기, 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기, 또는 식: -(CH2CH2O)n-OH[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기이고, R5, R6, R8, 및 R9가 수소 원자인, (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(7) 방사성핵종이 양전자 방출핵종인, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(8) 방사성핵종이 γ선 방출핵종인, (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(9) 아밀로이드 관련 질환이 알츠하이머병인, (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(10) 아밀로이드 관련 질환의 모델 동물에게 피검 물질을 투여하는 공정, 상기 모델 동물에게 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물을 투여하는 공정, 및 상기 모델 동물의 뇌 중에 함유된 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 분포 또는 양을 조사하는 공정을 포함하는, 아밀로이드 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 스크리닝 방법.
(11) 아밀로이드 관련 질환의 모델 동물에게 상기 질환의 치료약 또는 예방약을 투여하는 공정, 상기 모델 동물에게 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물을 투여하는 공정, 및 상기 모델 동물의 뇌 중에 함유된 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 분포 또는 양을 조사하는 공정을 포함하 는, 아밀로이드 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 평가 방법.
[발명의 효과]
화학식 (I)로 표시되는 화합물은 아밀로이드 β 단백에 대하여 높은 결합 특이성을 갖고, 또한 뇌내노인반 이외의 부위로부터 빠르게 소실하는 성질을 갖기 때문에 알츠하이머병의 진단에 유용하다.
도 1은 디메틸아미노기 등을 갖는 오론 유도체의 합성법을 도시한 도면(1). 도면 중의 번호는 화합물의 번호를 나타낸다.
도 2는 디메틸아미노기 등을 갖는 오론 유도체의 합성법을 도시한 도면(2). 도면 중의 번호는 화합물의 번호를 나타낸다.
도 3은 디메틸아미노기 등을 갖는 오론 유도체의 합성법을 도시한 도면(3). 도면 중의 번호는 화합물의 번호를 나타낸다.
도 4는 [125I] 표지 오론 유도체의 Ab(1-42) 응집체에 대한 결합성을 도시한 도면(1).
도 5는 [125I] 표지 오론 유도체의 Ab(1-42) 응집체에 대한 결합성을 도시한 도면(2).
도 6은 알츠하이머병 환자 해마 뇌 절편을 이용한 오토라디오그래피 및 면역 염색의 결과를 도시한 도면.
도 7은 히드록시에톡시기 등을 갖는 오론 유도체의 합성법을 도시한 도 면(1). 도면 중의 번호는 화합물의 번호를 나타낸다.
도 8은 히드록시에톡시기 등을 갖는 오론 유도체의 합성법을 도시한 도면(2). 도면 중의 번호는 화합물의 번호를 나타낸다.
도 9는 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 절편을 이용한 면역 염색의 결과를 도시한 도면(1: 화합물 26, 2: 티오플라빈S, 3: 항아밀로이드 항체).
도 10은 알츠하이머병 환자 해마 뇌 절편을 이용한 오토라디오그래피 및 면역 염색의 결과를 도시한 도면(A: [125I]26의 오토라디오그래피, B: 항아밀로이드 β(1-42) 항체에 의한 면역 염색 양성 부위, C: 항아밀로이드 β(1-42) 항체에 의한 면역 염색 음성 부위).
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서 「할로겐 원자」란 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이다.
식: -(CH2CH2O)n-F에서 n은 바람직하게는 1 내지 3이다.
식: -(CH2CH2O)n-OH에서 n은 바람직하게는 1 내지 3이다.
화학식 (I)에 있어서 X는 바람직하게는 O이다.
화학식 (I)에 있어서 R1은 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식 (I)에 있어서 R2는 바람직하게는 불소 원자, 요오드 원자, 또는 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기이고, 보다 바람직하게는, 불소 원자, 요오드 원자, 2-플루오로에톡시기, 2-(2-플루오로에톡시)에톡시기, 또는 2-{2-(2-플루오로에톡시)에톡시}에톡시기이다.
화학식 (I)에 있어서 R3은 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식 (I)에 있어서 R4는 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식 (I)에 있어서 R5는 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식 (I)에 있어서 R6은 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식 (I)에 있어서 R7은 불소 원자, 요오드 원자, 디메틸아미노기, 메틸아미노기, 아미노기, 메톡시기, 수산기, 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기, 또는 식: -(CH2CH2O)n-OH[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기이고, 보다 바람직하게는, 불소 원자, 요오드 원자, 디메틸아미노기, 메틸아미노기, 아미노기, 메톡시기, 수산기, 2-플루오로에톡시기, 2-(2-플루오로에톡시)에톡시기, 2-{2-(2-플루오로에톡시)에톡시}에톡시기, 2-히드록시에톡시기, 2-(2-히드록시에톡시)에톡시기, 또는 2-{2-(2-히드록시에톡시)에톡시}에톡시기이고, 보다 바람직하게는, 디메틸아미노기, 메틸아미노기, 2-히드록시에톡시기, 2-(2-히드록시에톡시)에톡시기, 또는 2-{2-(2-히드록시에톡시)에톡시}에톡시기이다.
화학식 (I)에 있어서 R8은 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식 (I)에 있어서 R9는 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물 중 대표적인 것을 아래 표에 나타내었다. 또한, 표 중의 「Me」는 메틸기를 나타내고, 「FX」는 2-플루오로에톡시기를 나타내고, 「FX2」는 2-(2-플루오로에톡시)에톡시기를 나타내고, 「FX3」은 2-{2-(2-플루오로에톡시)에톡시}에톡시기를 나타내고, 「HOX」는 2-히드록시에톡시기를 나타내고, 「HOX2」는 2-(2-히드록시에톡시)에톡시기를 나타내고, 「HOX3」는 2-{2-(2-히드록시에톡시)에톡시}에톡시기를 나타낸다.
Figure 112009033961151-PCT00002
Figure 112009033961151-PCT00003
Figure 112009033961151-PCT00004
Figure 112009033961151-PCT00005
Figure 112009033961151-PCT00006
Figure 112009033961151-PCT00007
Figure 112009033961151-PCT00008
Figure 112009033961151-PCT00009
Figure 112009033961151-PCT00010
Figure 112009033961151-PCT00011
Figure 112009033961151-PCT00012
Figure 112009033961151-PCT00013
상기 화합물 중에 바람직한 화합물로서 I-6(화합물 14), I-7(화합물 17), I-8(화합물 20), I-86(화합물 7), I-106(화합물 12), I-741(화합물 26), I-742(화합물 27), I-743(화합물 28)을 들 수 있고, 보다 바람직한 화합물로서 I-86, I-106을 들 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물은 후술하는 실시예의 기재, 및 문헌[Varma RS et al, Tetrahedron Letters, 33(40), 5937-40, 1992] 등의 기재에 따라서 합성할 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물은 표지 물질에 의해서 표지되어 있는 것이 바람직하다. 표지 물질로서는 형광 물질, 결합성(affinity) 물질 등을 사용할 수도 있지만, 방사성핵종을 사용하는 것이 바람직하다. 표지에 이용하는 방사성핵종의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 사용의 양태에 따라서 적절하게 결정할 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 컴퓨터 단층 촬영법(SPECT)에 의한 진단에 사용하는 경우, 방사성핵종은 99mTc, 111In, 67Ga, 201Tl, 123I, 133Xe(바람직하게는, 99mTc, 123I) 등의 γ선 방출핵종을 사용할 수 있다. 또한, 양전자 단층 촬영법(PET)에 의한 진단에 사용하는 경우에는, 11C, 13N, 15O, 18F, 62Cu, 68Ga, 76Br(바람직하게는, 11C, 13N, 15O, 18F) 등의 양전자 방출핵종을 사용할 수 있다. 또한, 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 인간 이외의 동물에게 투여하는 경우에는, 보다 반감기가 긴 방사성핵종, 예를 들면, 125I 등을 사용할 수도 있다. 방사성핵종은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 분자 중에 포함되는 형태일 수도 있고, 또한 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 결합하는 형태일 수도 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물에 방사성핵종을 결합시키는 방법은 각 방사성핵종에 있어서 일반적으로 이용되는 방법이면 된다. 또한, 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 방사성핵종을 결합시키는 경우, 방사성핵종만을 결합시킬 수도 있지만, 다른 물질과 결합한 상태의 방사성핵종을 결합시킬 수도 있다. 전술한 99mTc는 통상적으로 착체의 형태로 피표지 화합물에 결합되기 때문에, 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 결합시키는 경우에도, 99mTc를 포함하는 착체를 결합시킬 수도 있다. 99mTc를 포함하는 착체로서는 2-히드라지노피리딘을 포함하는 착체(Liu S et al, Bioconjug Chem. 1996 Jan-Feb; 7(1): 63-71.), N-(2-머캅토에틸)-2-〔(2-머캅토에틸)아미노〕-아세트아미드를 포함하는 착체(Zhen W et al, J Med Chem. 1999 Jul 29; 42(15): 2805-15.), 2,2'-(1,2-에탄디일디이미노)비스에탄티올을 포함하는 착체(Oya S et al, Nucl Med Biol. 1998 Feb; 25(2): 135-40.), 트리카르보닐 착체(Schibli R et al, Bioconjug Chem. 2000 May-Jun; 11(3): 345-51) 등을 예시할 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물 대신에 의약상 허용되는 염을 사용하는 것도 가능하다. 의약상 허용되는 염으로서는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염, 리튬염), 알칼리 토류 금속염(칼슘염, 마그네슘염), 황산염, 염산염, 질산염, 인산염 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 조성물은 아밀로이드 관련 질환의 진단에 이용된다. 여기서, 「아밀로이드 관련 질환」이란 아밀로이드 β 단백의 축적에 의해서 일어나는 질환을 말하며, 주로 알츠하이머병을 의미하지만, 다운 증후군, 네덜란드형 아밀로이드증을 수반하는 유전성 뇌출혈증(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-Dutch type: HCHWA-D) 등의 질환도 포함된다. 또한, 일반적으로는 「질환」이라고 인식되지 않는 질환의 전구 증상도 본 발명에 있어서의 「아밀로이드 관련 질환」에 포함된다. 이러한 질환의 전구 증상으로서는 알츠하이머병의 발증 전에 볼 수 있는 경증 인지 장해(MCI) 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 조성물에 의한 아밀로이드 관련 질환의 진단은 통상 본 발명의 조성물을 진단 대상자 또는 실험 동물 등에 투여하고, 그 후, 뇌의 화상을 촬영하여, 화상에 있어서의 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 상태(량, 분포 등)에 기초하여 행한다. 본 발명의 조성물의 투여 방법은 특별히 한정되지 않으며, 화합물의 종류, 표지 물질의 종류 등에 따라서 적절하게 결정할 수 있는데, 통상은 피부 내, 복강 내, 정맥, 동맥, 또는 척수액에의 주사 또는 점적 등에 의해서 투여한다. 본 발명의 조성물의 투여량은 특별히 한정되지 않으며, 화합물의 종류, 표지 물질의 종류 등에 따라서 적절하게 결정할 수 있는데, 성인의 경우 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 1일당 10-10 내지 10-3 mg 투여하는 것이 바람직하고, 10-8 내지 10-5 mg 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
상기한 바와 같이 본 발명의 조성물은 통상적으로 주사 또는 점적에 의해서 투여하기 때문에, 주사액이나 점적액에 통상 포함되는 성분을 포함하고 있을 수도 있다. 이러한 성분으로서는, 액체 담체(예를 들면, 인산칼륨 완충액, 생리 식염수, 링겔액, 증류수, 폴리에틸렌글리콜, 식물성 유지, 에탄올, 글리세린, 디메틸술폭사이드, 프로필렌글리콜 등), 항균제, 국소 마취제(예를 들면, 염산프로카인, 염산디부카인 등), 완충액(예를 들면, 트리스-염산 완충액, 헤페스 완충액 등), 삼투압 조절제(예를 들면, 글루코오스, 소르비톨, 염화나트륨 등)를 예시할 수 있다.
본 발명의 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물은 아밀로이드 관련 질환의 치료약이나 예방약의 스크리닝에도 이용할 수 있다. 예를 들면, 알츠하이머병 등의 「질환」의 모델 동물에게 피검 물질을 투여한 후, 상기 모델 동물에게 본 발명의 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물을 투여하고, 그 후, 상기 모델 동물의 뇌 중에 함유된 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 분포 또는 양을 조사하고, 그 결과, 대조군(피검 물질을 투여하지 않은 모델 동물)과의 사이에 유의한 차이(예를 들면, 분포 부위의 축소, 양의 감소 등)가 검출되면, 피검 물질은 아밀로이드 관련 질환의 치료약의 후보가 될 수 있다. 또한, 경증 인지 장해 등의 「질환의 전구 증상」의 모델 동물에게 피검 물질을 투여한 후, 상기 모델 동물에게 본 발명의 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물을 투여하고, 그 후, 상기 모델 동물의 뇌 중에 함유된 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 분포 또는 양을 조사하고, 그 결과, 대조군과의 사이에 유의한 차이(예를 들면, 분포 부위의 축소 또는 확대의 둔화, 양의 감소 또는 증대의 둔화 등)가 검출되면, 피검 물질은 아밀로이드 관련 질환의 예방약의 후보가 될 수 있다.
또한, 본 발명의 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물은 이미 효과가 확인되어 있는 아밀로이드 관련 질환의 치료약이나 예방약의 평가에도 이용할 수 있다. 즉, 아밀로이드 관련 질환의 모델 동물에게 상기 질환의 치료약 또는 예방약을 투여한 후, 상기 모델 동물에게 본 발명의 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물을 투여하고, 그 후, 상기 모델 동물의 뇌 중에 함유된 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 분포 또는 양을 조사하고, 이에 따라, 상기 치료약이나 예방약의 평가(구체적으로는, 유효한 투여량, 유효한 투여 방법 등)를 행한다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
〔실시예 1〕
〔실험 방법〕
(1) 시약·기기
방사성 요오드-125(125I)는 애머샴 바이오사이언스사 제조 요오드-125(185 MBq)를 이용하였다. 역상 HPLC는 나칼라이 테스크사 제조 코스모실(Cosmosil) 5C18-AR 칼럼(4.6x150 mm)을 이용하여, 초순수 (A)와 아세토니트릴 (B)를 A:B=30:70을 용출 용매로 하고, 유속 1.0 mL/분으로 분석하였다. 질량 분석은 JEOL IMS-DX300을 이용하여 측정하였다. 아밀로이드 β 단백(인간, 1-42)[TFA form]은 펩티드 연구소로부터 구입하고, 그 밖의 시약은 특급 시약을 이용하였다. 1H-NMR은 배리언 제미니(Varian Gemini) 300을 이용하고, 테트라메틸실란을 내부 표준 물질로 하여 측정하였다.
(2) 오론 유도체의 합성
2-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-5-브로모벤조산메틸에스테르(화합물 1)의 합성
2-히드록시-5-브로모벤조산메틸에스테르(1.5 g, 6.49 mmol)를 아세톤(10 mL)에 녹이고, K2CO3(2.7 g)를 첨가하였다. 계속해서 교반 하에 브롬화아세트산에틸(1.3 mL)을 적하하고, 3시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 정제수 100 mL를 첨가하고, 아세트산에틸 100 mL로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 탈수한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 목적물인 화합물 1을 얻었다. 수량 1.60 g(수율 77.7％)
Figure 112009033961151-PCT00014
2-(카르복시메톡시)-5-브로모벤조산(화합물 2)의 합성
화합물 1(1.60 g, 5.04 mmol)을 메탄올(10 mL)에 녹이고, 계속해서 10％ NaOH(3.0 mL)를 첨가하여 2시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 냉각 하에 1N HCl을 첨가하고, 석출된 결정을 흡인 여과 취득하여 목적물인 화합물 2를 얻었다. 수량 1.10 g(수율 79.4％).
5-브로모-3-아세톡시벤조푸란(화합물 3)의 합성
무수아세트산(20 mL)과 아세트산(4 mL)의 혼액에 화합물 2(1.10 g, 4.00 mmol)를 용해시켰다. 계속해서, 아세트산나트륨(1.0 g)을 첨가하여 5시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 반응액에 정제수 100 mL를 첨가하고, 클로로포름 100 mL로 추출하여 목적물인 화합물 3을 얻었다. 수량 0.70 g(수율 68.4％)
Figure 112009033961151-PCT00015
5-브로모-3(2H)-벤조푸라논(화합물 4)의 합성
화합물 3을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 정제수(5 mL), 1N HCl(2 mL)을 첨가하고, 교반 하에 3시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후 반응액을 냉각하고, 정제수(100 mL)를 첨가하였다. 석출된 결정을 흡인 여과 취득하여 목적물인 화합물 4를 얻었다. 수량 0.50 g(수율 86.9％)
Figure 112009033961151-PCT00016
5-브로모-4'-디메틸아미노오론(화합물 5)의 합성
화합물 4(50 mg, 0.23 mmol)와 4-디메틸아미노벤즈알데히드(35 mg, 0.235 mmol)의 클로로포름 용액에 산화 알루미나(1.6 g)를 첨가하고, 20분 교반하였다. 반응 종료 후, 클로로포름(100 mL)으로 추출한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 목적물인 화합물 5를 얻었다. 수량 42 mg(수율 51.9％)
Figure 112009033961151-PCT00017
5-트리부틸주석-4'-디메틸아미노오론(화합물 6)의 합성
화합물 5(12 mg, 0.035 mmol)의 디옥산 용액(5 mL)에 비스(트리부틸주석)(0.3 mL), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(50 mg, 0.043 mmol), 트리에틸아민(5 mL)을 첨가하고, 90℃에서 3시간 가열하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/4)을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 6을 얻었다. 수량 7.0 mg(수율 35.2％)
Figure 112009033961151-PCT00018
5-요오도-4'-디메틸아미노오론(화합물 7)의 합성
화합물 6(7 mg, 0.35 mmol)을 클로로포름 3 mL에 용해하고, 교반 하에 요오드의 클로로포름 용액(0.7 mL, 0.25 M)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 10분간 반응시킨 후, 포화아황산수소나트륨 수용액(15 mL)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 클로로포름층을 분액하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/4)을 용출 용매로 하는 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 7을 얻었다. 수량 3.0 mg(수율 63.9％)
Figure 112009033961151-PCT00019
5-브로모-4'-니트로오론(화합물 8)의 합성
화합물 4(100 mg, 0.47 mmol)와 4-니트로벤즈알데히드(80 mg, 0.53 mmol)의 클로로포름 용액에 산화 알루미나(3.0 g)를 첨가하고, 20분간 교반하였다. 반응 종료 후, 클로로포름(100 mL)으로 추출한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 목적물인 화합물 8을 얻었다. 수량 100 mg(수율 61.6％).
5-브로모-4'-아미노오론(화합물 9)의 합성
화합물 8(10 mg, 0.028 mmol)의 에탄올(10 mL) 용액에, 교반 하에서 염화주석(II)(0.64 mg, 2.37 mmol)를 서서히 첨가하고, 2시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(100 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 무수아세트산나트륨으로 탈수한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 목적물인 화합물 9를 얻었다. 수량 7.0 mg(수율 79.1％)
Figure 112009033961151-PCT00020
5-브로모-4'-메틸아미노오론(화합물 10)의 합성
화합물 9(100 mg, 0.316 mmol)를 DMSO(7 mL)에 용해시켰다. 계속해서, 반응 용액에 K2CO3(380 mg)와 CH3I(0.15 mL)를 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 정제수 100 mL를 첨가하고, 아세트산에틸 100 mL로 추출하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/2)을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 10을 얻었다. 수량 49 mg(수율 47.5％)
Figure 112009033961151-PCT00021
5-트리부틸주석-4'-메틸아미노오론(화합물 11)의 합성
화합물 10(49 mg, 0.15 mmol)의 디옥산 용액(5 mL)에 비스(트리부틸주석)(0.4 mL), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(50 mg, 0.043 mmol), 트리에틸아민(5 mL)을 첨가하고, 90℃에서 5시간 가열하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/2)을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 11을 얻었다. 수량 28 mg(수율 34.6％)
Figure 112009033961151-PCT00022
5-요오도-4'-메틸아미노오론(화합물 12)의 합성
화합물 11(30 mg, 0.055 mmol)을 클로로포름 3 mL에 용해하고, 교반 하에서 요오드의 클로로포름 용액(1 mL, 0.25 M)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 10분간 반응시킨 후, 포화아황산수소나트륨 수용액(15 mL)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 클로로포름층을 분액하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/2)을 용출 용매로 하는 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 12를 얻었다. 수량 10 mg(수율 48.2％)
Figure 112009033961151-PCT00023
5-트리부틸주석-4'-아미노오론(화합물 13)의 합성
화합물 9(78 mg, 0.25 mmol)의 디옥산 용액(7 mL)에 비스(트리부틸주석)(0.4 mL), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(50 mg, 0.043 mmol), 트리에틸아민(5 mL)을 첨가하고, 90℃에서 4시간 가열하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/2)을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 13을 얻었다. 수량 30 mg(수율 23.1％)
Figure 112009033961151-PCT00024
5-요오도-4'-아미노오론(화합물 14)의 합성
화합물 13(30 mg, 0.057 mmol)을 클로로포름 3 mL에 용해하고, 교반 하에서 요오드의 클로로포름 용액(1 mL, 0.25 M)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 10분간 반응시킨 후, 포화아황산수소나트륨 수용액(15 mL)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 클로로포름층을 분액하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/2)을 용출 용매로 하는 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 14를 얻었다. 수량 14 mg(수율 67.6％)
Figure 112009033961151-PCT00025
5-브로모-4'-메톡시오론(화합물 15)의 합성
화합물 4(300 mg, 1.41 mmol)와 4-메톡시벤즈알데히드(192 mg, 1.41 mmol)의 클로로포름 용액에 산화 알루미나(5.0 g)를 첨가하고, 20분 교반하였다. 반응 종료 후, 클로로포름(100 mL)으로 추출한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 목적물인 화합물 15를 얻었다. 수량 410 mg(수율 85.7％)
Figure 112009033961151-PCT00026
5-트리부틸주석-4'-메톡시오론(화합물 16)의 합성
화합물 9(200 mg, 0.60 mmol)의 디옥산 용액(5 mL)에 비스(트리부틸주석)(0.4 mL), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(50 mg, 0.043 mmol), 트리에틸아민(5 mL) 을 첨가하고, 90℃에서 24시간 가열하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사는 클로로포름을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 16을 얻었다. 수량 50 mg(수율 15.3％)
Figure 112009033961151-PCT00027
5-요오도-4'-메톡시오론(화합물 17)의 합성
화합물 16(10 mg, 0.35 mmol)을 클로로포름 3 mL에 용해하고, 교반 하에서 요오드의 클로로포름 용액(1 mL, 0.25 M)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 10분간 반응시킨 후, 포화아황산수소나트륨 수용액(15 mL)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 클로로포름층을 분액하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사는 클로로포름을 용출 용매로 하는 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 17을 얻었다. 수량 7 mg(수율 71.5％)
Figure 112009033961151-PCT00028
5-브로모-4'-히드록시오론(화합물 18)의 합성
화합물 15(300 mg, 0.91 mmol)를 디클로로메탄(25 mL)에 용해시키고, 빙냉 하에서 삼브롬화붕소 디클로로메탄 용액(3.0 mL)을 서서히 첨가하였다. 얼음 상에서 시간 반응시킨 후, 반응액을 소량씩 얼음물에 첨가하고, 디클로로메탄층과 수층으로 분액 추출하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥 산(3/2)을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 18을 얻었다. 수량 15 mg(수율 5.2％).
5-트리부틸주석-4'-히드록시오론(화합물 19)의 합성
화합물 18(50 mg, 0.16 mmol)의 디옥산 용액(5 mL)에 비스(트리부틸주석)(0.4 mL), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(50 mg, 0.043 mmol), 트리에틸아민(5 mL)을 첨가하고, 90℃에서 10시간 가열하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(3/2)을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 19를 얻었다. 수량 10 mg(수율 12.0％)
Figure 112009033961151-PCT00029
5-요오도-4'-히드록시오론(화합물 20)의 합성
화합물 19(10 mg, 0.027 mmol)를 클로로포름 3 mL에 용해하고, 교반 하에서 요오드의 클로로포름 용액(1 mL, 0.25 M)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 10분간 반응시킨 후, 포화아황산수소나트륨 수용액(15 mL)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 클로로포름층을 분액하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸/헥산(3/2)을 용출 용매로 하는 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 20을 얻었다. 수량 6 mg(수율 84.0％).
(3) Aβ(1-42) 응집체를 이용한 시험관 내 결합 실험
Aβ(1-42) 응집체는 10 mM 인산 나트륨과 1 mM EDTA를 포함한 완충액(pH7.4) 에 0.5 mg/mL의 농도로 용해하고, 37℃에서 42시간 인큐베이션함으로써 제조하였다. 결합 실험은 12×75 mm 보로실리케이트 유리관을 이용하여 행하였다. 비교에 이용한 [125I] IMPY는 이미 알려진 방법*에 따라서 제조하였다(*Zhuang ZP, Kung MP, Wilson A, Lee CW, Plossl K, Hou C, Holzman DM, Kung HF. Structure-activity relationship of imidazo[1,2-a]pyridines as ligands for detecting b-amyloid plaques in the brain. J.Med.Chem. 2003, 46(2): 237-43). 10％ 에탄올 용액 900 μL, 다양한 농도의 [125I] 표지 오론 유도체 50 μL(10％ 에탄올 수용액) 또는 [125I] IMPY 50 μL, Aβ(1-42) 응집체 용액 50 μL(29 nM)를 혼화하고, 실온에서 3시간 방치하였다. Aβ 응집체와 결합한 오론 유도체와 결합하지 않은 오론 유도체는 와트만(Whatman) GF/B 필터를 이용하여 브란델(Brandel) M-24R 세포 수집기(cell harvester)에 의해서 분리하였다. 여과한 필터에 잔존하는 물질의 방사능은 γ 카운터로 측정하였다.
(4) 정상 마우스에 있어서의 체내 방사능 분포 실험
125I 표지체(화합물)는 10％ 에탄올을 포함하는 생리 식염수를 이용하여 희석하였다. 1군 5마리의 5주령 ddY계 웅성 마우스에게 각각의 표지체 100 μL(0.3-0.5 μCi)를 정맥내 투여 2, 10, 30, 60분 후에 단두, 채혈한 후, 장기를 적출하고, 중량과 방사능을 측정하였다.
(5) 알츠하이머병 환자 뇌조직 절편을 이용한 오토라디오그래피
알츠하이머병 환자 뇌조직 절편(해마, 파라핀 절편, 5μm)은 바이오체인(BioChain)사로부터 구입하였다. 절편의 탈파라핀은 크실렌 세정(5분간 2회), 100％ 에탄올, 100％ 에탄올, 95％ 에탄올, 85％ 에탄올, 70％ 에탄올 세정(각 1분간 1회)으로 행하였다. 오토라디오그래피는 미리 제조하여 놓은 125I 표지 오론 화합물(5-요오도-4'-아미노오론, 화합물 14)(0.2 nM)과 1시간 반응함으로써 행하였다. 반응 후, 포화탄산리튬의 40％ 에탄올 수용액으로 세정(2분간 2회), 40％ 에탄올(2분간 1회), 물(30초간 1회)로 세정하였다. 풍건한 후, 이미징 플레이트(후지 필름사)에 48시간 고정한 후, BAS5000(후지 필름사)로 분석하였다. 노인반 아밀로이드의 면역 염색은 오토라디오그래피에 이용한 뇌 절편의 인접 절편을 이용하고, 아밀로이드 β 면역 염색 키트(와코 쥰야꾸 가부시끼가이샤)에 기재된 수법에 따라서 행하였다.
〔실험 결과〕
(1) 오론 유도체의 합성
도 1, 2, 3에 오론 유도체의 합성 경로를 도시한다. 오론 골격의 형성은 이미 알려진 방법에 따라서 합성한 벤조푸라논과 알데히드의 알돌 축합 반응에 의해 행하였다. 화합물 5, 9, 10, 15, 18은 팔라듐을 촉매로 하는 비스(트리부틸주석)와의 반응에 의해 트리부틸주석체로 변환하였다. 트리부틸주석체 화합물 6, 11, 13, 16, 19는 요오드와의 반응에 의해 화합물 7, 12, 14, 17, 20으로 변환하였다. 또한 트리부틸주석 화합물은 종래의 트리부틸주석-요오드의 교환 반응에 의해 125I 표지를 행하였다. 즉, 트리부틸주석 화합물 50 μL(1.0 mg/mL의 에탄올 용액)를 유리 바이알에 넣고, [125I]NaI 1-2 μL(3700-7400 kBq), 1N 염산 50 μL, 3％ 과산화수소수 50 μL를 첨가하였다. 1 내지 3분간 실온에서 방치한 후, 포화아황산수소나트륨 수용액 100 μL, 포화탄산수소나트륨 수용액 100 μL를 첨가하여 반응을 종료하였다. 아세트산에틸(1 mL)을 첨가한 후, 황산나트륨을 충전한 파스퇴르 피펫에 통과시켜 탈수를 행하였다. 아세트산에틸을 질소 기류 하에서 증발시키고, 잔사를 에탄올 100 μL에 용해하고, 물:아세토니트릴(3:7)을 용출 용매로 하는 역상 HPLC에 의해 분리 정제를 행하여, 목적으로 하는 125I 표지 오론 유도체를 얻었다.
(2) 오론 유도체의 Ab(1-42) 응집체에 대한 결합 실험
도 4 및 도 5에는 오론 유도체를 Ab 응집체의 존재 하, Ab 응집체의 비 존재 하에서 반응을 행하고, 세포 수집기로 여과한 후, 여과지에 잔존한 방사능을 측정한 결과를 나타낸다. Ab 응집체가 존재하지 않는 경우, 여과지에 잔존한 방사능은 모두 낮은 값을 나타낸 데 비하여, Ab 응집체의 존재 하에서 반응을 행한 경우, 125I 표지 오론 유도체는 현저히 높은 값을 나타내었다(도 5). 이 결과로부터, 오론 유도체는 측쇄에 도입한 치환기의 종류에 따른 차는 있지만, 모두 Ab 응집체에의 높은 결합성을 갖는 것이 나타내어졌다. 그 결합성은 [125I] 화합물 7>[125I] 화합물 12=[125I] IMPY>[125I] 화합물 14=[125I] 화합물 17>[125I] 화합물 20의 순으로 증 가하였다(도 4). 또한, 측쇄에 NH2-, OMe-, OH기를 갖는 화합물의 Ab 응집체에 대한 결합성은 [125I] IMPY에 비하여 낮은 값을 나타내었지만, NHMe-, NMe2기를 갖는 화합물은 [125I] IMPY에 비하여 Ab 응집체에의 동등 또는 그 이상의 높은 결합성을 나타내었다. 이번 시험을 행한 5 종류의 오론 유도체는 모두 Ab 응집체에의 매우 높은 결합성을 나타내고, 그 중에서도 화합물 7의 Ab 응집체에 대한 결합성은 현재 임상 시험 중의 [125I] IMPY와 동등 이상이었기 때문에, 아밀로이드 β의 이미징 프로브로서의 하나의 중요한 요건을 만족시키는 화합물인 것이 분명해졌다.
(3) 마우스 체내 방사능 분포 실험
표 13에 오론 유도체를 정상 마우스에게 투여한 후의 체내 방사능 분포의 결과를 나타내었다. 어느 오론 유도체도 뇌 내 아밀로이드의 화상화를 행하는 데 충분한 방사능이 투여 초기부터 뇌로 이행하였다(1.7-4.6％ ID/g). 그 후, 경시적으로 빠른 방사능의 소실이 관찰되어, 투여 30분 후에 뇌 내에 잔존한 방사능은 투여 2분 후에 잔존한 방사능의 7-12％, 투여 60분 후에 뇌내에 잔존한 방사능은 투여 2분 후에 잔존한 방사능의 2-8％였다. 이 결과로부터, 오론 유도체를 알츠하이머병 모델 마우스, 또는 알츠하이머병 환자에게 응용한 경우, 아밀로이드 침착 부위에는 높은 결합성을 나타내는 한편, 알츠하이머병 뇌 내의 정상 부위로부터는 빠른 방사능 소실을 나타내어, 높은 S/N비를 달성 가능한 것이 시사되었다. 또한, 체내 방사능 거동은 어느 쪽의 오론 유도체도 주로 간장으로부터 담관, 장관으로 배설되는 것이 나타내어졌다.
Figure 112009033961151-PCT00030
(4) 알츠하이머병 환자 뇌조직 절편을 이용한 오토라디오그래피
알츠하이머병 환자 해마 뇌 절편을 이용한 오토라디오그래피 및 면역 염색의 결과를 도 6에 도시하였다. 도면 중 화상 A에는 오론 유도체에 의한 오토라디오그래피의 결과를, B, C, D, E에는 항Aβ42 항체를 이용한 면역 염색의 결과를 나타내었다. 방사능의 집적이 관찰되지 않은 E의 부분에서는 면역 염색에 의한 노인반의 침착은 보이지 않았다. 한편, 오토라디오그래피로 방사능이 강하게 관찰된 B, C, D의 부분에서는 면역 염색에 의한 노인반의 침착이 보였다. 이들 결과로부터, 오론 유도체는 알츠하이머병 환자 절편 상의 노인반에 대하여 선택적 결합성을 갖는 것이 나타내어졌다.
〔실시예 2〕
〔실험 방법〕
(1) 시약·기기
시약 및 기기는 실시예 1과 동일한 것을 사용하였다.
(2) 오론 유도체의 합성
2-((에톡시카르보닐)메톡시)-5-요오도벤조산메틸에스테르(화합물 21)의 합성
2-히드록시-5-요오도벤조산메틸에스테르(2.0 g, 7.19 mmol)를 아세톤(10 mL)에 녹이고, 거기에 K2CO3(2.7 g)를 첨가하였다. 계속해서 교반 하에서, 브롬화아세트산에틸(2.0 mL)을 적하하고, 3시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 정제수 100 mL를 첨가하고, 아세트산에틸 100 mL로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 탈수한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 목적물인 화합물 21을 얻었다. 수량 2.62 g(수율 99％)
Figure 112009033961151-PCT00031
2-(카르복시메톡시)-5-요오도벤조산(화합물 22)의 합성
화합물 21(2.62 g, 7.19 mmol)을 메탄올(2 mL)에 녹이고, 계속해서 10％ KOH(3.0 mL)를 첨가하고 2시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 냉각 하에서 1N HCl을 첨가하고, 석출된 결정을 흡인 여과 취득하여 목적물인 화합물 22를 얻었다. 수량 2.02 g(수율 87.2％).
5-요오도벤조푸란-3-일아세테이트(화합물 23)의 합성
무수아세트산(30 mL)과 아세트산(6 mL)의 혼액에 화합물 22(2.02 g, 6.27 mmol)를 용해시켰다. 계속해서, 아세트산나트륨(1.5 g)을 첨가하여 24시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 반응액에 정제수 100 mL를 첨가하고, 아세트산에틸 200 mL로 추출하여 목적물인 화합물 23을 얻었다. 수량 1.45 g(수율 76.6％)
Figure 112009033961151-PCT00032
5-요오도벤조푸란-3(2H)-온(화합물 24)의 합성
화합물 23(1.45 g, 4.80 mmol)을 메탄올(18 mL)에 용해시키고, 정제수(10 mL), 1N HCl(4 mL)을 첨가하고, 교반 하에서 3시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후 반응액을 냉각하고, 정제수(100 mL)를 첨가하여 갔다. 석출된 결정을 흡인 여과 취득하여 목적물인 화합물 24를 얻었다. 수량 1.17 g(수율 93.8％)
Figure 112009033961151-PCT00033
(Z)-2-(4-히드록시벤질리덴)-5-요오도벤조푸란-3(2H)-온(화합물 25)의 합성
화합물 24(50 mg, 0.1922 mmol)와 4-히드록시벤즈알데히드(30 mg, 0.246 mmol)의 클로로포름 용액에 알루미나 1.7 g 첨가하고, 10시간 교반하였다. 반응 종료 후 메탄올(100 mL)로 추출한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 목적물인 화합물 25를 얻었다. 수량 78 mg(수율 87.0％)
Figure 112009033961151-PCT00034
(Z)-2-(4-(2-히드록시에톡시)벤질리덴)-5-요오도벤조푸란-3(2H)-온(화합물 26)의 합성
화합물 25(194 mg, 0.533 mmol)와 에틸렌클로로히드린(0.1 mL, 1.43 mmol)의 디메틸술포옥사이드 용액(7 mL)에 탄산칼륨 3.7 g 첨가하고, 15시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 26을 얻었다. 수량 123 mg(수율 56.5％)
(Z)-2-(4-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)벤질리덴)-5-요오도벤조푸란-3(2H)-온(화합물 27)의 합성
화합물 25(150 mg, 0.412 mmol)와 에틸렌글리콜모노-2-클로로에틸에테르(0.15 mL, 1.42 mmol)의 디메틸술포옥사이드 용액(7 mL)에 탄산칼륨 3.7 g 첨가하고, 5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸(200 mL)로 추출하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 27을 얻었다. 수량 56 mg(수율 30.2％)
Figure 112009033961151-PCT00036
(Z)-2-(4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)벤질리덴)-5-요오도벤조푸란-3(2H)-온(화합물 28)의 합성
화합물 25(150 mg, 0.412 mmol)와 2-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]에탄올(0.1 mL, 0.69 mmol)의 디메틸술포옥사이드 용액(7 mL)에 탄산칼륨 3.7 g 첨가하고, 6시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸(200 mL)로 추출하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 28을 얻었다. 수량 140 mg(수율 67.9％).
(Z)-2-(4-(2-히드록시에톡시)벤질리덴)-5-(트리부틸주석)벤조푸란-3(2H)-온(화합물 29)의 합성
화합물 26(20 mg, 0.048 mmol)의 디옥산 용액(3 mL)에 비스(트리부틸주석)(0.4 mL), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(50 mg, 0.043 mmol), 트리에틸아민(3 mL)을 첨가하고, 90℃에서 5시간 가열하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/1)을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 29를 얻었다. 수량 7.0 mg(수율 25.0％)
Figure 112009033961151-PCT00037
(Z)-2-(4-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)벤질리덴)-5-(트리부틸주석)벤조푸란-3(2H)-온(화합물 30)의 합성
화합물 27(40 mg, 0.089 mmol)의 디옥산 용액(7 mL)에 비스(트리부틸주석)(0.4 mL), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(50 mg, 0.043 mmol), 트리에틸아민(4 mL)을 첨가하고, 90℃에서 7시간 가열하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 30을 얻었다. 수량 17 mg(수율 31.4％)
Figure 112009033961151-PCT00038
(Z)-2-(4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)벤질리덴)-5-(트리부틸주석)벤조푸란-3(2H)-온(화합물 31)의 합성
화합물 28(10 mg, 0.02 mmol)의 디옥산 용액(5 mL)에 비스(트리부틸주석)(0.3 mL), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(40 mg, 0.034 mmol), 트리에틸아민(4 mL)을 첨가하고, 90℃에서 10시간 가열하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 목적물인 화합물 31을 얻었다. 수량 4 mg(수율 30.3％)
Figure 112009033961151-PCT00039
(3) 오론 유도체의 125I 표지
다양한 트리부틸주석 화합물(화합물 29, 화합물 30, 화합물 31)의 에탄올 용액(1 mg/mL, 50 mL)에 [125I] NaI(1 내지 5 mCi), 1N 염산(50 mL)을 첨가하고, 마지막으로 3％ w/v 과산화수소수(50 mL)를 첨가하였다. 1분간 실온 방치 후, 포화아황산수소나트륨 수용액(100 mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 포화탄산수소나트륨 수용액(100 mL)을 첨가하여 반응 용액을 중화하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨을 넣은 파스퇴르 피펫에 통과시켜서 탈수한 후, 역상 HPLC(물:아세토니트릴=3:7)로 정제하였다. 비방사성 화합물을 표준품으로서 254 nm에서의 흡광도를 HPLC로 분석하고, 그것과 일치하는 목적물을 분취하고, 아세트산에틸로 추출하고, 질소 기류 하에서 아세트산에틸을 증류 제거하였다.
(4) Ab(1-42) 응집체의 제조
Ab(1-42)를 1 mM EDTA를 포함한 10 mM 인산완충액(pH7.4)에 0.25 mg/mL의 농도가 되도록 용해하고, 37℃에서 42시간 인큐베이션함으로써 Ab(1-42) 응집체를 제조하였다.
(5) Ab(1-42) 응집체를 이용한 결합 저해 실험에 의한 저해 상수: Ki치의 산출
10％ EtOH 용액 850 mL, [125I](Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-5-요오도벤조푸란-3(2H)-온의 10％ 에탄올 용액 50 mL, 다양한 농도의 샘플 용액 50 mL(0-20 mM)를 혼화하고, 마지막으로 Ab(1-42) 응집체 용액 50 mL를 첨가하고, 실온에서 3시간 방치하였다. Ab(1-42) 응집체와 결합한 화합물과 결합하지 않는 화합물은 와트만 GF/B 필터를 이용하여 브란델 M-24R 세포 수집기에 의해서 분리하였다. 여과한 필터에 남은 방사능을 γ-카운터로 계측하고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 4.0을 이용하여 저해 곡선을 작성하고, 저해 상수: Ki를 산출하였다.
(6) 정상 마우스에 있어서의 체내 방사능 분포 실험
125I 표지체(화합물 26, 화합물 27, 화합물 28)는 10％ 에탄올을 포함하는 생리 식염수를 이용하여 희석하였다. 1군 5마리의 5주령 ddY계 웅성 마우스에게 각각의 표지체 100 μL(0.3-0.5 μCi)를 정맥내 투여 2, 10, 30, 60 분 후에 단두, 채혈한 후, 장기를 적출하고, 중량과 방사능을 측정하였다.
(7) 트랜스제닉 마우스 뇌 절편을 이용한 형광 염색 및 면역 염색
알츠하이머병 모델 마우스로서 Tg2576mice(20개월령)를 이용하였다. 뇌조직을 취출하고, 카르복시메틸셀룰로오스(4％)에 넣어 동결시키고, 두께 10 μm의 연속 절편을 제조하였다. 제조한 절편과 리간드(화합물 26 및 티오플라빈 S의 50％ EtOH 용액)를 3분 반응시켰다. 50％ EtOH로 1분×2회 세정한 후, 형광 현미경으로 관찰하였다. 또한 인접 절편을 이용하여 항아밀로이드 β(1-42) 항체를 사용한 면역 염색을 통상법에 따라서 행하였다.
(8) 알츠하이머병 환자 뇌 절편을 이용한 시험관 내 오토라디오그래피 및 면역 염색
알츠하이머병 환자 해마 유래 절편(두께 5 μm)의 탈파라핀 처리를, 크실렌 세정(5분×2), 100％ EtOH, 100％ EtOH, 95％ EtOH, 85％ EtOH, 70％ EtOH 세정(1분×1)함으로써 행하였다. 풍건한 후, 리간드(40％ EtOH 용액)와 한시간 반응시켰다. 포화탄산리튬 40％ EtOH 수용액(2분×2), 40％ EtOH(2분×2), 물(30초×1)로 세정한 후, 이미징플레이트에 24시간 고정하였다. 그 후, BAS2500로 분석을 하였다. 또한 인접 절편을 이용하여 항아밀로이드 β(1-42) 항체를 사용한 면역 염색을 통상법에 따라서 행하였다.
〔실험 결과〕
(1) 오론 유도체의 합성
도 7에 오론 유도체의 합성 경로를 도시한다. 오론 골격의 형성은 알돌 축합 반응을 이용하여 행하였다. 각각의 요오드 화합물은 팔라듐을 촉매로 하는 비스(트리부틸주석)와의 반응에 의해 트리부틸주석체로 변환하였다. 이들 트리부틸주석체는 방사성 요오드와의 표지 전구 화합물로서 이용하였다.
(2) 오론 유도체의 125I 표지 실험
도 8에 오론 유도체의 125I 표지 경로를 도시한다. 125I 표지는 과산화수소를 산화제로서 이용하고, 주석-요오드 교환 반응에 의해 목적으로 하는 125I 표지체를 얻었다. 미리 254 nm에서의 비방사능 화합물의 흡광도를 역상 HPLC로 분석해 두고, 이의 보유 시간과 일치하는 화합물을 분리 정제함으로써 목적으로 하는 125I 표지체를 95％ 이상의 방사 화학적 순도로 얻었다.
(3) 오론 유도체의 Ab(1-42) 응집체와의 결합 친화성에 관한 검토
합성한 다양한 오론 유도체에 대해서 저해 상수 Ki를 산출하기 위해서, [125I](Z)(Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-5-요오도벤조푸란-3(2H)-온을 방사성 리간드로서 이용한 결합 저해 실험을 행하였다. 실험의 결과 얻어진 Ki를 표 14에 나타내었다. 오론 유도체에 있어서의 Ab(1-42) 응집체에 대한 결합 친화성은 Ki치가 1.05 내지 3.36 nM인 범위에서 아밀로이드 응집체에 대한 높은 결합성을 나타내었다. 도입한 에틸렌옥시쇄의 길이에 따른 결합성의 차이는 관찰되지 않았다.
Figure 112009033961151-PCT00040
(4) 125I 표지 오론 유도체의 정상 마우스에 있어서의 체내 방사능 분포 실험
5주령 정상 마우스를 이용하여 125I 표지 오론 유도체의 체내 방사능 분포 실험을 행하였다. [125I] 화합물 26, [125I] 화합물 27, [125I] 화합물 28을 마우스에게 꼬리 정맥 주사한 후의 체내 방사능 분포의 결과를 표 15에 나타내었다. [125I] 화합물 26, [125I] 화합물 27, [125I] 화합물 28은 모두 투여 2분 후에 뇌로의 높은 이행성을 나타내었다(2.8 내지 4.5％ ID/g). 또한, 투여 30분 후에 뇌에 잔류한 방사능은 겨우 0.08 내지 0.16％ ID/g이었기 때문에, 이들 3 종류의 오론 유도체는 정상 뇌로부터의 빠른 방사능 소실을 나타내는 것이 분명해졌다. 또한, 혈액 내에 있어서의 현저한 방사능 체류성은 관찰되지 않았다.
Figure 112009033961151-PCT00041
(5) 트랜스제닉 마우스 뇌 절편을 이용한 형광 염색 및 면역 염색
화합물 26의 형광 특성을 이용하여 알츠하이머병 모델 마우스(Tg2576)의 뇌 절편을 이용한 형광 염색을 행하였다(도 9). 그 결과, 뇌 절편 상의 화합물 26의 형광상은 인접 절편의 티오플라빈S에 의한 형광상과 항아밀로이드 항체에 의한 면역 염색상과 일치하였다. 이 결과로부터, 화합물 26은 시험관 내 결합 실험에 있어서의 합성 아밀로이드 β42 응집체뿐만이 아니라, 마우스의 노인반에의 결합성을 갖는 것이 나타내어졌다.
(6) 알츠하이머병 환자 뇌 절편을 이용한 시험관 내 오토라디오그래피 및 면역 염색
알츠하이머병 환자 뇌 절편을 이용하여, [125I]26에 의한 오토라디오그래피를 행하였다(도 10). 항아밀로이드 항체를 이용한 면역 염색으로 양성의 부위에 [125I]26의 방사능은 관찰되었지만, 노인반이 존재하지 않는 부위에의 방사능 집적은 관찰되지 않았다. 이 결과로부터, [125I]26은 알츠하이머병 환자 뇌에 축적되는 노인반 아밀로이드에 대한 결합성을 갖는 것이 시사되었다.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본 특허 출원(일본 특허 출원 제2006-328131호 및 일본 특허 출원 제2007-081602호)의 명세서 및/또는 도면에 기재되어 있는 내용을 포함한다. 또한, 본 발명에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 취하는 것으로 한다.

Claims (11)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물을 방사성핵종으로 표지한 화합물, 또는 이들 화합물의 의약상 허용되는 염을 함유하는 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112009033961151-PCT00042
    〔식 중, X는 O 또는 NH를 나타내고, R1, R2, R3, R4는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기, 또는 식: -(CH2CH2O)n-OH[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기를 나타내고, R5, R6, R7, R8, R9는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 디메틸아미노기, 메틸아미노기, 아미노기, 메톡시기, 수산기, 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기, 또는 식: -(CH2CH2O)n-OH[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기를 나타냄〕
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)에서의 X가 O인, 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)에서의 R2가 불소 원자, 요오드 원자, 또는 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기인, 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)에서의 R2가 불소 원자, 요오드 원자, 또는 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기이고, R1, R3, 및 R4가 수소 원자인, 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)에서의 R7이 불소 원자, 요오드 원자, 디메틸아미노기, 메틸아미노기, 아미노기, 메톡시기, 수산기, 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기, 또는 식: -(CH2CH2O)n-OH[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기인, 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)에서의 R7이 불소 원자, 요오드 원자, 디메틸아미노기, 메틸아미노기, 아미노기, 메톡시기, 수산기, 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기, 또는 식: -(CH2CH2O)n-OH[식 중, n은 1 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기이고, R5, R6, R8, 및 R9가 수소 원자인, 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성핵종이 양전자 방출핵종인, 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성핵종이 γ선 방출핵종인, 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 아밀로이드 관련 질환이 알츠하이머병인, 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  10. 아밀로이드 관련 질환의 모델 동물에게 피검 물질을 투여하는 공정, 상기 모델 동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단 용 조성물을 투여하는 공정, 및 상기 모델 동물의 뇌 중에 함유된 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 분포 또는 양을 조사하는 공정을 포함하는, 아밀로이드 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 스크리닝 방법.
  11. 아밀로이드 관련 질환의 모델 동물에게 상기 질환의 치료약 또는 예방약을 투여하는 공정, 상기 모델 동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물을 투여하는 공정, 및 상기 모델 동물의 뇌 중에 함유된 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 분포 또는 양을 조사하는 공정을 포함하는, 아밀로이드 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 평가 방법.
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