WO2004045651A1 - Compuestos utiles para el diagnostico y seguimiento de enfermedades relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiloides - Google Patents

Compuestos utiles para el diagnostico y seguimiento de enfermedades relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiloides Download PDF

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WO2004045651A1
WO2004045651A1 PCT/ES2002/000537 ES0200537W WO2004045651A1 WO 2004045651 A1 WO2004045651 A1 WO 2004045651A1 ES 0200537 W ES0200537 W ES 0200537W WO 2004045651 A1 WO2004045651 A1 WO 2004045651A1
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hydroxyquinoline
chloro
complex
iodo
iodine
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PCT/ES2002/000537
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Jorge Setoain Quinquer
Carlos PIERA PEÑA
Isabel Ramirez De Arellano Serna
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Cetir Centre Medic, S.A.
Catalana De Dispensación, S.A.
Barnatron, S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to compounds that are useful for the diagnosis and monitoring of diseases related to the formation of amyloid protein fibrils, their use in the diagnosis of said diseases, pharmaceutical compositions containing said compounds and, finally, methods of preparation of said compounds.
  • amyloid protein fibrils from precursor proteins. These fibrils can manifest themselves systemically or as localized insoluble deposits.
  • amyloid proteins that form fibrils are characterized by being positive for Congo Red, being fibrillar by electron microscopy and having a cross-linked beta structure by X-ray diffraction.
  • amyloid protein precursor proteins More than 20 amyloid protein precursor proteins are known being some examples, light and heavy chain immunoglobulins, transthyretin, apolipoprotein Al, gelsolin, lysozyme, the precursor protein of A ⁇ , prion proteins, atrial natriuretic factor, prolactin and insulin.
  • Alzheimer's disease Specifically in patients affected by Alzheimer's disease, after post-moriem examination, abnormal accumulations of two types of amyloid protein deposits are observed in brain regions responsible for learning and memory tasks such as the hippocampus. Of these two types, extracellular amyloid plaques are the most characteristic of the disease of Alzheimer's while intracellular neurofibrillar clusters can also be found in other types of neurodegenerative conditions.
  • amyloid plaque is formed by dystrophic neurites and other altered astrocytes in addition to microglia that envelops an insoluble fibrillar nucleus. These fibrils are composed of a series of proteins that are generically called ⁇ -amyloid proteins, of which two, A ⁇ 40 and A ⁇ 42, are predominant. It has also been shown that certain transition metals are intrinsic to the composition of ⁇ -amyloid aggregates since ⁇ -amyloid proteins have the ability to bind metals through specific locations for
  • the possibility of obtaining functional images of the amount and distribution of amyloid plaques could serve as an important complement to the diagnosis of presymptomatic stages of the disease.
  • the development of new neuroimaging techniques in vivo of cerebral amyloid deposits could be much more important for the evaluation of therapeutic alternatives. More specifically, given the need to test therapeutic agents that could inhibit the production or redissolve ⁇ -amyloid proteins and thus reduce or prevent the development of the disease, it is crucial, for example, to be able to make informed decisions on issues such as: what kind of patients they are admitted to clinical trials, when the treatment is applied and how the progress of the therapy is evaluated.
  • Non-lnvasive Radiotracer Imaging are very suitable since they allow to visualize and quantify specific events at the molecular level such as those involved here.
  • positron emitting isotopes such as 18 F and 11 C
  • Positron Emission Tomography PET
  • single photon emitting radionuclides such as 99n Tc and 123 l that allow to obtain planar images or images by Single Photon Emission Computerized Tomography
  • One of the first strategies has been to conjugate the ⁇ -amiliode protein to protein vectors for which there are specific transporters in the BBB ⁇ Saito Y., etal; Vector- mediated delivery of 125 I-labeled ⁇ -amiloid peptide 1-40 through the blood-brain barrier and binding to Alzheimer 's disease amyloid of the 1-40 / vector complex; Proc. Nati Acad. Sel. USA 92 (1995) 10227-1031). In more recent approaches these vectors are the natural polyamines spermine and putrescine.
  • BSB trans, trans-1-bromine 2,5-bis (3-hydroxycarbonyl-4-hydroxy) styryl benzene].
  • BSB is capable of binding to amyloid plaques in transgenic mice but also has an affinity for other protein deposits rich in ⁇ folds such as intraneuronal neurofibrils and other bodies such as Lewy that are common to other neurodegenerative diseases such as Parkinson's (Skovronsky DM et to the; in vivo detection of amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer 's disease; Proc Natl Acad Sci USA 97 (2000) 7609-7614).....
  • US Patent 4 360 509 describes the use of radioactive chelates of indium and 8-hydroxyquinoline to locate inflammatory reactions in warm-blooded animals by non-invasive imaging techniques.
  • International patent application WO 00 76966 describes rhodamine derivatives labeled with radioisotopes that are used for the diagnosis of diseases related to the deposition of amyloid protein.
  • the applicant After thorough and laborious investigation, the applicant has prepared some compounds that due to their structure are capable of interacting with the amyloid protein fibrils, including those that manifest as amyloid plaques and affect the central nervous system, and that surprisingly are also able to pass through the blood brain barrier. Said compounds are, therefore, useful for the diagnosis and monitoring of diseases related to the formation of amyloid protein fibrils and, in addition, do not present the problems of the compounds and methods employed so far in the state of the art such as the degradation of said compounds, their low permeability to the blood brain barrier, their low specificity, etc. With these compounds it is therefore possible to carry out a diagnosis or follow-up of the diseases referred to above in animals, transgenic animals and, in particular, in man.
  • X represents O, S
  • A represents N or NR 4 ;
  • B represents CR 5 , NR 5 or N;
  • D represents CR 6 , NR 6 or N •
  • E represents CR 7 , NR 7 or N with the proviso that the ring containing group A has a maximum of two nitrogen atoms in its structure;
  • Ri, R 2 , R 3 , R 4 , Rs, Re and R7 each independently represents a radioactive isotope, H, halogen or a radical that optionally has a radioactive isotope with said radical being selected from: dC 6 alkyl, OH, CrC 6 polyhydroxyalkyl, dC 6 alkoxy, dC 6 alkoxyalkyl, (CH 2 )
  • R is H, an alkyl group , 6 AD or AD 6 alkyloxy; with the proviso that only one of R1, R 2 , R3, R 4 , Rs, Re, R 7 , X and Y is or presents a radioactive isotope; in the preparation of a composition for the diagnosis and / or monitoring of diseases related to the formation of amyloid protein fibrils, in particular those that manifest as amyloid plaques and affect the central nervous system.
  • a second aspect of the present invention consists in the use of the compounds of general formula II
  • Line 11111111 represents a coordination link;
  • A represents N or NR 4 ;
  • B represents CR 5 , NR 5 or N;
  • D represents CR S , NR 6 or N
  • E represents CR 7 , NR 7 or N
  • the lines represent a single or double bond
  • Rx, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each independently represents a radioactive isotope, H, halogen or a radical that optionally has a radioactive isotope with said radical being selected from: C 1 -C 6 alkyl, OH, C, -C 6 polyhydroxyalkyl, C r C 6 alkoxy, dC 6 alkoxyalkyl, (CH 2 ) q-
  • OR ' where q is 1, 2 or 3, CF 3 , CH 2 -CH 2 F, 0-CH 2 -CH 2 F, CH 2 -CH 2 -CH 2 F, CN, NO 2 , O (CO) R ', OR', SR ', COOR' -SO 3 H, (CH 2 ) r-C0 2 R ", (CH 2 ) r-CO-R ', where r is 1, 2 or 3, and Rph, where Rph represents an unsubstituted or substituted phenol group, the possible substituents of the phenol group being any of the meanings of RR 7 except for a phenol group;
  • R ' is H or a C ⁇ alkyl group
  • R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R s , R 7 , X, Y or Z is or present a radioactive isotope
  • a third aspect of the present invention consists in the use of the compounds of general formula III formula III
  • X represents O, S
  • Z represents a cation of a rare metal or earth that may or may not be radioactive
  • Line 11111111 represents a coordination link
  • A represents N or NR 4 ;
  • B represents CR S , NR 5 or N
  • D represents CR 6 , NR 6 or N
  • Ri, R 2 , R 3 , R 4 , Rs, Re and R7 each independently represents a radioactive isotope, H, halogen or a radical that optionally has a radioactive isotope with said radical being selected from: dC 6 alkyl, OH, dC 6 polyhydroxyalkyl, dC 6 alkoxy, C ⁇ -C 6 alkoxyalkyl, (CH 2 ) q- OR ⁇ where q is 1, 2 or 3, CF 3 , CH 2 -CH 2 F, O-CH 2 -CH 2 F, CH 2 -CH 2 -CH 2 F, CN, NO 2 , O (CO) R ', OR', SR ', COOR' -SO 3 H, (CH 2 ) r-CO 2 R ", (CH 2 ) r -CO-R ', where r is 1, 2 or 3, and Rph, where Rph represents a non-phenol group substituted or substituted, the possible substituents of the phenol
  • R ' is H or a C1.3 alkyl group
  • R " is H, a dC 6 alkyl or dC 6 alkyloxy group
  • diseases related to the formation of amyloid protein fibrils are understood as diseases such as Alzheimer's, Parkinson's, Huntington, Creutzfel-Jacob, fibrosis cystic, late onset diabetes, motor neuron disease, Mediterranean fever, Muckle-Wells syndrome, idiopathic myeloma, amyloid polyneuropathy, amyloid cardiomyopathy, senile systemic amyloidosis, hereditary cerebral hemorrhage with amoloidosis, Down syndrome, Creutzfeldt-Jacob disease , Kuru, Gerstmann-Straussler-Schienker syndrome, medullary thyroid carcinoma, valvular amyloid deposits, amyloidosis in dialysis patients, myositis with inclusion bodies, muscle deposits of amyloid, Sickie Cell Parkinson's anemia, type 2 diabetes, among others .
  • a fourth aspect of the invention relates to compounds having the following structures:
  • X represents O, S
  • A represents N or NR 4 ;
  • B represents CR 5 , NR 5 or N;
  • D represents CR 6 , NR 6 or N
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each independently represents a radioactive isotope, H, halogen or a radical that optionally has a radioactive isotope with said radical being selected from: C, -C 6 alkyl , OH, CC 6 polyhydroxyalkyl, C r C 6 alkoxy, C
  • OR ' where q is 1, 2 or 3, CF 3 , CH 2 -CH 2 F, 0-CH 2 -CH 2 F, CH 2 -CH 2 -CH 2 F, CN,
  • R ' is H or a group C ,. 3 alkyl
  • R is H, a CC 6 alkyl or dC ⁇ alkyloxy group; with the proviso that R. ,, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X and Y are not all simultaneously H , and with the proviso that only one of R-, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X and Y is or presents a radioactive isotope;
  • X represents O, S
  • Z represents a cation of a rare metal or earth that may or may not be radioactive
  • Line iiiiiiiiiii represents a coordination link
  • A represents N or NR 4 ;
  • B represents CR 5 , NR 5 or N
  • D represents CR 6 , NR 6 or N
  • Ri, 2, R3, R4, Rs, Re and R7 each independently represents a radioactive isotope, H, halogen or a radical that optionally has a radioactive isotope, said radical being selected from: C Ce alkyl, OH, dC 6 polyhydroxyalkyl, CC 6 alkoxy, dC 6 alkoxyalkyl, (CH 2 ) q- OR ', where q is 1, 2 or 3, CF 3 , CH 2 -CH 2 F, 0-CH 2 -CH 2 F, CH 2 -CH 2 -CH 2 F, CN, NO, O (CO) R ', OR', SR ', COOR' -SO 3 H, (CH 2 ) r-CO 2 R ", (CH 2 ) r-CO-R ⁇ where r is 1, 2 or 3, and Rph, where Rph represents an unsubstituted or substituted phenol group, the possible substituents of the phenol group being any of the meanings of R 1 -
  • X represents O, S
  • Z represents a cation of a rare metal or earth that may or may not be radioactive
  • Line 11111111 represents a coordination link
  • A represents N or NR 4 ;
  • B represents CR 5 , NR 5 or N
  • D represents CR 6 , NR S or N
  • R is H, a group C r C 6 alkyl or CC 6 alkyloxy; with the proviso that Rx, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 5 , R 7 , X and Y are not all simultaneously H , and with the proviso that only one of R 1; R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X, Y or Z is or presents a radioactive isotope; and with the proviso that when
  • A is N
  • X is O, and m, n and p are all 1, then R. ,, R 2 and R 3 are not all H.
  • Preferred compounds to be used in the diagnosis and monitoring of diseases related to the formation of amyloid protein fibrils are selected from the following:
  • the compounds of the present invention are prepared according to methods known in the state of the art. So:
  • the compounds of formula I will be prepared according to a method comprising reacting a quinoline derivative: a) with an aromatic electrophilic halogenation reagent incorporating a radioactive halogen atom, or; b) with a halogenated radioactive derivative to effect an aromatic nucleophilic substitution reaction.
  • the compounds of formula II are prepared according to a method comprising reacting a quinoline derivative: a) with a metal or rare earth cation, or, b) with a radioactive isotope of these elements. such that the metal or rare earth cation or the radioactive isotope of these elements is in its proper oxidation state to give rise to the corresponding chelation product of formula II.
  • the compounds of formula III are prepared according to conventional methods known in the state of the art. Preferred methods comprise reacting a quinoline derivative with: a) a rare metal or earth cation, or b) a radioactive isotope of these elements in their suitable oxidation state to give rise to the corresponding chelation product defined in the formula III.
  • Preferred methods comprise reacting a quinoline derivative with: a) a rare metal or earth cation, or b) a radioactive isotope of these elements in their suitable oxidation state to give rise to the corresponding chelation product defined in the formula III.
  • a solution of 1-3 mCi of Na 125 l is introduced into a 10 mL balloon and evaporation is dried at 100 ° C under a stream of nitrogen.
  • the corresponding 7-iodoquinoline (100 mg) dissolved in 2 mL of a suitable solvent is added.
  • the balloon is attached to a reflux condenser and the bath temperature is increased.
  • the reaction mixture is stirred under a nitrogen atmosphere for a certain time and allowed to cool. Water is added and the product that is collected by filtration is washed thoroughly with water. It is recrystallized and purity is established by thin layer radiochromatography.
  • EXAMPLE 3 Synthesis of 5-chloro-8-hydroxy-7-r 123 Hvodoquinoline from the organostanic derivative using chloramine T.
  • a solution of the trimethyltannic derivative described in example 2 200-300 ug
  • 300 uL of ethanol is added [ 123 L] sodium iodide (2-20 mCi) followed by chloramine T (100 ug) in 1N HCI (100 uL).
  • the reaction is stopped with an aqueous solution of metabisulfite (50 mg / mL, 100 uL) and injected into the RP-HPLC.
  • the fraction of the radioiodinated derivative that is obtained with 98% radiochemical purity is collected.
  • the radioiodinated derivative is obtained from the tributyltannic derivative prepared analogously to the organostanic described in example 2 by suspension in methanol and treatment with Na 131 1 and hydrogen peroxide at room temperature, as described below.
  • the reaction takes place by adding 50 uL of H 2 O 2 (3% w / v) to a mixture consisting of 50 uL of the tributyltin derivative (100 ug / 50 uL EtOH), 1.5 mCi of [ 125 l] sodium iodide (specific activity 2,200 Ci / mmol) and 100 uL of 1 N HCI in a sealed vial.
  • the reaction is stirred at room temperature for 10 min and is terminated after adding 100 uL of a saturated NaHSO 3 solution. It is neutralized with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate.
  • the extract is dried by passing the solution through an anhydrous Na 2 SO 4 column and the solvent is evaporated by a stream of nitrogen.
  • the crude is purified by HPLC obtaining a radiochemical purity greater than 85%.
  • the fractions are taken to dryness and the residue is reextracted with EtOAc.
  • the different EtOAc extracts are concentrated under nitrogen atmosphere to dryness.
  • the residue is dissolved in EtOH.
  • the radiochemical purity of the final product is greater than 98% (by HPLC)
  • EXAMPLE 5 Synthesis of 5-chloro-8-hydroxy-7-f 131 ⁇ vodoquinoline using chloramine T.
  • a solution of 30 nmol of 5-chloro-8-hydroxyquinoline in 30 uL of ethanol is added to 10 mCi of [ 125 l] sodium iodide (4.5 ug, 330 Ci / mmol, 30 nmol) in 0.001 N NaOH (30 uL) .
  • a solution of chloramine T (13 ug, 50 nmol) in water (10 uL) is added.
  • the mixture is heated at 60 ° C for 45 min.
  • 100 uL of 0.1 N NH 4 CI are added and extracted with ether.
  • the reaction result is analyzed by thin layer chromatography (Silica gel, Merck F254) in the appropriate eluent and proceeds as in the previous example.
  • EXAMPLE 8 Preparation of 5-chloro-8-hydroxy-7-f 125 nyodoquinoline using Yodo-beads.
  • the necessary amount of Yodo-beads is added to a solution of Na 125 l in buffer solution at a concentration of 1mCi per 100 ug of product to iodine.
  • between 5 and 500 ug of the phenolic derivative dissolved in the same buffer solution is added thereto. It is allowed to react between 2 and 15 min at room temperature. The reaction is stopped by separating the iodine beads from the solution by decantation.
  • the iodine beads are washed with the buffer solution in order to recover all the radioiodinated derivative.
  • the radiochemical performance is purified and determined by chromatographic methods as described in previous examples.
  • EXAMPLE 10 Preparation of 5-chloro-7-f 18 F1fluoro-8-hydroxyquinoline by direct radiofluorination.
  • the direct radiofluorination of 100 umol of the phenolic derivative 5-chloro-8-hydroxyquinoline is carried out by dissolving the compound in an acid mixture trifluoroacetic and glacial acetic acid (1: 1) through which freshly prepared acetyl hypofluorite ([ 8 F] CH 3 -COOF) is burghed. The solvent is evaporated and the residue is purified by HPLC.
  • Radioactive fluoride [ 18 F] is transferred to a 5mL borosilicate reaction vial and azeotropically dried with acetonitrile in the presence of 4.0 mg of K 2 C0 3 and 14.6 mg of Kryptofix 2.2.2 ®.
  • the fluorinated precursor derivative dissolved in 0.5 mL of DMSO is added and the isotopic exchange reaction is carried out by heating at 110, 130 and 160 ° C for 0-30 min to optimize the reaction.
  • the purification of the radiofluorinated derivative is carried out by reverse phase HPLC. The corresponding fractions are collected and concentrated under reduced pressure.
  • the starting product dissolved in 600 uL of ethanol is added to 100 uL of a solution A (containing 200 umol of SnSO 4.2 , 2 mmol of gentisic acid, 2 mmol of citric acid monohydrate 10 uL of glacial acetic acid dissolved in acetic acid 10%), 25 uL of a solution B (containing 400 umol of CuSO 4 .5H 2 O dissolved in 10 mL of water) and 65 uL of glacial acetic acid.
  • the vial is placed in an ultrasonic bath for 15 min, and 10 uL of Na 123 is added ! (approx. 1mC ⁇ ).
  • N 2 is passed through the mixture and heated at 60 ° C for 1 h. It is allowed to cool to room temperature and the reaction crude is purified by HPLC.
  • Example 1 The characterization and isolation of the radiolabelled product is carried out as in Example 1 1.
  • EXAMPLE 14 Synthesis of 5-cioro-7- ⁇ 8 F1fluoro-8-hydroxyquinoline from the unprotected precursor.
  • the electrophilic radioiodination agent [ 18 F] CH 3 COOF prepared from 100 umol [ 18 F] F 2 , or [ 18 F] OF 2 (100 umol), is bubbled into a solution (101 umol) in 10 mL of Freon-11 (CFCI 3 ) of the trimethyl stannic derivative 5-chloro-8-hydroxy-7- trimethylstannyl-quinoline or 5-chloro-8-hydroxy-7-tributylstanylquinoline at room temperature for 10 min.
  • the solvent is evaporated at 50 ° C with a stream of nitrogen and the residue is dissolved in 10 mL of methylene chloride and transferred to a chromatographic column packed with Na 2 S 2 0 3 (2.5 cm) and silica gel (9.5 cm) that has been previously balanced with ether. It elutes with ether.
  • the solvent is evaporated and purified by semi-preparative HPLC.
  • the electrophilic radiofluorination agent [ 18 F] CH 3 COOF prepared from 100 umol [ 18 F] F 2 , of s F] OF 2 (100 umol), is bubbled into a solution (101 umoi) in 10 mL of Freon-11 (CFCI 3 ) of the trimethyl stannic derivative 5-chloro-8-t- butoxycarbonyloxy-7-trimethylstannilquinoline or 5-chloro-8-t-butoxycarbonyloxy-7- tributyl stanylquinoline at room temperature for 10 min.
  • CFCI 3 Freon-11
  • the solvent is evaporated at 50 ° C with a stream of nitrogen and the residue is dissolved in 10 mL of methylene chloride and transferred to a chromatographic column packed with Na 2 S 2 O 3 (2.5 cm) and silica gel (9.5 cm) that has been previously balanced with ether. It elutes with ether.
  • the solvent is evaporated and the derivative is hydrolyzed in the presence of a 48% solution of hydrobromic acid at 130 ° C for 10 min. After cooling, the reaction mixture is partially neutralized with a 3N NaOH solution and purified by HPLC.
  • methyl trifluoromethanesulfonate methyl trifluoromethanesulfonate.
  • the solution is stirred for 1h at room temperature under a nitrogen atmosphere and then diluted with 100 mL of water.
  • the product is extracted with dichloromethane, the solvent is evaporated and triturated with diethyl ether.
  • about 2.0-3.5 mg (6.5-11.3 umol) of the derived methyl trifluoromethanesulfonate are dissolved in 600 uL of freshly distilled DMSO and added directly to the tube containing the anhydrous complex of K [ 8 F] F-K222 .
  • the tube is heated in a heating block at 145-150 ° C without stirring for two minutes or placed in a 100 W microwave oven for 1 min.
  • the reaction mixture is allowed to cool and diluted with 3 mL of water and filtered through a C18 Sep Pack cartridge.
  • the cartridge is washed with 3.0 mL of water and partially dried during 0.5 min applying a stream of nitrogen.
  • the radiofluorinated derivative is eluted from the cartridge with DCM (3 mL) followed by two washes over 1 mL each.
  • EXAMPLE 17 Synthesis of clioquinol glycoconjugate, 5-chloro-8-yl-7-iodo-quinolin-beta-D-qlucuronic acid sodium salt.
  • the reaction is diluted with dichloromethane, filtered and the solvent is removed under reduced pressure.
  • the glycoconjugate is purified by flash column chromatography. (TLC: CH 2 CI 2 / MeOH 99/1, eluent: CH 2 CI 2 / MeOH 99.5 / 0.5).
  • Radioiodination of clioquinol qlucuronide with Yodoqen TM Synthesis of 5-chloro-8-hydroxy-7-r 131 ⁇ vodoquinoline qlucuronide.
  • EXAMPLE 19 Radioiodination of clioquinol glucuronide with chloramine T: Synthesis of 5-chloro-8-hydroxy-7- ⁇ 125 ⁇ vodoquinoline glucuronide.
  • a solution of 4 mg / mL of chloramine T in 50 mM of disodium phosphate is prepared, at pH 7.
  • the vial is closed and 25 uL of the chloramine T solution is added and stirred for 30 sec. Once the reaction is finished, 100 uL of 12.6 mM sodium metabisulfite is added. Stir for 10 sec.
  • the reaction product is purified by gel filtration using a Sephadex G-25 or G-50 column.
  • Radioiodination of clioguinol glucuronide with iodine-beads Synthesis of glucuronide of 5-chloro-8-hydroxy-7-r 125 llvodoguinoline.
  • Indian [ 111 ln] chloride trihydrate ( 111 lnCl 3 .3H 2 0.37 g, 5.0 mmol) and 5,7-dichloro-8-hydroxyquinoline (2.14 g, 10 mmol) are dissolved in ethanol (200 L), the solution is concentrated to dryness under reduced pressure. The yellow crude obtained is Recrystallize from ethanol after the addition of water to give the Indian [ 111 ln] complex of 5,7-dichloro-8-hydroxyquinoline.
  • EXAMPLE 22 Synthesis of the f 67 Ga1 gallium queiate of 8-hydroxyquinoline.
  • [ 67 Ga] gallium chelate is prepared by adding [ ⁇ 7 Ga] gallium trichloride ( 67 GaCI 3 ) dissolved in a 0.05M solution of HCI to a 7 mM aqueous solution of 8-hydroxyquinoline at pH 3.5. After stirring for 25 minutes, the pH is increased to 6. Extraction of the product with chloroform leads to the chelate obtained with a
  • 0.3 mL of a solution (20 mg, 0.11 mmol in 10 mL of 1 N HCI) of SnCI 2 is added and the pH is adjusted again with 0.1 N NaOH. It is stirred for 5 min and 80 uCi of technetium-99m are added in the form of sodium pertechnetate. Chelate is obtained by extraction with chloroform with a yield greater than 90%.
  • a solution of [ 64 Cu] copper (II) chloride ( 64 CuCl 2 ) is diluted 10 times with a 0.1 M ammonium acetate buffer solution of pH 5.5.
  • the [ 64 Cu] copper acetate is added to 8-hydroxyquinoline and the final volume is adjusted to 1.0-1.5 mL with the buffer solution. After incubating at room temperature for 45 min. The Extraction with chloroform of the product derived from 64 Cu leads to the chelate that is obtained with a 90% yield.
  • EXAMPLE 25 Preparation of the chelate of f s7 Cul copper of 8-hydroxyquinoline.
  • the [ 67 Cu] copper derivative is filtered through a polytetrafluoroethylene (PFTE) membrane. Radiochemical purity is determined by thin layer chromatography on silica gel plates eluting with ethanol.
  • PFTE polytetrafluoroethylene
  • METHOD B Radio chelation of 5-chloro-8-hydroxyquinoline copper chelate.
  • a solution of 30 nmol of 5-chloro-8-hydroxyquinoline copper chelate in 30 uL of ethanol is added to 10 mCi of [ 125 l] sodium iodide (4.5 ug, 330 Ci / mmol, 30 nmol) in 0.001 N NaOH (30 uL).
  • a solution of chloramine T (13 ug, 50 nmol) is added. in water (10 uL). The mixture is heated at 60 ° C for 45 min. Are added 100 uL of 0.1 N NH 4 CI and extracted with ether. The product is analyzed by thin layer chromatography (Silica gel, Merck F254) in the appropriate eluent.
  • EXAMPLE 27 Synthesis of zinc chelates of 5-chloro-8-hydroxy-7- ⁇ 12S llvodoquinoline.
  • METHOD B Radioiodination of the 5-chloro-8-hydroxyquinoline zinc chelate.
  • a solution of 5-chloro-8-hydroxyquinoline zinc chelate in 30 uL of ethanol is added to 10 mCi of p 25 l] sodium iodide (4.5 ug, 330 Ci / mmol, 30 nmol) in 0.001 N NaOH (30 uL ).
  • a solution of chloramine T (13 ug, 50 nmol) in water (10 uL) is added. The mixture is heated at 60 ° C for 45 min. 100 uL of 0.1 N NH 4 CI are added and extracted with ether.
  • the reaction product is analyzed by thin layer chromatography (Silica gel, Merck F254) in the appropriate eluent.
  • the radioactive derivative 5-chloro-8-hydroxy-7- [ 123 L] iodoquinoline is injected into transgenic mice (Tg2576) and control mice via the jugular vein under anesthesia using a 30 g syringe. A series of controls and transgenic mice are examined. After 2, 4, 6 h of the Intravenous Injection, the brains of each mouse are removed, cooled rapidly with carbonic snow and sectioned using a Mokron HM 505E cryostat apparatus by placing them in glass sheets and dried at room temperature. For film autoradiography, the sheets are placed in a MICROM optical densitometer, obtaining grayscale images of the distribution of the radiopharmaceutical in histological sections. The measured optical density is expressed as a percentage (%) of the maximum. Images were obtained with optimal detection of amyloid plaques in the brain of mice.
  • MicroPET images of transgenic mice All animal experiments were done according to the established animal protocol.
  • Transgenic mice (Tg2576) were anesthetized via intravenous injection with a solution of 40 uL of ketamine and xylazine (4: 1) before injection of the radiolabeled tracer with 18 F: 5- [ 18 F] fluoro-8-hydrox ⁇ - 7-iodoquinoline.
  • the mice were placed supine and were scanned using the microPET.
  • a dynamic microPET study was carried out using 15 planes and 15 to 16 frames (dynamic sequence: 6x 30 s, 4x 1 min, 2x5 min, 2x 10 min, and 1-2 x 20 min) for a total acquisition time of 55 -77 min.
  • the images were reconstructed using the appropriate algorithms (Filter-back projection algorithm) and a cutoff frequency of 0.5.
  • the images were reconstructed by filtered iteration resulting in an image resolution of 1.8 mm and a volumetric resolution of approximately 6 mm 3 .
  • the transverse planes were reoriented to obtain the coronal and axial sections of the mice's brain. Regional uptake is expressed in activity per gram of tissue. The images showed adequate detection of the amyloid plaques in the mice's brain.
  • the tracers (with detectable radionuclides via SPECT) (1-5 uCi) dissolved 100 ul of PBS or in the appropriate solvent were injected via the tail vein.
  • SPECT images were obtained after 4.5 h of administration of the 5-chloro-8-hydroxy-7-p 23 l] iodoquinoline tracer by means of a double-head chamber (MULTISPECT II, Siemens Medical Systems) equipped with high-resolution parallel collimators for low energies, using an energy window centered on the photopic energy of the corresponding radionuclide (159KeV for 123 l).
  • Sources of 57 Co placed on the animal's head were used to facilitate reconstruction by anatomical references.
  • 120 projections were obtained in a 360 degree rotation acquired in a 64x64 matrix.
  • Two simultaneous acquisitions are made, one using a window of 20% of energy centered at 159 KeV for 123 1 and another of 4% of energy centered at 122 KeV for the markers of 57 Co.
  • the total exploration time was of about 40 minutes.
  • SPECT images were reconstructed using a filtered back projection algorithm. Attenuation correction was performed using Chang's algorithm.
  • the semi-quantitative analysis of the collection was carried out by comparing the average / pixel accounts in the region of interest with the average / pixel accounts of control regions. The results were compared with those obtained in macroautoradlographies. The images showed the distribution of amyloid plaques in the brains of mice.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos fórmulas generales I, II y III que son útiles para el diagnóstico y seguimiento de enfermedades relacionadas con la deposición de proteínas amiloides en el sistema nervioso central, a su uso en el diagnóstico de dichas enfermedades, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y, finalmente, a métodos de preparación de dichos compuestos.

Description

COMPUESTOS ÚTILES PARA EL DIAGNOSTICO Y SEGUIMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA FORMACIÓN DE FIBRILAS
PROTEICAS AMILOIDES
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles para el diagnóstico y seguimiento de enfermedades relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiloides, a su uso en el diagnóstico de dichas enfermedades, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y, finalmente, a métodos de preparación de dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Es conocido que enfermedades como la de Alzheimer, Parkinson,
Huntington y Creutzfeld-Jacob, la fibrosis cística, la diabetes de aparición tardía y la enfermedad de las neuronas motoras, entre otras, cursan con la formación de fibrilas proteicas amiloides a partir de proteínas precursoras. Estas fibrilas pueden manifestarse en forma sistémica o como depósitos insolubles localizados. Hoy por hoy, se admite que las proteínas amiloides que forman fibrilas se caracterizan por ser positivas al Rojo Congo, ser fibrilares por microscopía electrónica y tener estructura beta cruzada por difracción de Rayos X. Se conocen más de 20 proteínas precursoras de proteínas amiloídes siendo algunos ejemplos, las inmunoglobulinas de cadena ligera y pesada, transtiretina, apolipoproteina Al, gelsolina, lisozima, la proteina precursora de la Aβ, las proteínas priónicas, el factor natriurético atrial, prolactina e insulina.
Concretamente en pacientes afectados por la enfermedad de Alzheimer, tras examen post-moríem, se observan acumulaciones anormales de dos tipos de depósitos proteicos amiloides en regiones cerebrales responsables de tareas de aprendizaje y memoria como el hipocampo. De estos dos tipos, las placas amiloides extracelulares son las más características de la enfermedad de Alzheimer mientras que los conglomerados neurofibrilares intracelulares pueden encontrarse también en otro tipo de afecciones neurodegenerativas.
La placa amiloide está formada por neuritas distróficas y otros astrocitos alterados además de microglia que envuelve un núcleo fibrilar insoluble. Estas fibrilas están compuestas por una serie de proteínas que genéricamente se denominan proteínas β-amiloides de las cuales dos, la Aβ40 y la Aβ42 son predominantes. Se ha demostrado también que ciertos metales de transición son intrínsecos de la composición de los agregados β-amiloides dado que las proteínas β-amiloides tiene capacidad para unir metales a través de lugares específicos para
Cu y Zn. Esta unión es la que media la precipitación de estas proteínas y por tanto, se observan concentraciones altas de metales como Cu y Zn en el neocortex y todavía mayores en la placas β-amiloides de enfermos de Alzheimer. Las proteínas β-amiloides se generan a partir de las proteínas precursoras correspondientes que se expresan de forma ubícuota en las superficies celulares. Aunque no hay prueba irrefutable de ello, hoy por hoy, se acepta que la formación y acumulación de proteínas β-amiloides ya sea en forma prefibrilar, difusible o como placa propiamente dicha es un factor iniciador y necesario en la patogénesis de Alzheimer la cual, a su vez, precede a la neurodegeneración. Existe también consenso en que el diseño de estrategias terapéuticas debe incidir en estos procesos.
En la práctica diaria de la medicina, el examen neuropsicológico y la observación clínica de síntomas como el declive cognitivo y la eliminación sistemática de otras posibles causas de dichos síntomas es el método standard y universalmente reconocido para determinar si un paciente tiene probabilidades de estar afectado por la enfermedad de Alzheimer o de estar ya en un primer estadio de la fase sintomática (síntomas mínimos de invalidez). La única forma de confirmar con total certeza estos diagnósticos es, hoy por hoy, el examen post-mortem del cerebro. En estos exámenes, el contaje sináptico es el marcador más preciso, sin embargo, la cantidad de placa amiloide depositada se correlaciona aproximadamente con la severidad de los síntomas en el momento de la muerte del paciente. Más concretamente, se ha observado que el aumento de la cantidad total de proteina β-amiloide 1-42 en hipocampo y en algunas regiones corticales correlaciona perfectamente con la aparición temprana de síntomas clínicos y su progresión posterior.
En este contexto, la posibilidad de obtener imágenes funcionales de la cantidad y distribución de placas amiloides podría servir como complemento importante del diagnóstico de estadios presintomáticos de la enfermedad. Además, el desarrollo de nuevas técnicas de neuroimagen in vivo de depósitos amiloides cerebrales podrían ser mucho más trascendente para la evaluación de alternativas terapéuticas. Más concretamente, ante la necesidad de ensayar agentes terapéuticos que pudieran inhibir la producción o redisolver las proteínas β-amiloides y así aminorar o prevenir el desarrollo de la enfermedad es crucial, por ejemplo, poder tomar decisiones informadas sobre cuestiones como: qué tipo de pacientes son admitidos en ensayos clínicos, cuándo se les aplica el tratamiento y cómo se evalúa el progreso de la terapia.
En una enfermedad crónica y no infecciosa como la de Alzheimer, es lógico asumir que los primeros ensayos clínicos de nuevas sustancias potencialmente capaces de modificar el curso de la enfermedad han de ser terapéuticos más que preventivos. Los resultados de estos primeros ensayos ya se han presentado en la
8a Conferencia Internacional sobre la Enfermedad de Alzheimer (Stocolmo, 20-25 julio 2002) y un resumen de los mismos ha sido recogido en la revista Science {New Alzheimer's treatments that may ease the mind, Science, 297, 1260-1262). Para que estos y otros esfuerzos no resulten baldíos es, por tanto, urgente el desarrollo de métodos sensibles y precisos que permitan valorar el progreso o la recesión de la enfermedad durante el tratamiento farmacológico de una forma objetiva y lo más cuantitativa posible.
De entre los métodos de diagnóstico por la imagen disponibles para este tipo de seguimientos las técnicas de Imagen No Invasivas con Radiotrazadores
(Non-lnvasive Radiotracer Imaging: NIRI) son muy adecuadas dado que permiten visualizar y cuantificar acontecimientos específicos a nivel molecular como los aquí involucrados. De estas técnicas, existen dos modalidades que proporcionan imágenes de alta resolución, la que usa isótopos emisores de positrones como el 18F y el 11C (Tomografía por Emisión de Positrones ó Positrón Emission Tomography: PET) y la que usa radionúclidos emisores de fotones simples como el 99nTc y el 123l que permiten obtener imágenes planares o imágenes por Tomografía Computerizada de Emisión de Fotón Único (Single Photon Emission Computerized
Tomography: SPECT).
Entre otras, actualmente dos estrategias de investigación están dirigidas a conseguir un método que permita valorar el progreso de la enfermedad de Alzheimer a lo largo de un tratamiento farmacológico, pero ninguna, hasta el momento, ha corroborado su estategia en sistemas in vivo. Una de ellas consiste en la administración intravenosa de proteina β-amiloide radioiodada (125l) la cual al atravesar la barrera hemotoencefálica (Blood Brain Barrier: BBB) puede incorporarse en la placas neuríticas del cerebro y permitir así su localización. Esta aproximación presenta varios problemas como p.e. que las proteínas son susceptibles de degradación, que atraviesan mal la barrera hematoencefálica, que penetran con dificultad en los tejidos y que son difíciles de producir en cantidades considerables. En este campo, los esfuerzos más importantes han ido encaminados a mejorar la permeabilidad de las proteínas β-amiloide frente a la BBB. Una de las primeras estrategias ha consisitido en conjugar la proteina β-amiliode a vectores proteicos para los cuales existen transportadores específicos en la BBB {Saito Y., etal; Vector- mediated delivery of 125l-labeled β-amiloid peptide Aβ1-40 through the blood-brain barrier and binding to Alzheimer's disease amyloid of the Aβ1-40/vector complex; Proc. Nati. Acad. Sel. U.S.A. 92 (1995) 10227- 10231). En aproximaciones más recientes estos vectores son las poliaminas naturales espermina y putrescina. Se ha observado que los conjugados del péptido radioiodado β-amiloide (1-40) a putrescina se unen mejor que la forma no conjugada y de forma casi exclusiva a los depósitos amiloides densos de placas neuríticas en ratas. Esta unión no tiene lugar sobre los innumerables depósitos difusos de proteina β-amiloide que no están rodeados de neuritas distróficas y que tal y como sería deseable, pudieran ser indicadores de lesiones precoces {Wengenack T.M. et al; "Targeting amyloid plaques in vivo"; Nat. Biotechnol. 18 (2000) 868-872). La otra linea de investigación principal propone el uso de colorantes con afinidad in vitro por las placa amiloides como trazadores de radiofármacos. Uno de los primeros trabajos con Chrysamina G, un colorante amiloide que penetra la BBB, ha demostrado la viabilidad de esta aproximación al teñir con tecnecio placas amiloides en distintas regiones cerebrales. Otros investigadores han intentado rediseñar colorantes como el Rojo Congo a fin de acomodar en su molécula radioisótopos como el 99mTc los cuales han demostrado ser útiles para visualizar lesiones amiloideas in vitro {Zhen W,; "Synthesis and amyloid binding properties of rhenium complexes: preliminary progress toeard reagent for SPECT imaging of Alzheimer's disease brain" J. Med. Chem. 42 (1999) 2805-2815). Uno de los últimos intentos se ha realizado en base a un nuevo colorante fluorescente llamado BSB [trans, trans-1 -bromo 2,5-bis(3-hidroxicarbonil-4-hidroxi) estiril benceno]. El BSB es capaz de unirse a placas amiloideas en ratones transgénicos pero también tiene afinidad por otros depósitos proteicos ricos en plegamientos β como son las neurofibrilas intraneuronales y otros cuerpos como los de Lewy que son comunes a otras enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson (Skovronsky D.M. et al; In vivo detection of amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer's disease; Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97 (2000) 7609-7614).
Por otra parte, la patente americana US 4 360 509 describe la utilización de quelatos radioactivos de indio y 8-hidroxiquinolina para localizar reacciones inflamatorias en animales de sangre caliente mediante técnicas de imagen no invasivas. La solicitud internacional de patente WO 00 76966 describe derivados de rodaminas marcadas con radioisótopos que son empleados para el diagnóstico de enfermedades relacionadas con la deposición de proteína amiloide.
Existe por tanto la necesidad de la identificación y preparación de nuevos compuestos alternativos que sean útiles para el diagnóstico y seguimiento de enfermedades relacionadas con la deposición de proteínas en el sistema nervioso central y que, además, no presenten las desventajas de los compuestos ya utilizados en el estado de la técnica. Sumario de la invención
Tras exhaustiva y laboriosa investigación, el solicitante ha preparado unos compuestos que debido a su estructura son capaces de interaccionar con las fibrilas proteicas amiloides, incluyendo aquellas que se manifiestan como placas amiloides y afectan al sistema nervioso central, y que sorprendentemente también son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. Dichos compuestos son, por tanto, útiles para el diagnóstico y seguimiento de enfermedades relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiloides y, además, no presentan los problemas de los compuestos y métodos empleados hasta ahora en el estado de la técnica como son la degradación de dichos compuestos, su baja permeabilidad ante la barrera hematoencefálica, su baja especificidad, etc. Con estos compuestos es por tanto posible efectuar un diagnóstico o seguimiento de las enfermedades referidas anteriormente en animales, animales transgénicos y, en particular, en el hombre.
Un aspecto de la presente invención consiste en el uso de los compuestos de fórmula general I
fórmula
Figure imgf000007_0001
donde:
X representa O, S;
Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato; A representa N o NR4; B representa CR5, NR5 o N; D representa CR6, NR6 o N • E representa CR7, NR7 o N con la condición de que el anillo que contiene el grupo A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura; m, n y p representan: 0 ó 1 , donde m + n + p = 2 ó 3; las líneas representan un enlace sencillo o doble; Ri, R2, R3, R4, Rs, Re y R7 representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: d-C6 alquilo, OH, CrC6 polihidroxialquil, d-C6 alcoxil, d-C6 alcoxialquil, (CH2)q- OR', donde q es 1 , 2 ó 3, CF3, CH2-CH2F, O-CH2-CH2F, CH2-CH2-CH2F, CN, NO2, 0(CO)R', OR', SR', COOR' -SO3H, (CH2)r-CO2R", (CH2)r-CO-R', donde r es 1 , 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no substituido o substituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R1-R7 a excepción de un grupo fenol; R' es H o un grupo d.3 alquilo; R" es H, un grupo d-C6 alquilo o d-C6 alquiloxi; con la condición de que uno sólo de R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, X e Y sea o presente un isótopo radioactivo; en la preparación de una composición para el diagnóstico y/o seguimiento de enfermedades relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiloides, en particular aquellas que se manifiestan como placas amiloides y afectan al sistema nervioso central.
Un segundo aspecto de la presente invención consiste en el uso de los compuestos de fórmula general II
fórmula II
Figure imgf000008_0001
donde
• X representa O, S; Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato; Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo
La línea 11111111 representa un enlace de coordinación; A representa N o NR4; B representa CR5, NR5 o N;
D representa CRS, NR6 o N; E representa CR7, NR7 o N; con la condición de que el anillo que contiene el sustituyente A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura; m, n y p representan: 0 ó 1 , donde m + n + p = 2 ó 3; las líneas representan un enlace sencillo o doble;
Rx, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C1-C6 alquilo, OH, C,-C6 polihidroxialquil, CrC6 alcoxll, d-C6 alcoxialquil, (CH2)q-
OR', donde q es 1 , 2 ó 3, CF3, CH2-CH2F, 0-CH2-CH2F, CH2-CH2-CH2F, CN, NO2, O(CO)R', OR', SR', COOR' -SO3H, (CH2)r-C02R", (CH2)r-CO-R', donde r es 1 , 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no substituido o substituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R R7 a excepción de un grupo fenol;
R' es H o un grupo C^ alquilo; R" es H, un grupo C,-C6 alquilo o C C6 alquiloxi; con la condición de que uno sólo de R^ R2, R3, R4, R5, Rs, R7, X, Y o Z sea o presente un isótopo radioactivo; en la preparación de una composición para el diagnóstico y/o seguimiento de enfermedades relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiioides, en particular aquellas que se manifiestan como placas amiloides y afectan al sistema nervioso central.
Un tercer aspecto de la presente invención consiste en el uso de los compuestos de fórmula general III fórmula III
Figure imgf000010_0001
donde
X representa O, S;
Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo
La línea 11111111 representa un enlace de coordinación;
A representa N o NR4;
B representa CRS, NR5 o N;
D representa CR6, NR6 o N;
E representa CR7, NR7 o N; con la condición de que el anillo que contiene el sustituyente A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura; m, n y p representan: 0 ó 1 , donde m + n + p = 2 ó 3; las líneas representan un enlace sencillo o doble,;
Ri, R2, R3, R4, Rs, Re y R7 representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: d-C6 alquilo, OH, d-C6 polihidroxialquil, d-C6 alcoxil, Cι-C6 alcoxialquil, (CH2)q- OR\ donde q es 1 , 2 ó 3, CF3, CH2-CH2F, O-CH2-CH2F, CH2-CH2-CH2F, CN, NO2, O(CO)R', OR', SR', COOR' -SO3H, (CH2)r-CO2R", (CH2)r-CO-R', donde r es 1 , 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no substituido o substituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R1-R7 a excepción de un grupo fenol;
R' es H o un grupo C1.3 alquilo;
R" es H, un grupo d-C6 alquilo o d-C6 alquiloxi;
con la condición de que uno sólo de R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, X, Y o Z sea o presente un isótopo radioactivo, en la preparación de una composición para el diagnóstico y/o seguimiento de enfermedades relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiloides, en particular aquellas que se manifiestan como placas amíloides y afectan al sistema nervioso central.
En el contexto de la presente invención, por enfermedades relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiloides, en particular aquellas que se manifiestan como placas amiloides y afectan al sistema nervioso central, se entienden enfermedades como Alzheimer, Parkinson, Huntington, Creutzfel-Jacob, fibrosis cística, diabetes de aparición tardía, enfermedad de las neuronas motoras, fiebre mediterránea, síndrome de Muckle-Wells, mieloma idiopático, polineuropatía amiloide, cardiomiopatía amiloide, amiloidosis sistémica senil, hemorragia hereditaria cerebral con amoloidosis, Síndrome de Down, enfermedad de Creutzfeldt- Jacob, Kuru, síndrome de Gerstmann-Straussler-Schienker, carcinoma medular del tiroides, depósitos valvulares de amieloide, amiloidosis en pacientes en diálisis, miositis con cuerpos de inclusión, depósitos musculares de amieloide, anemia de Sickie Cell Parkinson, diabetes tipo 2, entre otras.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere a compuestos que presentan las siguientes estructuras:
a) Compuestos de fórmula general I
fórmula
Figure imgf000011_0001
donde:
X representa O, S;
Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
A representa N o NR4; B representa CR5, NR5 o N;
D representa CR6, NR6 o N;
E representa CR7, NR7 o N; con la condición de que el anillo que contiene el grupo A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura; m, n y p representan: 0 ó 1 , donde m + n + p = 2 6 3; las líneas representan un enlace sencillo o doble;
R R2, R3, R4, R5, R6 y R7 representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C,-C6 alquilo, OH, C C6 polihidroxialquil, CrC6 alcoxil, C|-C6 alcoxialquil, (CH2)q-
OR', donde q es 1 , 2 ó 3, CF3, CH2-CH2F, 0-CH2-CH2F, CH2-CH2-CH2F, CN,
NO2, O(CO)R', OR', SR\ COOR' -SO3H, (CH2)r-CO2R", (CH2)r-CO-R', donde r es 1 , 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no substituido o substituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de Rr a excepción de un grupo fenol;
R' es H o un grupo C,.3 alquilo;
R" es H, un grupo C C6 alquilo o d-Cβ alquiloxi; con la condición de que R.,, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X e Y no sean todos simultáneamente H, y con la condición de que uno sólo de R-, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X e Y sea o presente un isótopo radioactivo;
Dentro de los compuestos de fórmula I, son preferidos aquellos que cumplen la relación: m + n + p = 3
b) Compuestos de fórmula general II fórmula II
Figure imgf000013_0001
donde
X representa O, S;
Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo
La línea iiiiiiii representa un enlace de coordinación;
A representa N o NR4;
B representa CR5, NR5 o N;
D representa CR6, NR6 o N;
E representa CR7, NR7 o N; con la condición de que el anillo que contiene el grupo A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura; m, n y p representan: 0 ó 1 , donde m + n + p = 2 ó 3; las líneas representan un enlace sencillo o doble;
Ri, 2, R3, R4, Rs, Re y R7 representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C Ce alquilo, OH, d-C6 polihidroxialquil, C C6 alcoxil, d-C6 alcoxialquil, (CH2)q- OR', donde q es 1, 2 ó 3, CF3, CH2-CH2F, 0-CH2-CH2F, CH2-CH2-CH2F, CN, NO , O(CO)R', OR', SR', COOR' -SO3H, (CH2)r-CO2R", (CH2)r-CO-R\ donde r es 1 , 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no substituido o substituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R1-R7 a excepción de un grupo fenol; R' es H o un grupo d-3 alquilo; R" es H, un grupo d-C6 alquilo o C C6 alquiloxi; con la condición de que R^ R2, R3, R4, Rs, Re, R7, X e Y no sean todos simultáneamente H, y con la condición de que uno sólo de Ri, R2, R3, R4, Rs, e, R?, X, Y o Z sea o presente un isótopo radioactivo; y, finalmente,
c) Compuestos de fórmula general III:
fórmula III
Figure imgf000014_0001
donde
X representa O, S;
Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo
La línea 11111111 representa un enlace de coordinación;
A representa N o NR4;
B representa CR5, NR5 o N;
D representa CR6, NRS o N;
E representa CR7, NR7 o N; con la condición de que el anillo que contiene el grupo A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura; m, n y p representan: 0 ó 1 , donde m + n + p = 2 ó 3; las líneas representan un enlace sencillo o doble; Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: d-C6 alquilo, OH, d-C6 polihidroxialquil, CrC6 alcoxil, d-C6 alcoxialquil, (CH2)q- OR', donde q es , 2 ó 3, CF3, CH2-CH2F, 0-CH2-CH2F, CH2-CH2-CH2F, CN,
NO2, O(CO)R', OR', SR', COOR' -SO3H, (CH2)r-C02R", (CH2)r-CO-R'f donde r es 1 , 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no substituido o substituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de RrR7 a excepción de un grupo fenol; R' es H o un grupo C^a alquilo;
R" es H, un grupo CrC6 alquilo o C C6 alquiloxi; con la condición de que Rx, R2, R3, R4, R5, R5, R7, X e Y no sean todos simultáneamente H, y con la condición de que uno sólo de R1 ; R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y o Z sea o presente un isótopo radioactivo; y con la condición de que cuando
A es N,
B, D y E son todos CH,
X es O, y m, n y p son todos 1 , entonces R.,, R2 y R3 no son todos H.
Compuestos preferidos para ser empleados en el diagnóstico y seguimiento de enfermedades relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiloides se seleccionan de entre los siguientes:
a) Compuestos según la fórmula general I:
Análogos con yodo radioactivo. 5-cloro-7-[123l]yodo-8-hidroxiquinolina
5-cloro-7-[ 24l]yodo-8-hidroxiquinolina 5-[- 3l]yodo-7-yodo-8-hidroxiquinolina 5-yodo-7-[123l]yodo-8-hidroxiquinolina 5-[124l]yodo-7-yodo-8-hidroxiquinolina 5-yodo-7-[124l]yodo-8-hidroxiquinolina
Análogos con flúor radioactivo.
5-cloro-7-[18F]fluor-8-hidroxiquinolina
5-[ 8F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Análogos con carbono radioactivo. 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina
Glucurónidos.
Glucurónido de 5-cloro-7-[123l]yodo-8-hidroxiquinolina Glucurónido de 5-cloro-7-[ 24l]yodo-8-hldroxiquinolina Glucurónido de 5-cloro-7-[18F]fluor-8-hidroxiquinolina Glucurónido de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Glucurónido de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina
Análogos con un solo átomo de halógeno. 5-[123l]-8-hidroxíquinolina 5-[124l]-8-hidroxiquinolina
7-[123l]-8-hidroxiquinolina 7-[124l]-8-hidroxiquinolina 5-[18F]-8-hidroxiquinolina 5-[18F]-8-hidroxiquinolina
b) Compuestos según la fórmula general II:
Complejos metálicos con 5-cloro-7-r123πvodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Fe(ll) de 5-cloro-7-[123l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Cu(ll) de 5-cloro-7-[123l]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Zn(ll) de 5-cloro-7-[123l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Mn(ll) de 5-cloro-7-[123l]yodo-8-hidroxiquinolina Compleios metálicos con 5-cloro-7-f124l1vodo-8-hidrox¡quinolina Complejo de Fe(ll) de 5-cloro-7-[124l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Cu(ll) de 5-cloro-7-[i24l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Zn(ll) de 5-cloro-7-[124l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Mn(ll) de 5-cloro-7-[124l]yodo-8-hidroxiquinolina
Compleios metálicos con 5-cloro-7-f18F1fluor-8-hidroxiquinolina Complejo de Fe(ll) de 5-cloro-7-[18F]fluor-8-hidroxiquinolína Complejo de Cu(ll) de 5-cloro-7-[18F]fluor-8-hidroxiquinolina Complejo de Zn(ll) de 5-cloro-7-[18Fjfluor-8-hidroxiquinolina
Complejo de Mn(ll) de 5-cloro-7-[18F]fluor-8-hidroxiquinolina
Compleios metálicos con 5-P8F1fluor-7-yodo-8-hidroxiqυinolina Complejo de Fe(ll) de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Cu(ll) de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Zn(ll) de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Mn(ll) de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinoiina
Compleios metálicos con 5-cloro-7-yodo-8-r11C1metoxiguinolina Complejo de Fe(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina
Complejo de Cu(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina Complejo de Zn(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[i1C]metoxiquinolina Complejo de Mn(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina
Compleios metálicos con 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de 99mTc de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de 11 ln de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de 201TI de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de 67Ga de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de 68Ga de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de 67Cu de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de 6 Cu de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Compuestos según la fórmula general III:
Compleios metálicos bisquelatos con 5-cloro-7-r123llvodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Fe(ll) de 5-cloro-7-[123l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Cu(ll) de 5-cloro-7-[123l]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Zn(ll) de 5-cloro-7-[ 23l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Mn(ll) de 5-cloro-7-[123l]yodo-8-hidroxiquinolina
Compleios metálicos bisquelatos con 5-cloro-7-í124llvodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Fe(ll) de 5-cloro-7-[124l]yodo-8-hidroxiquinoiina
Complejo bisquelato de Cu(ll) de 5-cloro-7-[124l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Zn(ll) de 5-cloro-7-[124l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Mn(ll) de 5-cloro-7-[12 l]yodo-8-hidroxiquinolina
Compleios metálicos bisquelatos con 5-cloro-7-r18F1fluor-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Fe(ll) de 5-cloro-7-[18F]fluor-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Cu(ll) de 5-cloro-7-[18F]fluor-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Zn(ll) de 5-cloro-7-[18F]fluor-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Mn(ll) de 5-cloro-7-[18F]fluor-8-hidroxiquinolina
Compleios metálicos bisquelatos con 5-r18Flfluor-7-vodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Fe(ll) de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Cu(ll) de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Zn(ll) de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Mn(ll) de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejos metálicos bisquelatos con 5-cloro-7-vodo-8-r11C1metcxiquinolina Complejo bisquelato de Fe(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina Complejo bisquelato de Cu(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina Complejo bisquelato de Zn(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina
Complejo bisquelato de Mn(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina
Complejos metálicos bisquelatos con 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de 99mTc de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de 111ln de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de 201TI de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de 67Ga de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de S8Ga de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de 67Cu de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de 64Cu de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Los compuestos de la presente invención se preparan según métodos conocidos en el estado de la técnica. Así:
Los compuestos de fórmula I se prepararan según un método que comprende hacer reaccionar un derivado de quinolina: a) con un reactivio de halogenación electrofílica aromática que incorpore un átomo de halógeno radiactivo, o bien; b) con un derivado halogenado radioactivo para efectuar una reacción de sustitución nucleofílica aromática.
Los compuestos de fórmula II se preparan según un método que comprende hacer reaccionar un derivado de quinolina: a) con un catión de metal o tierra rara, o bien, b) con un isótopo radioactivo de estos elementos. de tal forma que el catión de metal o tierra rara o el isótopo radioactivo de estos elementos se encuentre en su estado de oxidación adecuado para dar lugar al correspondiente producto de quelación de la fórmula II.
Los compuestos de fórmula III se preparan según métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica. Los métodos preferidos comprenden hacer reaccionar un derivado de quinolina con: a) un catión de metal o tierra rara, o bien, b) un isótopo radioactivo de estos elementos en su estado de oxidación adecuado para dar lugar al correspondiente producto de quelación definido en la fórmula III. Ejemplos preparativos
EJEMPLO 1 :
Preparación de 5-cloro-8-hidroxi-7-íl25nvodoquinolina por intercambio isotópico.
Figure imgf000020_0001
Se introduce una disolución de 1-3 mCi de Na125l en una balón de 10 mL y se evapora sequedad a 100°C bajo corriente de nitrógeno. Se añade la correspondiente 7-yodoquinolina (100 mg) disuelta en 2 mL de un disolvente apropriado. El balón se une a un condensador de reflujo y se aumenta la temperatura del baño. La mezcla de reacción se agita bajo atmósfera de nitrógeno durante un tiempo determinado y se deja enfriar. Se añade agua y el producto que se recoge por filtración se lava bien con agua. Se recristaliza y la pureza se establece mediante radiocromatografía en capa fina.
EJEMPLO 2:
Preparación de 5-cloro-8-hidroxi-7-trimetilestannilquinolina.
A una mezcla de 0.88 mmol de yododerivado (5-cloro-8-hidroxi-7-yodoquinolina) y tetrakis-trifenilfosfina paladio(O) (0.05g) en 12 mL de 1 ,4-dioxano se le añade hexametildiestaño (1.31 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durant 6.5 h. Tras enfriar, el crudo de reacción se filtra y el material insoluble se lava con acetato de etilo. Se elimina el disolvente a presión reducida obteniéndose un aceite amarillento que se somete a cromatografía en columna de silica gel para dar un sólido con un 65% de rendimiento.
EJEMPLO 3: Síntesis de 5-cloro-8-hidroxi-7-r123Hvodoquinolina a partir del derivado organoestánnico empleando cloramina T. A una disolución del derivado trimetilestánnico descrito en el ejemplo 2 (200-300 ug) en 300 uL de etanol se le añade [123l] yoduro sódico (2-20 mCi) seguido de cloramina T (100 ug) en 1N HCI (100 uL). Después de 5 min de agitación la reacción se para con una disolución acuosa de metabisulfito (50 mg/mL, 100 uL) y se inyecta en la RP-HPLC. Se recoge la fracción del derivado radioyodado que se obtiene con un 98% de pureza radioquímica.
EJEMPLO 4:
Síntesis de 5-cloro-8-hidroxi-7-f131πvodoquinolina a partir del derivado organoestánnico empleando agua oxigenada.
El derivado radioyodado se obtiene a partir del derivado tributilestánnico preparado de forma análoga al organoestánnico descrito en el ejemplo 2 por suspensión en metanol y tratamiento con Na1311 y peróxido de hidrógeno a temperatura ambiente, tal y como se describe a continuación. La reacción tiene lugar por adición de 50 uL de H2O2 (3% p/v) a una mezcla formada por 50 uL del derivado de tributilestaño (100 ug/50 uL EtOH), 1.5 mCi de [125l] yoduro sódico (actividad específica 2.200 Ci/mmol) y 100 uL de 1 N HCI en un vial sellado. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 10 min y se finaliza tras añadir 100 uL de una disolución saturada de NaHSO3. Se neutraliza con bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo.
Se seca el extracto pasando la disolución por una columna de Na2SO4 anhidro y se evapora el disolvente mediante una corriente de nitrógeno. El crudo se purifica mediante HPLC obteniéndose una pureza radioquímica superior al 85%. Las fracciones se lleva a sequedad y el residuo se vuelve a extraer con EtOAc. Los diferentes extractos de EtOAc se concentran bajo atmósfera de nitrógeno hasta sequedad. El residuo se disuelve en EtOH. La pureza radioquímica del producto final es superior al 98% (por HPLC)
EJEMPLO 5: Síntesis de 5-cloro-8-hidroxi-7-f131πvodoquinolina empleando cloramina T.
A un vial que contiene 5-cloro-8-hidroxiquinolina se añade 1.0 mL de una disolución tampón de 0.02M KH2PO4 (pH 4.8). La mezcla se calienta a 40°C y se agita para obtener una disolución transparente que se enfría a temperatura ambiente. Se le añade 10 mL de una disolución 0.1 N NaOH que contiene 10.0 mCi de [131l] ioduro sódico y el vial se cierra con un tapón de teflón. Se añade una disolución de 7.5 ug de cloramina T (Sal sódica de N-cloro-p-toluensuIfonamida) en 30 uL de la disolución tampón de 0.02M KH2P04. Se agita mecánicamente a temperatura ambiente durante 5 min y luego manualmente durante unos segundos. Tras continuar la agitación durante cinco minutos más se añade una disolución acuosa de NaHSO3 (1.4 mg/mL) y se analiza la mezcla de reacción por cromatografía en capa fina. La disolución se hace pasar por una columna de intercambio aniónico para eliminar el radioyoduro libre.
EJEMPLO 6:
Síntesis de 5-cloro-8-hidroxi-7-í125rjyodoguinolina empleando cloramina T.
Una disolución de 30 nmol de 5-cloro-8-hidroxiquinolina en 30 uL de etanol se añade a 10 mCi de [125l] yoduro sódico (4.5 ug, 330 Ci/mmol, 30 nmol) en 0.001 N NaOH (30 uL). Se añade una disolución de cloramina T (13 ug, 50 nmol) en agua (10 uL). La mezcla se calienta a 60°C durante 45 min. Se añaden 100 uL de 0.1 N NH4CI y se extrae con éter. El resultado de la reacción se analiza por cromatografía en capa fina (Gel de sílice, Merck F254) en el eluyente apropiado y se procede como en el ejemplo anterior.
EJEMPLO 7:
Síntesis de 5-cloro-8-hidroxi-7-[131nvodoquinol¡na empleando Yodoqen™.
A un vial de 5 mL se añaden 100 uL de una disolución de Yodogen (1 ,3,4,6- tetracloro-3-alfa,6-alfa-difenilglicolurilo) (1.0 mg/mL en CH2CI2). El diclorometano se evapora del vial gracias a una corriente de nitrógeno. Se añade al vial una disolución de 5-cloro-8-hidroxiquinolina (0.5 mg/0.5 mL) en 0.02M KH2PO4, pH 4.8, se cierra el vial con un tapón de teflón y se introduce mediante jeringa una disolución que contiene aproximadamente 10 mCi de [131l]-yoduro sódico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Por cromatografía en capa fina en gel de sílice utilizando unos eluyentes apropiados se observa una pureza radioquímica superior al 99%.
EJEMPLO 8: Preparación de 5-cloro-8-hidroxi-7-f125nyodoquinolina empleando Yodo-beads.
Se lavan previamente los Yodo-beads con una disolución tampón 0.1 M de fosfato sódico pH=6.5. Se añade la cantidad necesaria de Yodo-beads a una disolución de Na125l en solución tampón a una concentración de 1mCi por cada 100 ug de producto a yodar. A continuación se adiciona a ésta entre 5 y 500 ug del derivado fenólico disuelto en la misma disolución tampón. Se deja reaccionar entre 2 y 15 min a temperatura ambiente. Se para la reacción separando los Yodo-beads de la disolución por decantación. Se lavan los Yodo-beads con la disolución tampón con el fin de recuperar todo el derivado radioyodado.
EJEMPLO 9:
Síntesis de 5-cloro-8-hidrox¡-7-r123πvodoquinolina empleando ácido peracético.
En un vial se mezclan 0.19 umol del precursor 5-cloro-8-hidroxiquinolina disueltos en 50 uL de etanol, con un volumen conocido de una disolución tamponada a pH 2 que sea dos veces igual al volumen de la disolución básica de [123l] yoduro comercial. Esta disolución se introduce en el vial que contiene el yoduro radioactivo, seguido de 50 uL de una disolución al 3.2% de ácido peracético (obtenida a partir de una disolución stock al 32% p/v). El vial sellado se calienta a 65°C durante 12 min. Se deja enfriar y se añade una disolución acuosa de
NaHSO3. Se procede a purificar y determinar el rendimiento radioquímico por métodos cromatográficos como ios descritos en anteriores ejemplos.
EJEMPLO 10: Preparación de 5-cloro-7-f18F1fluoro-8-hidroxiquinolina por radiofluoración directa.
La radiofluoración directa de 100 umol del derivado fenólico 5-cloro-8- hidroxiquinolina se realiza disolviendo el compuesto en una mezcla de ácido trifluoroacético y acido acético glacial (1 :1 ) a través de la cual se burburjea hipofluorito de acetilo ( [ 8F]CH3-COOF) recién preparado. Se evapora el disolvente y el residuo se purifica mediante HPLC.
EJEMPLO 11:
Síntesis de 5-í18F1fluoro-8-hidroxi-quinolina a partir de 5-fluoro-8-hidroxiquinolina por intercambio isotópico
El fluoruro radioactivo [18F] se transfiere a un vial de reacción de borosilicato de 5mL y se seca azeotrópicamente con acetonitrilo en presencia de 4.0 mg of K2C03 y 14.6 mg of Kryptofix 2.2.2 ®. Al vial que contiene el fluoruro radiactivo seco, K2C03 y Kryptofix 2.2.2®, se añade el derivado fluorado precursor disuelto en 0.5 mL de DMSO y se procede a la reacción de intercambio isotópico calentando a 110, 130 y 160°C durante 0-30 min para optimizar la reacción. La purificación del derivado radiofluorado se realiza mediante HPLC en fase reversa. Se recogen las fracciones correspondientes y se concentran a presión reducida.
EJEMPLO 12:
Preparación de 5-cloro-8-hidroxi-7-í123nyodoquinolina a partir de 5-cloro-7-fluoro-8- hidroxiquinolina.
El producto de partida disuelto en 600 uL de etanol se añade a 100 uL de una disolución A (que contiene 200 umol de SnSO4, 2 mmol de ácido gentisico, 2 mmol de ácido cítrico monohidrato 10 uL de acido acético glacial disueltos en ácido acético al 10%), 25 uL de una disolución B (que contiene 400 umol de CuSO4.5H2O disueltos en 10 mL de agua) y 65 uL de ácido acético glacial. El vial se coloca en un baño de ultrasonidos durante 15 min, y se añade 10 uL de Na123! (aprox. 1mC¡ ). Se hace pasar N2 por la mezcla y se calienta a 60°C durant 1 h. Se deja enfriar a temperatura ambiente y el crudo de reacción se purifica mediante HPLC.
EJEMPLO 13:
Preparación de 5-f18Flfluoro-8-hidroxiquinolina por sustitución nucleofílica aromática.
Figure imgf000025_0001
Se hace reaccionar el halo- o nitroderivado correspondiente con ion fluor-18 por sustitución nucleofílica aromática empleando el complejo [18FJFK-K222 en DMSO y
calentando de la manera convencional a 150-180°C durante 10 min o bien activando la mezcla de reacción con microondas de 100 Watt durante 1-2.5 min. La caracterización y aislamiento del producto radiomarcado se efectúa como en el ejemplo 1 1.
EJEMPLO 14: Síntesis de 5-cioro-7-í 8F1fluoro-8-hidroxiquinolina a partir del precursor desprotegido.
El agente de radíofíuoración electrofílica [18F]CH3COOF, preparado a partir de 100 umol [18F]F2, o [18F]OF2 (100 umol), se hace burbujear en una disolución (101 umol) en 10 mL de Freon-11 (CFCI3) del derivado trimetil estánnico 5-cloro-8-hidroxi-7- trimetilestannil-quinolina o 5-cloro-8-hidroxi-7-tributilestannilquinolina a temperatura ambiente durante 10 min. Se evapora el disolvente a 50°C con una corriente de nitrógeno y el residuo se disuelve en 10 mL de cloruro de metileno y se transfiere a una columna cromatográfica empaquetada con Na2S203 (2.5 cm) y gel de sílice (9.5 cm) que ha sido previamente equilibrada con éter. Se eluye con éter. Se evapora el disolvente y se purifica mediante HPLC semi-preparatíva.
EJEMPLO 15:
Síntesis de 5-cloro-7-íi8Flfluoro-8-hidroxiquinolina a partir del precursor protegido.
El agente de radiofluoración electrofílica [18F]CH3COOF, preparado a partir de 100 umol [18F]F2, o fsF]OF2 (100 umol), se hace burbujear en una disolución (101 umoi) en 10 mL de Freon-11 (CFCI3) del derivado trimetil estánnico 5-cloro-8-t- butoxicarboniloxi-7-trimetilestannilquínolina o 5-cloro-8-t-butoxicarboniloxi-7- tributilestannilquinolina a temperatura ambiente durante 10 min. Se evapora el disolvente a 50°C con una corriente de nitrógeno y el residuo se disuelve en 10 mL de cloruro de metileno y se transfiere a una columna cromatográfica empaquetada con Na2S2O3 (2.5 cm) y gel de sílice (9.5 cm) que ha sido previamente equilibrada con éter. Se eluye con éter. Se evapora el disolvente y el derivado se hidroliza en presencia de una disolución al 48% de ácido bromhídrico a 130°C durante 10 min. Tras enfriar, la mezcla de reacción se neutraliza parcialmente con una disolución 3N de NaOH y se purifica mediante HPLC.
EJEMPLO 16:
Preparación de 5-cloro-7-P8F1fluoro-8-hidroxiquinolina por sustitución de trimetilamonio por flúor.
A una disolución de 2.1 mmoi del fluoroderivado precursor en una mezcla de 30 mL de DMSO y 10 mL de agua a 10°C se añade 260 mg (1.5 equiv) de HNMe2.HCI y 430 mg (1.5 equiv) de K2CO3. Después de agitar a 10°C durante 10 min, se calienta a reflujo durante 24h y se deja enfriar, se diluye con agua (50 mL) y el producto se extrae con éter. Tras el procesado de la reacción, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice. En un segundo paso de reacción se procede del siguiente modo: A una disolución de 0.65 mmol del dimetil amino derivado en 2 mL de tolueno se le añade 1.45 equiv. de trifluorometanosulfonato de metilo. La disolución se agita durante 1h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y después se diluye con 100 mL de agua. El producto se extrae con diclorometano, se evapora el disolvente y se tritura con éter dietílico. En una última etapa, unos 2.0-3.5 mg (6.5-11.3 umol) del trifluorometanosulfonato de metilo derivado se disuelven en 600 uL de DMSO recién destilado y se añaden directamente al tubo que contiene el complejo anhidro de K[ 8F]F-K222. El tubo se calienta en un bloque calefactor a 145-150°C sin agitación durante dos minutos o se coloca en un horno microondas de 100 W durante 1 min. La mezcla de reacción se deja enfriar y se diluye con 3 mL de agua y se filtra a través de un cartucho C18 Sep Pack. El cartucho se lava con 3.0 mL de agua y se seca parcialmente durante 0.5 min aplicando una corriente de nitrógeno. El derivado radiofluorado se eluye del cartucho con DCM (3 mL) seguido de dos lavados más de 1 mL cada uno.
EJEMPLO 17: Síntesis del qlicoconjuqado de clioquinol, sal sódica de 5-cloro-8-il-7-yodo-quinolin- beta-D-ácido qlucurónico.
Se agita una mezcla de 5-cloro-8-hidroxi-7-yodoquinolina (50 mg, 0.164 mmol), 1- bromo-1-desoxi-2,3,4-tri-O-acetil-D-glucopiranosido uronato de metilo (65 mg, 0.164 mmol), CaSO4.H2O (35 mg) en piridina (1.5 mL) a temperatura ambiente durante unos minutos. Se añade Ag2CO3 (35 mg) a la reacción y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 20 h tapado de la luz. Una vez finalizada la reacción y tras aislar el producto se procede a la desprotección de los grupos protectores de los hidroxilos utilizando una disolución 1 N de NaOH. La reacción se diluye con diclorometano, se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida. El glicoconjugado se purifica mediante cromatografía en columna de tipo flash. (TLC: CH2CI2 /MeOH 99/1 , eluent: CH2CI2 / MeOH 99.5/0.5). NMR (400 MHz, CDCI3) 2.04 (s, 3H, Ac), 2.09 (s, 3H, Ac), 2.13 (s, 3H, Ac), 3.68 (s, 3H, Me), 3.99 (d, 1 H, 5' H), 5.40-5.52 (m, 3H, 2', -3", -4'-H), 6.29 (d, 1H, V -H), 7.56 (m, 1 H, 3H), 7.99 (s, 1 H, 6- H), 8.52 (d, 1 H, 4-H), 8.93 (s, 1 H, 2-H).
EJEMPLO 18:
Radiovodación del qlucurónido de clíoquinol con Yodoqen™: Síntesis del qlucurónido de 5-cloro-8-hidroxi-7-r131πvodoquinolina.
Se disuelven 10 mg de Yodogen™ en 2 mL de diclorometano en un tubo que contiene pequeños cristales para aumentar el contacto de la disolución con el Yodogen™ (1 ,3,4,6,-tetracloro-3α,6α-difenilglicolurilo). Se evapora el disolvente y se observa un film blanco en el interior del tubo y en los pequeños cristales. Se añade 1mL de una disolución acuosa del correspondiente glucurónido (4 mg/mL ) y después 7.4x107 Bq (2mC¡) de Na1311. La disolución se mantiene a temperatura ambiente en agitación durante 10 min. La reacción se sigue por TLC y se determina el Rf del producto marcado por radiocromatografía. Se observa que se ha obtenido un producto único radioyodado con un rendimiento radiactivo entre el 90 y 95 %.
EJEMPLO 19: Radioyodación del glucurónido de clioquinol con cloramina T: Síntesis del glucurónido de 5-cloro-8-hidroxi-7-í125πvodoquinolina.
Se prepara una disolución de 4 mg/mL de cloramina T en 50 mM de fosfato disódico, a pH 7. A 2 uL de una disolución 0.5 mCi/uL de Na125l se le añade 25 uL de una disolución standard del glicoconjugado en 50 uM de fosfato sódico a pH 7.
Se cierra el vial y se le añade 25 uL de la disolución de cloramina T y se agita durante 30 seg. Una vez terminada la reacción se añade 100 uL de 12.6 mM de metabisulfito sódico. Se agita durante 10 seg. Se purifica el producto de reacción por filtración sobre gel utilizando una columna de Sephadex G-25 o G-50.
EJEMPLO 20:
Radioyodación del glucurónido de clioguinol con Yodo-beads: Síntesis del glucurónido de 5-cloro-8-hidroxi-7-r125llvodoguinolina.
A 2 uL de una disolución 0.5 mCi/uL de Na125l se le añade 25 uL de una disolución del glicoconjugado en 50 uM de fosfato sódico a pH 7. Se cierra el vial y se le añade unas bolitas de Yodo-beads y se agita durante 30 seg. Una vez terminada la reacción se separa el polímero del sobrenadante. A esta disolución se le añade 100 uL de 12.6 mM de metabisulfito sódico. Se agita durante 10 seg. Se purifica el producto de reacción por filtración sobre gel utilizando una columna de Sephadex
G-25 o G-50.
EJEMPLO 21 :
Síntesis del complejo de í111lnl indio de 5.7-dicloro-8 hidroxiguinolina.
El cloruro de [111ln] indio trihidrato (111lnCI3.3H20, 1.37 g, 5.0 mmol) y la 5,7-dicloro- 8-hidroxi-quinolina (2.14 g, 10 mmol) se disuelven en etanol (200 L), la disolución se concentra a sequedad a presión reducida. El crudo amarillo obtenido se recristaliza de etanol tras la adición de agua para dar el complejo de [111ln] indio de la 5,7-dicloro-8-hidroxi-quinolina.
EJEMPLO 22: Síntesis del queiato de f67Ga1 galio de la 8-hidroxiquinolina.
El quelato de [67Ga] galio se prepara añadiendo el tricloruro de [δ7Ga] galio (67GaCI3) disuelto en una disolución 0.05M de HCI a una disolución acuosa 7 mM de 8- hidroxiquinolina a pH 3.5. Tras unos 25 min en agitación el pH se sube hasta 6. La extracción del producto con cloroformo conduce al quelato que se obtiene con un
90% de rendimiento.
EJEMPLO 23:
Preparación del quelato de f99mTcj tecnecio de la 8-hidroxiquinolina.
Se disuelve la 8-hidroxiquinolína (0.51 mmoles) en 3 mL de una disolución 0.1 N de NaOH y se ajusta el pH de la disolución a pH=3.5 con 1 N HCI. Se añade 0.3 mL de una disolución (20 mg, 0.11 mmol en 10 mL de 1 N HCI) de SnCI2 y se ajusta de nuevo el pH con 0.1 N NaOH. Se agita durante 5 min y se añaden 80 uCi de tecnecio-99m en forma de pertecnetato sódico. El quelato se obtiene por extracción con cloroformo con un rendimiento superior al 90%.
EJEMPLO 24:
Síntesis del quelato de fS Cul cobre de la 8-hidroxiguinolina. 2+
Figure imgf000029_0001
Una disolución de cloruro de [64Cu] cobre (II) (64CuCl2) se diluye 10 veces con una disolución tampón de acetato amónico 0.1 M de pH 5.5. El acetato de [64Cu] cobre se añade a 8-hidroxi-quinolina y se ajusta el volumen final a 1.0 -1.5 mL con la disolución tampón. Tras incubar a temperatura ambiente durante 45 min. La extracción con cloroformo del producto derivado de 64Cu conduce al quelato que se obtiene con un 90% de rendimiento.
EJEMPLO 25: Preparación del quelato de fs7Cul cobre de la 8-hidroxiquinolina.
Una alíquota de la solución de partida (67Cu2+ / HCI) se evapora a sequedad bajo corriente de nitrógeno y se reconstituye con disolución tamponada 0.25 N de acetato (pH=5.5). El ligando (0.2 mg) se disuelve en DMSO (1 mg/10 uL) y se añade a 50 uL de la disolución de acetato de [67Cu] cobre (50 uL). Tras adicionar
50uL de etanol, el derivado de [67Cu]cobre se filtra a través de una membrana de politetrafluoroetileno (PFTE). La pureza radioquímica se determina por cromatografía en capa fina en placas de gel de sílice eluyendo con etanol.
EJEMPLO 26:
Síntesis de quelatos de cobre de 5-cloro-8-hidroxi-7-r125πvodoquinolina.
MÉTODO A: Quelación de 5-cloro-8-hidroxi-7-r125l1vodoquinolina.
Una disolución de cloruro de cobre (II) se diluye 10 veces con acetato amónico 0.1
M de pH 5.5. Esta se añade a 5-cloro-8-hidroxi-7-[125l]yodoquinolina y se ajusta el volumen final a 1.0 -1.5 mL con disolución tampón de acetato amónico 0.1 M a pH=5.5. Tras incubar a temperatura ambiente durante 45 min, la extracción con cloroformo de la disolución conduce al quelato que se obtiene con un 90% de rendimiento.
MÉTODO B: Radiovodación del quelato de cobre de 5-cloro-8-hidroxiquinolina.
Una disolución de 30 nmol de quelato de cobre de 5-cloro-8-hidroxiquinolina en 30 uL de etanol se añade a 10 mCi de [125l] yoduro sódico (4.5 ug, 330 Ci/mmol, 30 nmol) en 0.001 N NaOH (30 uL). Se añade una disolución de cloramina T (13 ug, 50 nmol). en agua (10 uL). La mezcla se calienta a 60°C durante 45 min. Se añaden 100 uL de 0.1 N NH4CI y se extrae con éter. El producto se analiza por cromatografía en capa fina (Gel de sílice, Merck F254) en el eluyente apropiado.
EJEMPLO 27: Síntesis de quelatos de zinc de 5-cloro-8-hidroxi-7-í12Sllvodoquinolina.
MÉTODO A: Quelación de 5-cloro-8-hidroxi-7-r25l1vodoguinolina.
Una suspensión del derivado 5-cloro-8-hidroxi-7-[125l]yodoquinolina (60 mmol) en metanol se le añade Zn(OAc)2.2H2O (60 mmol) y la mezcla se agita durante 19 h a temperatura ambiente. El producto se filtra y se lava con metanol seguido de éter de petróleo y se deja secar en desecador
MÉTODO B: Radioyodación del quelato de zinc de 5-cloro-8-hidroxiguinolina.
Una disolución de quelato de zinc de 5-cloro-8-hidroxiquinolina en 30 uL de etanol se añade a 10 mCi de p25l] yoduro sódico (4.5 ug, 330 Ci/mmol, 30 nmol) en 0.001 N NaOH (30 uL). Se añade una disolución de cloramina T (13 ug, 50 nmol) en agua (10 uL). La mezcla se calienta a 60°C durante 45 min. Se añaden 100 uL de 0.1 N NH4CI y se extrae con éter. El producto de la reacción se analiza por cromatografia en capa fina (Gel de sílice, Merck F254) en el eluyente apropiado.
EJEMPLO 28:
Radioyodación del guelato de manganeso (II) de 5-cloro-8-hidroxiguinolina.
Una disolución de quelato de manganeso (II) de 5-cloro-8-hidroxiquinol¡na en 30 uL de etanol se añade a 10 mCi de p25l]yoduro sódico (4.5 ug, 330 Ci/mmol, 30 nmol) en 0.001 N NaOH (30 uL). Se añade a continuación una disolución de cloramina-T (13 ug, 50 nmol) en agua (10 uL). La mezcla se calienta a 60°C durante 45 min. Tras adición de 100 uL de 0.1 N NH4CI se extrae con éter. El producto obtenido se analiza por cromatografia en capa fina (Gel de sílice, Merck F254) en el eluyente apropiado. EJEMPLO 29:
Radioyodación del guelato de hierro (II) de 5-cloro-8-hidroxiguinolina.
Una disolución de quelato de hierro (II) de 5-cloro-8-hidroxiquinolina en 30 uL de etanol se añade a 10 mCi de [125l]yoduro sódico (4.5 ug, 330 Ci/mmol, 30 nmol) en 0.001 N NaOH (30 uL). Tras adicionar a la mezcla una disolución de cloramina T (13 ug, 50 nmol) en agua (10 uL), se calienta a 60°C durante 45 min. La reacción se procesa añadiendo 100 uL de 0.1 N NH4CI y extrayendo con éter. El seguimiento de la reacción se realiza por cromatografia en capa fina (Gel de sílice, Merck F254) en el eluyente apropiado.
Ejemplos de actividad como marcador biológico
EJEMPLO 30:
Autoradiografía quantitativa en ratones transgénicos y en ratones control.
Se inyecta el derivado radioactivo 5-cloro-8-hidroxi-7-[123l]yodoquinolina a ratones transgénicos (Tg2576) y ratones control vía la vena yugular bajo anestesia utilizando una jeringa de 30 g. Se examina una serie de controles y de ratones transgénicos. Después de 2, 4, 6 h de la Inyección intravenosa, se extraen ios cerebros de cada ratón, se enfrían rápidamente con nieve carbónica y se seccionan utilizando un aparato Mokron HM 505E cryostat colocándolos en láminas de vidrio y se secan a temperatura ambiente. Para la autoradiografía en film las láminas se colocan en un densitómetro óptico MICROM obteniéndose imágenes en escala de grises de la distribución del radiofármaco en los cortes histológicos. La densidad óptica medida se expresa como porcentaje (%) del máximo. Se obtuvieron 'imágenes con una óptima detección de placas amiloides del cerebro de los ratones.
EJEMPLO 31 :
Imágenes de microPET de los ratones transqénicos. Todos los experimentos animales se hicieron de acuerdo al protocolo de animales establecido. Se anestesiaron los ratones transgénicos (Tg2576) via inyección intravenosa con una solución de 40 uL de quetamina y xilazina (4:1) antes de la inyección del trazador radiomarcado con 18F: 5-[18F]fluoro- 8-hidrox¡- 7-yodoquinolina. Los ratones se colocaron en posición supina y fueron escaneados utilizando el microPET. Un estudio dinámico de microPET se realizó utilizando 15 planos y 15 a 16 marcos (secuencia dinámica: 6x 30 s, 4x 1 min, 2x5 min, 2x 10 min, y 1-2 x 20 min) para un tiempo de adquisición total de 55-77 min. Las imágenes se reconstruyeron utilizando los algoritmos apropiados (Filter-back projection algorithm) y una frecuencia de corte de 0.5. Las imágenes se reconstruyeron mediante iteración filtrada resultando en una resolución de imagen de 1.8 mm y una resolución volumétrica de aproximadamente 6 mm3. Los planos transversales fueron reorientados para obtener las secciones coronales y axiales del cerebro de los ratones. La captación regional se expresa en actividad por gramo de tejido. Las imágenes mostraron una detección adecuada de las placas amiloides del cerebro de los ratones.
EJEMPLO 32:
Imágenes SPECT de ratones transgénicos.
El estudio se realizó utilizando ratones transgénicos (Tg2576) en grupos de 5 animales para cada valor de tiempo. Los trazadores (con radionúclidos detectables via SPECT) (1-5 uCi) disueltos 100 ul de PBS o en el disolvente apropiado fueron inyectados via la vena de la cola.
Se obtuvieron imágenes SPECT tras 4.5 h de la administración del trazador 5-cloro- 8-hidroxi-7-p23l]yodoquinol¡na mediante una cámara de doble cabezal (MULTISPECT II, Siemens Medical Systems) equipada con colimadores paralelos de alta resolución para bajas energías, utilizando una ventana de energía centrada en la energía del fotopico del radionúclido correspondiente (159KeV para 123l).
Se utilizaron fuentes de 57Co colocadas en la cabeza del animal para facilitar la reconstrucción mediante referencias anatómicas. Se obtuvieron 120 proyecciones en un giro de 360 grados adquiridas en una matriz 64x64. Se realizan dos adquisiciones simultáneas, una utilizando una ventana del 20% de la energía centrada a 159 KeV para el 123 1 y otra de un 4% de la energía centrada a 122 KeV para los marcadores de 57Co. El tiempo total de exploración fue de alrededor de 40 minutos. Las imágenes de SPECT se reconstruyeron utilizando un algoritmo de retroproyección filtrada. La correción de atenuación se realizó utilizando el algoritmo de Chang.
El análisis semicuantitativo de la captación se realizó comparando las cuentas promedio/pixel en la región de interés con las cuentas promedio/pixel de regiones control. Los resultados se compararon con los obtenidos en las macroautoradlografías. Las imágenes pusieron en evidencia la distribución de las placas amiloides en el cerebro de los ratones.

Claims

REIVINDICACIONES
Uso de los compuestos de fórmula general
fórmula
Figure imgf000035_0001
donde:
X representa O, S;
Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
A representa N o NR4;
B representa CR5, NR5 o N;
D representa CR6, NR6 o N;
E representa CR7, NR7 o N; con la condición de que el anillo que contiene el grupo A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura; m, n y p representan: 0 ó 1 , donde m + n + p = 2 ó 3; las líneas representan un enlace sencillo o doble;
Ri, R2, R3, R4, Rs, Re y R7 representan cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: d-C6 alquilo, OH, d-C6 polihidroxialquil, d-C6 alcoxil, d-C6 alcoxialquil, (CH2)q- OR', donde q es 1 , 2 ó 3, CF3, CH2-CH2F, 0-CH2-CH2F, CH2-CH2-CH2F, CN, N02, 0(CO)R', OR', SR', COOR' -SO3H, (CH2)r-C02R", (CH2)r-CO-R', donde r es 1 , 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no substituido o substituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R 7 a excepción de un grupo fenol; R' es H o un grupo C1.3 alquilo; • R" es H, un grupo d-C6 alquilo o C C6 alquiloxi; con \a condición de que uno sólo de Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, X e Y sea o presente un isótopo radioactivo; en la preparación de una composición para el diagnóstico y/o seguimiento de enfermedades relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiloides, en particular aquellas que se manifiestan como placas amiloides y afectan al sistema nervioso central.
2. Uso de los compuestos de fórmula general II
fórmula II
Figure imgf000036_0001
donde
X representa O, S;
Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo
La línea 11111111 representa un enlace de coordinación;
A representa N o NR4;
B representa CRS, NR5 o N;
D representa CR6, NR6 o N;
E representa CR7, NR7 o N; con la condición de que el anillo que contiene el sustituyente A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura; m, n y p representan: 0 ó 1 , donde m + n + p = 2 ó 3; las líneas representan un enlace sencillo o doble;
R1, R2, R3, R4, Rs, Re y R7 representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: d-C6 alquilo, OH, C C6 polihidroxialquil, d-C6 alcoxil, d-C6 alcoxialquíl, (CH2)q- OR', donde q es 1, 2 ó 3, CF3, CH2-CH2F, 0-CH2-CH2F, CH2-CH2-CH2F, CN, N02, 0(CO)R', OR', SR', COOR' -S03H, (CH2)r-C02R", (CH2)r-CO-R', donde r es 1 , 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no substituido o substituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R1-R7 a excepción de un grupo fenol; R' es H o un grupo d-3 alquilo; R" es H, un grupo C C6 alquilo o d-C6 alquiloxi; con la condición de que uno sólo de R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7, X, Y o Z sea o presente un isótopo radioactivo;
en la preparación de una composición para el diagnóstico y/o seguimiento de enfermedades relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amíloides, en particular aquellas que se manifiestan como placas amiloides y afectan al sistema nervioso central.
3. Uso de los compuestos de fórmula general III
fórmula III
Figure imgf000037_0001
donde
X representa O, S;
Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo La línea mimi representa un enlace de coordinación; A representa N o NR4; B representa CR5, NR5 o N; D representa CR6, NR6 o N; E representa CR7, NR7 o N; con la condición de que el anillo que contiene el sustituyente A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura; m, n y p representan: 0 ó 1 , donde m + n + p = 2 ó 3; las líneas representan un enlace sencillo o doble,; R.,, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C C6 alquilo, OH, d-C6 polihidroxíalquil, CrC6 alcoxil, d-C6 alcoxialquil, (CH2)q- OR\ donde q es 1, 2 ó 3, CF3, CH2-CH2F, 0-CH2-CH2F, CH2-CH2-CH2F, CN, N02, O(CO)R\ OR', SR", COOR' -S03H, (CH2)r-C02R", (CH2)r-CO-R', donde r es 1 , 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no substituido o substituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de RrR7 a excepción de un grupo fenol; R' es H o un grupo .3 alquilo; R" es H, un grupo d-C6 alquilo o C C6 alquiloxi;
con la condición de que uno sólo de R., R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y o Z sea o presente un isótopo radioactivo;
en la preparación de una composición para el diagnóstico y/o seguimiento de enfermedades relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiloides, en particular aquellas que se manifiestan como placas amiloides y afectan al sistema nervioso central.
4. Uso según las reivindicaciones 1 , 2 y 3 para el diagnóstico y/o seguimiento en animales, animales transgénicos y, en particular en el hombre, de enfermedades como . Alzheimer, Parkinson, Huntington, fibrosis cística, diabetes de aparición tardía, enfermedad de las neuronas motoras, fiebre mediterránea, síndrome de Muckle-Wells, mieloma idiopático, polineuropatía amiloide, cardiomiopatía amiloide, amiloidosis sistémica senil, hemorragia hereditaria cerebral con amoloidosis, Síndrome de Down, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, Kuru, síndrome de Gerstmann-Straussler-Schieπker, carcinoma medular del tiroides, depósitos valvulares de amieloide, amiloidosis en pacientes en diálisis, miositis con cuerpos de inclusión, depósitos musculares de amieloide, anemia de Sickle Cell Parkinson, diabetes tipo 2, entre otras.
5. Compuestos de fórmula general I
Figure imgf000039_0001
donde:
X representa O, S;
Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
A representa N o NR4; B representa CR5, NR5 o N;
D representa CR6, NR6 o N;
E representa CR7, NR7 o N; con la condición de que el anillo que contiene el sustituyente A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura; m, n y p representan: 0 ó 1 , donde m + n + p = 2 ó 3; las líneas representan un enlace sencillo o doble;
Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 representé5 cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: d-Ce alquilo, OH, d-C6 polthidroxialquil, Cι-C6 alcoxil, C C6 alcoxialquil, (CH2)q-
OR', donde q es 1 , 2 ó 3, CF3, CH2-CH2F, 0-CH2-CH2F, CH2-CH2-CH2F, CN, • N02, 0(CO)R\ OR', SR\ COOR' -S03H, (CH2)r-C02R", (CH2)r-CO-R\ donde r es 1 , 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no substituido o substituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R r a excepción de un grupo fenol;
R' es H o un grupo d.3 alquilo;
R" es H, un grupo d-C6 alquilo o d-C6 alquiloxi; con la condición de que Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, X e Y no sean todos simultáneamente H, y con la condición de que uno sólo de R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, X e Y sea o presente un isótopo radioactivo;
6. Compuestos de fórmula general II
fórmula II
Figure imgf000040_0001
donde
X representa O, S;
Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo
La línea i n 11111 representa un enlace de coordinación;
A representa N o NR4;
B representa CR5, NR5 o N;
D representa CRS, NR6 o N;
E representa CR7, NR7 o N; con la condición de que el anillo que contiene el grupo A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura; m, n y p representan: 0 ó 1 , donde m + n + p = 2 ó 3; las líneas representan un enlace sencillo o doble;
• R1, R2, R3, R4, Rs, Re y 7 representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: d-C6 alquilo, OH, Cι-C6 polihidroxialquil, d-C6 alcoxil, Cι-C6 alcoxialquil, (CH2)q- OR', donde q es 1 , 2 ó 3, CF3, CH2-CH2F, 0-CH2-CH2F, CH2-CH2-CH2F, CN, N02, 0(CO)R', OR', SR', COOR' -S03H, (CH2)r-C02R", (CH2)r-CO-R', donde r es 1 , 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no substituido o substituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R1-R7 a excepción de un grupo fenol; R' es H o un grupo C1.3 alquilo; R" es H, un grupo d-C6 alquilo o d-C6 alquiloxi; con la condición de que R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, X e Y no sean todos simultáneamente H, y con la condición de que uno sólo de R1 τ R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y o Z sea o presente un isótopo radioactivo;
7. Compuestos de fórmula general III
fórmula
Figure imgf000041_0001
donde
X representa O, S;
Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato; Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no • radioactivo La línea 11111111 representa un enlace de coordinación; A representa N o NR4;
B representa CR5, NR5 o N;
D representa CR6, NR6 o N;
E representa CR7, NR7 o N; con la condición de que el anillo que contiene el grupo A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura; m, n y p representan: 0 ó 1 , donde m + n + p = 2 ó 3; las líneas representan un enlace sencillo o doble;
Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: d-C6 alquilo, OH, d-C6 polihidroxialquil, CrC6 alcoxll, d-C6 alcoxialquil, (CH2)q-
OR', donde q es 1 , 2 ó 3, CF3, CH2-CH2F, 0-CH2-CH2F, CH2-CH2-CH2F, CN,
N02, 0(CO)R', OR', SR', COOR' -S03H, (CH2)r-C02R", (CH2)r-CO-R', donde r es 1 , 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no substituido o substituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R R7 a excepción de un grupo fenol;
R' es H o un grupo d-3 alquilo;
R" es H, un grupo d-C6 alquilo o C,-C6 alquiloxi; con la condición de que uno sólo de R1: R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y o Z sea o presente un isótopo radioactivo; y con la condición de que cuando A es N,
B, D y E son todos CH, X es O, y m, n y p son todos 1 , entonces R R2 y R3 no son todos H.
8. Compuestos según la reivindicación 5 caracterizados por ser: 5-cloro-7-[123l]yodo-8-hidroxiquinolina
5-cloro-7-[1 4l]yodo-8-hidroxiquinolina
5-P23l]yodo-7-yodo-8-hidroxiquinolina
5-yodo-7-p23l]yodo-8-hidroxiquinolina 5-[ 24|]yodo-7-yodo-8-hídroxiquinolina
5-yodo-7-p24l]yodo-8-hidroxiquinolina
5-cloro-7-[18F]fluor-8-hldroxiquinolina
5-[18F]fluor-7-yodo-8-hldroxiquinolina 5-cloro-7-yodo-8-p1C]metoxiquinolina
Glucurónido de 5-cloro-7-p23|]yodo-8-hidroxiquinolina
Glucurónido de 5-cloro-7-p24|]yodo-8-hidroxiquinolina
Glucurónido de 5-cloro-7-p8F]fluor-8-hidroxiquinol¡na
Glucurónido de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hídroxiquinolina Glucurónido de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinoiina
5-[123l]-8-hidroxiquinolina
5-p24l]-8-hidroxiquinolina
7-p23l]-8-hidroxiquinolina
7-[124l]-8-hidroxiquinolina 5-p8F]-8-hidroxiquinolina
5-p8F]-8-hidroxiquinolina
9. Compuestos según la reivindicación 6:
Complejo de Fe(ll) de 5-cloro-7-p23l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Cu(ll) de 5-cloro-7-p23í]yodo-8-hidrox¡quinolina
Complejo de Zn(ll) de 5-cloro-7-p23l]yodo-8-hidroxiquinol¡na Complejo de Mn(ll) de 5-cloro-7-[123I]yodo-8-hidroxiquinoiina Complejo de Fe(ll) de 5-cloro-7-p24l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Cu(ll) de 5-cloro-7-p24l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Zn(ll) de 5-cloro-7-[l24l]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Mn(ll) de 5-cloro-7-[124l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Fe(ll) de 5-cloro-7-p8F]fluor-8-hidroxiquinolina Complejo de Cu(ll) de 5-cloro-7-p8F]fluor-8-hidroxiquinolina Complejo de Zn(ll) de 5-cloro-7-p8F]fluor-8-hidroxiquinolina Complejo de Mn(ll) de 5-cloro-7-[18F]fluor-8-hidroxiquinolina
Complejo de Fe(ll) de 5-p8F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Cu(ll) de 5-p8F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Zn(ll) de 5-p8F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Mn(ll) de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de Fe(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina Complejo de Cu(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina Complejo de Zn(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina Complejo de Mn(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metox¡quinolina
Complejo de 99mTc de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de 1 1ln de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de 201TI de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Compiejo de 67Ga de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolína Complejo de 68Ga de 5-cioro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de 67Cu de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo de s4Cu de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquino)ina
10. Compuestos según \a reivindicación 7 Complejo bisquelato de Fe(ll) de 5-cloro-7-[123l]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Cu(ll) de 5-cloro-7-[123l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Zn(ll) de 5-cloro-7-p23l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Mn(ll) de 5-cloro-7-[123l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Fe(ll) de 5-cloro-7-p24l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Cu(ll) de 5-cloro-7-[124l]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Zn(ll) de 5-cloro-7-[124l]yodo-8-hidroxiquinolina Compiejo bisqueiato de Mn(ll) de 5-cloro-7-[124l]yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Fe(ll) de 5-cloro-7-[18F]fluor-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Cu(ll) de 5-cloro-7-[18F]fluor-8-hidroxiquinolina Compiejo bisquelato de Zn(ll) de 5-cloro-7-[18F]fluor-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Mn(ll) de 5-cloro-7-[18F]fluor-8-hidroxíquinolina Complejo bisquelato de Fe(ll) de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Cu(ll) de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Zn(ll) de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de Mn(ll) de 5-[18F]fluor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Fe(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinoiina Complejo bisquelato de Cu(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina Complejo bisquelato de Zn(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina Complejo bisquelato de Mn(ll) de 5-cloro-7-yodo-8-[11C]metoxiquinolina Complejo bisquelato de 99πTc de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiqulnolina Complejo bisquelato de 111ln de 5-cloro-7-yodo-8-hidrox¡quinolina Complejo bisquelato de 201TI de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinollna Complejo bisquelato de 67Ga de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de 68Ga de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de 67Cu de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina Complejo bisquelato de 64Cu de 5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
11. Composición farmacéutica para el diagnóstico de enfermedades relacionadas con la deposición de proteínas en el sistema nervioso central que comprende uno de los compuestos definidos en las reivindicaciones 5 a 9.
12. Método para la preparación de los compuestos definidos en las reivindicaciones 5 y 8 que comprende : c) hacer reaccionar un derivado de quinolina con un reactivio de halogenaciόn electrofílica aromática que incorpore un átomo de halógeno radiactivo, o bien; d) hacer reaccionar un derivado de quinolina con un derivado halogenado radioactivo para efectuar una reacción de sustitución nucleofílica aromática.
13. Método para la preparación de los compuestos definidos en la reivindicaciones 6 y 9 que comprende: c) hacer reaccionar un derivado de quinolína con un catión de metal o tierra rara, o bien, d) hacer reaccionar un derivado de quinolina con un isótopo radioactivo de estos elementos de tal forma que el catión de metal o tierra rara o el isótopo radioactivo de estos elementos se encuentre en su estado de oxidación adecuado para dar lugar al correspondiente producto de quelación definido en las reivindicaciones 6 y 9.
14. Método para la preparación de los compuestos definidos en la reivindicación 7 que comprende hacer reaccionar un derivado de quinolina con: c) un catión de metal o tierra rara, o bien, d) un isótopo radioactivo de estos elementos en su estado de oxidación adecuado para dar lugar al correspondiente producto de quelación definido en las reivindicaciones 7 y 10.
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