DE60223729T2

DE60223729T2 - Verbindungen zur diagnose und überwachung von erkrankungen in zusammenhang mit der bildung von amyloidfibrillen

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Publication number: DE60223729T2
Application number: DE60223729T
Authority: DE
Inventors: Jorge Setoain Quinquer; Carlos Piera Pena; Isabel Ramirez De Arellano Serna
Original assignee: CETIR CENTRE MEDIC SA; CETIR CT MEDIC S A; Catalana de Dispensacion SA; Barnatron SA
Current assignee: CETIR CENTRE MEDIC SA; CETIR CT MEDIC S A; Catalana de Dispensacion SA; Barnatron SA
Priority date: 2002-11-18
Filing date: 2002-11-18
Publication date: 2008-10-30
Anticipated expiration: 2022-11-19
Also published as: AU2002350751C1; ES2297024T3; CA2505506C; US20080063599A1; EP1563852A1; DE60223729D1; AU2002350751B2; EP1563852B1; AU2002350751A8; CA2505506A1; WO2004045651A1; AU2002350751A1; JP2006514928A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die zur Diagnose und Überwachung von Krankheiten, welche mit der Ausbildung von Amyloidproteinfibrillen in Zusammenhang stehen, verwendet werden können, auf ihre Verwendung in der Diagnose der Krankheiten, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und letztendlich auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Es ist bekannt, dass Krankheiten, wie etwa Alzheimer, Parkinson, Huntington und Creutzfeld-Jacob, zystische Fibrosen, Altersdiabetes und Motorneuronkrankheit, neben anderen, mit der Bildung von Amyloidproteinfibrillen aus Precurser-Proteinen auftreten. Diese Fibrillen können sich selbst in systemischer Form oder als lokalisierte unlösliche Ablagerungen zeigen. Gegenwärtig wird akzeptiert, dass Fibrillen bildende Amyloidproteine dadurch gekennzeichnet sind, dass sie positiv für Kongorot sind, dass sie durch Elektronenmikroskopie faserig sind, und bei einer Röntgenbeugung eine gekreuzte Betastruktur aufweisen. Mehr als 20 Amyloidprotein-Precursor-Proteine sind bekannt, einige Beispiele sind leichte und schwere Kettenimmunogloboline, Transthyretin, Apolipoprotein Al, Gelsolin, Lysozym, das Aβ-Precursor- Protein, Prionproteine, der atrial natriuretische Faktor, Prolaktin und Insulin.
Krankhafte Anhäufungen von zwei Arten von Amyloidproteinablagerungen in Gehirnbereichen, welche bei Lernaufgaben und Gedächtnis einbezogen werden, wie etwa der Hippokampus, werden, insbesondere bei Patienten mit Alzheimerkrankheit, nach einer Post-Mortem-Untersuchung beobachtet. Von diesen zwei Arten sind die extrazellulären Amyloidplaques die am meisten charakteristischen für die Alzheimerkrankheit, wobei die intracellulären Neurofibrillen (Intracellular Neurofibrillary Tangles) auch in anderen Arten von neurodegenerativen Krankheiten gefunden werden können.
Der Amyloidplaque wird aus dystrophen Neuriten und anderen veränderten Astrozyten und ebenso aus Microglia, welches einen unlöslichen fibrillären Kern umhüllt, gebildet. Diese Fibrille sind aus einer Serie von Proteinen gebildet, welche allgemein β-Amyloidproteine genannt werden, wobei zwei von diesen, Aβ40 und Aβ42 vorherrschend sind. Es ist auch gezeigt worden, dass bestimmte Übergangsmetalle intrinsisch für die Zusammensetzung von β-Amyloidaggregaten sind, vorausgesetzt, dass β-Amyloidproteine die Fähigkeit haben Metalle durch spezifische Stellen für Cu und Zn zu binden. Diese Bindung ist diejenige, welche das Ausfällen dieser Proteine beeinflusst und daher hohe Konzentrationen von Metallen, wie etwa Cu und Zn, in dem Neocortex und noch höhere Konzentrationen in den β-Amyloidplaques von Alzheimerpatienten gefunden werden. β-Amyloidproteine werden aus entsprechenden Precursor-Proteinen erzeugt, welche in einer universellen Weise auf Zelloberflächen exprimiert werden. Heute ist es akzeptiert, obwohl es keinen unwiderlegbaren Beweis dafür gibt, dass die Bildung und Ansammlung von β-Amyloidproteinen, sei es in prefibrillärer oder diffuser Form oder als Plaque selbst, ein Beginn und notwendiger Faktor in der Alzheimerpathogenese ist, welche wiederum einer Neurodegeneration vorausgeht. Es besteht auch eine Übereinstimmung darin, dass eine therapeutische Strategieentwicklung auf diese Prozesse ausgerichtet sein muss.
In der täglichen medizinischen Praxis sind neuropsychologische Untersuchungen und klinische Beobachtungen von Symptomen, wie etwa kognitive Verschlechterung, und systematisches Ausschließen von anderen möglichen Gründen der Symptome, der Standard und das allgemein anerkannte Verfahren zur Bestimmung, ob ein Patient Wahrscheinlichkeiten aufweist, von Alzheimerkrankheit befallen zu werden, oder bereits in einem ersten symptomatischen Stadium (Mindestsymptome einer Invalidität) ist. Der einzige Weg, diese Diagnosen heutzutage mit vollständiger Gewissheit zu bestätigen, ist eine Post-Mortem-Hirnuntersuchung. In diesen Untersuchungen ist ein Zählen von Synapsen der präziseste Marker. Jedoch wird die Menge an abgelagertem Amyloidplaque ungefähr mit der Schwere der Symptome zum Zeitpunkt des Todes des Patienten korreliert. Genauer, es wurde beobachtet, dass die Erhöhung in der Gesamtmenge von β-Amyloidprotein 1–42 in dem Hippokampus und in einigen kortikalen Bereichen perfekt mit dem frühen Ausbruch klinischer Symptome und ihrem nachfolgenden Fortschreiten korreliert.
In diesem Zusammenhang kann die Möglichkeit eines Erhaltens funktionaler Bilder der Menge und Verteilung von Amyloidplaques als eine wichtige Ergänzung bei der Diagnose von präsymptomatischen Stadien der Krankheit dienen. Des Weiteren könnte die Entwicklung von neuen in vivo neurobildgebenden Methoden von Gehirnamyloidplaques viel transzendenter für die Bewertung von therapeutischen Alternativen sein. Noch genauer, angesichts der Notwendigkeit die therapeutischen Mittel zu testen, die die Herstellung von β-Amyloidproteinen verhindern, oder die β-Amyloidproteine wiederauflösen, und daher eine Entwicklung der Krankheit verringern oder verhindern, ist es ausschlaggebend, z. B. in der Lage zu sein, informierte Entscheidungen in Angelegenheiten zu treffen, wie etwa: welche Arten von Patienten zu klinischen Tests zugelassen werden, wann die Behandlung angewendet wird und wie der Fortschritt der Behandlung bewertet wird.
Bei einer chronischen und nicht-infektiösen Krankheit, wie etwa der Alzheimer Krankheit, ist es logisch, anzunehmen, dass die ersten klinischen Tests für neue Substanzen, die potentiell in der Lage sind, den Verlauf der Krankheit zu verändern, eher therapeutisch als vorbeugend sein müssen. Die Ergebnisse von diesen ersten Versuchen sind bereits bei der achten International Conference an Alzheimer's Disease (Stockholm, 20.–25. Juli 2002) präsentiert worden und deren Zusammenfassung wurde im Science Magazine veröffentlicht (New Alzheimer's treatments that may ease the mind, Science, 297, 1260–1262). Daher eilt es für diese und andere Bemühungen, um nicht vergebens zu sein, empfindliche und genaue Verfahren zu entwickeln, welche es erlauben, den Fortschritt oder den Rückgang der Krankheit während einer pharmakologischen Behandlung in einer so objektiven und quantitativen Weise wie möglich zu beurteilen.
Unter den bildgebenden diagnostischen Verfahren, welche für diese Art der Überwachung verfügbar sind, sind die nicht-invasiven Radiotracer Imaging Verfahren (NIRI) sehr geeignet, da sie es erlauben, bestimmte Ereignisse auf molekularem Niveau, wie etwa diejenigen, die hier einbezogen sind, zu visualisieren und zu quantifizieren. Unter diesen Methoden gibt es zwei Verfahren, die hoch aufgelöste Bilder bereitstellen, eines welches Positronen emittierende Isotope, wie etwa ¹⁸F und ¹¹C, verwendet (Positronenemissionstomographie: PET) und eines, welches einfache Photonen emittierende Radionuklide, wie etwa ^99mTc und ¹²³I verwendet, welche es ermöglichen flache Bilder oder Bilder mittels Einzelphotonen-Emissions-Tomografie (engl. Single Photo Emission Computerised Tomography) (SPECT) zu erhalten.
Zwei Forschungsstrategien, neben anderen, sind gegenwärtig darauf gerichtet, ein Verfahren zu erhalten, welches es ermöglicht, den Fortschritt der Alzheimerkrankheit während einer pharmakologischen Behandlung zu ermitteln, aber keines von diesen hat bis jetzt ihre Strategie in Systemen in vivo bestätigt. Eine von diesen besteht in der intravenösen Gabe von radioiodierten (¹²⁵I) β-Amyloidprotein, welches, wenn es durch die Blut-Hirn-Schranke (BBB) passiert, sich selbst auf die neuritischen Plaques des Gehirns einbaut und so dessen Auffinden ermöglicht. Diese Herangehensweise zeigt mehrere Probleme, beispielsweise dass Proteine anfällig sind für einen Zerfall, dass sie Probleme haben die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, dass sie Schwierigkeiten haben in Gewebe einzudringen und dass es schwierig ist sie in großen Mengen herzustellen. In diesem Gebiet wurden die wichtigsten Anstrengungen auf ein Verbessern der Permeabilität von β-Amyloidproteinen bezüglich der BBB gerichtet. Eine der ersten Strategien bestand darin, die β-Amyloidproteine an Proteinvektoren zu verknüpfen, für welche spezifische Transporter in der BBB existieren (Saito Y., et al.; Vector-mediated delivery of ¹²⁵I- labeled β-amyloid peptide Aβ1-40 through the blond-brain barrier and binding to Alzheimer's disease amyloid of the Aβ1-40/vector complex; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (1995) 10227–10231). In neueren Herangehensweisen sind diese Vektoren die natürlichen Polyamine Spermin und Putrescin. Es ist beobachtet worden, dass das radiojodierte β-Amyloidpeptid (1–40) mit Putrescinkonjugaten besser als die nicht-konjugierte Form bindet und fast ausschließlich an die dichten Amyloidablagerungen von neuritischen Plaques bei Ratten. Diese Bindung erfolgt nicht bei den unzähligen diffusen Ablagerungen von β-Amyloidprotein, die nicht von dystrophen Neuriten umgeben sind, und welche, was wünschenswert wäre, Indikatoren von vorzeitigen Lesionen sein könnten (Wengenack T.M. et al.; "Targeting amyloid Plaques in vivo"; Nat. Biotechnol. 18 (2000) 868–872).
Die andere Hauptrichtung der Forschung schlägt die Verwendung von Farbstoffen mit einer in vitro Affinität für Amyloidplaque als radiopharmazeutische Tracer vor. Eine der ersten Arbeiten mit Chrysamin G, einem Amyloidfarbstoff, welcher die BBB durchschreitet, hat die Durchführbarkeit dieser Vorgehensweise durch Färben von Amyloidplaques mit Technetium in verschiedenen Hirnregionen gezeigt. Andere Forscher haben versucht, Farbstoffe, wie etwa Kongorot, umzugestalten, um in deren Molekül Radioisotope, wie etwa ^99mTc, aufzunehmen, von welchen gezeigt wurde, dass sie brauchbar sind, um Amyloidlesionen in vitro zu visualisieren (Zhen W.; "Synthesis and amyloid binding properties of rhenium complexes: preliminary Progress toward a reagent for SPECT imaging of Alzheimer's disease brain" J. Med. Chem. 42 (1999) 2805–2815). Einer der letzten Versuche wurde auf der Grundlage eines neuen fluoreszierenden Farbstoffs genannt BSB [(trans,trans),-1-Brom-2,5-bis-(3- hydroxycarbonyl-4-hydroxy)styrylbenzol) durchgeführt. BSB ist in der Lage, bei transgenen Mäusen an Amyloidplaque zu binden, aber es hat auch eine Affinität für andere β-Faltblatt-reiche Proteinablagerungen, wie etwa intraneuronale Neurofibrillen und andere Körper, wie etwa Lewy-Körper, welche bei anderen neurodegenerativen Krankheiten, wie etwa Parkinson, üblich sind (Skovronsky D.M et al.; In vivo detection of amyloid Plaques in a mouse model of Alzheimer's disease; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (2000) 7609–7614).
Andererseits offenbart die US-Patentschrift US 4 360 509 die Verwendung von radioaktivem Indium und 8-Hydroxychinolin Chelaten, um Entzündungsreaktionen in warmblütigen Tieren durch nicht-invasive bildgebende Methoden zu lokalisieren. Die internationale Patentanmeldungsschrift WO 00 76 966 offenbart Rhodaminderivate, die mit Radioisotopen markiert sind, die für die Diagnose von Krankheiten, die mit der Amyloidproteinablagerung in Verbindung gebracht werden, verwendet werden.
Es gibt daher eine Notwendigkeit für die Erkennung und Herstellung von neuen alternativen Verbindungen, die für eine Diagnose und Überwachung von Krankheiten nützlich sind, welche sich auf eine Proteinablagerung in dem zentralen Nervensystem beziehen und welche des Weiteren nicht die Nachteile der bereits im Stand der Technik verwendeten Verbindungen aufweisen.
Zusammenfassung der Erfindung
Nach einer gründlichen und aufwändigen Forschung hat der Anmelder einige Verbindungen hergestellt, welche aufgrund ihrer Struktur in der Lage sind, mit den Amyloidproteinfibrillen in Wechselwirkung zu treten, einschließlich derer, welche als Amyloidplaques erscheinen und das zentrale Nervensystem beeinflussen, und welche überraschenderweise auch in der Lage sind, durch die Blut-Hirn-Schranke zu gehen. Diese Verbindungen sind daher für die Diagnose und Überwachung von Krankheiten nützlich, die mit der Bildung von Amyloidproteinfibrillen verknüpft sind, und des Weiteren zeigen sie nicht die Nachteile der Verbindungen und Verfahren, die bis dahin im Stand der Technik benutzt worden sind, wie etwa der Zerfall der Verbindungen, ihre niedrige Permeabilität bezüglich der Blut-Hirn-Schranke, ihre geringe spezifische Wirksamkeit usw. Mit diesen Verbindungen ist es daher möglich, eine Diagnose oder eine Überwachung von den vorher genannten Krankheiten bei Tieren, transgenen Tieren und insbesondere bei Menschen durchzuführen.
Ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
wobei:
X O, S darstellt;
Y H oder zusammen mit X, wo X = 0 ist, ein Kohlehydratradikal (bzw. -rest) darstellt;
A N oder NR₄ darstellt;
B CR₅, NR₅ oder N darstellt;
D CR₆, NR₆ oder N darstellt;
E CR₇, NR₇ oder N darstellt;
mit der Bedingung, dass der Ring, der die Gruppe A enthält, ein Maximum von 2 Stickstoffatomen in seiner Struktur aufweist;
m, n und p 0 oder 1 darstellen, wo m + n + p = 2 oder 3 ist;
die gestrichelten Linien ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen;
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jedes unabhängig ein radioaktives Isotop, H, in Halogen oder ein Radikal (bzw. einen Rest) optional mit einem radioaktiven Isotop darstellen, dieses Radikal (bzw. Rest) ausgewählt ist aus: C₁-C₆ Alkyl, OH, C₁-C₆ Polyhydroxyalkyl, C₁-C₆ Alkoxyl, C₁-C₆ Alkoxylalkyl, (CH₂)q-OR', wobei q 1, 2 oder 3 ist, CF₃, CH₂-CH₂F, O-CH₂-CH₂F, CH₂CH₂-CH_EF, CN, NO₂, O(CO)R', OR', SR', COOR', -SO₃H, (CH₂)r-CO₂R'', (CH₂)r-CO-R', wobei r 1, 2 oder 3 und Rph ist, wobei Rph eine unsubstituierte oder substituierte Phenolgruppe darstellt, wobei die möglichen Substituenten der Phenolgruppe eine der Bedeutungen von R₁-R₇ mit Ausnahme einer Phenolgruppe sind;
R' H oder eine C_1-3 Alkylgruppe ist;
R'' H, eine C₁-C₆ Alkylgruppe oder eine C₁-C₆ Alkyloxylgruppe ist;
mit der Bedingung, dass nur eines von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X und Y ein radioaktives Isotop ist oder aufweist; in der Herstellung einer Zusammensetzung zur Diagnose und/oder Überwachung von Krankheiten, welche als Amyloidplaques in Erscheinung treten und sich auf das zentrale Nervensystem auswirken, in Zusammenhang stehen.
Ein zweiter Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II.
wobei:
X O, S darstellt;
Y H oder zusammen mit X, wo X = 0 ist, einen Kohlehydratradikal (bzw. -rest) darstellt;
Z ein Metall oder ein Seltenerdkation darstellt, das radioaktiv sein kann oder nicht;
die |||||||| Linie eine koordinative Bindung darstellt;
A N oder NR₄ darstellt;
B CR₅, NR₅ oder N darstellt;
D CR₆, NR₆ oder N darstellt;
E CR₇, NR₇ oder N darstellt;
mit der Bedingung, dass der Ring, der die Gruppe A enthält, ein Maximum von zwei Stickstoffatomen in seiner Struktur aufweist;
m, n und p 0 oder 1 darstellen, wo m + n + p = 2 oder 3 ist;
die gestrichelten Linien ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen;
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jedes unabhängig ein radioaktives Isotop, H, ein Halogen oder ein Radikal, optional mit einem radioaktiven Isotop darstellen, wobei das Radikal (bzw. Restausgewählt ist aus: C₁-C₆ Alkyl, OH, C₁-C₆ Polyhydroxyalkyl, C₁-C₆ Alkoxyl, C₁-C₆ Alkoxyalkyl, (CH₂)q-OR', wobei q 1, 2 oder 3 ist, CF₃, CH₂-CH₂F, O-CH₂-CH₂F, CH₂-CH₂-CH₂F, CN, NO₂, O(CO)R', OR', SR', COOR', -SO₃H, (CH₂)r-CO₂R'', (CH₂)r-CO-R', wobei r 1, 2 oder 3 und Rph ist, wobei Rph eine unsubstituierte oder substituierte Phenolgruppe darstellt, die möglichen Substituenten der Phenolgruppe eine der Bedeutung von R₁-R₇, mit Ausnahme einer Phenolgruppe sind;
R' H oder eine C_1-3 Alkylgruppe ist;
R'' H, eine C₁-C₆ Alkylgruppe oder eine C₁-C₆ Alkoxylgruppe ist;
mit der Bedingung, dass nur eines von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X, Y oder Z ist oder ein radioaktives Isotop aufweist; in der Herstellung einer Zusammensetzung zur Diagnose und/oder Überwachung von Krankheiten, welche mit der Ausbildung von Amyloidproteinfibrillen, insbesondere jene, welche als Amyloidplaques auftreten und das zentrale Nervensystem beeinflussen.
Ein dritter Gesichtspunkt der Erfindung besteht in der Verwendung einer Verbindung der Allgemeinen Formel III.
wobei:
X 0, S darstellt;
Y H oder zusammen mit X, wobei X = 0 ist, ein Kohlenwasserstoffradikal (bzw. -rest) darstellt;
Z ein Metall oder ein Seltenerdkation darstellt, das radioaktiv sein kann oder nicht;
die |||||||| Linie stellt eine koordinative Bindung dar;
A N oder NR₄ darstellt;
B CR₅, NR₅ oder N darstellt;
D CR₆, NR₆ oder N darstellt;
E CR₇, NR₇ oder N darstellt;
unter der Bedingung, dass der Ring, der den Substituenten A enthält, ein Maximum von zwei Stickstoffatomen in seiner Struktur aufweist;
m, n und p 0 oder 1 darstellen, wobei m + n + p = 2 oder 3 ist;
die gestrichelten Linien ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen;
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jedes unabhängig ein radioaktives Isotop, H, ein Halogen oder ein Radikal (bzw. Rest) optional mit einem radiaktiven Isotop darstellen, wobei das Radikal (bzw. Rest) ausgewählt ist aus: C₁-C₆ Alkyl, OH, C₁-C₆ Polyhydroxyalkyl, C₁-C₆ Alkoxyl, C₁-C₆ Alkoxyalkyl, (CH₂)q-OR', wobei q 1, 2 oder 3 ist, CF₃, CH₂-CH₂F, O-CH₂-CH₂F, CH₂-CH₂-CH₂F, CN, NO₂, O(CO)R', OR', SR', COOR', -SO₃H, (CH₂)r-CO₂R'', (CH₂)r-CO-R', wobei r 1, 2 oder 3 und Rph ist, wobei Rph eine unsubstituierte oder substituierte Phenolgruppe darstellt, die möglichen Substituenten der Phenolgruppe eine der Bedeutungen von R₁-R₇ mit Ausnahme einer Phenolgruppe sind;
R' H oder eine C_1-3 Alkylgruppe ist;
R'' H, eine C₁-C₆ Alkylgruppe oder eine C₁-C₆ Alkoxylgruppe ist;
mit der Bedingung, dass nur eines von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ X, Y oder Z ein radioaktives Isotop ist oder aufweist; in der Herstellung einer Zusammensetzung zur Diagnose und/oder Überwachung von Krankheiten, welche mit der Ausbildung von Amyloidproteinfibrillen, vorzugsweise jene welche als Amyloidplaques in Erscheinung treten und sich auf das zentrale Nervensystem auswirken, in Zusammenhang stehen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden Krankheiten, die mit der Bildung von Amyloidproteinfibrillen in Verbindung stehen, insbesondere die, welche als Amyloidplaques erscheinen und das zentrale Nervensystem beeinflussen, als Krankheiten verstanden, wie etwa Alzheimer, Parkinson, Huntington, Creutzfeld-Jacob, zystische Fibrose, Altersdiabetes, Motorneurokrankheit, Mittelmeerfieber, Muckle-Wells-Syndrom, idiopathisches Myelom, Amyloidpolyneuropathie, Amyloidkardiomylopathie, systemische senile Amyloidose, erbliche cerebrale Amyloidangiophatie, Down-Syndrom, Creutzfeld-Jacob-Krankheit, Kuru, Gerstmann-Straussler-Schienker-Syndrom, meduläres Schilddrüsenkarzinom, Klappenamyloidablagerungen, Amyloidose bei Dialysepatienten, Einschlusskörpermyositis, muskuläre Amyloidablagerungen, Sichelzellen-Parkinson-Anämie, Diabetes Typ 2, neben anderen.
Ein vierter Gesichtspunkt der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit den folgenden Strukturen:

a) Verbindungen der allgemeinen Formel I
wobei: X O, S darstellt; Y H oder zusammen mit X, wo X = 0 ist, ein Kohlehydratradikal (bzw. -rest) darstellt; A N oder NR₄ darstellt; B CR₅, NR₅ oder N darstellt; D CR₆, NR₆ oder N darstellt; E CR₇, NR₇ oder N darstellt; mit der Bedingung, dass der Ring, der die Gruppe A enthält, ein Maximum von 2 Stickstoffatomen in seiner Struktur aufweist; m, n und p 0 oder 1 darstellen, wo m + n + p = 2 oder 3 ist; die gestrichelten Linien ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jedes unabhängig ein radioaktives Isotop, H, ein Halogen oder ein Radikal (bzw. Rest) optional mit einem radioaktiven Isotop darstellen, dieses Radikal (bzw. Rest) ist ausgewählt aus: C₁-C₆ Alkyl, OH, C₁-C₆ Polyhydroxyalkyl, C₁-C₆ Alkoxyl, C₁-C₆ Alkoxyalkyl, (CH₂)q-OR', wobei q 1, 2 oder 3 ist, CF₃, CH₂-CH₂F, O-CH₂-CH₂F, CH₂-CH₂-CH₂F, CN, NO₂, O(CO)R', OR', SR', COOR', -SO₃H, (CH₂)r-CO₂R'', (CH₂)r-CO-R', wobei r 1, 2 oder 3 und Rph ist, wobei Rph eine unsubstituierte oder substituierte Phenolgruppe darstellt, wobei die möglichen Substituenten der Phenolgruppe eines der Bedeutungen von R₁-R₇ mit Ausnahme einer Phenolgruppe sind; R' H oder eine C_1-3 Alkylgruppe ist; R'' H, eine C₁-C₆ Alkylgruppe oder eine C₁-C₆ Alkoxylgruppe ist; mit der Bedingung, dass R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X und Y nicht alle gleichzeitig H sind, und mit der Bedingung, dass nur eines von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X und Y ein radioaktives Isotop ist oder aufweist; Innerhalb der Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, welche das Verhältnis m + n + p = 3 erfüllen.
b) Verbindungen der allgemeinen Formel II
wobei: X O, S darstellt; Y H oder zusammen mit X, wo X = 0 ist, ein Kohlehydratradikal (bzw. -rest) darstellt; Z ein Metall oder Seltenerdkation darstellt, das radioaktiv sein kann oder nicht; die |||||||| Linie eine koordinative Bindung darstellt; A N oder NR₄ darstellt; B CR₅, NR₅ oder N darstellt; D CR₆, NR₆ oder N darstellt; E CR₇, NR₇ oder N darstellt; mit der Bedingung, dass der Ring, der die Gruppe A enthält, ein Maximum von zwei Stickstoffatomen in seiner Struktur aufweist; m, n und p 0 oder 1 darstellen, wo m + n + p = 2 oder 3 ist; die gestrichelten Linien ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jedes unabhängig ein radioaktives Isotop, H, ein Halogen oder ein Radikal (bzw. Rest) optional mit einem radioaktiven Isotop darstellen, wobei das Radikal (bzw. Rest) ausgewählt ist aus: C₁-C₆ Alkyl, OH, C₁-C₆ Polyhydroxyalkyl, C₁-C₆ Alkoxyl, C₁-C₆ Alkoxylalkyl, (CH₂)q-OR', wobei q 1, 2 oder 3 ist, CF₃, CH₂-CH₂F, O-CH₂-CH₂F, CH₂-CH₂-CH₂F, CN, NO₂, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO₃H, (CH₂)r-CO₂R'', (CH₂)r-CO-R', wobei r 1, 2 oder 3 und Rph ist, wobei Rph eine unsubstituierte oder substituierte Phenolgruppe darstellt, wobei die möglichen Substituenten der Phenolgruppe eine der Bedeutungen von R₁-R₇ mit Ausnahme einer Phenolgruppe sind; R' H oder eine C_1-3 Alkylgruppe ist; R'' H, eine C₁-C₆ Alkylgruppe oder eine C₁-C₆ Alkoxylgruppe ist; mit der Bedingung, dass R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X und Y nicht alle gleichzeitig H sind, und mit der Bedingung, dass nur eines von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X, Y oder Z ein radioaktives Isotop ist oder aufweist; und letztendlich,
c) Verbindungen der allgemeinen Formel III
wobei: X 0, S darstellt; Y H oder zusammen mit X, wo X = 0, ein Kohlenhydratradikal (bzw. -rest) darstellt; Z ein Metall oder Seltenerdkation darstellt, das radioaktiv sein kann oder nicht; die |||||||| Linie eine koordinative Bindung darstellt; A N oder NR₄ darstellt; B CR₅, NR₅ oder N darstellt; D CR₆, NR₆ oder N darstellt; E CR₇, NR₇ oder N darstellt; mit der Bedingung, dass der Ring, der die Gruppe A enthält, ein Maximum von zwei Stickstoffatomen in seiner Struktur aufweist; die gestrichelten Linien ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jedes unabhängig ein radioaktives Isotop, H, ein Halogen oder ein Radikal (bzw. Rest) wahlweise mit einem radiaktiven Isotop darstellen, das Radikal (bzw. Rest) ausgewählt ist aus: C₁-C₆ Alkyl, OH, C₁-C₆ Polyhydroxyalkyl, C₁-C₆ Alkoxyl, C₁-C₆ Alkoxyalkyl, (CH₂)q-OR', wobei q 1, 2 oder 3 ist, CF₃, CH₂-CH₂F, O-CH₂-CH₂F, CH₂-CH₂-CH₂F, CN, NO₂, O(CO)R', OR', SR', COOR', -SO₃H, (CH₂)r-CO₂R'', (CH₂)r-CO-R', wobei r 1, 2 oder 3 und Rph ist, wobei Rph eine unsubstituierte oder substituierte Phenolgruppe darstellt, wobei die möglichen Substituenten der Phenolgruppe eine der Bedeutungen von R₁-R₇ mit Ausnahme einer Phenolgruppe sind; R' H oder eine C_1-3 Alkylgruppe ist; R'' H, eine C₁-C₆ Alkylgruppe oder eine C₁-C₆ Alkoxylgruppe ist; mit der Bedingung, dass nur einer von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X, Y oder Z ein radioaktives Isotop ist oder aufweist; und mit der Bedingung, dass wenn A N ist, B, D und E alle CH sind, X O ist, und m, n und p alle 1 sind, dann sind R₁, R₂ und R₃ nicht alle H.

Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in der Diagnose und Überwachung von Krankheiten, die in Verbindung stehen mit der Bildung von Amyloidproteinfibrillen, sind aus dem Folgenden ausgesucht:

a) Verbindungen nach der allgemeinen Formel I:

Analoga mit radioaktivem Iod.

5-Chlor-7-[¹²³I]iod-8-hydroxychinolin
5-Chlor-7-[¹²⁴I]iod-8-hydroxychinolin
5-[¹²³I]Iod-7-iod-8-hydroxychinolin
5-Iod-7-[¹²³I]iod-8-hydroxychinolin
5-[¹²⁴I]Iod-7-iod-8-hydroxychinolin
5-Iod-7-[¹²⁴I]iod-8-hydroxychinolin

Analoga mit radioaktivem Fluor.

5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-8-hydroxychinolin
5-[¹⁸F]Fluor-7-iod-8-hydroxychinolin

Analoga mit radioaktivem Kohlenstoff.

5-Chlor-7-iod-8-[¹¹C]methoxychinolin

Glucuronide.

5-Chlor-7-[¹²³I]iod-8-hydroxychinolin-glucuronid
5-Chlor-7-[¹²⁴I]iod-8-hydroxychinolin-glucuronid
5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-8-hydroxychinolin-glucuronid
5-[¹⁸F]Fluor-7-iod-8-hydroxychinolin-glucuronid
5-Chlor-7-iod-8-[¹¹C]methoxychinolin-glucuronid

Analoga mit einem einzelnen Halogenatom.

5-[¹²³I]-8-hydroxychinolin
5-[¹²⁴I]-8-hydroxychinolin
7-[¹²³I]-8-hydroxychinolin
7-[¹²⁴I]-8-hydroxychinolin
5-[¹⁸F]-8-hydroxychinolin
5-[¹⁸F]-8-hydroxychinolin

b) Verbindungen nach der allgemeinen Formel II:

Metallkomplexe mit 5-Chlor-7-[¹²³I]iod-8-hydroxychinolin

5-Chlor-7-[¹²³I]iod-8-hydroxychinolin-Fe(II)-Komplex
5-Chlor-7-[¹²³I]iod-8-hydroxychinolin-Cu(II)-Komplex
5-Chlor-7-[¹²³I]iod-8-hydroxychinolin-Zn(II)-Komplex
5-Chlor-7-[¹²³I]iod-8-hydroxychinolin-Mn(II)-Komplex

Metallkomplexe mit 5-Chlor-7-[¹²⁴I]iod-8-hydroxychinolin

5-Chlor-7-[¹²⁴I]iod-8-hydroxychinolin-Fe(II)-Komplex
5-Chlor-7-[¹²⁴I]iod-8-hydroxychinolin-Cu(II)-Komplex
5-Chlor-7-[¹²⁴I]iod-8-hydroxychinolin-Zn(II)-Komplex
5-Chlor-7-[¹²⁴I]iod-8-hydroxychinolin-Mn(II)-Komplex

Metallkomplexe mit 5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-8-hydroxychinolin

5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-8-hydroxychinolin-Fe(II)-Komplex
5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-8-hydroxychinolin-Cu(II)-Komplex
5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-8-hydroxychinolin-Zn(II)-Komplex
5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-8-hydroxychinolin-Mn(II)-Komplex

Metallkomplexe mit 5-[¹⁸F]fluor-7-iod-8-hydroxychinolin

5-[¹⁸F]fluor-7-iod-8-hydroxychinolin-Fe(II)-Komplex
5-[¹⁸F]fluor-7-iod-8-hydroxychinolin-Cu(II)-Komplex
5-[¹⁸F]fluor-7-iod-8-hydroxychinolin-Zn(II)-Komplex
5-[¹⁸F]fluor-7-iod-8-hydroxychinolin-Mn(II)-Komplex

Metallkomplexe mit 5-Chlor-7-iod-8-[¹¹C]methoxychinolin

5-Chlor-7-iod-8-[¹¹C]methoxychinolin Fe(II)-Komplex
5-Chlor-7-iod-8-[¹¹C]methoxychinolin Cu(II)-Komplex
5-Chlor-7-iod-8-[¹¹C]methoxychinolin Zn(II)-Komplex
5-Chlor-7-iod-8-[¹¹C]methoxychinolin Mn(II)-Komplex

Metallkomplexe mit 5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin

5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin-^99mTc-Komplex
5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin-¹¹¹In-Komplex
5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin-²⁰¹Tl-Komplex
5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin-⁶⁷Ga-Komplex
5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin-⁶⁶Ga-Komplex
5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin-⁶⁷Cu-Komplex
5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin-⁶⁴Cu-Komplex

c) Verbindungen nach der allgemeinen Formel III:

Bis-chelat Metallkomplexe mit 5-Chlor-7-[¹²³I]iod-8-hydroxychinolin

5-Chlor-7-[¹²³I]iod-8-hydroxychinolin-Fe(II)bis-chelatkomplex
5-Chlor-7-[¹²³I]iod-8-hydroxychinolin-Cu(II)bis-chelatkomplex
5-Chlor-7-[¹²³I]iod-8-hydroxychinolin-Zn(II)bis-chelatkomplex
5-Chlor-7-[¹²³I]iod-8-hydroxychinolin-Mn(II)bis-chelatkomplex

Bis-chelat Metallkomplexe mit 5-Chlor-7-[¹²⁴I]iod-8-hydroxychinolin

5-Chlor-7-[¹²⁴I]iod-8-hydroxychinolin-Fe(II)bis-chelat komplex
5-Chlor-7-[¹²⁴I]iod-8-hydroxychinolin-Cu(II)bis-chelatkomplex
5-Chlor-7-[¹²⁴I]iod-8-hydroxychinolin-Zn(II)bis-chelatkomplex
5-Chlor-7-[¹²⁴I]iod-8-hydroxychinolin-Mn(II)bis-chelatkomplex

Bis-chelat Metallkomplexe mit 5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-8-hydroxychinolin

5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-8-hydroxychinolin-Fe(II)bis- chelatkomplex
5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-8-hydroxychinolin-Cu(II)bis- chelatkomplex
5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-8-hydroxychinolin-Zn(II)bis- chelatkomplex
5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-8-hydroxychinolin-Mn(II)bis- chelatkomplex

Bis-chelat Metallkomplexe mit 5-[¹⁸F]fluor-7-iod-8-hydroxychinolin

5-[¹⁸F]fluor-7-iod-8-hydroxychinolin-Fe(II)bis- chelatkomplex
5-[¹⁸F]fluor-7-iod-8-hydroxychinolin-Cu(II)bis- chelatkomplex
5-[¹⁸F]fluor-7-iod-8-hydroxychinolin-Zn(II)bis- chelatkomplex
5-[¹⁸F]fluor-7-iod-8-hydroxychinolin-Mn(II)bis- chelatkomplex

Bis-chelat Metallkomplexe mit 5-Chlor-7-iod-8-[¹¹C]methoxychinolin

5-Chlor-7-iod-8-[¹¹C]methoxychinolin-Fe(II)bis- chelatkomplex
5-Chlor-7-iod-8-[¹¹C]methoxychinolin-Cu(II)bis- chelatkomplex
5-Chlor-7-iod-8-[¹¹C]methoxychinolin-Zn(II)bis- chelatkomplex
5-Chlor-7-iod-8-[¹¹C]methoxychinolin-Mn(II)bis- chelatkomplex

Bis-chelat Metallkomplexe mit 5-Chlor-7-iod-8- hydroxychinolin

5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin-^99mTc-bis-chelatkomplex
5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin-¹¹¹In-bis-chelatkomplex
5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin-²⁰¹Tl-bis-chelatkomplex
5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin-⁶⁷Ga-bis-chelatkomplex
5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin-⁶⁶Ga-bis-chelatkomplex
5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin-⁶⁷Cu-bis-chelatkomplex
5-Chlor-7-iod-8-hydroxychinolin-⁶⁴Cu-bis-chelatkomplex

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden gemäß den im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt. Daher:
Die Verbindungen der Formel I werden gemäß einem Verfahren hergestellt, umfassend ein Reagieren eines Chinolinderivats:

a) mit einem elektrophilen aromatischen halogenierten Reagenz, welches ein radioaktives Halogenatom beinhaltet, oder;
b) mit einem radioaktiven halogenierten Derivat, um eine aromatische nukleophile Substitutionsreaktion zu bewirken.

Die Verbindungen der Formel II werden gemäß einem Verfahren hergestellt, umfassend ein Reagieren eines Chinolinderivats:

a) mit einem Metal oder Seltenerdkation, oder,
b) mit einem radioaktiven Isotop dieser Elemente, sodass das Metal oder Seltenerdkation oder die radioaktiven Isotope dieser Elemente in einem geeigneten Oxidationszustand sind, um ein entsprechendes Chelat-Produkt der Formel II herzustellen.

Die Verbindungen der Formel III werden gemäß den herkömmlichen Verfahren hergestellt, die in dem Stand der Technik bekannt sind. Die bevorzugten Verfahren umfassen Reagieren eines Chinolinderivats mit:

c) einem Metal oder Seltenerdkation, oder,
d) einem radioaktiven Isotop dieser Elemente

Die vorliegende Erfindung ist auch auf ein bildgebendes Verfahren eines Gewebes des zentralen Nervensystems eines Menschen, transgenen Tieres oder Tieres gerichtet, das eine Verbindung der Formel I, II und III, wie oben definiert, verwendet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Gewebe das durch die Krankheiten, welche in Verbindung mit der Bildung von Amyloidproteinfibrillen stehen, befallen, insbesondere diejenigen, die als Amyloidplaques in Erscheinung treten.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1:
Herstellung von 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²⁵I]iodchinolin durch Isotopenaustausch.
Eine 1–3 mCi-Lösung von Na¹²⁵I wird in ein 10 mL Ballon eingeführt und bei 100°C in einem Stickstoffstrom zur Trockene verdampft. Das entsprechende 7-Iodchinolin (100 mg) wird, aufgelöst in 2 mL eines geeigneten Lösungsmittels, zugegeben. Der Ballon wird mit einem Rückflusskühler verbunden und die Badtemperatur wird erhöht. Die Reaktionsmischung wird in einer Stickstoffatmosphäre für eine bestimmte Zeit gerührt und anschließend abgekühlt. Wasser wird zugegeben und das Produkt, das durch Filtration gesammelt wurde, wird gut mit Wasser gewaschen. Es wird umkristallisiert und die Reinheit wird mittels Dünnschichtradiochromatographie bestimmt.
Beispiel 2:
Herstellung von 5-Chlor-8-hydroxy-7-trimethylstannyl-chinolin.
Hexamethyldizinn (1,31 mmol) wird zu einer 0,88 mmol einer Mischung eines Iodderivats (5-Chlor-8-hydroxy-7-iodchinolin) und Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(0) (0,05 g) in 12 mL 1,4-Dioxan zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre für 6,5 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen wird das unverarbeitete Reaktionsprodukt filtriert und das unlösliche Material mit Ethylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter verringerten Druck entfernt, wodurch ein gelbliches Öl erhalten wird, welches einer Silicagelsäulenchromatographie unterzogen wird, um einen Feststoff mit einer Ausbeute von 65% herzustellen.
Beispiel 3:
Synthese von 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²³I]iodchinolin aus dem Organozinnderivat unter Verwendung von Chloramin T.
[¹²³I]Natriumiodid (2–20 mCi) wird zu einer Lösung des in Beispiel 2 beschriebenen Trimethylzinnderivats (200–300 μg) in 300 μL Ethanol zugegeben, gefolgt von Chloramin T (100 μg) in 1N HCl (100 μL). Nach Rühren für fünf Minuten wird die Reaktion mit einer wässrigen Lösung von Metabisulfit (50 mg/mL, 100 μL) gestoppt und in die RP-HPLC eingespritzt. Die Fraktion des erhaltenen radioiodierten Derivats wird mit einer 98%-igen radiochemischen Reinheit gesammelt.
Beispiel 4:
Synthese von 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹³¹I]iodchinolin aus dem Organozinnderivat unter Verwendung von Wasserstoffperoxid.
Das radioiodierte Derivat wird aus dem Tributylzinnderivat, das in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 2 beschrieben Organozinnderivat erhalten wird, durch Suspension in Methanol und Behandlung mit Na¹³¹I und Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur erhalten, wie nachstehend beschrieben. Die Reaktion erfolgt durch Zugeben von 50 μL H₂O₂ (3% w/v) zu einer aus 50 μL des Tributylzinnderivats (100 μg/50 μL EtOH), 1,5 mCi [¹²⁵I]Natriumiodid (spezifische Aktivität 2200 Ci/mmol) und 100 μL einer 1N HCl gebildeten Mischung in einer versiegelten Ampulle. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt und wird durch Zugeben von 100 μL einer gesättigten Lösung einer wasserfreien Na₂SO₃ fertig gestellt und das Lösungsmittel wird durch einen Stickstoffstrom verdampft. Sie wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wird durch durchlaufen der Lösung durch eine Säule aus wasserfreier Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wird durch einen Stickstoffstrom verdampft. Das unverarbeitete Reaktionsprodukt wird durch HPLC gereinigt, wodurch eine radiochemische Reinheit von über 85% erhalten wird. Die Fraktionen werden getrocknet und der Rest wird wieder mit EtOAc extrahiert. Die verschiedenen EtOAc-Extrakte werden in einer Stickstoffatmosphäre konzentriert bis sie trocken sind. Der Rest wird in EtOH aufgelöst. Die radiochemische Reinheit des Endprodukts überschreitet 98% (durch HPLC).
Beispiel 5:
Synthese von 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹³¹I]iodchinolin unter Verwendung von Chloramin T.
1.0 mL einer 0,02 M KH₂PO₄ Pufferlösung (pH 4,8) wird zu einer Ampulle, die 5-Chlor-8-hydroxychinolin enthält, zugegeben. Die Mischung wird auf 40°C erwärmt und gerührt, um eine durchsichtige Lösung zu erhalten, die auf Raumtemperatur abgekühlt wird. 10 mL einer 0,1 N NaOH-Lösung, die 10,0 mCi [¹³¹I]Natriumiodid enthält, wird zugegeben und die Ampulle mit einem Teflonstopfen verschlossen. Eine 7,5 μg Chloramin T-Lösung (N-Chlor-p-Toluolsulfonamid Natriumsalz) in 30 μL der 0,02 M KH₂PO₄ Pufferlösung wird zugegeben. Sie wird bei Raumtemperatur für fünf Minuten mechanisch und dann für einige Sekunden mit der Hand gerührt. Nach fortgesetztem Rühren für fünf weitere Minuten wird eine wässrige Lösung NaHSO₃ (1,4 mg/mL) zugegeben und die Reaktionsmischung wird durch Dünnschichtchromatographie analysiert. Die Lösung wird durch eine Anionenaustauschsäule geleitet, um freies radioaktives Iod zu entfernen.
Beispiel 6:
Synthese von 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²⁵I]iodchinolin unter Verwendung von Chloramin T.
Eine 30 nmol-Lösung von 5-Chlor-8-hydroxychinolin in 30 μL Ethanol wird zu 10 mCi [¹²⁵I]Natriumiodid (4,5 μg, 330 Ci/mmol, 30 nmol) in 0,001 N NaOH (30 μL) zugegeben. Eine Lösung Chloramin T (10 μg, 50 nmol) in Wasser (10 μL) wird zugegeben. Die Mischung wird für 45 Minuten auf 60°C erwärmt. 100 μL einer 0,1 N NH₄Cl werden zugegeben und es wird mit Ether extrahiert. Das Reaktionsergebnis wird durch Dünnschichtchromatographie (Merck F254 Silica- Gel) in dem passenden Lösungsmittel analysiert und dann wie in dem vorhergehenden Beispiel behandelt.
Beispiel 7:
Synthese von 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹³¹I]iodchinolin unter Verwendung von Iodogen^TM
100 μL einer Iodogenlösung (1,3,4,6-Tetrachlor-3-alpha,6-alpha-diphenylglykoluril) (1,0 mg/mL in CH₂Cl₂) werden zu einer 5 mL Ampulle zugegeben. Dichlormethan verdampft aufgrund eines Stickstoffstroms aus der Ampulle. Eine 5-Chlor-8-hydroxychinolinlösung (0,5 mg/0,5 mL) in 0,02M KH₂PO₄, pH 4,8 wird zu der Ampulle zugegeben, welche dann mit einem Teflonstopfen verschlossen wird und eine Lösung, die ungefähr 10 mCi [¹³¹I]Natriumiodid enthält, wird mittels einer Spritze eingebracht. Die Mischung wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Eine radiochemische Reinheit, die 99% übersteigt, wird durch Dünnschichtchromatographie in Silica-Gel unter Verwendung geeigneter Eluenten beobachtet.
Beispiel 8:
Herstellung von 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²⁵I]iodchinolin, unter Verwendung von Iod-Beads.
Die Iod-Beads werden vorher mit einer 0,1 M Natriumphosphatpufferlösung bei pH = 6,5 gewaschen. Die notwendige Menge an Iod-Beads wird zu einer Na¹²⁵I-Lösung in einer Pufferlösung bei einer Konzentration von 1 mCi für jedes 100 μg des Produkts, das iodiert werden soll, zugegeben. Zwischen 5 und 500 μg des Phenolderivats, aufgelöst in der gleichen Pufferlösung, werden dann hinzugefügt. Es wird zum Reagieren zwischen 2 und 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktion wird durch Trennen der Iod-Beads von der Lösung durch Dekantieren abgebrochen. Die Iod-Beads werden mit der Pufferlösung gewaschen, um alle radioaktiven Iodderivate wiederzugewinnen.
Beispiel 9:
Synthese von 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²²I]iodchinolin unter Verwendung von Peroxyessigsäure.
0,19 μmol eines 5-Chlor-8-hydroxychinolin Precursors, aufgelöst in 50 μL Ethanol, werden in einer Ampulle mit einem bekannten Volumen einer Pufferlösung, welche das zweifache des Volumens der basischen handelsüblichen [¹²³I]Iodlösung ist, bei pH 2 gemischt. Diese Lösung wird in die Ampulle eingebracht, welche das radioaktive Iod enthält, gefolgt von 50 μL einer 3,2%-igen Lösung Peroxyessigsäure (erhalten aus einer Stammlösung von 32% w/v). Die versiegelte Ampulle wird für 12 Minuten auf 65°C erwärmt. Sie wird zum Abkühlen stehengelassen und eine wässrige Lösung NaHSO₃ wird zugegeben. Die radiochemische Ausbeute wird gereinigt und durch chromatographische Verfahren, wie etwa diejenigen, welche in den vorhergehenden Beispielen beschriebene sind, bestimmt.
Beispiel 10:
Herstellung von 5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-hydroxychinolin durch direkte Radiofluorierung.
Direkte Radiofluorierung von 100 μmol des Phenolderivats 5-Chlor-8-hydroxychinolin wird durch Auflösen der Verbindung in einer Mischung aus Trifluoressigsäure und Eisessig (1:1), durch welche frisch hergestelltes Acetylhypofluorid([¹⁸F]CH₃-COOF) hindurchgeperlt wird, durchgeführt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rest durch HPLC gereinigt.
Beispiel 11:
Synthese von 5-[¹⁸F]Fluor-hydroxychinolin aus 5-Fluor-8-hydroxychinolin durch Isotopenaustausch.
Das radioaktive Fluor [¹⁸F] wird in eine 5 mL Borsilicatreaktionsampulle übertragen und wird mit Acetonitril in der Gegenwart von 4,0 mg K₂CO₃ und 14,6 mg Kryptofix 2.2.2^® azeotop getrocknet. Das in 0,5 mL DMSO aufgelöste Precursor-Fluorderivat zu der Ampulle wird zugegeben, welche das trockene radioaktive Fluor, das K₂CO₃ und das Kryptofix 2.2.2^® enthält und die Isotopenaustauschreaktion wird durch Erwärmen auf 110°, 130 und 160°C für 0 bis 30 Minuten durchgeführt, um die Reaktion zu optimieren. Reinigung des radiofluorierten Derivats wird durch Umkehrphasen HPLC durchgeführt. Die entsprechenden Fraktionen werden gesammelt und unter verringerten Druck konzentriert.
Beispiel 12:
Herstellung von 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²³I]iodchinolin aus 5-Chlor-7-fluor-8-hydroxychinolin.
Das Ausgangsmaterial, aufgelöst in 600 μL Ethanol, wird zu 100 μL einer Lösung A (enthaltend 200 μmol SNSO₄, 2 mmol Gentisinsäure, 2 mmol Zitronensäuremonohydrat, 10 μL Eisessig, aufgelöst in 10% Essigsäure), 25 μL einer Lösung B (enthaltend 400 μmol einer CuSO₄·5H₂O, aufgelöst in 10 mL Wasser) und 65 μL Eisessig zugegeben. Die Ampulle wird in ein Ultraschallbad für 15 Minuten gebracht und 10 μL Na¹²³I (ungefähr 1 mCi) werden zugegeben. Stickstoff wird durch die Mischung durchgeleitet und sie wird für eine Stunde auf 60°C erwärmt. Sie wird zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehengelassen und das unverarbeitete Reaktionsprodukt wird durch HPLC gereinigt.
Beispiel 13:
Herstellung von 5-[¹⁸F]Fluor-hydroxychinolin durch aromatische nukleophile Substitutionen.
Das entsprechende Halogen- oder Nitroderivat wird mit dem Fluor-18 Ion durch aromatische nukleophile Substitution zur Reaktion gebracht unter Verwendung des [¹⁸F]FK-K222-Komplex in DMSO und
Erwärmen auf die herkömmliche Weise für 10 Minuten auf 150–180°C oder Aktivieren der Reaktionsmischung mit einer 100 Watt Mikrowelle für 1–2,5 Minuten. Die Charakterisierung und Isolierung des radioaktiv markierten Produkts wird wie in Beispiel 11 durchgeführt.
Beispiel 14:
Synthese von 5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-8-hydroxychinolin aus dem entschützten Precursor.
Das elektrophile Radiofluorierungsmittel [¹⁸F]CH₃COOF, hergestellt aus 100 μmol [¹⁸F]F₂ oder [¹⁸F]OF₂ (100 μmol) wird für 10 Minuten bei Raumtemperatur in eine Lösung des Trimethylzinnderivats 5-Chlor-8-hydroxy-7-trimethylstannyl-chinolin oder 5-Chlor-8-hydroxy-7-tributylstannyl-chinolin in 10 mL Freon-11 (CFCl₃) hindurchgeperlt. Das Lösungsmittel wird bei 50°C in einem Stickstoffstrom verdampft und der Rest wird in 10 mL Methylenchlorid aufgelöst und wird auf eine Chromatographiesäule, gepackt mit Na₂S₂O₃ (2,5 cm) und Silica-Gel (9,5 cm), welche vorher mit Ether equilibriert wurde, übertragen. Es wird mit Ether eluiert. Das Lösungsmittel wird verdampft und die Lösung wird durch semi-preparative HPLC gereinigt.
Beispiel 15:
Synthese von 5-Chlor-7-[¹⁸F]fluor-8-hydroxychinolin aus dem geschützten Precursor.
Das elektrophile Radiofluorierungsmittel [¹⁸F] CH₃COOF, hergestellt aus 100 μmol [¹⁸F]F₂, oder [¹⁸F]OF₂ (100 μmol) wird für 10 Minuten bei Raumtemperatur durch eine Lösung (101 μmol) des Trimethylzinnderivats 5-Chlor-8-t-butoxycarbonyloxy-7-trimethylstannyl-chinolin oder 5-Chlor-8-t-butoxycarbonyloxy-7-tributylstannyl-chinolin in 10 mL Freon-11 (CFCl₃) hindurchgeperlt. Das Lösungsmittel wird bei 50°C mit einem Stickstoffstrom verdampft und der Rest wird in 10 mL Methylenchlorid aufgelöst und wird auf eine Chromatographiesäule, gepackt mit Na₂S₂O₃ (2,5 cm) und Silica-Gel (9,5 cm), welche vorher mit Ether equilibriert wurde, übertragen. Es wird mit Ether eluiert. Das Lösungsmittel wird verdampft und das Derivat in der Gegenwart einer 48%-igen Bromwasserstoffsäurelösung bei 130°C für 10 Minuten hydrolysiert. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung teilweise mit einer 3 N NaOH-Lösung neutralisiert und mittels HPLC gereinigt.
Beispiel 16:
Herstellung von 5-Chlor-7-[¹⁸F]fuor-8-hydroxychinolin durch Substituieren von Trimethylammonium mit Fluor.
260 mg (1,5 equiv.) von HNMe₂·HCl und 430 mg (1,5 equiv.) K₂CO₃ werden zu einer 2,1 mmol-Lösung des Precursor-Fluorderivats in einer Mischung von 30 mL DMSO und 10 mL Wasser bei 10°C gegeben. Nach Rühren bei 10°C für 10 Minuten wird die Lösung unter Rückfluss für 24 Stunden erwärmt und zum Abkühlen stehengelassen, mit Wasser (50 mL) verdünnt und das Produkt wird mit Ether extrahiert. Nach Verarbeiten der Reaktion wird der Rest durch Silica-Gel-Chromatographie gereinigt. In einem zweiten Reaktionsschritt folgt das folgende Verfahren: 1,45 equiv. Methyltrifluormethansulfonat werden zu einer Lösung von 0,65 mmol Dimethylaminoderivat in 2 mL Toluol hinzugegeben. Die Lösung wird für eine Stunde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und wird dann mit 100 mL Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert, das Lösungsmittel wird verdampft und das verbleibende Produkt mit Diethylether gefällt. In einem letzten Schritt werden ungefähr 2,0–3,5 mg (6,5–11,3 μmol) des Methyltrifluormethansulfonatderivats in 600 μL einer frisch destillierten DMSO aufgelöst und direkt zu der Röhre, welche das K[¹⁸F]F-K222 wasserfreien Komplex enthält, zugegeben. Die Röhre wird auf einem Heizblock auf 145–150°C ohne Rühren für 2 Minuten erwärmt oder wird in einen 100 W Mikrowellenofen für 1 Minute gegeben. Die Reaktionsmischung wird zum Abkühlen stehengelassen und mit 3 mL Wasser verdünnt und durch eine C18 Sep Pak Kartusche filtriert. Die Kartusche wird mit 3,0 mL Wasser gewaschen und teilweise für 0,5 Minuten unter Anwenden eines Stickstoffstroms getrocknet. Das radiofluorierte Derivat wird aus der Kartusche mit DCM (3 mL) eluiert, gefolgt von zwei weiteren Waschgängen mit jeweils 1 mL.
Beispiel 17:
Synthese des Cliochinolglycokonjugats, 5-Chlor-8-yl-iodchinolin-beta-D-glucoronsäurenatriumsalz.
Eine Mischung von 5-Chlor-8-hydroxy-7-iodchinolin (50 mg, 0,164 mmol) Methyl-1-brom-1-deoxy-2,3,4-tri-O-acetyl-Dglucopyranosiduronat (65 mg, 0,164 mmol), CaSO₄·H₂O (35 mg) in Pyridin (1,5 mL) werden bei Raumtemperatur für ein paar Minuten gerührt. Ag₂CO₃ (35 mg) wird zu der Reaktion hinzugegeben und die Suspension wird bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt, geschützt vor Licht. Sobald die Reaktion beendet ist, und nach Isolieren des Produkts, wird eine Entschützung der Hydroxylschutzgruppen unter Verwenden einer 1N NaOH-Lösung durchgeführt. Die Reaktion wird mit Dichlormethan verdünnt, filtriert und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt. Das Glycokonjugat wird durch Flashsäulenchromatographie gereinigt. TLC: CH₂Cl₂/MeOH 99/1, Eluent: CH₂Cl₂/MeOH 99,5/0,5). NMR (400 MHz, CDCl₃) 2,04 (s, 3H, Ac), 2,09 (s, 3H Ac), 2,13 (s, 3H, Ac), 3,68 (s, 3H, Me), 3,99 (d, 1H, 5'H), 5.40-5.52 (m, 3H, 2', -3', -4' -H), 6,29 (d, 1H, 1' -H), 7,56 (m, 1H, 3H), 7,99 (s, 1H, 6-H), 8,52 (d, 1H, 4-H), 8,93 (s, 1H, 2-H).
Beispiel 18:
Radioiodierung des Cliochinolglucuronid mit Iodogen^TM: Synthese des 5-Chlor-8-hyxdroxy-7-[¹³¹I]iodochinolinglucuronids.
10 mg Iodogen^TM werden in 2 mL Dichlormethan in einer Röhre, die kleine Kristalle enthält, aufgelöst, um den Kontakt der Lösung mit dem Iodogen^TM (1,3,4,6-Tertachlor- 3α,6α-diphenylglykoluril) zu erhöhen. Das Lösungsmittel wird verdampft und ein weißer Film wird innerhalb der Röhre und auf den kleinen Kristallen beobachtet. 1 mL einer wässrigen Lösung des entsprechenden Glucuronids (4 mg/mL) wird zugegeben und dann 7,4 × 10⁷ Bq (2 mCi) Na¹³¹I zugegeben. Die Lösung wird unter Rühren für 10 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Der Reaktion folgt TLC und der Rf des radiochromatographisch markierten Produkts wird ermittelt. Es kann beobachtet werden, dass ein einzelnes radioiodiertes Produkt mit einer radioaktiven Ausbeute zwischen 90 und 95% erhalten wurde.
Beispiel 19:
Radioiodierung des Cliochinolglucuronids mit Chloramin T: Synthese des 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²⁵I]iodchinolinglucuronids.
Eine 4 mg/mL-Lösung von Chloramin T in 50 mM Dinatriumphosphat bei pH 7 wird hergestellt. 25 μL einer Standardlösung des Glycokonjugats in 50 μM Natriumphosphat bei pH 7 wird zu 2 μL einer 0,5 mCi/μL Na¹²⁵I-Lösung zugegeben. Die Ampulle wird verschlossen und 25 μL der Chloramin T Lösung werden zugegeben, die Mischung wird für 30 Sekunden gerührt. Sobald die Reaktion beendet ist, werden 100 μL 12,6 mm Natriummethabisulfit zugegeben. Es wird für 10 Sekunden gerührt. Das Reaktionsprodukt wird durch Filtration auf einem Gel unter Verwenden einer Sephadex G-25 oder G-50 Säule gereinigt.
Beispiel 20:
Radioiodierung des Cliochinolglucuronids mit Iod-Beads: Synthese des 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²⁵I]iodchinolinglucuronids.
25 μL einer Lösung des Glycokonjugats in 50 μM Natriumphosphat bei pH 7 werden zu 2 μL einer 0,5 mCi/μL Na¹²⁵I-Lösung zugegeben. Die Ampulle wird verschlossen und einige Iod-Beads werden zugegeben und es wird für 30 Sekunden gerührt. Sobald die Reaktion beendet ist, wird das Polymer von dem Überstand getrennt. 100 μL 12,6 mm Natriummethabisulfit werden zu dieser Lösung zugegeben. Es wird für 10 Sekunden gerührt. Das Reaktionsprodukt wird durch Filtration auf Gel unter Verwenden einer Sephadex G-25 oder G-50 Säule gereinigt.
Beispiel 21:
Synthese des 5,7-Dichlor-8-hydroxychinolin[¹¹¹In]indiumkomplexes.
Das [¹¹¹In]Indiumchloridtrihydrat (¹¹¹InCl₃·3H₂O, 1,37 g, 5,0 mmol) und das 5,7-Dichlor-8-hydroxy-chinolin (2,14 g, 10 mmol) werden in Ethanol (200 mL) aufgelöst und die Lösung wird zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert. Das erhaltene gelbliche Rohprodukt wird nach Zugeben von Wasser aus Ethanol umkristallisiert, um den 5,7-Dichlor-8-hydroxychinolin[¹¹¹In]indiumkomplex zu ergeben.
Beispiel 22:
Synthese der 8-Hydroxychinolin[⁶⁷Ga]galliumchelatbildenden Verbindung.
Die [⁶⁷Ga]Galliumchelatbildende Verbindung wird durch zugeben von [⁶⁷Ga]Galliumtrichlorid(⁶⁷GaCl₃), aufgelöst in einer 0,05 M HCL-Lösung, zu einer 7 mM wässrigen Lösung von 8-Hydroxychinolin bei pH 3,5 hergestellt. Nach ungefähr 25 Minuten Rühren wird der pH auf 6 erhöht. Die Extraktion des Produkts mit Chloroform führt zu der chelatbildenden Verbindung, welche mit einer 90%-igen Ausbeute erhalten wird.
Beispiel 23:
Herstellung der 8-Hydroxychinolin[^99mTc]technitiumchelatbildenden Verbindung.
Das 8-Hydroxychinolin (0,51 mmol) wird in 3 mL einer 0,1 N NaOH-Lösung aufgelöst und der pH der Lösung wird mit 1 N HCL auf pH = 3,5 eingestellt. 0,3 mL einer SnCl₂-Lösung (20 mg, 0,11 mmol in 10 mL einer 1 N HCL) werden zugegeben und der pH wird wieder mit 0,1 N NaOH eingestellt. Es wird für 5 Minuten gerührt und 80 μCi Technitium-99m werden in der Form eines Natriumpertechnatats zugegeben. Die chelatbildende Verbindung wird durch Extrahieren mit Chloroform in einer Ausbeute, die 90% überschreitet, erhalten.
Beispiel 24:
Synthese des 8-Hydroxychinolin[⁶⁴Cu]Kupferchelatbildenden Verbindung.
Eine [⁶⁹Cu]Kupfer(II)chlorid(⁶⁹CuCl₂)-Lösung wird 10-mal mit einer 0,1 M Ammoniumacetadpufferlösung mit pH 5,5 verdünnt. Das [⁶⁴Cu]Kupferacetat wird zu 8-Hydroxychinolin zugegeben und das Endvolumen wird mit der Pufferlösung auf 1,0–1,5 mL eingestellt. Nach Inkubieren bei Raumtemperatur für 45 Minuten führt die Extraktion des ⁶⁴Cu-Derivatprodukts mit Chloroform zu der chelatbildenden Verbindung, welche mit einer Ausbeute von 90% erhalten wird.
Beispiel 25:
Synthese des 8-Hydroxychinolin[⁶⁷Cu]Kupferchelatbildenden Verbindung.
Ein Aliquot der Startlösung (⁶⁷Cu²/HCl) wird in einem Stickstoffstrom zur Trockene verdampft und wiederhergestellt mit einer 0,25 N acetatgepufferten Lösung (pH = 5,5). Der Ligand (0,2 mg) wird in DMSO (1 mg/10 μL) aufgelöst und zu 50 μL der [⁶⁷Cu]Kupferacetatlösung (50 μL) zugegeben. Nach Zugeben von 50 μL Ethanol wird das [⁶⁷Cu]Kupferderivat durch eine Polytetrafluorethylen (PTFE) Membran filtriert. Die radiochemische Reinheit wird durch Dünnschichtchromatographie auf Silica-Gel-Plaques ermittelt, wobei mit Ethanol eluiert wird.
Beispiel 26:
Synthese von 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²⁵I]iodchinolin Kupferchelatbildenden Verbindung.
Verfahren A: Chelatbildung von 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²⁵I]iodchinol in.
Eine Kupfer(II)chloridlösung wird 10-mal mit 0,1 M Ammoniumacetat mit einem pH von 5,5 verdünnt. Diese Lösung wird zu 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²⁵I]iodchinolin zugegeben und das Endvolumen wird mit einer 0,1 M Ammoniumacetatpufferlösung mit pH = 5,5 auf 1,0–1,5 mL eingestellt. Nach Inkubieren bei Raumtemperatur für 45 Minuten führt die Extraktion der Lösung mit Chloroform zu der chelatbildenden Verbindung, welche mit einer Ausbeute von 90% erhalten wird.
Verfahren B: Radioiodierung der 5-Chlor-8-hydroxychinolinkupferchelatbildenden Verbindung.
Eine 30 nmol-Lösung der 5-Chlor-8-hydroxychinolinkupferchelatbildenden Verbindung in 30 μL Ethanol wird zu 10 mCi [¹²⁵I]Natriumiodid (4,5 μg, 330 Ci/mmol, 30 nmol) in 0,001 N NaOH (30 μL) zugegeben. Eine Chloramin T-Lösung (13 μg, 50 nmol) in Wasser (10 μL) wird zugegeben. Die Mischung wird für 45 Minuten auf 60°C erwärmt. 100 μL 0,1 N NH₄Cl wird zugegeben und mit Ether extrahiert. Das Produkt wird durch Dünnschichtchromatographie (Silica-Gel, Merck F254) in einem geeigneten Eluenten analysiert.
Beispiel 27:
Synthese der 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²⁵I]iodchinolinzinkchelatbildenden Verbindung.
Verfahren A: Chelatbildung von 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²⁵I]iodchinolin.
Zn(OAc)₂·2H₂O (60 mmol) wird zu einer Suspension von 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²⁵I]iodchinolinderivats (60 mmol) in Methanol zugegeben und die Mischung wird für 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird filtriert und mit Methanol, gefolgt von Petrolether, gewaschen und wird zum Trocknen in einem Trockner gelassen.
Verfahren B: Radioiodierung der 5-Chlor-8-hydroxychinolinzinkchelatbildenden Verbindung.
Eine Lösung von 5-Chlor-8-hydroxychinolinzinkchelatbildenden Verbindung in 30 μL Ethanol wird zu 10 mCi [¹²⁵I]Natriumiodid (4,5 μg, 330 Ci/mmol, 30 nmol) in 0,001 N NaOH (30 μL) zugegeben. Eine Lösung von Chloramin T (13 μg, 50 nmol) in Wasser (10 μL) wird zugegeben. Die Mischung wird für 45 Minuten auf 60°C erwärmt. 100 μL 0,1 N NH₄Cl werden zugegeben und mit Ether extrahiert. Das Reaktionsprodukt wird mit Dünnschichtchromatographie (Silica-Gel, Merck F254) in einem geeigneten Eluenten analysiert.
Beispiel 28:
Radioiodierung der 5-Chlor-8-hydroxychinolinmangan(II)chelatbildenden Verbindung.
Eine Lösung einer 5-Chlor-8-hydroxychinolinmangan(II)chelatbildenden Verbindung in 30 μL Ethanol wird zu 10 mCi [¹²⁵I]Natriumiodid (4,5 μg, 330 Ci/mmol, 30 nmol) in 0,001 N NaOH (30 μL) zugegeben. Eine Lösung von Chloramin T (13 μg, 50 nmol) in Wasser (10 μL) wird dann zugegeben. Die Mischung wird für 45 Minuten auf 60°C erwärmt. Nach Zugeben von 100 μL 0,1 N NH₄Cl wird es mit Ether extrahiert. Das erhaltene Produkt wird durch Dünnschichtchromatographie (Silica-Gel, Merck F254) in dem geeigneten Eluenten analysiert.
Beispiel 29:
Radioiodierung der 5-Chlor-8-hydroxychinolineisen(II)chelatbildenden Verbindung.
Eine Lösung der 5-Chlor-8-hydroxychinolineisen(II)chelatbildenden Verbindung in 30 μL Ethanol wird zu 10 mCi [¹²⁵I]Natriumiodid (4,5 μg, 330 Ci/mmol, 30 nmol) in 0,001 N NaOH (30 μL) zugegeben. Nach Zugeben einer Lösung von Chloramin T (13 μg, 50 nmol) in Wasser (10 μL) wird die Mischung für 45 Minuten auf 60°C erwärmt. Die Reaktion wird durch Zugeben von 100 μL 0,1 N NH₄Cl und Extrahieren mit Ether aufgearbeitet. Die Reaktionsüberwachung wird durch Dünnschichtchromatographie (Silica-Gel, Merck F254) in den geeigneten Eluenten durchgeführt.
Beispiele der Aktivität als ein biologischer Marker.
Beispiel 30:
Quantitative Autoradiographie an transgenen Mäusen und Kontrollmäusen.
Das 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²³I]Iodchinolin radioaktive Derivat wird in transgene Mäuse (Tg2576) und Kontrollmäuse über die Drosselvene unter Betäubung unter Verwenden einer 30 g Spritze injiziert. Eine Serie von Kontroll- und transgenen Mäusen wird untersucht. Nach 2, 4, 6 Stunden der intravenösen Injektion werden die Gehirne jeder Maus entfernt, sie werden schnell mit Trockeneis abgekühlt und unter Verwenden eines Mokron HM 505E Cryostatapparats seziert, sie werden auf Glasplatten gelegt und bei Raumtemperatur getrocknet. Für die Filmautoradiographie werden die Platten in ein MICROM optisches Dichtemessgerät gelegt, wodurch Graustufenbilder der Verteilung der radiopharmazeutischen Substanz in den histologischen Bereichen erhalten werden. Die gemessene optische Dichte wird als ein Anteil (Prozent) des Maximums ausgedrückt. Bilder mit einer optimalen Detektion von Amyloidplaques der Mäusegehirne wurden erhalten.
Beispiel 31:
MicroPET-Bilder von transgenen Mäusen
Alle Tierexperimente werden durchgeführt gemäß den etablierten Tierprotokollen. Die transgenen Mäuse (Tg2576) wurden vor der Injektion mit dem radiomarkierten Tracer mit ¹⁸F: 5-[¹⁸F]-Fluor-8-hydroxy-7-iodchinolin mittels intravenöser Injektion mit einer 40 μl-Lösung von Ketamin und Xylazin (4:1) betäubt. Die Mäuse wurden in Rückenlage gelegt und mittels Mikro-PET gescannt. Eine dynamische Mikro-PET-Untersuchung wurde unter Verwenden von 15 Ebenen und 15 bis 16 Bildern (dynamische Sequenz: 6 × 30 s, 4 × 1 min, 2 × 5 min, 2 × 10 min und 1–2 × 20 min) für eine gesamte Akquisitionsdauer von 55 bis 77 min durchgeführt. Bilder wurden unter Verwenden der geeigneten Algorithmen (Filter-Rückprojektionalgorithmus) und einer Cut-Off-Frequenz von 0,5 rekonstruiert. Bilder wurden mittels einer gefilterten Iteration rekonstruiert, resultierend in einer Bildauflösung von 1,8 mm und einer volumetrischen Auflösung von ungefähr 6 mm³. Querlaufende Ebenen wurden neu ausgerichtet, um die koronalen und axialen Bereiche der Mäusegehirne zu erhalten. Eine örtliche Aufnahme wird in einer Aktivität pro Gramm Gewebe ausgedrückt. Die Bilder zeigen eine angemessene Detektion der Amyloidplaques in Mäusegehirnen.
Beispiel 32:
SPECT-Bilder von transgenen Mäusen
Die Untersuchung wurde unter Verwenden von transgenen Mäusen (Tg2576) in Gruppen von 5 Tieren für jeden Zeitwert durchgeführt. Die Tracer (mit SPECT-detektierbare Radionuklide) (1–5 μCi), aufgelöst in 100 μL PBS oder in dem angemessenen Lösungsmittel, wurden über die Schwanzvene injiziert.
SPECT-Bilder wurden nach 4,5 Stunden nach der Verabreichung des 5-Chlor-8-hydroxy-7-[¹²³I]iodchinolintracers durch eine Doppelkopfkamera (MULTISPECT II, Siemens Medical Systems), ausgerüstet mit parallelen Niedrigenergie-Hochauflösungskollimatoren, unter Verwenden eines Energiefensters, welches auf die Fotopeakenergie des entsprechenden Radionuklids (159 KeV für ¹²³I) zentriert ist, erhalten.
⁵⁷Co-Quellen wurden verwendet, welche über den Kopf der Tiere angeordnet wurden, um bei der Rekonstruktion durch anatomische Referenzen zu helfen. 120 Projektionen wurden in einer 360° Drehung erhalten, die in einer 64×64 Matrix erhalten wurde. Zwei gleichzeitige Akquisitionen werden durchgeführt, eine, die ein Fenster von 20% der Energie zentriert auf 159 KeV für ¹²³I verwendet, und eine andere auf 4% der Energie zentriert auf 122 KeV für die ⁵⁷Co-Markierung. Die gesamte Untersuchungsdauer war ungefähr 40 Minuten. Die SPECT-Bilder wurden unter Verwenden eines Filter-Rückprojektionsalgorithmus rekonstruiert. Die Dämpfungskorrektur wurde unter Verwenden des Chang-Algorithmus durchgeführt.
Die semiquantitative Analyse der Aufnahme wurde unter Vergleichen der Durchschnitt/Pixel-Anzahl in dem Bereich von Interesse mit der Durchschnitt/Pixel-Anzahl in Kontrollbereichen durchgeführt. Die Ergebnisse wurden mit denen verglichen, die in den Makroautoradiographien erhalten wurden. Die Bilder zeigen die Verteilung der Amyloidplaques in den Mäusegehirnen.

Claims

Verwendung von Verbindungen der Allgemeinen Formel I
wobei: X O, S darstellt; Y H oder zusammen mit X, wo X = O ist, ein Kohlenhydratrest darstellt; A N oder NR₄ darstellt; B CR₅, NR₅ oder N darstellt; D CR₆, NR₆ oder N darstellt; E CR₇, NR₇ oder N darstellt; mit der Bedingung, dass der Ring, welcher die Gruppe A enthält, ein Maximum von zwei Stickstoffatomen in seiner Struktur aufweist; m, n und p 0 oder 1 darstellen, wo m + n + p = 2 oder 3 ist; die gestrichelten Linien ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jeder unabhängig ein radioaktives Isotop, H, ein Halogen oder einen Rest optional mit einem radioaktiven Isotop darstellen, diesen Rest wählend aus: C₁-C₆ Alkyl, OH, C₁-C₆ Polyhydroxylalkyl, C₁-C₆ Alkoxyl, C₁-C₆ Alkoxylalkyl, (CH₂)q-OR', wobei q 1, 2 oder 3 ist, CF₃, CH₂-CH₂F, O-CH₂-CH₂F, CH₂-CH₂-CH₂F, CN, NO₂, O(CO)R', OR', SR', COOR' -SO₃H, (CH₂)r-CO₂R'', (CH₂)r-CO-R', wobei r 1, 2 oder 3 ist, und Rph, wobei Rph eine unsubstituierte oder substituierte Phenolgruppe darstellt, wobei die möglichen Substituenten der Phenolgruppe eine jede der Bedeutungen von R₁-R₇ mit Ausnahme einer Phenolgruppe sind; R' H oder eine C_1-3 Alkylgruppe ist; R'' H, eine C₁-C₆ Alkylgruppe oder eine C₁-C₆ Alkoxylgruppe ist; mit der Bedingung, dass nur einer von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X und Y ein radioaktives Isotop ist oder aufweist; in der Erstellung einer Zusammensetzung zur Diagnose und/oder Überwachung von Krankheiten, welche mit der Ausbildung von Amyloid-Eiweißfasern (amyloid Protein fibrils), vorzugsweise jene, welche als Amyloid-Plaques in Erscheinung treten und sich auf das Zentrale Nervensystem auswirken, im Zusammenhang stehen.
Verwendung von Verbindungen der Allgemeinen Formel II.
wobei: X O, S darstellt; Y H oder zusammen mit X, wo X = O ist, ein Kohlenhydratrest darstellt; Z ein Metall- oder Seltenerdenkation darstellt, das radioaktiv sein kann oder nicht; die |||||||| Linie eine koordinative Bindung darstellt; A N oder NR₄ darstellt; B CR₅, NR₅ oder N darstellt; D CR₆, NR₆ oder N darstellt; E CR₇, NR₇ oder N darstellt; mit der Bedingung, dass der Ring, welcher die Gruppe A enthält, ein Maximum von zwei Stickstoffatomen in seiner Struktur aufweist; m, n und p 0 oder 1 darstellen, wo m + n + p = 2 oder 3 ist; die gestrichelten Linien ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jeder unabhängig ein radioaktives Isotop, H, ein Halogen oder einen Rest optional mit einem radioaktiven Isotop darstellen, den Rest wählend aus: C₁-C₆ Alkyl, OH, C₁-C₆ Polyhydroxylalkyl, C₁-C₆ Alkoxyl, C₁-C₆ Alkoxylalkyl, (CH₂)q-OR', wobei q 1, 2 oder 3 ist, CF₃, CH₂-CH₂F, O-CH₂-CH₂F, CH₂-CH₂-CH₂F, CN, NO₂, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO₃H, (CH₂)r-CO₂R'', (CH₂)r-CO-R', wobei r 1, 2 oder 3 ist, und Rph, wobei Rph eine unsubstituierte oder substituierte Phenolgruppe darstellt, wobei die möglichen Substituenten der Phenolgruppe eine jede der Bedeutungen von R₁-R₇ mit Ausnahme einer Phenolgruppe sind; R' H oder eine C_1-3 Alkylgruppe ist; R'' H, eine C₁-C₆ Alkylgruppe oder eine C₁-C₆ Alkoxylgruppe ist; mit der Bedingung, dass nur einer von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X, Y oder Z ein radioaktives Isotop ist oder aufweist; in der Erstellung einer Zusammensetzung zur Diagnose und/oder Überwachung von Krankheiten, welche mit der Ausbildung von Amyloid-Eiweißfasern (amyloid Protein fibrils), vorzugsweise jene, welche als Amyloid-Plaques in Erscheinung treten und sich auf das Zentrale Nervensystem auswirken, im Zusammenhang stehen.
Verwendung von Verbindungen der Allgemeinen Formel III.
wobei: X O, S darstellt; Y H oder zusammen mit X, wo X = O ist, ein Kohlenhydratrest darstellt; Z ein Metall- oder Seltenerdenkation darstellt, das radioaktiv sein kann oder nicht; die |||||||| Linie eine koordinative Bindung darstellt; A N oder NR₄ darstellt; B CR₅, NR₅ oder N darstellt; D CR₆, NR₆ oder N darstellt; E CR₇, NR₇ oder N darstellt; mit der Bedingung, dass der Ring, welcher die Gruppe A enthält, ein Maximum von zwei Stickstoffatomen in seiner Struktur aufweist; m, n und p 0 oder 1 darstellen, wo m + n + p = 2 oder 3 ist; die gestrichelten Linien ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jeder unabhängig ein radioaktives Isotop, H, ein Halogen oder einen Rest optional mit einem radioaktiven Isotop darstellen, den Rest wählend aus: C₁-C₆ Alkyl, OH, C₁-C₆ Polyhydroxylalkyl, C₁-C₆ Alkoxyl, C₁-C₆ Alkoxylalkyl, (CH₂)q-OR', wobei q 1, 2 oder 3 ist, CF₃; CH₂-CH₂F, O-CH₂-CH₂F, CH₂-CH₂-CH₂F, CN, NO₂, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO₃H, (CH₂)r-CO₂R'', (CH₂)r-CO-R', wobei r 1, 2 oder 3 ist, und Rph, wobei Rph eine unsubstituierte oder substituierte Phenolgruppe darstellt, wobei die möglichen Substituenten der Phenolgruppe eine jede der Bedeutungen von R₁-R₇ mit Ausnahme einer Phenolgruppe sind; R' H oder eine C_1-3 Alkylgruppe ist; R'' H, eine C₁-C₆ Alkylgruppe oder eine C₁-C₆ Alkoxylgruppe ist; mit der Bedingung, dass nur einer von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X, Y oder Z ein radioaktives Isotop ist oder aufweist; in der Erstellung einer Zusammensetzung zur Diagnose und/oder Überwachung von Krankheiten, welche mit der Ausbildung von Amyloid-Eiweißfasern (amyloid Protein fibrils), vorzugsweise jene, welche als Amyloid-Plaques in Erscheinung treten und sich auf das Zentrale Nervensystem auswirken, im Zusammenhang stehen.
Verwendung nach Ansprüchen 1, 2 und 3 zur Diagnose und/oder Überwachung in Tieren, transgenen Tieren und insbesondere in Menschen von Krankheiten wie unter anderem Alzheimer, Parkinson, Huntington, zystische Fibrose, Altersdiabetes (late onset diabetes), Amyotrophe Lateralsklerose, Mittelmeerfieber, Muckle-Wells Syndrom, idiopathische Myelom, Amyloidpolyneuropathie, Amyloidkardiomyopathie, systemische senile Amyloidose, erbliche zerebrale Amyloid-Angiopathie, Down-Syndrom, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Kuru, Gerstmann-Straussler-Schienker-Syndrom, medulläres Schilddrüsenkarzinome, Klappenamyloidablagerungen (amyloid valve deposits), Amyloidose bei Dialysepatienten, Einschlusskörpermyositis, Muskuläre Amyloidablagerungen, Sichelzellen-Parkinson-Anämie, Diabetes Typ 2.
Verbindungen von Allgemeinen Formel I
wobei: X O, S darstellt; Y H oder zusammen mit X, wo X = O ist, ein Kohlenhydratrest darstellt; A N oder NR₄ darstellt; B CR₅, NR₅ oder N darstellt; D CR₆, NR₆ oder N darstellt; E CR₇, NR₇ oder N darstellt; mit der Bedingung, dass der Ring, welcher die Gruppe A enthält, ein Maximum von zwei Stickstoffatomen in seiner Struktur aufweist; m, n und p 0 oder 1 darstellen, wo m + n + p = 2 oder 3 ist; die gestrichelten Linien ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jeder unabhängig ein radioaktives Isotop, H, ein Halogen oder einen Rest optional mit einem radioaktiven Isotop darstellen, diesen Rest wählend aus: C₁-C₆ Alkyl, OH, C₁-C₆ Polyhydroxylalkyl, C₁-C₆ Alkoxyl, C₁-C₆ Alkoxylalkyl, (CH₂)q-OR', wobei q 1, 2 oder 3 ist, CF, CH₂-CH₂F, O-CH₂-CH₂F, CH₂-CH₂-CH₂F, CN, NO₂, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO₃H, (CH₂)r-CO₂R'', (CH₂)r-CO-R', wobei r 1, 2 oder 3 ist, und Rph, wobei Rph eine unsubstituierte oder substituierte Phenolgruppe darstellt, wobei die möglichen Substituenten der Phenolgruppe ein jede der Bedeutungen von R₁-R₇ mit Ausnahme einer Phenolgruppe sind; R' H oder eine C_1-3 Alkylgruppe ist; R'' H, eine C₁-C₆ Alkylgruppe oder eine C₁-C₆ Alkoxylgruppe ist; mit der Bedingung, dass R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X und Y nicht alle gleichzeitig H sind, und mit der Bedingung, dass nur einer von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X und Y ein radioaktives Isotop ist oder aufweist;
Verbindungen von Allgemeinen Formel II
wobei: X O, S darstellt; Y H oder zusammen mit X, wo X = O ist, ein Kohlenhydratrest darstellt; Z ein Metall- oder Seltenerden-Kation darstellt, das radioaktiv sein kann oder nicht; die |||||||| Linie eine koordinative Bindung darstellt; A N oder NR₄ darstellt; B CR₅, NR₅ oder N darstellt; D CR₆, NR₆ oder N darstellt; E CR₇, NR₇ oder N darstellt; mit der Bedingung, dass der Ring, welcher die Gruppe A enthält, ein Maximum von zwei Stickstoffatomen in seiner Struktur aufweist; m, n und p 0 oder 1 darstellen, wo m + n + p = 2 oder 3 ist; die gestrichelten Linien ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jeder unabhängig ein radioaktives Isotop, H, ein Halogen oder einen Rest optional mit einem radioaktiven Isotop darstellen, den Rest wählend aus: C₁-C₆ Alkyl, OH, C₁-C₆ Polyhydroxylalkyl, C₁-C₆ Alkoxyl, C₁-C₆ Alkoxylalkyl, (CH₂)q-OR', wobei q 1, 2 oder 3 ist, CF₃, CH₂-CH₂F, O-CH₂-CH₂F, CH₂-CH₂-CH₂F, CN, NO₂, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO₃H, (CH₂)r-CO₂R'', (CH₂)r-CO-R', wobei r 1, 2 oder 3 ist, und Rph, wobei Rph eine unsubstituierte oder substituierte Phenolgruppe darstellt, wobei die möglichen Substituenten der Phenolgruppe ein jede der Bedeutungen von R₁-R₇ mit Ausnahme einer Phenolgruppe sind; R' H oder eine C_1-3 Alkylgruppe ist; R'' H, eine C₁-C₆ Alkylgruppe oder eine C₁-C₆ Alkoxylgruppe ist; mit der Bedingung, dass R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X und Y nicht alle gleichzeitig H sind, und mit der Bedingung, dass nur einer von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X, Y oder Z ein radioaktives Isotop ist oder aufweist;
Verbindungen von Allgemeinen Formel III
wobei: X O, S darstellt; Y H oder zusammen mit X, wo X = O, ein Kohlenhydratrest darstellt; Z ein Metall- oder Seltenerdenkation darstellt, das radioaktiv sein kann oder nicht; die |||||||| Linie eine koordinative Bindung darstellt; A N oder NR₄ darstellt; B CR₅, NR₅ oder N darstellt; D CR₆, NR₆ oder N darstellt; E CR₇, NR₇ oder N darstellt; mit der Bedingung, dass der Ring, welcher die Gruppe A enthält, ein Maximum von zwei Stickstoffatomen in seiner Struktur aufweist; m, n und p 0 oder l darstellen, wo m + n + p = 2 oder 3 ist; die gestrichelten Linien ---- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jeder unabhängig ein radioaktives Isotop, H, ein Halogen oder einen Rest optional mit einem radioaktiven Isotop darstellen, den Rest wählend aus: C₁-C₆ Alkyl, OH, C₁-C₆ Polyhydroxylalkyl, C₁-C₆ Alkoxyl, C₁-C₆ Alkoxylalkyl, (CH₂)q-OR', wobei q 1, 2 oder 3 ist, CF₃, CH₂-CH₂F, O-CH₂-CH₂F, CH₂-CH₂-CH₂F, CN, NO₂, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO₃H, (CH₂)r-CO₂R'', (CH₂)r-CO-R', wobei r 1, 2 oder 3 ist, und Rph, wobei Rph eine unsubstituierte oder substituierte Phenolgruppe darstellt, wobei die möglichen Substituenten der Phenolgruppe ein jede der Bedeutungen von R₁-R₇ mit Ausnahme einer Phenolgruppe sind; R' H oder eine C_1-3 Alkylgruppe ist; R'' H, eine C₁-C₆ Alkylgruppe oder eine C₁-C₆ Alkoxylgruppe ist; mit der Bedingung, dass nur einer von R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X, Y oder Z ein radioaktives Isotop ist oder aufweist; und mit der Bedingung dass, wenn A N ist, B, D und E alle CH sind, X O ist, und m, n und p alle 1 sind, dann R₁, R₂ und R₃ nicht alle H sind.
Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, zu sein: 5-Chlor-7-[¹²⁴I]Iod-8-Hydroxychinolin 5-[¹²⁴I]Iod-7-Iod-8-Hydroxychinolin 5-Iod-7-[¹²⁴I]Iod-8-Hydroxychinolin 5-Chlor-7-[¹⁸F]Fluor-8-Hydroxychinolin 5-[¹⁸F]Fluor-7-Iod-8-Hydroxychinolin 5-Chlor-7-Iod-8-[¹¹C]Methoxychinolin 5-Chlor-7-[¹²⁴I]Iod-8-Hydroxychinolinglucuronid 5-Chlor-7-[¹²⁵I]Iod-8-Hydroxychinolinglucuronid 5-Chlor-7-[¹³¹I]Iod-8-Hydroxychinolinglucuronid 5-Chlor-7-[¹⁸F]Fluor-8-Hydroxychinolinglucuronid 5-[¹⁸F]Fluor-7-Iod-8-Hydroxychinolinglucuronid 5-Chlor-7-Iod-8-[¹¹C]Methoxychinolinglucuronid 5-[¹²⁴I]Iod-8-Hydroxychinolin 7-[¹²⁴I]Iod-8-Hydroxychinolin 5-[¹⁸F]Fluor-8-Hydroxychinolin
Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, zu sein: 5-Chlor-7-[¹²³I]Iod-8-Hydroxychinolin 5-[¹²³I]Iod-7-Iod-8-Hydroxychinolin 5-Iod-7-[¹²³I]Iod-8-Hydroxychinolin 5-Chlor-7-[¹²³I]Iod-8-Hydroxychinolinglucuronid 5-[¹²³I]Iod-8-Hydroxychinolin 7-[¹²³I]Iod-8-Hydroxychinolin
Verbindungen nach Anspruch 6: 5-Chlor-7-[¹²⁴I]Iod-8-Hydroxychinolin-Fe(II)-Komplex 5-Chlor-7-[¹²⁴I]Iod-8-Hydroxychinolin-Cu(II)-Komplex 5-Chlor-7-[¹²⁴I]Iod-8-Hydroxychinolin-Zn(II)-Komplex 5-Chlor-7-[¹²⁴I]Iod-8-Hydroxychinolin-Mn(II)-Komplex 5-Chlor-7-[¹²⁵I]Iod-8-Hydroxychinolin-Fe(II)-Komplex 5-Chlor-7-[¹²⁵I]Iod-8-Hydroxychinolin-Cu(II)-Komplex 5-Chlor-7-[¹²⁵I]Iod-8-Hydroxychinolin-Zn(II)-Komplex 5-Chlor-7-[¹²⁵I]Iod-8-Hydroxychinolin-Mn(II)-Komplex 5-Chlor-7-[¹⁸F]Fluor-8-Hydroxychinolin-Fe(II)-Komplex 5-Chlor-7-[¹⁸F]Fluor-8-Hydroxychinolin-Cu(II)-Komplex 5-Chlor-7-[¹⁸F]Fluor-8-Hydroxychinolin-Zn(II)-Komplex 5-Chlor-7-[¹⁸F]Fluor-8-Hydroxychinolin-Mn(II)-Komplex 5-[¹⁸F]Fluor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-Fe(II)-Komplex 5-[¹⁸F]Fluor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-Cu(II)-Komplex 5-[¹⁸F]Fluor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-Zn(II)-Komplex 5-[¹⁸F]Fluor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-Mn(II)-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-[¹¹C]Methoxychinolin-Fe(II)-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-[¹¹C]Methoxychinolin-Cu(II)-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-[¹¹C]Methoxychinolin-Zn(II)-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-[¹¹C]Methoxychinolin-Mn(II)-Komplex
Verbindungen nach Anspruch 6: 5-Chlor-7-[¹²³I]Iod-8-Hydroxychinolin-Fe(II)-Komplex 5-Chlor-7-[¹²³I]Iod-8-Hydroxychinolin-Cu(II)-Komplex 5-Chlor-7-[¹²³I]Iod-8-Hydroxychinolin-Zn(II)-Komplex 5-Chlor-7-[¹²³I]Iod-8-Hydroxychinolin-Mn(II)-Komplex
Verbindungen nach Anspruch 6: 5-Chlor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-^99mTc-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-¹¹¹In-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-²⁰¹Tl-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-⁶⁷Ga-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-⁶⁸Ga-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-⁶⁷Cu-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-⁶⁹Cu-Komplex
Verbindungen nach Anspruch 7: 5-Chlor-7-[¹²⁴I]Iod-8-Hydroxychinolin-Fe(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-[¹²⁴I]Iod-8-Hydroxychinolin-Cu(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-[¹²⁴I]Iod-8-Hydroxychinolin-Zn(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-[¹²⁴I]Iod-8-Hydroxychinolin-Mn(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-[¹⁸F]Fluor-8-Hydroxychinolin-Fe(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-[¹⁸F]Fluor-8-Hydroxychinolin-Cu(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-[¹⁸F]Fluor-8-Hydroxychinolin-Zn(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-[¹⁸F]Fluor-8-Hydroxychinolin-Mn(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-[¹⁸F]Fluor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-Fe(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-[¹⁸F]Fluor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-Cu(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-[¹⁸F]Fluor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-Zn(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-[¹⁸F]Fluor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-Mn(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-[¹¹C]Methoxychinolin-Fe(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-[¹¹C]Methoxychinolin-Cu(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-[¹¹C]Methoxychinolin-Zn(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-[¹¹C]Methoxychinolin-Mn(II)-Bis-Chelat-Komplex
Verbindungen nach Anspruch 7: 5-Chlor-7-[¹²³I]Iod-8-Hydroxychinolin-Fe(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-[¹²³I]Iod-8-Hydroxychinolin-Cu(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-[¹²³I]Iod-8-Hydroxychinolin-Zn(II)-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-[¹²³I]Iod-8-Hydroxychinolin-Mn(II)-Bis-Chelat-Komplex
Verbindung nach Anspruch 7: 5-Chlor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-^99mTc-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-¹¹¹In-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-²⁰¹Tl-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-⁶⁷Ga-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-⁶⁸Ga-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-⁶⁷Cu-Bis-Chelat-Komplex 5-Chlor-7-Iod-8-Hydroxychinolin-⁶⁴Cu-Bis-Chelat-Komplex
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Diagnose von im Zusammenhang mit Eiweißablagerung im Zentralen Nervensystem stehenden Krankheiten mit einer der in den Ansprüchen 5 bis 12 definierten Verbindungen.
Verfahren zur Erstellung der in den Ansprüchen 5, 8 und 9 definierten Verbindungen mit: a) Bewirken einer Reaktion eines Chinolinderivates mit einem elektophilen, aromatischen Halogenierungsreagenten, welcher ein radioaktives Halogenatom einschließt oder b) Bewirken einer Reaktion eines Chinolinderivates mit einem radioaktiven, halogenierten Derivat, um eine aromatische, nukleophile Substitutionsreaktion zu bewirken.
Verfahren zur Erstellung der in den Ansprüchen 6, 10, 11 und 12 definierten Ansprüche mit: a) Bewirken einer Reaktion eines Chinolinderivates mit einem Metall- oder Seltenerdenkation oder b) Bewirken einer Reaktion eines Chinolinderivates mit einem radioaktivem Isotop dieser Elemente, so dass das Metall- oder Seltenerdenkation oder das radioaktive Isotop dieser Elemente in einer geeigneten Oxidationsstufe ist, um so das in den Ansprüchen 6, 10, 11 und 12 definierte, entsprechende chelatbildende Produkt zu erstellen.
Verfahren zum Erstellen der in Anspruch 7 definierten Verbindungen mit Bewirken einer Reaktion eines Chelatderivates mit: a) einem Metall- oder Seltenerdenkation, oder b) einem radioaktiven Isotop dieser Elemente in einer geeigneten Oxidationsstufe, um so das in den Ansprüchen 7, 13, 14 und 15 definierte, entsprechende chelatbildende Produkt zu erstellen.
Verfahren zur Bildgebung eines Gewebes des Zentralen Nervensystems eines Menschen, transgenen Tieres oder Tieres unter Verwendung einer Verbindung der Formeln I, II und III, wie in den Ansprüchen 1, 2 und 3 jeweils definiert oder einer Verbindung nach den Ansprüchen 8 bis 15.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Gewebe durch Krankheiten befallen ist, welche mit der Bildung von Amyloid-Eiweißfasern, insbesondere solche, welche als Amyloid-Plaques in Erscheinung treten, im Zusammenhang stehen.