DE19536781A1 - Bifunktionelle sulfidhaltige Sulfonamid-Chelatbildner vom Typ XSNS für radioaktive Isotope - Google Patents
Bifunktionelle sulfidhaltige Sulfonamid-Chelatbildner vom Typ XSNS für radioaktive IsotopeInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue, Sulfonamidgruppen
enthaltende Chelatbildner, diese Verbindungen enthaltende
pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung in der
Radiodiagnostik und Radiotherapie, Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen und Mittel, sowie
Konjugate dieser Verbindungen mit sich in erkranktem
Gewebe selektiv anreichernden Substanzen, insbesondere
Peptiden.
Die Anwendung von Radiopharmaka für diagnostische und
therapeutische Zwecke ist seit langem im Bereich der
biologischen und medizinischen Forschung bekannt.
Insbesondere werden Radiopharmaka dazu benutzt, um
bestimmte Strukturen wie beispielsweise das Skelett,
Organe oder Gewebe, darzustellen. Die diagnostische
Anwendung setzt den Gebrauch solcher radioaktiver Mittel
voraus, die sich nach Applikation spezifisch in solchen
Strukturen im Patienten anreichern, die untersucht werden
sollen. Diese sich lokal anreichernden radioaktiven
Mittel können dann mittels geeigneter Detektoren, wie
beispielsweise Szintilations-Kameras oder anderer
geeigneter Aufnahmeverfahren, aufgespürt, geplottet oder
szintigraphiert werden. Die Verteilung und relative
Intensität des detektierten radioaktiven Mittels
kennzeichnet den Ort einer Struktur, in dem sich das
radioaktive Mittel befindet und kann die Anwesenheit von
Anomalien in Struktur und Funktion, pathologische
Veränderungen etc. darstellen. In ähnlicher Weise können
Radiopharmaka als therapeutische Mittel angewendet
werden, um bestimmte krankhafte Gewebe oder Bereiche zu
bestrahlen. Solche Behandlung erfordert die Herstellung
radioaktiver therapeutischer Mittel, die sich in
bestimmten Strukturen, Geweben oder Organen anreichern.
Durch Anreicherung dieser Mittel wird die therapeutische
Strahlung direkt an das pathologische Gewebe
herangetragen.
Die Anwendung von sowohl diagnostischen als auch
therapeutischen Radiopharmaka setzt radioaktiv
markierbare Verbindungen voraus. Im Falle metallischer
Radionuklide kann das Metall in freier Form als ein Ion
oder in Form eines Metallkomplexes mit einem oder
mehreren Liganden vorliegen. Beispiele für metallische
Radionuklide, die Komplexe bilden können, sind
Technetium-99m und die verschiedenen Rheniumisotope. Das
erste wird in der Diagnostik und das zweite in der
Therapie verwendet. Die Radiopharmaka enthalten geeignete
Träger und Zusatzstoffe, die eine Injektion, Inhalation
oder Ingestion durch den Patienten erlauben, ebenso wie
physiologische Puffer, Salze etc.
Das für nuklearmedizinische Fragestellungen am häufigsten
verwendete Radionuklid ist Technetium-99m, das sich
aufgrund seiner günstigen physikalischen Eigenschaften
(keine Korpuskularstrahlung, 6 h physikalische
Halbwertszeit, 140 KeV gamma-Strahlung) und der daraus
resultierenden geringen Strahlenbelastung besonders gut
als Radioisotop für die in vivo-Diagnostik eignet.
Technetium-99m läßt sich problemlos aus Nuklidgeneratoren
als Pertechnetat gewinnen und ist in dieser Form direkt
für die Herstellung von Kits für den klinischen
Routinebedarf zu verwenden.
Die Herstellung von Radiopharmaka erfordert zunächst die
Synthese eines geeigneten Liganden. Anschließend wird
separat der Komplex mit dem Radionuklid dargestellt
(Markierung). Der hergestellte Ligand, stets in Form
eines lyophilisierten Kits wird dazu mit einer das
Radionuklid enthaltenden Lösung unter
Komplexbildungsbedingungen umgesetzt. Ist beispielsweise
die Herstellung eines Technetium-99m Radiopharmakons
gewünscht, so wird der hergestellte Ligand unter Zusatz
eines geeigneten Reduktionsmittels mit einer
Pertechnetat-Lösung versetzt und unter geeigneten
Reaktionsbedingungen der entsprechende Technetium-Komplex
hergestellt. Diese Komplexe werden dann dem Patienten in
geeigneter Weise durch Injektion, Inhalation oder
Ingestion verabreicht.
Die das Radionuklid enthaltenden Lösungen können, wie im
Falle von Technetium-99m, aus einem erhältlichen Mo-
99/Tc-99m Nuklid-Generator gewonnen werden, oder von
einem Hersteller, wie im Falle von Rhenium-186, bezogen
werden. Die Komplexbildungsreaktion wird unter geeigneten
Temperaturen (z. B. 20°-100°C) innerhalb weniger Minuten
bis mehreren Stunden durchgeführt. Um eine vollständige
Komplexbildung zu gewährleisten, ist ein großer Überschuß
(mehr als 100facher Überschuß zum Metall-Radionuklid)
des hergestellten Liganden und eine ausreichende Menge an
Reduktionsmittel für eine vollständige Reduktion des
eingesetzten Radionuklids erforderlich.
Radiopharmazeutische Mittel werden durch Kombination des
Radionuklid-Komplexes, in einer für die diagnostische
oder therapeutische Anwendung ausreichenden Menge, mit
pharmakologisch akzeptablen radiologischen Trägerstoffen
hergestellt. Dieser radiologische Trägerstoff sollte
günstige Eigenschaften für die Applikation des
radiopharmazeutischen Mittels in Form einer Injektion,
Inhalation oder Ingestion aufweisen. Beispiele solcher
Trägerstoffe sind HSA, wäßrige Pufferlösungen, z. B. Tris-
(hydroxymethyl)aminoethane (bzw. deren Salze), Phosphat,
Citrat, Bicarbonat usw., steriles Wasser, physiologische
Kochsalzlösung, isotonische Chlorid- oder Dicarbonat-
Ionenlösungen oder normale Plasma-Ionen wie Ca2+, Na⁺, K⁺
und Mg2+.
Da Technetium in einer Reihe von Oxidationsstufen (+7 bis
-1) vorliegen kann, ist es häufig erforderlich, daß
radiopharmazeutische Mittel zusätzliche Mittel enthalten,
die als Stabilisatoren bekannt sind. Diese halten das
Radionuklid in einer stabilen Form, bis es mit dem
Liganden reagiert hat. Diese Stabilisatoren können
Mittel, die als Transfer- oder Hilfsliganden bekannt
sind, beinhalten, die besonders nützlich dazu sind, das
Metall in einer wohl definierten Oxidationsstufe zu
stabilisieren und zu komplexieren, bis der Zielligand
über einen Ligandenaustausch das Metall komplexiert.
Beispiele dieser Art von Hilfsliganden sind
(einschließlich deren Salze) Gluconheptonsäure,
Weinsäure, Zitronensäure oder andere gebräuchliche
Liganden, wie später genauer ausgeführt ist.
Standardmäßig werden radionuklidhaltige
Radiopharmazeutika dargestellt, indem zunächst der Ligand
synthetisiert und anschließend mit dem Metall-Radionuklid
in geeigneter Weise umgesetzt wird, um einen
entsprechenden Komplex zu bilden, in dem notwendigerweise
der Ligand nach Komplexierung unverändert, mit Ausnahme
der Abspaltung eventuell vorhandener Schutzgruppen oder
Wasserstoffionen, vorliegen muß. Die Entfernung dieser
Gruppen erleichtert die Koordination des Liganden am
Metallion und führt so zu einer raschen Komplexierung.
Zur Bildung von Technetium-99m-Komplexen wird
Pertechnetat zunächst aus einem Nuklidgenerator gewonnen
und durch Verwendung geeigneter Reduktionsmittel (z. B.
SnCl₂, S₂O₄2- etc.) in eine niedrigere Oxidationsstufe
überführt, die anschließend durch einen geeigneten
Chelator stabilisiert wird. Da Technetium in einer Reihe
von Oxidationsstufen (+7 bis -1) vorliegen kann, die die
pharmakologischen Eigenschaften durch Veränderungen der
Ladungen eines Komplexes stark verändern können, ist es
notwendig, Chelatoren bzw. Komplexliganden für
Technetium-99m bereitzustellen, die Technetium sicher,
fest und stabil in einer definierten Oxidationsstufe
binden können, um zu verhindern, daß durch in vivo
ablaufende Redoxprozesse bzw. Technetiumfreisetzungen aus
den entsprechenden Radiodiagnostika eine unerwünschte
Biodistribution stattfindet, die eine sichere Diagnostik
entsprechender Erkrankungen erschwert.
Die Effizienz von Radionukliden in der in vivo
Diagnostik, als auch der Therapie hängt von der
Spezifität und der Selektivität der markierten Chelate
zur Targetzelle ab. Eine Verbesserung dieser
Eigenschaften ist durch Kopplung der Chelate an
Biomoleküle nach dem "Drug-Targeting"-Prinzip zu
erreichen. Als Biomoleküle bieten sich Antikörper, deren
Fragmente, Hormone, Wachstumsfaktoren und Substrate von
Rezeptoren und Enzymen an. So wird in der britischen
Patentanmeldung GB 2,109,407 die Verwendung radioaktiv
markierter monoklonaler Antikörper gegen tumorassoziierte
Antigene, für die in vivo Tumordiagnostik beschrieben.
Ebenso wurden direkte Proteinmarkierungen über Donor-
Gruppen (Amino-, Amid-, Thiol-, etc.) des Proteins
(Rhodes, B.A. et al., J. Nukl. Med. 1986, 27, 685-693)
oder durch Einführen von Komplexbildnern (US-Patent
4,479,930 und Fritzberg, A.R. et al., Nucl. Med. 1986,
27, 957) mit Technetium-99m beschrieben. Diese
experimentellen Methoden stehen jedoch für die klinische
Anwendung nicht zur Verfügung, da zum einen die
Selektivität zu niedrig und zum anderen die
Backgroundaktivität im Organismus zu hoch ist, um ein in
vivo Imaging zu ermöglichen.
Als geeignete Komplexbildner für Technetium und
Rheniumisotope gelten z. B. zyklische Amine wie sie von
Volkert et al. (Appl. Radiol.Isot. 1982, 33; 891) und
Troutner et al. (LT. Nucl. Med. 1980, 21; 443) beschrieben
werden, die aber den Nachteil haben, daß sie häufig erst
ab einem pH-Wert < 9 in der Lage sind, Technetium-99m in
guten Ausbeuten zu binden. N₂O₂-System (Pillai, M.R.A.,
Troutner, D.E. et al.; Inorg. Chem. 1990, 29; 1850)
befinden sich in der klinischen Anwendung. Nichtzyklische
N₄-Systme wie z. B. das HMPAO haben als großen Nachteil
ihre geringe Komplexstabilität. Tc-99m-HMPAO muß wegen
seiner Instabilität (Ballinger, J.R. et al., Appl.
Radiat. Isot. 1991, 42; 315, Billinghurst, M.W. et al.,
Appl. Radiat. Isot. 1991, 42; 607) innerhalb von 30
Minuten nach seiner Markierung appliziert werden, damit
der Anteil an Zerfallsprodukten, die eine andere
Pharmakokinetik und Ausscheidung besitzen, klein gehalten
werden kann. Solche radiochemischen Verunreinigungen
erschweren die Erkennung von zu diagnostizierenden
Erkrankungen. Eine Kopplung dieser Chelate bzw.
Chelatbildner an andere, sich selektiv in
Krankheitsherden anreichernde Substanzen ist nicht mit
einfachen Mitteln zu lösen, so daß sich diese im
allgemeinen unspezifisch im Organismus verteilen.
N₂S₂-Chelatoren (Bormans, G. et al.; Nucl. Med. Biol.
1990, 17; 499) wie z. B. Ethylendicystein (EC; Verbruggen,
A.M. et al.; LT. Nucl. Med. 1992, 33; 551) erfüllen zwar
die Forderung nach hinreichender Stabilität des
entsprechenden Technetium-99m-Komplexes, bilden aber erst
ab einem pH-Wert des Komplexierungsmediums < 9
Radiodiagnostika mit einer Reinheit von größer 69%. N₃S-
Systme (Fritzburg, A.; EP-0173424 und EP-0250013) bilden
zwar stabile Technetium-99m-Komplexe, müssen aber zur
Bildung eines einheitlichen Radiopharmakons auf
Temperaturen von ca. 100°C erhitzt werden.
In den letzten Jahren ist das Verlangen nach sich
spezifisch in erkrankten Geweben anreichernden
Radiodiagnostika gestiegen. Dies kann erreicht werden,
wenn Komplexbildner leicht an sich selektiv anreichernde
Substanzen gekoppelt werden können und dabei ihre
günstigen Komplexierungseigenschaften nicht verlieren. Da
es aber sehr häufig dazu kommt, daß nach Kopplung eines
Komplexbildners unter Nutzung einer seiner funktionellen
Gruppen an ein solches Molekül eine Abschwächung der
Komplexstabilität beobachtet wird, erscheinen die
bisherigen Ansätze zur Kupplung von Chelatbildnern an
sich selektiv anreichernde Substanzen wenig
zufriedenstellend, da ein diagnostisch nicht
tolerierbarer Anteil des Isotops aus dem Konjugat in vivo
freigesetzt wird (Brechbiel, M.W. et al.; Inorg. chem.
1986, 25, 2772). Es ist deswegen notwendig,
bifunktionelle Komplexbildner darzustellen, die sowohl
funktionelle Gruppen zur Bindung des gewünschten
Metallions als auch eine (andere, mehrere) funktionelle
Gruppe zur Bindung des sich selektiv anreichernden
Moleküls tragen, oder Komplexbildner derart zu gestalten,
daß erst durch Kopplung an eine sich selektiv
anreichernde Substanz die gewünschte
Komplexbildnerstruktur gebildet wird und somit eine
Abschwächung der Komplexstabilität ausgeschlossen wird.
Solche Liganden ermöglichen eine spezifische, chemisch
definierte Bindung von Technetium- oder Rhenium-Isotopen
an verschiedenste biologische Materialien, auch dann,
wenn ein sogenanntes Prelabeling durchgeführt wird. Es
wurden einige Chelatbildner, gekoppelt an monoklonale
Antikörper (z. B. EP-0247866 und EP-0188256) oder
Fettsäuren (EP-0200492), beschrieben. Als Chelatbildner
werden jedoch die bereits erwähnten N₂S₂-Systeme
verwendet, die aufgrund ihrer geringen Stabilität wenig
geeignet sind. Da sowohl die sich selektiv anreichernden
Substanzen in ihren Eigenschaften, sowie auch die
Mechanismen, nach denen sie angereichert werden, sehr
unterschiedlich sind, ist es weiterhin notwendig, den
kopplungsfähigen Chelatbildner zu variieren und den
physiologischen Anforderungen des Kopplungspartners
hinsichtlich seiner Lipophilie, Membranpermeabilität etc.
anpassen zu können.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, stabile
Komplexverbindungen zur Verfügung zu stellen, die
gekoppelt oder fähig zur Kopplung an unterschiedliche
sich selektiv anreichernde Verbindungen sind, ohne daß
deren Spezifität und Selektivität wesentlich beeinflußt
wird. Zusätzlich besteht die Aufgabe, solche koppelbaren
Chelatoren oder Komplexe bereitzustellen, die über eine
größere chemische Variationsbreite der Substituenten
verfügen, um diese den oben referierten Erfordernissen
anpassen zu können. Dabei müssen gleichzeitig die
Voraussetzungen für die Anwendung dieser Verbindungen am
Menschen bezüglich aufgenommener Strahlendosis,
Stabilität und Löslichkeit der Verbindungen erfüllt sein.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß
neue, bifunktionelle Sulfonamidgruppen enthaltenden
Chelatbildner und deren Kopplungsprodukte mit sich
spezifisch anreichernden Verbindungen zur Verfügung
gestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der
allgemeinen Formel (I)
M - L (I)
worin
M ein Radioisotop von Tc oder Re und L einen Liganden der allgemeinen Formel (II)
M ein Radioisotop von Tc oder Re und L einen Liganden der allgemeinen Formel (II)
B-CO-(CR¹R²)n=1,2-S-CHR³-CHR⁴-SO₂-NH-CR⁵R⁶-(CR⁷R⁸)m=1,2-SR⁹ (II)
bedeutet, worin
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁶ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder einen Rest -CO-R¹⁰, worin
R¹⁰ eine Hydroxyl- eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30-Alkoxy-, Alkenyloxy-, Polyalkenyloxy-, Alkinyloxy-, Polyalkinyloxy-, Aryloxy-, Alkylaryloxy- oder Arylalkyloxygruppe, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist oder eine N(RaRb)-Gruppe,
wobei Raund Rbb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, zyklischen oder polyzyklischen C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
steht,
R⁷ und R⁸ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
B für einen Rest -SR¹¹, -NHR¹² oder -OR¹³, worin
R¹¹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
R¹² für ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylgruppe stehen, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, steht,
R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoholschutzgruppe bedeutet,
steht.
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁶ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder einen Rest -CO-R¹⁰, worin
R¹⁰ eine Hydroxyl- eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30-Alkoxy-, Alkenyloxy-, Polyalkenyloxy-, Alkinyloxy-, Polyalkinyloxy-, Aryloxy-, Alkylaryloxy- oder Arylalkyloxygruppe, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist oder eine N(RaRb)-Gruppe,
wobei Raund Rbb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, zyklischen oder polyzyklischen C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
steht,
R⁷ und R⁸ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
B für einen Rest -SR¹¹, -NHR¹² oder -OR¹³, worin
R¹¹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
R¹² für ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylgruppe stehen, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, steht,
R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoholschutzgruppe bedeutet,
steht.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
zeichnen sich dadurch aus, daß für n und m jeweils 1
steht und daß R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷ und R⁸ Wasserstoffatome
sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) zeichnen sich dadurch aus, daß für n und m jeweils 1
steht und daß R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁸ und R⁹ Wasserstoffatome
sind und R⁶ für ein Wasserstoffatom, einen verzweigten
oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder einen Rest
-CO-R¹⁰,
worin
R¹⁰ eine Hydroxyl-, eine verzweigte oder geradkettige C1-30-Alkoxygruppe oder eine N(RaRb)-Gruppe, wobei
Raund Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, C1-30-Alkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminogruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellen,
stehen.
R¹⁰ eine Hydroxyl-, eine verzweigte oder geradkettige C1-30-Alkoxygruppe oder eine N(RaRb)-Gruppe, wobei
Raund Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, C1-30-Alkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminogruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellen,
stehen.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen,
bei denen n und m jeweils für 1 steht.
Besonders bevorzugt sind ferner erfindungsgemäße
Verbindungen, bei denen R³, R⁴, R⁷ und R⁸
Wasserstoffatome darstellen.
Besonders bevorzugt sind weiterhin erfindungsgemäße
Verbindungen, bei denen R¹ und R⁵ für Wasserstoffatome
stehen.
Insbesondere bevorzugt sind erfindungsgemäße
Verbindungen, bei denen B für einen Rest NHR¹² oder OR¹³,
worin
R¹² und R¹³ die voranstehende Bedeutung haben, steht.
R¹² und R¹³ die voranstehende Bedeutung haben, steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die neuen,
bifunktionellen schwefelatom-unterbrochenen Sulfonamid
Liganden der allgemeinen Formel (II)
B-CO-(CR¹R²)n=1,2-S-CHR³-CHR⁴-SO₂-NH-CR⁵R6--(CR⁷R⁸)m=1,2-SR⁹ (II)
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n, m und B
jeweils die voranstehend angegebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
zeichnen sich dadurch aus, daß für n und m jeweils 1
steht und daß R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷ und R⁸ Wasserstoffatome
sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel
(II) zeichnen sich dadurch aus, daß für n und m jeweils 1
steht und daß R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ und R⁹
Wasserstoffatome sind und R⁶ für ein Wasserstoffatom,
einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder
einen Rest -CO-R¹⁰,
worin
R¹⁰ eine Hydroxyl-, eine verzweigte oder geradkettige C1-30-Alkoxygruppe oder eine N(RaRb)-Gruppe, wobei
Raund Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, C1-30-Alkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminogruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellen,
steht.
R¹⁰ eine Hydroxyl-, eine verzweigte oder geradkettige C1-30-Alkoxygruppe oder eine N(RaRb)-Gruppe, wobei
Raund Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, C1-30-Alkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminogruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellen,
steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Konjugate
enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I
und/oder II) und Nukleotiden vom DNA und RNA-Typ sowie
sich selektiv in erkranktem Gewebe anreichernde
Substanzen, wobei zwischen diesen eine konvalente Bindung
besteht und diese im Falle von Carboxyl- oder
Aminogruppen enthaltenden Substanzen wie natürlich
vorkommenden oder modifizierten Oligonukleotiden, bei
denen der Abbau durch natürlich vorkommende Nukleasen
verhindert oder erschwert ist, Peptiden, Proteinen,
Antikörpern oder deren Fragmente amidisch oder im Falle
von Hydroxylgruppen enthaltenden Substanzen wie
Fettalkoholen esterartig oder im Falle von
Aldehydgruppen enthaltenden Substanzen imidisch vorliegt.
Besonders bevorzugte Konjugate zeichnen sich dadurch aus,
daß die sich im erkrankten Gewebe anreichernden
Substanzen Peptide wie Endotheline, Teilsequenzen von
Endothelinen, Endothelin-Analoga, Endothelin-Derivate,
Endothelin-Antagonisten oder Angiotensine, Teilsequenzen
von Angiotensinen, Angiotensin-Analoga, Angiotensin-
Derivate und Angiotensin-Antagonisten sowie
chemotaktische Peptide bedeuten.
In weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Konjugaten
weisen die Peptide die folgenden Sequenzen
Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-
Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Le u-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr- Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr- Phe-Ala-His-Le u-Asp-Ile-Ile-Trp,
N-Acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Gln-
Asp-Val-Ile-Trp,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Ac-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala,
For-Met-Leu-Phe,
For-Met-Leu-Phe-Lys,
die Teilsequenzen
His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Phe-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Val-Tyr-Ile-His-Pro,
oder die cyclischen Aminosäuresequenzen
Cyclo-(DTrp-DAsp-Pro-DVal-Leu),
Cyclo-(DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp)
auf.
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Ac-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,
Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala,
For-Met-Leu-Phe,
For-Met-Leu-Phe-Lys,
die Teilsequenzen
His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Phe-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Val-Tyr-Ile-His-Pro,
oder die cyclischen Aminosäuresequenzen
Cyclo-(DTrp-DAsp-Pro-DVal-Leu),
Cyclo-(DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp)
auf.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind
ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
B-CO-(CR¹R²)n=1,2-S-CHR³-CHR⁴-SO₂-NH-CR⁵R⁶-(CR⁷R⁸)m=1,2-SR⁹ (II)
worin
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁶ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder einen Rest -CO-R¹⁰, worin
R¹⁰ eine Hydroxyl-, eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30- Alkoxy-, Alkenyloxy-, Polyalkenyloxy-, Alkinyloxy-, Polyalkinyloxy-, Aryloxy-, Alkylaryloxy- oder Arylalkyloxygruppe, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Allkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist oder eine N(RaRb)-Gruppe, wobei Raund Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, zyklischen oder polyzyklischen C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
steht,
R⁷ und R⁸ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
B für einen Rest -SR¹¹, -NHR¹² oder -OR¹³, worin
R¹¹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
R¹² für ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist,
R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoholschutzgruppe bedeutet,
steht,
deren Konjugate mit sich selektiv in erkranktem Gewebe anreichernde Substanzen, wobei zwischen diesen eine kovalente Bindung besteht und diese im Falle von Carboxyl- oder Aminogruppen enthaltenden Substanzen wie natürlich vorkommenden oder modifizierten Oligonucleotiden, bei denen der Abbau durch natürlich vorkommende Nukleasen verhindert oder erschwert ist, Peptiden, Proteinen, Antikörpern oder deren Fragmente amidisch oder im Falle von Hydroxylguppen enthaltenden Substanzen wie Fettalkoholen esterartig oder im Falle von Aldehydgruppen enthaltenden Substanzen imidisch vorliegt sowie deren Komplexe mit Radioisotopen von Tc oder Re.
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁶ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder einen Rest -CO-R¹⁰, worin
R¹⁰ eine Hydroxyl-, eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30- Alkoxy-, Alkenyloxy-, Polyalkenyloxy-, Alkinyloxy-, Polyalkinyloxy-, Aryloxy-, Alkylaryloxy- oder Arylalkyloxygruppe, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Allkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist oder eine N(RaRb)-Gruppe, wobei Raund Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, zyklischen oder polyzyklischen C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
steht,
R⁷ und R⁸ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
B für einen Rest -SR¹¹, -NHR¹² oder -OR¹³, worin
R¹¹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
R¹² für ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist,
R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoholschutzgruppe bedeutet,
steht,
deren Konjugate mit sich selektiv in erkranktem Gewebe anreichernde Substanzen, wobei zwischen diesen eine kovalente Bindung besteht und diese im Falle von Carboxyl- oder Aminogruppen enthaltenden Substanzen wie natürlich vorkommenden oder modifizierten Oligonucleotiden, bei denen der Abbau durch natürlich vorkommende Nukleasen verhindert oder erschwert ist, Peptiden, Proteinen, Antikörpern oder deren Fragmente amidisch oder im Falle von Hydroxylguppen enthaltenden Substanzen wie Fettalkoholen esterartig oder im Falle von Aldehydgruppen enthaltenden Substanzen imidisch vorliegt sowie deren Komplexe mit Radioisotopen von Tc oder Re.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel (II) erfolgt dadurch, daß man
gegebenenfalls mit R³ und R⁴ substituiertes 2-
Chlorethansulfonsäurechlorid in an sich bekannter Weise
in einem aprotischen Lösungsmittel unter Zusatz einer
geeigneten Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel
(III)
NR₂-CR⁵R⁶-(CR⁷R⁸)m=1,2-SR⁹ (III)
worin R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und m die in voranstehend
angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
CR³=CR⁴-SO₂-NH-CR⁵R⁶-(CR⁷R⁸)m=1,2-SR⁹ (IV)
worin R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und m die
voranstehend angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
umsetzt.
Diese Umsetzungen werden in polaren und unpolaren,
aprotischen Lösungsmitteln wie beispielsweise
Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Chloroform, 1,4-Dioxan,
Pyridin, DMF oder DMSO bei Temperaturen zwischen -40° und
120°C unter Zugabe einer Hilfsbase zum Abfangen der
freiwerdenden Säuren durchgeführt. Solche Hilfsbasen
können beispielsweise tertiäre Amine, Alkali- und
Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate sein.
Die daraus resultierenden Verbindungen der allgemeinen
Formel (IV) werden gegebenenfalls unter Zusatz einer
geeigneten Hilfsbase, wie beispielsweise einem tertiären
Amin mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
B-CO-(CR¹R²)n=1,2-SH (V)
worin R¹, R², n und B die voranstehend angegebene
Bedeutung haben,
umsetzt,
und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet.
umsetzt,
und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kits, die zur
Herstellung von Radiopharmaka dienen, bestehend aus einer
Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder einem
erfindungsgemäßen Konjugat enthaltend Verbindungen der
allgemeinen Formel (I und/oder II) und sich selektiv in
Geweben anreichernden Substanzen, einem Reduktionsmittel
und gegebenenfalls einem Hilfsliganden, die in trockenem
Zustand oder in Lösung vorliegen, sowie einer
Gebrauchsanweisung mit einer Reaktionsvorschrift zur
Umsetzung der beschriebenen Verbindungen mit Technetium-
99m oder Re in Form einer Pertechnetatlösung oder
Perrhenatlösung.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine
radiopharmazeutische Zusammensetzung zur nicht invasiven
in vivo Darstellung von Organen, Rezeptoren und
rezeptorhaltigem Gewebe und/oder von atherosklerotischen
Plaques, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
oder ein erfindungsgemäßes Konjugat enthaltend
Verbindungen der allgemeinen Formel (I und/oder II) und
sich selektiv in Geweben anreichernden Substanzen,
gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen,
enthält, wobei die Verbindung in einem Kit mit
Technetium-99m oder Re in Form einer Pertechnetat- oder
Perrhenatlösung zubereitet wird.
In einer Methode zur Durchführung einer
radiodiagnostischen Untersuchung wird die
radiopharmazeutische Zusammensetzung in einer Menge von
0,1 bis 30 mCi, bevorzugt von 0,5 bis 10 mCi pro 70 kg
Körpergewicht einem Patienten verabreicht und die vom
Patienten abgegebene Strahlung aufgezeichnet.
Überraschenderweise zeigen viele der synthetisierten und
mit Technetium-99m oder Re markierten Chelate eine höhere
Stabilität als vergleichbare N₂S₂- und N₃S-Systeme, die
in der Literatur beschrieben sind. So konnten z. B. bei
einer erfindungsgemäßen Substanz (Beispiel 2), die an
eine Endothelin-Teilsequenz gekoppelt wurde, keine
Zersetzungsprodukte nach 24 h beobachtet werden. Auch
konnte durch Kompetitionsversuche festgestellt werden,
daß die in dieser Erfindung beschriebenen Tc-99m oder Re-
Chelatoren besser als die vergleichbaren N₂S₂, N₃S und
Propylenaminoxim-Systeme komplexieren. Die in der
vorliegenden Erfindung beschriebenen Chelate und
Chelatbildner sind damit eindeutig besser für
diagnostische und therapeutische Zwecke geeignet als die
bisher bekannten Systeme. Ein besonderer Vorteil liegt in
den milden Markierungsbedingungen. So gelingt nach
Abspaltung der Schutzgruppen die Markierung der
erfindungsgemäßen Liganden sowie deren Kopplungsprodukten
an sich selektiv in erkrankten Geweben anreichernden
Substanzen bei Raumtemperatur und bei physiologischem pH-
Wert. Durch Wahl geeigneter Schutzgruppen, die sich je
nach Kopplungsprodukt mit unterschiedlichen
Reaktionsbedingungen abspalten lassen, ist stets
gewährleistet, daß unerwünschte Nebenreaktionen bei der
Aufreinigung der Kopplungsprodukte nicht auftreten
können. Dies bietet die Gewähr, daß keine unerwünschten
Vernetzungsreaktionen oder Oxidationen freier
Sulfhydrylgruppen zu Disulfiden unter
Reinigungsbedingungen auftreten. Solche Veränderungen
beeinflussen häufig die Markierungsausbeute und
radiochemische Reinheit und somit auch den Background
durch unspezifisch gebundenes Technetium nachteilig. Die
Etablierung von Schwefelschutzgruppen bzw. deren
Abspaltung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann
bekannt sind. Die Kopplung an sich selektiv in erkrankten
Geweben anreichernden Substanzen erfolgt ebenfalls nach
an sich dem Fachmann bekannten Methoden (z. B. Fritzberg
et al.; J.Nucl.Med. 26, 7 (1987)), beispielsweise durch
Umsetzung von elektrophilen Gruppen des Komplexliganden
mit nukeophilen Zentren der sich selektiv in erkrankten
Geweben anreichernden Substanzen oder durch Reaktion
nukleophiler Gruppen des Chelators mit elektrophilen
Gruppen der sich selektiv in erkrankten Geweben
anreichernden Substanzen.
Als Kopplungspartner werden u. a. verschiedene Biomoleküle
verwendet. So z. B. Liganden, die an spezifische
Rezeptoren binden und so Veränderungen der Rezeptordichte
erkennen lassen, hierzu gehören u. a. Peptide,
Steroidhormone, Wachstumsfaktoren und Neurotransmitter.
Kopplungsprodukte mit steroidhormon-rezeptoraffinen
Substanzen ermöglichen eine verbesserte Diagnostik von
Mamma- und Prostatacarzinomen (S.J. Brandes und J.A.
Katzenellenbogen, Nucl.Med.Biol. 15, 53, 1988).
Verschiedentlich weisen Tumorzellen eine veränderte
Dichte von Rezeptoren für Peptidhormone oder
Wachstumsfaktoren auf, wie z. B. den "epidermal growth
factor" (EgF). Die Konzentrationsunterschiede lassen sich
zur selektiven Anreicherung von Cytostatika in
Tumorzellen nutzen (E.Abound-Pirak et al.,
Proc.Natl.Acad.Sci. USA 86 : 3778 1989). Weitere
Biomoleküle sind in den Metabolismus der Zellen
einschleusbare Metabolite, die einen veränderten
Stoffwechsel anzeigen; hierzu gehören z. B. Fettsäuren,
Saccharide, Peptide und Aminosäuren. Fettsäuren gekoppelt
an die weniger stabilen N₂S₂-Systeme wurden in der
EP-0200492 beschrieben. Andere Stoffwechselprodukte wie
Saccharide, Desoxyglucose, Lactat und Aminosäuren
(Leucin, Methylmethionin, Glycin) wurden mit Hilfe der
PET-Technik zur bildlichen Darstellung veränderter
Stoffwechselvorgänge verwendet (R. Weinreich, Swiss Med.
8, 10, 1986). Auch nicht biologische Substanzen wie
Misonidazol und seine Derivate, die sich in Geweben bzw.
Gewebeteilen mit reduzierter Sauerstoffkonzentration
irreversibel an Zellbestandteile binden, können zur
spezifischen Anreicherung von radioaktiven Isotopen und
somit zur bildlichen Darstellung von Tumoren oder
ischämischen Regionen herangezogen werden (M.E. Shelton,
J.Nucl.Med. 30, 351, 1989). Schließlich ist auch die
Kopplung der neuen Chelatbildner an monoklonale
Antikörper bzw. deren Fragmente, Polysaccharide wie
Dextrane oder Stärken, Bleomycine, Hormone, Enzyme,
Polypeptide wie Polylysin und Nukleotide vom DNA- oder
RNA-Typ möglich. Besonders günstig erwiesen sich
Kopplungsprodukte der erfindungsgemäßen Chelate bzw.
deren Komplexe mit Technetium-99m oder Re mit
Endothelinen, Endothelinderivaten oder mit Teilsequenzen
der Endotheline bzw. deren Derivate zur Detektion von
atherosklerotischen Gefäßerkrankungen. Diese Derivate
wurden WHHL-Kaninchen appliziert, die durch einen
genetischen Defekt des LDL-Rezeptors hohe LDL-
Konzentrationen im Blut aufweisen und somit
atherosklerotischen Läsionen aufweisen. Etwa 1 bis 6 h
nach Applikation der Derivate in WHHL-Kaninchen konnte
eine hohe Anreicherung in atherosklerotischen Plaques
nachgewiesen werden. Bisher konnten nur sehr späte
Stadien der Atherogenese mit invasiven Verfahren
diagnostiziert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
bieten daher den entscheidenden Vorteil, viel frühere
Stadien der Atherosklerose mit einem nicht invasiven
Verfahren zu diagnostizieren.
Es ist unerheblich, ob eine Markierung der beschriebenen
Chelatbildner mit Technetium-99m vor oder nach der
Kopplung an das sich selektiv anreichernde Molekül
durchgeführt wird. Für eine Kopplung an das sich selektiv
anreichernde Molekül nach einer Komplexierung ist jedoch
Voraussetzung, daß die Umsetzung des radioaktiven
Komplexes mit der sich anreichernden Verbindung schnell,
unter milden Bedingungen und nahezu quantitativ abläuft,
so daß eine anschließende Aufreinigung nicht erforderlich
ist.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, in dem man die
erfindungsgemäßen Komplexbildner unter Zusatz eines
Reduktionsmittels, vorzugsweise Zinn-(II)-Salzen wie
-chlorid, -pyrophosphat oder -tartrat - und
gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen
Zusätze - in wäßrigem Medium löst und anschließend
sterilfiltriert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise
physiologisch unbedenkliche Puffer (z. B. Tromethamin),
geringe Zusätze von Elektrolyten (z. B. Natriumchlorid),
Stabilisatoren (z. B. Gluconat, Phosphate oder
Phosphonate). Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel
liegt in Form einer Lösung oder in lyophilisierter Form
vor und wird kurz vor der Applikation mit einer Lösung
Tc-99m-Pertechnetat, eluiert aus kommerziell erhältlichen
Mo/Tc-Generatoren, oder einer Perrhenatlösung versetzt.
Bei der nuklearmedizinischen in vivo Anwendung werden die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in Mengen von
1×10-5 bis 5×10⁴ nmol/kg Körpergewicht, vorzugsweise in
Mengen zwischen 1×10-3 bis 5×10² nmol/kg Körpergewicht
dosiert. Ausgehend von einem mittleren Körpergewicht von
70 kg beträgt die Radioaktivitätsmenge für diagnostische
Anwendungen zwischen 0,05 bis 50 mCi, vorzugsweise 5 bis
30 mCi pro 70 kg Applikation. Für therapeutische
Anwendungen werden zwischen 5 und 500 mCi, vorzugsweise
10 bis 350 mCi appliziert. Die Applikation erfolgt
normalerweise durch intravenöse, intraarterielle,
peritoneale oder intertumorale Injektion von 0,1 bis 2 ml
einer Lösung der erfindungsgemäßen Mittel. Bevorzugt ist
die intravenöse Applikation.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren
Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.
In eine Lösung von 27,7 g S-4-Methoxybenzylcystein in 250
ml absolutem EtOH wird HCl bis zur Sättigung eingeleitet
und zum Sieden erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung wird
nach Abkühlung auf Raumtemperatur filtriert und die
Mutterlauge erneut eingeengt. Es verbleiben 28,4 g weiße
Kristalle.
Ausbeute: 93%
Analyse:
Ber.: C 51,06, H 6,59, N 4,58, O 15,70, S 10,49;
Gef.: C 50,88, H 6,83, N 4,45, S 10,15.
Ausbeute: 93%
Analyse:
Ber.: C 51,06, H 6,59, N 4,58, O 15,70, S 10,49;
Gef.: C 50,88, H 6,83, N 4,45, S 10,15.
Eine eisgekühlte Lösung von 3,06 g (10 mmol) des
S-geschützten Cysteinderivats 1 und 1,79 g Chlorethan
sulfonylchlorid (11 mmol) in 10 ml Dichlormethan wird
langsam unter Eiskühlung mit trockenem Pyridin (44 mmol)
versetzt. Man läßt auf RT erwärmen und nach beendeter
Reaktion wird mit 20 ml verd. HCl versetzt und die
Dichlormethan-Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird
mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser
gewaschen, getrocknet, eingeengt und chromatographiert
(Kieselgel, CH₂Cl₂). Es verbleiben 2,37 g eines langsam
kristallisierenden Öls.
Ausbeute: 66%
Analyse:
Ber.: C 50,12, H 5,89, N 3,80, O 22,26, S 17,84;
Gef.: C 49,97, H 6,01, N 3,62, S 17,56.
Ausbeute: 66%
Analyse:
Ber.: C 50,12, H 5,89, N 3,80, O 22,26, S 17,84;
Gef.: C 49,97, H 6,01, N 3,62, S 17,56.
Eine Lösung von 3,59 g der Vinylsulfonsäure 2 (10 mmol)
und 2 g Triethylamin in 25 ml Dichlormethan wird auf 0°C
abgekühlt. Anschließende werden 1,05 g N-Methylmercapto
acetamid in wenig Dichlormethan zugegeben und bei RT 24
Stunden gerührt. Anschließend wird mit 25 ml Dichlor
methan verdünnt, mit verdünnter HCl und Wasser gewaschen,
getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 66%
Analyse:
Ber.: C 46,53, H 6,07, N 6,03, O 20,66, S 20,71;
Gef.: C 46,42, H 6,18, N 6,09, S 21,03.
Ausbeute: 66%
Analyse:
Ber.: C 46,53, H 6,07, N 6,03, O 20,66, S 20,71;
Gef.: C 46,42, H 6,18, N 6,09, S 21,03.
Zu 2,32 g 3 (5 mmol) und einem Tropfen Anisol wird bei
0°C unter Feuchtigkeitsausschluß 10 ml HF in einen 100 ml
Teflon-Rundkolben einkondensiert. Es wird 30 min bei 0°C
gerührt und anschließend Fluorwasserstoff vorsichtig
abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan
aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand
wird durch Verreiben mit Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 64%
Analyse:
Ber.: C 34,87, H 5,85, N 8,13, O 23,22, S 27,93;
Gef.: C 34,55, H 5,91, N 8,42, S 27,37.
Ausbeute: 64%
Analyse:
Ber.: C 34,87, H 5,85, N 8,13, O 23,22, S 27,93;
Gef.: C 34,55, H 5,91, N 8,42, S 27,37.
10 mg der Verbindung 4 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst.
50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 100 µl Ethanol,
150 µl Phosphatpuffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten
wäßrigen Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer
desoxygenierten Zinn(II)-chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N
HCl) und 100 µl einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi)
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer
Inkubationszeit von 10 min mittels HPLC auf die Reinheit
des gebildeten Tc-Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18
Säule, 5 µ, 125 × 4,6 mm; Gradientenelution von 100% A
nach 100% B innerhalb von 15 min (Eluent A:
Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B:
Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (75/25);
1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 98%.
Eine Lösung von 3,59 g der Vinylsulfonsäure 2 (10 mmol)
und 2 g Triethylamin in 25 ml THF wird auf 0°C abgekühlt.
Anschließende werden 1,63 g Mercaptopropionylglycin
(10 mmol) in wenig THF zugegeben und 24 Stunden bei RT
gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen,
der Rückstand in 50 ml Dichlormethan aufgenommen, die
organische Phase mit verdünnter HCl und Wasser gewaschen,
getrocknet und eingeengt und chromatographiert
(Kieselgel, CH₂Cl₂).
Ausbeute: 56%
Analyse:
Ber.: C 45,96, H 5,79, N 5,36, O 24,49, S 18,41;
Gef.: C 45,61, H 5,90, N 5,44, S 18,07.
Ausbeute: 56%
Analyse:
Ber.: C 45,96, H 5,79, N 5,36, O 24,49, S 18,41;
Gef.: C 45,61, H 5,90, N 5,44, S 18,07.
Zu einer Lösung von 523 mg des Cysteinderivats 5 (1
mmol), 101 mg Triethylamin und 115 mg N-Hydroxysuccinimid
(1 mmol) in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden
unter Rühren bei -10°C 211 mg EDC (1,1 mol) in 2 ml
wasserfreiem Dimethylformamid zugetropft und 2 Stunden
bei 0°C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 967 mg
Phe-D-Trp-Asp-Ile-Ile-Trp (1,1 mmol) in DMF innerhalb von
30 Minuten zugetropft. Es wird zunächst weitere 2 Stunden
bei 0°C gerührt und 12 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und
in Dichlormethan aufgenommen. Nach erneuter Filtration
wird 2× mit 0,5 N HCl und gesättigter Natriumhydrogen
carbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand
wird durch Verreiben mit Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 29%
Analyse:
Ber.: C 58,16, H 6,27, N 10,12, O 18,50, S 6,95;
Gef.: C 57,78, H 6,42, N 10,03, S 7,06.
Ausbeute: 29%
Analyse:
Ber.: C 58,16, H 6,27, N 10,12, O 18,50, S 6,95;
Gef.: C 57,78, H 6,42, N 10,03, S 7,06.
Zu 1,38 g 6 (1 mmol) und einem Tropfen Anisol wird bei
0°C unter Feuchtigkeitsausschluß 10 ml HF in einen 100 ml
Teflon-Rundkolben einkondensiert. Es wird 30 min bei 0°C
gerührt und anschließend Fluorwasserstoff vorsichtig
abdestilliert. Der Rückstand wird durch Verreiben mit
Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 39%
Analyse:
Ber.: C 56,09, H 6,22, N 11,09, O 18,99, S 7,61;
Gef.: C 56,19, H 6,46, N 11,16, S 7,95.
Ausbeute: 39%
Analyse:
Ber.: C 56,09, H 6,22, N 11,09, O 18,99, S 7,61;
Gef.: C 56,19, H 6,46, N 11,16, S 7,95.
10 mg der Verbindung 2 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst.
50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 250 µl Phosphat
puffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten wäßrigen
Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer desoxygenierten
Zinn(II)-chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N HCl) und 100 µl
einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi) versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird nach einer Inkubationszeit von 10
min mittels HPLC auf die Reinheit des gebildeten Tc-
Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18 Säule, 5 µ, 125 ×
4,6 mm; Gradientenelution von 100% A nach 100% B
innerhalb von 15 min (Eluent A: Acetonitril/Na-phosphat 5
mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B: Acetonitril/Na-phosphat 5
mM, pH 2,0 (75/25); 1 ml/min. Die radiochemische Reinheit
ist < 96%.
1,86 g wasserfreies Cysteinethylester-Hydrochlorid (10
mmol) werden in 10 ml Eisessig suspendiert und dazu etwa
2,76 g des S-Bis-(4-Methoxyphenyl)-methanol (15 mmol)
sowie 2,1 ml BF₃-Diethyletherat (15 mmol) zugegeben. Es
wird 2 h bei RT gerührt, wobei sich nahezu alles klar
löst. Anschließend wird am Rotationsverdampfer bei 40°C
Badtemperatur eingeengt. Der ölige Rückstand wird in
Essigester gelöst. Durch Schütteln mit gesättigter
Natriumacetat-Lösung fällt das geschützte Cysteinderivat
aus, das abgesaugt und mit Wasser und Aceton gut gewaschen
wird.
Ausbeute: 79%
Analyse:
Ber.: C 58,31, H 6,36, N 3,40, O 15,54, S 7,78;
Gef.: C 57,89, H 6,66, N 3,21, S 7,47.
Ausbeute: 79%
Analyse:
Ber.: C 58,31, H 6,36, N 3,40, O 15,54, S 7,78;
Gef.: C 57,89, H 6,66, N 3,21, S 7,47.
Eine eisgekühlte Lösung von 4,12 g (10 mmol) des
S-geschützten Cysteinderivats 8 und 1,79 g Chlorethan
sulfonylchlorid (11 mmol) in 10 ml Dichlormethan wird
langsam unter Eiskühlung mit trockenem Pyridin (44 mmol)
versetzt. Man läßt auf RT erwärmen und nach beendeter
Reaktion wird mit 20 ml verd. HCl versetzt und die
Dichlormethan-Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird
mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser
gewaschen, getrocknet, eingeengt und chromatographiert
(Kieselgel, CH₂Cl₂).
Ausbeute: 66%
Analyse:
Ber.: C 56,76, H 5,85, N 3,01, O 20,62, S 13,78;
Gef.: C 56,81, H 5,70, N 2,89, S 14,02.
Ausbeute: 66%
Analyse:
Ber.: C 56,76, H 5,85, N 3,01, O 20,62, S 13,78;
Gef.: C 56,81, H 5,70, N 2,89, S 14,02.
Eine Lösung von 4,66 g der Vinylsulfonsäure 9 (10 mmol)
und 2 g Triethylamin in 25 ml Dichlormethan wird auf 0°C
abgekühlt. Anschließend werden 1,63 g Mercaptopropionyl
glycin zugegeben und 24 Stunden bei RT gerührt.
Anschließend wird mit 25 ml Dichlormethan verdünnt, mit
verdünnter HCl und Wasser gewaschen, getrocknet,
eingeengt und chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂/MeOH).
Ausbeute: 45%
Analyse:
Ber.: C 51,58, H 5,77, N 4,46, O 22,90, S 15,30;
Gef.: C 51,11, H 6,05, N 4,49, S 14,98.
Ausbeute: 45%
Analyse:
Ber.: C 51,58, H 5,77, N 4,46, O 22,90, S 15,30;
Gef.: C 51,11, H 6,05, N 4,49, S 14,98.
Zu 10 ml Trifluoressigsäure werden bei RT 628 mg der
geschützten S-Verbindung 10 (1 mmol) und eine Spur Anisol
gegeben und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Nach beendeter
Reaktion wird die Trifluoressigsäure im Vakuum abgezogen,
der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der
ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Diethylether
kristallisiert.
Ausbeute: 34%
Analyse:
Ber.: C 35,81, H 5,51, N 6,96, O 27,83, S 23,90;
Gef.: C 35,32, H 5,84, N 6,63, S 23,95.
Ausbeute: 34%
Analyse:
Ber.: C 35,81, H 5,51, N 6,96, O 27,83, S 23,90;
Gef.: C 35,32, H 5,84, N 6,63, S 23,95.
10 mg der Verbindung 11 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst.
50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 100 µl Ethanol,
150 µl Phosphatpuffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten
wäßrigen Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer
desoxygenierten Zinn(II)-chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N
HCl) und 100 µl einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi)
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer
Inkubationszeit von 10 min mittels HPLC auf die Reinheit
des gebildeten Tc-Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18
Säule, 5 µ, 125 × 4,6 mm; Gradientenelution von 100% A
nach 100% B innerhalb von 15 min (Eluent A:
Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B:
Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (75/25); 1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 95%.
Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B:
Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (75/25); 1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 95%.
Zu einer gerührten Lösung von 920 mg Mercaptoessigsäure
(10 mmol) und 1,5 g Triton B-Lösung werden unter Kühlung
5,6 mg der Vinylsulfonsäure 9 (1,2 mmol) zugegeben und
20 h bei RT gerührt. Anschließend wird mit 1 N HCL
angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der
verbleibende Rückstand wird aus MeOH/CH₂Cl₂
umkristallisiert.
Ausbeute: 61%
Analyse:
Ber.: C 51,69, H 5,60, N 2,51, O 22,95, S 17,25;
Gef.: C 51,28, H 5,90, N 2,27, S 17,86.
Ausbeute: 61%
Analyse:
Ber.: C 51,69, H 5,60, N 2,51, O 22,95, S 17,25;
Gef.: C 51,28, H 5,90, N 2,27, S 17,86.
Zu 10 ml Trifluoressigsäure werden bei RT 558 mg der
geschützten S-Verbindung 12 (1 mmol) und eine Spur Anisol
gegeben und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Nach beendeter
Reaktion wird die Trifluoressigsäure im Vakuum abgezogen,
der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der
ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Diethylether
kristallisiert.
Ausbeute: 59%
Analyse:
Ber.: C 32,62, H 5,17, N 4,23, O 28,97, S 29,03;
Gef.: C 32,75, H 5,28, N 4,45, S 29,67.
Ausbeute: 59%
Analyse:
Ber.: C 32,62, H 5,17, N 4,23, O 28,97, S 29,03;
Gef.: C 32,75, H 5,28, N 4,45, S 29,67.
10 mg der Verbindung 13 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst.
50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 100 µl Ethanol,
150 µl Phosphatpuffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten
wäßrigen Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer
desoxygenierten Zinn(II)-chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N
HCl) und 100 µl einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi)
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer
Inkubationszeit von 10 min mittels HPLC auf die Reinheit
des gebildeten Tc-Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18
Säule, 5 µ, 125 × 4,6 mm; Gradientenelution von 100% A
nach 100% B innerhalb von 15 min (Eluent A:
Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B:
Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (75/25);
1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 97%.
Zu einer Lösung von 25 g Ethylendiamin (240 mmol) wird
langsam eine Lösung von 5,58 g des Cysteinesters 12 (10
mmol) in 50 ml Toluol/Dioxan bei 95°C zugetropft und 2
Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung auf
Raumtemperatur wird im Vakuum überschüssiges
Ethylendiamin abdestilliert und der Rückstand aus
Methanol/CH₂Cl₂ umkristallisiert.
Ausbeute: 80%
Analyse:
Ber.: C 50,42, H 5,82, N 7,35, O 19,59, S 16,83;
Gef.: C 51,01, H 5,99, N 7,41, S 16,56.
Ausbeute: 80%
Analyse:
Ber.: C 50,42, H 5,82, N 7,35, O 19,59, S 16,83;
Gef.: C 51,01, H 5,99, N 7,41, S 16,56.
Zu einer Lösung von 622 mg For-Met-Leu-Phe (1,1 mmol),
101 mg Triethylamin und 115 mg N-Hydroxysuccinimid
(1,0 mmol) in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden
unter Rühren bei -10°C 211 mg EDC (1,1 mol) in 5 ml
wasserfreiem Dimethylformamid zugetropft und 2 Stunden
bei 0°C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 572 mg
des Cysteinderivats 14 (1 mmol) in DMF innerhalb von 30
Minuten zugetropft. Es wird zunächst weitere 2 Stunden
bei 0°C gerührt und 12 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Produkt wird vom N,N′-Dicyclohexylharnstoff
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und in
Dichlormethan aufgenommen. Nach erneuter Filtration wird
2× mit 0,5 N HCl und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-
Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird durch
Verreiben mit Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 39%
Analyse:
Ber.: C 54,53, H 6,30, N 8,48, O 17,76, S 12,94;
Gef.: C 54,21, H 6,49, N 8,53, S 12,75.
Ausbeute: 39%
Analyse:
Ber.: C 54,53, H 6,30, N 8,48, O 17,76, S 12,94;
Gef.: C 54,21, H 6,49, N 8,53, S 12,75.
991 mg des Peptids 15 (1 mmol) wird 45 Minuten bei 0°C
mit 10 ml wasserfreiem HF in Gegenwart von 5 ml Anisol
und 3,5 ml Diethylsulfid behandelt. Nach Abdampfen der
Säure wird der verbleibende Rückstand in 5% Essigsäure
aufgenommen, mehrmals mit Diethylether gewaschen und
lyophilisiert. Chromatographische Reinigung über Sephadex
G-10 mit 0,2 M Essigsäure ergibt ein Öl.
Ausbeute: 29%
Analyse:
Ber.: C 47,10, H 6,32, N 10,99, O 18,82, S 16,77;
Gef.: C 46,81, H 6,57, N 11,25, S 16,8.
Ausbeute: 29%
Analyse:
Ber.: C 47,10, H 6,32, N 10,99, O 18,82, S 16,77;
Gef.: C 46,81, H 6,57, N 11,25, S 16,8.
10 mg der Verbindung 16 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst.
50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 100 µl Ethanol,
150 µl Phosphatpuffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten
wäßrigen Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer
desoxygenierten Zinn(II)-chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N
HCl) und 100 µl einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi)
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer
Inkubationszeit von 10 min mittels HPLC auf die Reinheit
des gebildeten Tc-Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18
Säule, 5 µ, 125 × 4,6 mm; Gradientenelution von 100% A
nach 100% B innerhalb von 15 min (Eluent A:
Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B:
Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (75/25);
1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 95%.
Zu einer Lösung von 1,71 g des Cysteinmethylesters (10
mmol) und Triethylamin (10 mmol) in DMF wird langsam die
Lösung von 2,79 g Triphenylchlormethan in DMF zugetropft
und 12 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wird mit
Wasser versetzt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat
lösung schwach alkalisiert und mit Dichlormethan
extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und
eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird
chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂).
Ausbeute: 67%
Analyse:
Ber.: C 66,73, H 5,84, N 3,38, O 7,73, S 7,75;
Gef.: C 66,46, H 5,96, N 3,44, S 7,59.
Ausbeute: 67%
Analyse:
Ber.: C 66,73, H 5,84, N 3,38, O 7,73, S 7,75;
Gef.: C 66,46, H 5,96, N 3,44, S 7,59.
Eine eisgekühlte Lösung von 8,28 g (20 mmol) des S-Trityl
Cysteinderivats 11 und 4,89 g Chlorethansulfonylchlorid
(30 mmol) in 50 ml Dichlormethan wird langsam unter
Eiskühlung mit 20 ml trockenem Pyridin versetzt und bei
0°C 6 h gerührt. Man läßt auf RT erwärmen und nach
beendeter Reaktion wird mit verd. HCl versetzt und die
Dichlormethan-Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird
mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 58%
Analyse:
Ber.: C 64,22, H 5,40, N 3,00, O 13,69, S 13,72;
Gef.: C 64,02, H 5,57, N 3,09, S 13,52.
Ausbeute: 58%
Analyse:
Ber.: C 64,22, H 5,40, N 3,00, O 13,69, S 13,72;
Gef.: C 64,02, H 5,57, N 3,09, S 13,52.
Zu einer gerührten Lösung von 920 mg Mercaptoessigsäure
(10 mmol) und 1,5 g Triton B-Lösung werden unter Kühlung
4,68 g der Vinylsulfonsäure (10 mmol) zugegeben und 20 h
bei RT gerührt. Anschließend wird mit 1 N HCL angesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende
Rückstand wird aus MeOH/CH₂Cl₂ umkristallisiert.
Ausbeute: 54%
Analyse:
Ber.: C 57,94, H 5,22, N 2,50, O 17,15, S 17,19;
Gef.: C 57,43, H 5,40, N 2,41, S 17,58.
Ausbeute: 54%
Analyse:
Ber.: C 57,94, H 5,22, N 2,50, O 17,15, S 17,19;
Gef.: C 57,43, H 5,40, N 2,41, S 17,58.
Zu einer Lösung von 560 mg der Säure 19 (1 mmol), 280 µl
Triethylamin und 115 mg N-Hydroxysuccinimid (1,0 mmol) in
10 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Rühren
bei -10°C 211 mg EDC (1,1 mol) in 5 ml wasserfreiem
Dimethylformamid zugetropft und 2 Stunden bei 0°C
gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 1,18 g H₂N-
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Por-Phe-His-Leu-COOH (1 mmol) in DMF
innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Es wird zunächst
weitere 2 Stunden bei 0°C gerührt und 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird vom Harnstoff
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und in
Dichlormethan aufgenommen. Nach erneuter Filtration wird
2× mit 0,5 N HCl und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-
Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird durch
Verreiben mit Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 28%
Analyse:
Ber.: C 59,25, H 6,49, N 13,82, O 14,86, S 5,58;
Gef.: C 59,47, H 6,73, N 13,57, S 5,66.
Ausbeute: 28%
Analyse:
Ber.: C 59,25, H 6,49, N 13,82, O 14,86, S 5,58;
Gef.: C 59,47, H 6,73, N 13,57, S 5,66.
1,72 g des Peptids 20 (1 mmol) wird 45 Minuten bei 0°C
mit 20 ml wasserfreiem HF in Gegenwart von 5 ml Anisol
und 3,5 ml Diethylsulfid behandelt. Nach Abdampfen der
Säure wird der verbleibende Rückstand in 5% Essigsäure
aufgenommen, mehrmals mit Diethylether gewaschen und
lyophilisiert. Chromatographische Reinigung über Sephadex
G-10 mit 0,2 M Essigsäure ergibt 252 mg eines Öls.
Ausbeute: 17%
Analyse:
Ber.: C 53,53, H 6,60, N 16,08, O 17,29, S 6,50;
Gef.: C 53,12, H 6,86, N 15,78, S 6,33.
Ausbeute: 17%
Analyse:
Ber.: C 53,53, H 6,60, N 16,08, O 17,29, S 6,50;
Gef.: C 53,12, H 6,86, N 15,78, S 6,33.
10 mg der Verbindung 21 werden in 1,0 ml Ethanol gelöst.
50 µl dieser Ligand-Lösung werden mit 100 µl Ethanol,
150 µl Phosphatpuffer pH 8,5, 50 µl einer desoxygenierten
wäßrigen Citratlösung (50 mg/ml), 2,5 µl einer
desoxygenierten Zinn(II)-chlorid-Lösung (5 mg/ml 0,1 N
HCl) und 100 µl einer Pertechnetat-Lösung (400-1000 µCi)
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach einer
Inkubationszeit von 10 min mittels HPLC auf die Reinheit
des gebildeten Tc-Komplexes untersucht: LiChrospher RP-18
Säule, 5 µ, 125 × 4,6 mm; Gradientenelution von 100% A
nach 100% B innerhalb von 15 min (Eluent A:
Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (10/90); Eluent B:
Acetonitril/Na-phosphat 5 mM, pH 2,0 (75/25);
1 ml/min. Die radiochemische Reinheit ist < 96%.
Claims (18)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
M - L (I)worin
M für ein Radioisotop von Tc oder Re und L für einen Liganden der allgemeinen Formel (II)B-CO-(CR¹R²)n=1,2-S-CHR³-CHR⁴-SO₂-NH-CR⁵R⁶-(CR⁷R⁸)m=1,2-SR⁹ (II)bedeutet, worin
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁶ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder einen Rest -CO-R¹⁰, worin
R¹⁰ eine Hydroxyl-, eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30- Alkoxy-, Alkenyloxy-, Polyalkenyloxy-, Alkinyloxy-, Polyalkinyloxy-, Aryloxy-, Alkylaryloxy- oder Arylalkyloxygruppe, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Allkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist oder eine N(RaRb)- Gruppe,
wobei Ra und Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, zyklischen oder polyzyklischen C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl -, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
steht,
R⁷ und R⁸ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
B für einen Rest -SR¹¹, -NHR¹² oder -OR¹³, worin
R¹¹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
R¹² für ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30- Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist,
R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoholschutzgruppe bedeutet, steht.
M für ein Radioisotop von Tc oder Re und L für einen Liganden der allgemeinen Formel (II)B-CO-(CR¹R²)n=1,2-S-CHR³-CHR⁴-SO₂-NH-CR⁵R⁶-(CR⁷R⁸)m=1,2-SR⁹ (II)bedeutet, worin
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁶ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder einen Rest -CO-R¹⁰, worin
R¹⁰ eine Hydroxyl-, eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30- Alkoxy-, Alkenyloxy-, Polyalkenyloxy-, Alkinyloxy-, Polyalkinyloxy-, Aryloxy-, Alkylaryloxy- oder Arylalkyloxygruppe, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Allkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist oder eine N(RaRb)- Gruppe,
wobei Ra und Rb gleich oder verschieden sind und/oder ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen, zyklischen oder polyzyklischen C1-30-Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylrest darstellen, der gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl -, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, darstellt,
steht,
R⁷ und R⁸ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest stehen,
R⁹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
B für einen Rest -SR¹¹, -NHR¹² oder -OR¹³, worin
R¹¹ für ein Wasserstoffatom, für einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylrest oder für eine Schwefelschutzgruppe steht,
R¹² für ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine verzweigte oder geradkettige, zyklische oder polyzyklische C1-30- Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl, Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, Oxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S, P, As, Se unterbrochen und/oder substituiert ist,
R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoholschutzgruppe bedeutet, steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß n und m jeweils für 1 steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß R³, R⁴, R⁷ und R⁸
Wasserstoffatome darstellen.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß R¹ und R⁵ für Wasserstoffatome stehen.
5. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß B für einen Rest NHR¹² oder OR¹³,
worin
R¹² und R¹³ die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, steht.
R¹² und R¹³ die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, steht.
6. Liganden der allgemeinen Formel (II)
B-CO-(CR¹R²)n=1,2-S-CHR³-CHR⁴-SO₂-NH-CR⁵R⁶-(CR⁷R⁸)m=1,2-SR⁹ (II)worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n, m und B
jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
7. Liganden nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
n und m jeweils für 1 stehen.
8. Liganden nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹, R³, R⁴, R⁷ und R⁸ Wasserstoffatome darstellen.
9. Liganden nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ und R⁵ jeweils für Wasserstoffatome stehen.
10. Liganden nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
B für einen Rest NHR¹² oder OR¹³,
worin
R¹² und R¹³ die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, steht.
R¹² und R¹³ die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, steht.
11. Konjugate, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I und/oder II) und sich selektiv in
erkranktem Gewebe anreichernde Substanzen, wobei
zwischen diesen eine kovalente Bindung besteht und
diese im Falle von Carboxyl- oder Aminogruppen
enthaltenden Substanzen wie natürlich vorkommenden
oder modifizierten Oligonucleotiden, bei denen der
Abbau durch natürlich vorkommende Nukleasen
verhindert oder erschwert ist, Peptiden, Proteinen,
Antikörpern oder deren Fragmente amidisch oder im
Falle von Hydroxylguppen enthaltenden Substanzen wie
Fettalkoholen esterartig oder im Falle von
Aldehydgruppen enthaltenden Substanzen imidisch
vorliegt.
12. Konjugate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß die sich in erkranktem Gewebe anreichernden
Substanzen Peptide wie Endotheline, Teilsequenzen von
Endothelinen, Endothelin-Analoga, Endothelin-
Derivate, Endothelin-Antagonisten oder Angiotensine,
Teilsequenzen von Angiotensinen, Angiotensin-Analoga,
Angiotensin-Derivate und Angiotensin-Antagonisten
sowie chemotaktische Peptide bedeuten.
13. Konjugate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß die Peptide die folgenden Sequenzen oder Teile
davon
For-Met-Leu-Phe,
For-Met-Leu-Phe-Lys,
die Teilsequenzen
His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Phe-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Val-Tyr-Ile-His-Pro,
oder die cyclischen Aminosäuresequenzen
Cyclo-(DTrp-DAsp-Pro-DVa1-Leu),
Cyclo-(DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp)
aufweisen.
For-Met-Leu-Phe-Lys,
die Teilsequenzen
His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Phe-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,
Val-Tyr-Ile-His-Pro,
oder die cyclischen Aminosäuresequenzen
Cyclo-(DTrp-DAsp-Pro-DVa1-Leu),
Cyclo-(DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp)
aufweisen.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß
man Technetium-99m oder Re in Form von Pertechnetat
oder Perrhenat in Gegenwart eines Reduktionsmittels
und gegebenenfalls eines Hilfsliganden mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel (II)
B-CO-(CR¹R²)n=1,2-S-CHR³-CHR⁴-SO₂-NH-CR⁵R⁶-(CR⁷R⁸)m=1,2-SR⁹ (II)worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n, m und B
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.
umsetzt.
15. Verfahren zur Herstellung von Liganden der
allgemeinen Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß
man 2-Chlorethan-sulfonsäurechlorid in an sich
bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen
Lösungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base mit
Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
NH₂-CR⁵R⁶-(CR⁷R⁸)m=1,2-SR⁹ (III)worin R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und m die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben,
bei Temperaturen von 200 bis 180°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)CR³=CR⁴-SO₂-NH-CR⁵R⁶-(CR⁷R⁸)m=1,2-SR⁹ (IV)worin R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt
und diese Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) gegebenenfalls unter Zusatz einer geeigneten Hilfsbase bei Temperaturen von -20° bis 180°C in an sich bekannter Weise mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)B-CO-(CR¹R²)n=1,2-SH (V)worin R¹, R², n und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet.
bei Temperaturen von 200 bis 180°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)CR³=CR⁴-SO₂-NH-CR⁵R⁶-(CR⁷R⁸)m=1,2-SR⁹ (IV)worin R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt
und diese Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) gegebenenfalls unter Zusatz einer geeigneten Hilfsbase bei Temperaturen von -20° bis 180°C in an sich bekannter Weise mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)B-CO-(CR¹R²)n=1,2-SH (V)worin R¹, R², n und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet.
16. Kit zur Herstellung von Radiopharmaka, bestehend aus
einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) gemäß
einem der Ansprüche 6 bis 10 oder einem Konjugat
gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13 sowie einem
Reduktionsmittel und gegebenenfalls einem
Hilfsliganden, die in trockenem Zustand oder in
Lösung vorliegen, sowie einer Gebrauchsanleitung mit
einer Reaktionsvorschrift zur Umsetzung der
beschriebenen Verbindungen mit Technetium-99m oder Re
in Form einer Pertechnetatlösung oder
Perrhenatlösung.
17. Radiopharmazeutische Zusammensetzung zur nicht
invasiven in vivo Darstellung von Organen, Rezeptoren
und rezeptorhaltigem Gewebe und/oder von
atherosklerotischen Plaques, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 5 oder ein Konjugat gemäß der Ansprüche 11 bis 13
sowie gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen
Zusätzen enthält, wobei die Verbindung in einem Kit
nach Anspruch 16 mit Technetium-99m oder Re in Form
einer Pertechnetat- oder Perrhenatlösung zubereitet
wird.
18. Verfahren zur radiodiagnostischen Untersuchung,
gekennzeichnet dadurch, daß eine radiopharmazeutische
Zusammensetzung nach Anspruch 17 in einer Menge von
0,1 bis 30 mCi, bevorzugt von 0,5 bis 10 mCi pro 70
kg Körpergewicht einem Patienten verabreicht und die
vom Patienten abgegebene Strahlung aufgezeichnet
wird.
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