DE19652374A1 - Verwendung von Endothelin-Konjugaten in der Therapie, neue Endothelin-Konjugate, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
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Classifications
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das
heißt die Verwendung von Konjugaten aus an Endothelin-Rezeptoren bindenden
Resten und Wirkgruppen zur Therapie von Erkrankungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Konjugaten aus
Endothelinderivaten, Teilsequenzen von Endothelinen, Endothelin-Analoga oder
Endothelin-Antagonisten und einer Wirkgruppe zur Therapie von Gefäßerkrankungen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft neue Endothelin-Konjugate, diese
Verbindungen enthaltende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Herz-Kreislauferkrankungen sind eine der weitverbreitesten Krankheiten in den
Industrienationen. Sie stellen eine der häufigsten Todesursachen dar. In den
allermeisten Fällen werden Herz-Kreislauferkrankungen durch die Atherosklerose
hervorgerufen. Diese ist eine entzündliche, fibroproliferative Erkrankung, die für 50%
aller Todesfälle in den USA, Europa und Japan verantwortlich ist (Ross 1993, Nature
362: 801-809). Mit ihrer peripheren Ausprägung bedroht sie den Erhalt der
Extremitäten, mit ihrer koronaren Manifestation besteht das Risiko des tödlichen
Herzinfarkts und mit supraaortalem Befall droht der Schlaganfall.
Eine Behandlung der Atherosklerose erfolgt derzeit auf unterschiedlichen Wegen. So
hat sich neben den konservativen Maßnahmen (z. B. die Senkung des
Cholesterinspiegels im Blut) und der Bypass-Operation, auch die mechanische
Dilatation (Angioplastie) sowie die intravasale Entfernung atheromatösen Gewebes
(Atherektoinie) verengter Segmente in peripheren Arterien und den Koronarien als
Alternative im klinischen Alltag etabliert.
Wie nachfolgend ausgeführt, sind die genannten Methoden jedoch mit einer Vielzahl
von Nachteilen behaftet.
So wird der Wert mechanisch rekanalisierender Verfahren akut durch
Gefäßverschlüsse in Folge von Gefäßeinrissen und -dissektionen sowie akuten
Thrombosen beeinträchtigt (Sigwart et al. 1987, N. Engl. J. Med. 316: 701-706). Der
langfristige Erfolg wird durch das Wiederauftreten von Einengungen (Restenosen)
gefährdet. So ergab die CAVEAT-Studie, daß von 1012 Patienten die Restenoserate
sechs Monate nach Intervention bei der koronaren Atherektomie 50% und bei der
koronaren Angioplastie sogar 57% betrug (Topol et al. 1993, N. Engl. J. Med. 329:
221-227). Weiterhin traten in dieser Studie in 7% der Atherektomie- und in 3% der
Angioplastie-Patienten abrupte Gefäßverschlüsse auf. Nicolini und Pepine (1992,
Endovascular Surgery 72: 919-940) berichten von einer Restenoserate zwischen 35
und 40% und einer akuten Verschlußrate von 4% nach angioplastischen Eingriffen.
Um diesen Komplikationen zu begegnen, wurden verschiedene Techniken entwickelt.
Hierzu gehört die Implantation metallischer Endoprothesen (Stents), (Sigwart et al.
1987, N. Engl. J. Med. 316: 701-706; Strecker et al., 1990, Radiology 175: 97-102).
Die Stentimplantation in großkalibrigen Arterien, z. B. bei Okklusionen in der
Beckenachse hat bereits den Rang einer primär anzuwendenden Therapiemodalitat
erhalten. Der Einsatz von Stents in den Femoralarterien hat dagegen mit einer
primären Offenheitsrate von 49% und einer Reokklusionshäufigkeit von 43%
enttäuschende Ergebnisse gezeigt (Sapoval et al., 1992, Radiology 184: 833-839).
Ähnlich unbefriedigende Resultate wurden mit bisher verfügbaren Stents in den
Koronararterien erzielt (Kavas et al. 1992, J. Am. Coll. Cardiol 20: 467-474).
Alle bisherigen pharmakologischen und mechanischen Interventionen haben bis heute
die Restenose nicht verhindern können (Muller et al. 1992, J. Am. Coll. Cardiol.
19: 418-432, Popma et al. 1991, Circulation 84: 1426-1436).
Als Ursache für die nach mechanischen Eingriffen häufig auftretenden Restenosen
wird angenommen, daß die Eingriffe eine Proliferation und Migration glatter
Muskelzellen in der Gefäßwand induzieren. Diese führen zu einer neointimalen
Hyperplasie und den beobachteten Restenosen in den behandelten Gefäßabschnitten
(Cascells 1992, Circulation 86, 723-729, Hanke et al. 1990, Circ. Res. 67, 651-659,
Ross 1986, Nature 362, 801-809, Ross 1993, Nature 362, 801-809).
Ein alternatives Verfahren zur Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungen
verwendet ionisierende Strahlung. So ist bekannt, daß ionisierende Strahlung die
Proliferation von Zellen inhibiert. Eine Vielzahl von neoplastischen und nicht
neoplastischen Erkrankungen wurde auf diese Weise bereits behandelt (Fletcher,
Textbook of Radiotherapy, Philadelphia, P.A: Lea and Febiger, 1980, Hall,
Radiobiology for the Radiologist, Philadelphia, P.A: Lippincott, 1988).
Die Verwendung von außen kommender ionisierender Strahlung auf die Restenose ist
jedoch mit dem Nachteil behaftet, daß bei der Applikation die Strahlungsdosis an der
gewünschten Stelle gering ist und darüber hinaus umgebendes (gesundes) Gewebe
unerwünschterweise ebenfalls der Strahlung ausgesetzt wird. So verliefen verschiedene
Studien bislang wenig erfolgversprechend (Gellmann et al. 1991, Circulation 84
Suppl. H: 46A-59A, Schwartz et al. 1992, J. Am. Coll. Cardiol. 19: 1106-1113).
Diese Nachteile, die bei der Verwendung von externen Strahlungsquellen auftreten,
können überwunden werden, wenn Gaminastrahlung z. B. über einen Katheter an die
Gefäßbereiche mit Restenose direkt verbracht werden. Durch diese Form der
Applikation mit Iridium-192 wird eine hohe Strahlendosis von 20 Gy/h an die
Restenoseherde verbracht. Einige Arbeiten berichten von der fast vollständigen
Verhinderung der Restenose nach dieser Intervention (Wiedermann et al. 1994, Am. J.
Physiol. 267:H125-H132, Böttcher et al. 1994, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.
29: 183-186, Wiedermann et al. 1994, J. Am. Coll. Cardiol. 23: 1491-1498, Liermann
et al 1994, Cardiovasc. Intervent. Radiol. 17: 12-16). Nachteil dieser Methode ist
jedoch, daß die hierbei applizierte Strahlendosis von 20 Gy/h sehr hoch ist. Da die
Läsionen irregulär an der Gefäßwand verteilt sind, ist eine gleichmäßige Applikation
einer definierten Dosis mit Hilfe dieser Technik nicht möglich. Außerdem ist eine
Behandlung großkalibriger Gefäße nicht möglich, da bedingt durch den Dosisabfall
von der Iridiumquelle die applizierbare Dosis nicht ausreicht.
Eine weitere Möglichkeit die Restenose zu inhibieren, ist die Implantation von P-32-be
schichteten Stents (Fischell et al. Stents III, Entwicklung, Indikationen und Zukunft,
Konstanz: Kollath und Liermann, 1995). In dieser Arbeit reichte eine Aktivität von
0,2 kBq P-32 pro Zentimeter Stentlänge aus (entspricht einer Strahlendosis von
0,25 Gy), um eine maximale Inhibierung der glatten Gefäßmuskelzellen in-vitro zu
erreichen. Damit konnte gezeigt werden, daß nicht nur γ- sondern auch β-Emitter die
Proliferation glatter Muskelzellen verhindern. Vorteil dieser Methode ist, daß die
applizierte Strahlendosis deutlich niedriger als bei allen bisher erwähnten
Interventionen ist. Bei dieser geringen Dosis werden die das Gefäßbett auskleidenden
Endothelzellen nicht geschädigt (Fischell et al. Stents III, Entwicklung, Indikationen
und Zukunft, Konstanz: Kollath und Liermann, 1995). Diese Form der Intervention ist
jedoch nur einmal, nämlich bei der Positionierung des Stents möglich. Weiterhin ist
sie nur auf solche Interventionen beschränkt, bei denen Stents eingesetzt werden. Die
bei den weitaus häufiger angewandten Interventionen wie Atherektomien und
Angioplastien auftretenden Restenosen können mit dieser Methode nicht behandelt
werden. Durch die geringe Reichweite der β-Strahlung gelingt es nicht, der gesamten
Läsion eine gleichmäßige Energiedosis zu verabreichen. Schließlich ist es bis heute ein
ungelöstes Problem, Stents stabil mit Isotopen wie z. B. P-32 zu beschichten.
Neben der Strahlentherapie werden auch eine Reihe andere therapeutische Strategien
zur Inhibierung der neointimalen Hyperplasien (Restenosen) eingesetzt. Diese
umfassen klassische Medikamente zur Restenosesuppression wie Antithrombotika,
Thrombozytenaggregationshemmer, Calcium-Antagonisten, Anti-Entzündungs- und
anti-proliferative Substanzen, aber auch gentherapeutische Ansätze. Hierbei ist die
Hemmung von Wachstumsstimulatoren z. B. durch Antisense-Oligonukleotide bzw. die
Verstärkung inhibitierender Faktoren durch Expressions-Vektor-Plasmide und die
virusvermittelte Genintegration möglich. Auch Aptamer-Oligonukleotide können zur
Inhibierung verschiedenster Rezeptoren-vermittelter Prozesse, die bei der Restenose
eine entscheidende Rolle spielen, eingesetzt werden.
Mit großer Energie und Sorgfalt wurden über Jahre Substanzen untersucht, die unter
streng kontrollierten Bedingungen als Langzeittherapie verabreicht wurden, weil man
theoretisch eine Herabsetzung der Restenoserate erhoffte (Herrmann et al., 1993,
Drugs 46: 18-52).
Mehr als 50 kontrollierte Studien mit unterschiedlichen Substanzgruppen wurden
durchgeführt, ohne daß sich der eindeutige Nachweis ergab, daß die geprüften
Substanzen die Restenoserate gravierend herabsetzen könnten.
Dieses gilt auch für die lokale Applikation, bei der die Substanzen über spezielle
Ballonkatheter an den jeweils gewünschten Wirkort gebracht werden. Es hat sich
jedoch gezeigt, daß die Substanzen zu schnell aus der Gefäßwand ausgewaschen
werden, um therapeutisch wirksam werden zu können. Im Gegenteil werden durch
diese druckvermittelten Flüssigkeitsinjektionen zusätzliche Gefäßwandveränderungen
induziert, die Restenose-fördernd wirken.
Andere therapeutische Ansätze machen sich zunutze, daß bei atherosklerotischen
Erkrankungen eine erhöhte Zellproliferation beobachtet wird. So konnte in jüngeren
Untersuchungen bei Zellproliferationsprozessen eine erhöhte Tyrosinkinaseaktivität
nachgewiesen werden (Bishop 1987, Science 335, 305-314, Ross 1986, N. Engl. J.
Med. 314, 488-500, Ross 1993, Nature 362, 801-809). Durch die Verwendung von
spezifischen Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen (PTK) sollten die
Zellproliferationsprozesse verlangsamt werden.
Die Hemmung der PTK-Aktivität ist jedoch nicht frei von Nebenwirkungen, da PTKs
auch für normale Proliferations- sowie Stoffwechselprozesse (z. B. Insulinrezeptor oder
NGF-Rezeptor) verantwortlich sind (Levitzki 1992, FASEB 6, 3275-3282).
Ein weiteres ungelöstes Problem stellt die ungenügende Verweildauer der
PTK-Blocker sowie deren mangelnde Selektivität dar. Weiterhin müssen alle PTK-Blocker
die Zellmembran passieren können, um wirksam werden zu können.
Neben PTK-Blockern werden auch Cytostatika wie z. B. Cis-diamindichlorplatin
(Cisplatin) für die Therapie neoplastischer Erkrankungen eingesetzt (Rozencweig et
al., 1977. Ann. Intern. Med., 86, 803-812). Obwohl Cisplatin sich für die genannte
Anwendung als sehr effektives Therapeutikum erweist, verbietet sich die breite
Anwendung, da das therapeutische Fenster dieser Substanz durch die verschiedenen
zum Teil drastischen systemischen Nebenwirkungen sehr begrenzt ist. Vor allem der
nephrotoxische Effekt von renal eliminiertem Cisplatin ist für die limitierte klinische
Anwendung dieser Substanz verantwortlich (Dentino et al. 1987, Cancer 41,
1274-1281, Groth et al. 1986, Cancer Chemother. Pharmacol. 17, 191-196).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Verbindungen zu finden, die zur
therapeutischen Behandlung von Herzkreislauf-Erkrankungen, insbesondere zur
Behandlung von Gefäßerkrankungen wie z. B. der Atherosklerose, geeignet sind und die
die Nachteile der Verbindungen des Standes der Technik überwinden.
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Es wurde gefunden, daß Konjugate aus Endothelinen, und mindestens einer
Wirkgruppe hervorragend zur Therapie, insbesondere zur Therapie von
Gefäßerkrankungen geeignet sind.
Unter dem Begriff Endothelin-Konjugat werden auch Konjugate von
Endothelinderivaten, Teilsequenzen von Endothelinen, Endothelin-Analoga oder
Endothelin-Antagonisten verstanden.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von Endothelin-Konjugaten zur
therapeutischen Behandlung von Gefäßerkrankungen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft neue Konjugate aus Endothelinen,
Endothelinderivaten, Teilsequenzen von Endothelinen, Endothelin-Analoga oder
Endothelin-Antagonisten und mindestens einer Wirkgruppe, Verfahren zu deren
Herstellung, diese Konjugate enthaltende Mittel, sowie deren Verwendung in der
Diagnostik und Therapie.
Es wurde gefunden, daß Konjugate aus Endothelinen, Endothelinderivaten,
Teilsequenzen von Endothelinen, Endothelin-Analoga oder Endothelin-Antagonisten
und einer Wirkgruppe sich in Zellen und Geweben anreichern, in denen vermehrt
Endothelinrezeptoren exprimiert sind. Diese Rezeptoren werden insbesondere in
atherosklerotischen Ablagerungen (Plaques) angetroffen. Überraschenderweise
behalten die Endotheline trotz Kopplung an eine Wirkgruppe ihre hohe Spezifität
gegenüber diesen Rezeptoren, so daß auch bei geringer Dosierung eine therapeutisch
wirksame Anreicherung der Wirkgruppe am Zielort erreicht werden kann. Auch ist die
Verweilzeit der Konjugate lang genug, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu
erzielen. Die Konzentration in anderen Geweben erreicht bei dieser Dosierung keinen
toxischen Bereich, insbesondere auch deswegen, weil die nicht an die glatten
Muskelzellen bindenden, Wirkgruppen enthaltenden Konjugate schnell aus dem Körper
eliminiert werden und damit die durch ungebundenes Konjugat verursachte Belastung
für den Patienten minimal ist. Die beobachteten systemischen Nebenwirkungen sind
daher gering.
Überraschenderweise werden darüber hinaus einige der erfindungsgemäßen Konjugate
nach Bindung an die Rezeptoren als Substanz-Rezeptor Komplex in die Zelle
aufgenommen. Somit gelingt es nicht nur, die Wirkgruppen gezielt an den
Krankheitsherd zu transportieren, sondern auch intrazellulär zu deponieren. Vor allem
bei solchen Wirkgruppen, welche weniger gut verträglich sind und vornehmlich
intrazellulär ihre Wirkungen erzielen, ist dies für eine Therapie von entscheidendem
Vorteil.
Als Endotheline, Endothelin-Derivate, Teilsequenzen von Endothelinen,
Endothelin-Analoga oder Endothelin-Antagonisten seien beispielhaft die
folgenden Strukturen genannt:
Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ile-Ile-Trp,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bhg für einen 10,11-Dihydro-5H-di benzo-[a,d]-cycloheptenglycin-Rest steht,
Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bip für einen 4,4'-Biphenylalanin-Rest steht oder ein 4-t-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(3-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl benzolsulfonamid-,
4-t-Butyl-N-[6-(1',2'-dihydroxy-propyloxy)-5'-(2-methoxy-phenoxy)-2-me thoxy-4-pyrimidinyl-benzolsulfonamid-,
4-t-Butyl-N-[6'-(2'-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimi din-4-yl-benzenylsulfonamid-,
27-0-Caffeoylmyriceron- oder ein
2(R)-[2-(R)-[2(S)-[[1-(hexahydro-1H-azepinyl)]carbonyl]amino-4-me thylpentanoyl]amino-3-[1-methyl-1H-indonyl)]propinonyl]amino-3-(2-py ridyl)propionsäure-Rest.
Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ile-Ile-Trp,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bhg für einen 10,11-Dihydro-5H-di benzo-[a,d]-cycloheptenglycin-Rest steht,
Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bip für einen 4,4'-Biphenylalanin-Rest steht oder ein 4-t-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(3-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl benzolsulfonamid-,
4-t-Butyl-N-[6-(1',2'-dihydroxy-propyloxy)-5'-(2-methoxy-phenoxy)-2-me thoxy-4-pyrimidinyl-benzolsulfonamid-,
4-t-Butyl-N-[6'-(2'-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimi din-4-yl-benzenylsulfonamid-,
27-0-Caffeoylmyriceron- oder ein
2(R)-[2-(R)-[2(S)-[[1-(hexahydro-1H-azepinyl)]carbonyl]amino-4-me thylpentanoyl]amino-3-[1-methyl-1H-indonyl)]propinonyl]amino-3-(2-py ridyl)propionsäure-Rest.
Als Wirkgruppen kommen in Frage Antikörper, Antikörperfragmente, Peptide,
Kohlenhydrate, Oligonukleotide, Hormone oder Chemotherapeutika. Die Wirkgruppen
können aber auch radioaktive Metallisotope und deren Metallkomplexe sowie
radioaktive Isotope verschiedener Nichtmetalle sein, wobei letztere entweder direkt
oder über einen geeigneten Rest an das Endothelin gebunden sind.
Erfindungsgemäß verwendbar sind Konjugate mit einer oder mehreren, vorzugsweise 1
bis 10 Wirkgruppen bzw. Wirkstoffmolekülen.
Als Chemotherapeutika seien beispielhaft genannt Vinblastin, Doxorubicin,
Bleomycin, Methotrexat, 5-Fluoruracil, 6-Thioguanin, Cytarabin, Cyclophosphoamid
und Cisplatin, sowie weitere konventionelle Chemotherapeutika (siehe z. B. Cancer:
Principles and Practice of Oncology, 2nd ed., V.T. De Vita, Jr., S. Hellman, S.A.
Rosenberg, J.B. Lippincot Co., Philadelphia, PA, 1985, Kapitel 14). Unter den
genannten bevorzugt ist Cisplatin.
Als Wirkgruppe geeignet sind weiterhin in experimentellen Studien verwendeten
Arzneimittel, wie z. B. Mercaptopurin, N-Methyl-Formamid, 2-Amino-1,3,4-thi
adiazol, Melphalan, Hexamethylmelanin, Dichlormethotrexat, Mitoguazon,
Sumarin, Bromdeoxyuridin, Ioddeoxyuridin, Semustin, 1-(2-Chlorethyl)-3-(2,6-di
oxo-3-piperidyl)-1-nitrosoharnstoff, N,N'-Hexamethylen-bis-acetamid, Azacitidin,
Dibromdulcitol, Erwinia-Asparaginase, Ifosfamid, 2-Mercaptoethansulfonat,
Teniposid, Taxol, 3-Deazauridin, löslicher Baker's Folsäureantagonist,
Homoharringtonin, Cyclo-Cytidin, Acivicin, ICRF-187, Spiromustin, Levamisol,
Chlorozotocin, Aziridinylbenzochinon, Spirogermanium, Aclarubicin, Pentostatin,
PALA, Carboplatin, Amsacrin, Caracemid, Iproplatin, Misonidazol, Dihydro-5-aza
cytidin, 4'-Deoxy-doxorubicin, Menogaril, Triciribinphosphat, Fazarabin,
Tiazofurin, Teroxiron, Ethiofos, N-(2-Hydroxyethyl)-2-nitro-1H-imidazol-1-acetamid,
Mitoxantron, Acodazol, Amonafid, Fludarabinphosphat, Pibenziinol, Dideninin B,
Merbaron, Dihydrolenperon, Flavon-8-essigsäure, Oxantrazol, Ipomeanol,
Trimetrexat, Deoxyspergualin, Echinomyzin und Dideoxycytidin (vgl., NCI
Investigational Drugs, Pharmaceutical Data 1987, NIH Publicatin No. 88-2141,
Revised November 1987).
Als Wirkgruppe geeignet sind weiterhin Anti-Thrombotika wie z. B. Heparin, Hirudin,
low molecular weight Heparin oder Marcumar; Wachstumsfaktorenhernmer wie z. B.
Anti-PDGF, [z. B. Triazolopyrimidin (Trapidil®)]; Thrombozytenaggregationshemmer
wie z. B. RGD - Peptide, die an GP IIb/IIIa-Rezeptor - binden, Acetylsalizylsäure
(Aspirin®), Dipyridamol, Thrombin, Gerinnungskaskadenhemmer wie z. B. Faktor
VIIa oder Xa Inhibitoren; Anti-Inflamrnatorika wie z. B. Kortikoide oder nicht
steroidale Anti-Inflammatorika; Ca-Antagonisten wie z. B. Verapamil, Nifedipin oder
Diltiazem; Lipid-Senker wie z. B. Simvastatin oder Probucol; Anti-Proliferativa wie
z. B. Colchizin, Angiopeptin, Estradiol oder ACE-Hemmer (z. B. Ramipril®);
Antisense-Oligonukleotide; Aptamer-Oligonukleotide; PTK-Blocker wie z. B.
Quercentin, Genistein, Erbstatin, Lavendustin A, Herbimycin A oder Aeoplysinin-1
oder synthethische PTK-Blocker wie z. B. Tyrphostine, S-Aryl-Benylideninalononitril-
Verbindungen oder Benzylidenmalononitril (BMN)-Verbindungen.
Als Wirkgruppen kommen insbesondere in Frage Radionuklide enthaltende Gruppen.
Erfindungsgemäß einsetzbare Radionuklide umfassen Alpha-, Beta- und/oder
Gamma-Strahler, Positronen-Strahler, Auger-Elektronen-Strahler und Fluoreszenz-Strahler,
wobei beta- oder alpha-Strahler für therapeutische Zwecke bevorzugt sind.
Entsprechende Radionuklide sind dem Fachmann bekannt. Beispielhaft genannt seien
die Radionuklide der Elemente Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga,
Gd, Hg, Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm,
Sn, Tb, Tc oder Y.
Die Bindung des Radionuklids an den Endothelin-Rest erfolgt entweder direkt oder -
insbesondere bei metallischen Radionukliden, wie z. B. einem Nuklid der Elemente
Ag, As, Au, Bi, Cu, Ga, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Re, Rh, Ru, Sb,
Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y - über einen entsprechenden Komplexbildner, der an
das Endothelin gekoppelt ist.
Geeignete Endothelin-Konjugate mit Metallkomplexen werden u. a. von Dinkelborg et
al. [J. N. M. 36 (1995) 102] sowie in der DE-43 01 871 und DE-44 25 778
beschrieben. Die Konjugate finden dort bei der Diagnose von Erkrankungen,
insbesondere bei der Diagnose der Atherosklerose Anwendung.
Da bei β-Emittern der Dosisabfall sehr steil ist, sind Isotope die sowohl β- als auch
γ-Strahlung emittieren (wie z. B. Rheniumisotope) besonders bevorzugt.
Konjugate mit Radionukliden, die γ-Strahlung emittieren eignen sich ferner, da ihre
Dosierung leicht mit radiodiagnostischen Methoden überwacht werden kann.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft neue Endothelin-Konjugate der Formel II
E-W1 n (II)
worin E für einen Endothelin-Rezeptoren bindenden Rest abgeleitet von Endothelinen,
Endothelin-Analoga, Endothelin-Derivaten, Endothelin-Teilsequenzen, Endothelin-An
tagonisten steht und W1 für eine Wirkgruppe steht, die ein Radionuklid der Elemente
At, Ba, Br, C, F, N, O oder P enthält oder die abgeleitet ist von einem
Chemotherapeutikum, einem Antikörper, Antikörperfragment, Peptid, Kohlenhydrat,
Oligonucleotid, PTK-Blocker, Anti-Thrombotikum, Wachstumsfaktorenhemmer,
Arzneimittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Anti-Inflammatorikum, Ca-An
tagonist, Lipidsenker oder einem Anti-Proliferativum und n für die Ziffern 1 bis 100
vorzugsweise 1 bis 10 steht.
Als Endothelin-Rezeptor bindender Rest seien bevorzugt die folgenden Strukturen
genannt:
(DTrp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ile-Ile-Trp,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bhg für einen 10,11-Dihydro-5H-di benzo-[a,d]-cycloheptenglycin-Rest steht,
Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bip für einen 4,4'-Biphenylalanin-Rest steht oder ein 4-t-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(3-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl benzolsulfon amid-,
4-t-Butyl-N-[6-(1',2'-dihydroxy-propyloxy)-5'-(2-methoxy-phenoxy)-2-me thoxy-4-pyrimidinyl-benzolsulfonamid-,
4-t-Butyl-N-[6'-(2'-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimi din-4-yl-benzenylsulfonamid-,
27-0-Caffeoylmyriceron- oder ein
2(R)-[2-(R)-[2(S)-[[1-(hexahydro-1H-azepinyl)]carbonyl]amino-4-me thylpentanoyl]amino-3-[1-methyl-1H-indonyl)]propinonyl]amino-3-(2-py ridyl)propionsäure-Rest.
Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ile-Ile-Trp,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bhg für einen 10,11-Dihydro-5H-di benzo-[a,d]-cycloheptenglycin-Rest steht,
Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bip für einen 4,4'-Biphenylalanin-Rest steht oder ein 4-t-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(3-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl benzolsulfon amid-,
4-t-Butyl-N-[6-(1',2'-dihydroxy-propyloxy)-5'-(2-methoxy-phenoxy)-2-me thoxy-4-pyrimidinyl-benzolsulfonamid-,
4-t-Butyl-N-[6'-(2'-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimi din-4-yl-benzenylsulfonamid-,
27-0-Caffeoylmyriceron- oder ein
2(R)-[2-(R)-[2(S)-[[1-(hexahydro-1H-azepinyl)]carbonyl]amino-4-me thylpentanoyl]amino-3-[1-methyl-1H-indonyl)]propinonyl]amino-3-(2-py ridyl)propionsäure-Rest.
Als Wirkgruppe W1 seien genannt die Radionuklid der Elemente At, Ba, Br, C, F, N,
O oder P.
Die Wirkgruppe (W1) kann sich aber auch ableiten von Chemotherapeutika,
Antikörpern, Antikörperfragmenten, Peptiden, Kohlenhydraten, Oligonucleotiden,
PTK-Blockern, Anti-Thrombotika, Wachstumsfaktorenhemmer, Arzneimittel,
Thrombozytenaggregationshemmer, Anti-Inflammatorika, Ca-Antagonisten,
Lipidsenkern oder Anti-Proliferativa. Dabei können jeweils ein oder mehr, vorzugsweise
1 bis 10 Wirkgruppen an den Endothelinrest gebunden sein. Die Bindung kann
gegebenenfalls auch über entsprechende Linker erfolgen.
Als Chemotherapeutika seien beispielhaft genannt Vinblastin, Doxorubicin,
Bleomycin, Methotrexat, 5-Fluoruracil, 6-Thioguanin, Cytarabin, Cyclophosphoamid
und vorzugsweise Cisplatin.
Als Arzneimittel seien beispielhaft genannt Mercaptopurin, N-Methyl-Formamid,
2-Amino-1,3,4-thiadiazol, Melphalan, Hexamethylmelanin, Dichlormethotrexat,
Mitoguazon, Sumarin, Bromdeoxyuridin, Ioddeoxyuridin, Semustin, 1-(2-Chlor
ethyl)-3-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-nitrosoharnstoff, N,N'-Hexamethylen-bis-acetamid,
Azacitidin, Dibromdulcitol, Erwinia-Asparaginase, Ifosfamid,
2-Mercaptoethansulfonat, Teniposid, Taxol, 3-Deazauridin, löslicher Baker's
Folsäureantagonist, Homoharringtonin, Cyclo-Cytidin, Acivicin, ICRF-187,
Spiromustin, Levamisol, Chlorozotocin, Aziridinylbenzochinon, Spirogermanium,
Aclarubicin, Pentostatin, PALA, Carboplatin, Anisacrin, Caracemid, Iproplatin,
Misonidazol, Dihydro-5-azacytidin, 4'-Deoxy-doxorubicin, Menogaril,
Triciribinphosphat, Fazarabin, Tiazofurin, Teroxiron, Ethiofos, N-(2-Hydroxy
ethyl)-2-nitro-1H-imidazol-1-acetamid, Mitoxantron, Acodazol, Anionafid,
Fludarabinphosphat, Pibenzimol, Didemnin B, Merbaron, Dihydrolenperon, Flavon-8-es
sigsäure, Oxantrazol, Ipomeanol, Trimetrexat, Deoxyspergualin, Echinomyzin oder
Dideoxycytidin.
Als Wirkgruppe geeignet sind weiterhin Anti-Thrombotika wie z. B. Heparin, Hirudin,
low molecular weight Heparin oder Marcumar; Wachstumsfaktorenhemmer wie z. B.
Anti-PDGF, [z. B. Triazolopyrimid in (Trapidil®)]; Thrombozytenaggregationshemmer
wie z. B. RGD - Peptide, die an GP IIb/IIIa-Rezeptor - binden, Acetylsalizylsäure
(Aspirin®), Dipyridamol, Thrombin, Gerinnungskaskadenhemmer wie z. B. Faktor
VIIa oder Xa Inhibitoren, Anti-Inflammatorika wie z. B. Kortikoide oder nicht
steroidale Anti-Inflammatorika; Ca-Antagonisten wie z. B. Verapamil, Nifedipin oder
Diltiazem; Lipid-Senker wie z. B. Simvastatin oder Probucol; Anti-Proliferativa wie
z. B. Colchizin, Angiopeptin, Estradiol oder ACE-Hemmer (z. B. Ramipril®);
Antisense-Oligonukleotide; Aptamer-Oligonukleotide; PTK-Blocker wie z. B.
Quercentin, Genistein, Erbstatin, Lavendustin A, Herbimycin A oder Aeoplysinin-1
oder synthethische PTK-Blocker wie z. B. Tyrphostine, S-Aryl-Benylidenmalononitril
Verbindungen oder Benzylidenmalononitril (BMN)-Verbindungen.
Die Verknüpfung der Wirkgruppen mit den Endothelinen erfolgt je nach Wirkgruppe
in an sich bekannter Weise.
So können Tyrosin-Kinase-Hemmer (PTK-Blocker) vom Typ der Tyrphostine z. B.
über ihre phenolischen OH-Gruppen an die Peptide vom Endothelin-Typ gebunden
werden, indem diese zunächst mit cyclischen Anhydriden von aliphatischen und
aromatischen Dicarbonsäuren verestert werden und anschließend mit dem N-Terminus
des Peptids amidverknüpft werden.
Die Verknüpfung von Cisplatin an Endotheline erfolgt analog zu der von Bogdanov et
al. (Bioconjugate Chem. 7 (1996) 144-149) beschriebenen Methode.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Mittel enthaltend ein in Wasser gelöstes,
suspendiertes oder emulgiertes Endothelin-Konjugat und die in der Galenik üblichen
Zusätze und Stabilisatoren. Sofern das Endothelin-Konjugat als Wirkgruppe einen
Komplex mit einem kurzlebigen Radioisotop trägt, werden die entsprechenden Mittel
als Kit bereitgestellt, wobei in einem Behälter die Endothelinverbindung gekoppelt an
den metallfreien Komplexbildner vorliegt. Zu diesem wird unmittelbar vor der
Verabreichung das gewünschte Radioisotop gegeben.
Die Mittel werden bevorzugt intravenös appliziert. So erlaubt diese Applikationsart,
daß auch Metastasen oder solche Läsionen, die noch sehr klein sind und diagnostisch
nicht erfaßt werden können, aber besonders gut z. B. auf die Therapie mit
Tyrosinkinasehemmern, Antimetaboliten oder ionisierender Strahlen ansprechen,
gezielt erreicht werden können. Damit können z. B. Gefäßerkrankungen multifokal
geheilt werden.
Wie im Beispiel 5 gezeigt wurde, eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen in
hervorragender Weise, um über einen Applikationskatheter in großen Mengen und
über einen langen Zeitraum gezielt an die Wand eines Blutgefäßes verbracht zu
werden.
Die jeweils applizierte Menge richtet sich nach der jeweiligen Wirkgruppe und dem
Ausmaß der Ablagerungen. Als orientierender oberer Grenzwert kann ein Wert
angenommen werden, wie er auch bei Verabreichung des reinen Wirkstoffs verwendet
werden würde. Aufgrund des wirkungsverstärkenden Effekts sowie der Möglichkeit
den Wirkstoff spezifisch (über einen Katheter) einzubringen, liegt die erforderliche
Dosis im allgemeinen jedoch weit unter diesem oberen Grenzwert.
Handelt es sich bei der Wirkgruppe um ein radioaktiven Rest wird eine Menge
verabreicht, die einer Strahlendosis von 1 bis 1000 MBq entspricht.
Überraschender Weise wird jedoch auch die systemische Verträglichkeit hoch potenter
Wirkstoffe durch die Bindung an die Endothelin-Rezeptor-affinen Substanzen und
Endothelinderivate verbessert. Es kommt zu einer Verminderung der Toxizität für
kritische Organe trotz höherer Dosis. Bei Bedarf kann daher in vielen Fällen die Dosis
auch über das für den freien Wirkstoff zulässige Maß hinaus erhöht werden, ohne daß
eine Endothelinrezeptor-vermittelte Unverträglichkeit oder eine durch den
antiproliferativen Wirkstoff vermittelte Unverträglichkeit auftritt.
Es wurde weiterhin gegenüber der DE 43 01 871 und DE 44 25 778 gefunden, daß die
Endothelinderivate überraschenderweise nicht nur für die Radiotherapie, sondern auch
für die Pharmakotherapie ausreichende Konzentration in den Läsionen erreichen und
dort eine für therapeutische Zwecke geeignete Verteilung und Aufenthaltsdauer
aufweisen. Besonders vorteilhaft ist die außerordentlich rasche und effiziente
Aufnahme der Konjugate bei nur kurzzeitigem Kontakt mit dem atherosklerotischen
Gefäß, wie er z. B. bei Verabreichung über einen Katheter zustande kommt.
Auf Grund ihrer hohen Endothelin-Rezeptoraffinität eignen sich die Endothelin-Kon
jugate nicht nur für die Therapie von Herz-Kreislauferkrankungen wie z. B. der
myokardialen Ischämie, dem kongestiven Herzversagen, Herzrhythmusstörungen,
instabiler Angina, Herzinfarkt, Bluthochdruck, der Atherosklerose und der Restenose
sondern auch z. B. bei der Behandlung von bronchokonstruktiven Erkrankungen wie
Pulmonarhochdruck und Asthma, neuronalen Erkrankungen wie Hirninfarkt,
cerebralen Vasospasmen und subarachnoiden Hämorrhagien, endokrinalen
Erkrankungen wie Präeklampsie, renalen Erkrankungen, Gefäßerkrankungen wie der
Buergerschen Erkrankung, der Takayasuschen Arteritis, dem Raynaudschen
Phänomen, Mikro- und Makroangiopathien und allen Formen diabetischer
Erkrankungen, neoplastischen Erkrankungen insbesondere dem Leiomyom,
pulmonaren und Prostata-Karzinomen, Magenmukosaverletzungen, gastrointestinalen
Veränderungen, endotoxischem Schock, Septikämie sowie bakteriellen und sonstigen
Entzündungen, daß heißt bei allen Erkrankungen bei denen der Endothelinspiegel
sowie die Expression der Endothelin-Rezeptoren verändert sind (Doherty 1992, J.
Med. Chem. 35, 1493-1508, Dashwood et al. 1991, J. Cardiovasc. Pharmacol. 17,
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Biochem. Biophys. Res. Commun. 191: 1081-1088, Ari et al. 1990, Nature 348: 732-735,
Goto and Warner 1995, 375: 539-540, Kowala et al. 1995, Am. J. Pathol. 4:
819-827, Douglas et al. 1995, Cardiovascular Research 29: 641-646).
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des
Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
6,178 g (10 mmol) N',N',N''',N'''-Tetrakis(tert.-butyloxycarboxy-methyl)-N''-(hy
droxy-carboxy-methyl)-diethylen-triamin und 1,15 g (10 mmol) N-Hydroxy
succinimid werden in 90 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Anschließend tropft
man 2,063 g (10 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 10 ml absoluten
Dimethylformamid, zum Reaktionsgemisch. Man rührt 30 min bei Raumtemperatur,
filtriert und erhält eine 0.1 molare Lösung des NHS-Esters. Diese wird für die
folgenden Kopplungsreaktionen ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
Die Synthese von NH2-Gly-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH erfolgte durch
Festphasensynthese in Analogie zu E. Atherthon und R.C. Sheppard (Solid phase
Peptide synthesis, a practical approach, IRL Press, Oxford, New York, Tokyo, 1989).
524,6 mg (0,5 mmol) NH2-Gly-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH (Beispiel 1b)
werden in 100 ml absolutem Dimethylformamid in Gegenwart von 202,4 mg (2 mmol)
Triethylamin in Lösung gebracht. Unter Argonatmosphäre tropft man 10 ml einer 0. 1
molaren Lösung des NHS-Esters des N',N',N''',N'''-Tetrakis(tert.-butyloxycarboxy
methyl)-N''-(hydroxycarboxy-methyl)-diethylen-triamins (hergestellt wie unter
Beispiel 1a beschrieben) hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 6 h bei
Raumtemperatur. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel im Feinvakuum
verdampft. Zur Spaltung der tert.-Butylester wird der weiße Rückstand mit 150 ml
eines Gemisches aus Trifluoressigsäure: Anisol: Ethandithiol (95 : 2,5 : 2,5) behandelt.
Anschließend wird im Feinvakuum bei Raumtemperatur aufkonzentriert (ca. 15-20 ml)
und auf 150 ml absoluten Diethylether gegossen. Der weiße Niederschlag wird
abgesaugt und durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Eluent: A: Wasser/0.1%
Trifluoressigsäure B: Acetonitril/0.1% Trifluoressigsäure; Gradient: 0% B auf 100%
B) aufgereinigt.
Ausbeute: 80,2 mg (11,3%) weißes Pulver
Molekulargewicht: ber.: 1424,58 gef.: 1425 (FAB-MS)
Ausbeute: 80,2 mg (11,3%) weißes Pulver
Molekulargewicht: ber.: 1424,58 gef.: 1425 (FAB-MS)
1 mg N-[N',N',N''',N'''-Tetrakis(hydroxy-carboxy-methyl)-N''-(carboxy-methyl)-
diethylin-triamino]-Gly-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH (Beispiel 1c) wird in
1 ml 0.1 molarer Natriumacetat-Lösung (pH = 6) gelöst und mit 1 mCi Indium-111-tri
chlorid-Lösung (Amersham) versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 10 min bei
Raumtemperatur stehen. Die Markierungsausbeute wird durch HPLC-Analytik
bestimmt und ist größer 95%.
1 mg N-[N',N',N''',N'''-Tetrakis(hydroxy-carboxy-methyl)-N''-(carboxy-methyl)-di
ethylen-triamino]-Gly-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH (Beispiel 1c) wird in
1 ml 0.1 molarer Natriumacetat-Lösung (pH =6) gelöst und mit 1 mCi Yttri
um-90-trichlorid (Amersham) versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 10 min bei
Raumtemperatur stehen. Die Markierungsausbeute wird durch HPLC-Analytik
bestimmt und ist größer 94%.
Die Synthese von N-(8-Amino-1-oxo-octyl)-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
erfolgte durch Festphasensynthese in Analogie zu E. Atherton und R.C. Sheppard
(Solid phase Peptide synthesis, a practical approach, IRL Press, Oxford, New York,
Tokyo, 1989).
566,7 mg (0,5 mmol) (8-Amino-1-oxo-octyl)-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
(Beispiel 2a) werden in 100 ml absolutem Dimethyformamid in Gegenwart von 202,4
mg (2 mmol) Triethylamin in Lösung gebracht. Unter Argonatmosphäre tropft man
10 ml einer 0.1 molaren Lösung des NHS-Esters des N',N',N''',N'''-Tetrakis(tert.-bu
tyloxycarboxy-methyl)-N''-(hydroxy-carboxy-methyl)-diethylen-triamins (hergestellt
wie unter Beispiel 1a beschrieben) hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 6 h bei
Raumtemperatur. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel bei
Raumtemperatur im Feinvakuum verdampft. Zur Spaltung der tert.-Butylester wird der
weiße Rückstand mit 150 ml eines Gemisches aus
Trifluoressigsäure: Anisol: Ethandithlol (95 : 2,5 : 2,5) behandelt. Anschließend wird im
Feinvakuum bei Raumtemperatur aufkonzentriert (ca. 15-20 ml) und auf 150 ml
absoluten Diethylether gegossen. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt und durch
Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Eluent: A: Wasser/0.1% Trifluoressigsäure B:
Acetonitril/0.1% Trifluoressigsäure; Gradient: 0% B auf 100% B) aufgereinigt.
Ausbeute: 135,2 mg (17,9%) weißes Pulver
Molekulargewicht: ber.: 1508,74
gef.: 1509 (FAB-MS)
Ausbeute: 135,2 mg (17,9%) weißes Pulver
Molekulargewicht: ber.: 1508,74
gef.: 1509 (FAB-MS)
1 mg N-[N',N',N''',N'''-Tetrakis-(hydroxycarboxy-methyl)-N''-(carboxy-methyl)-di
ethylen-triamino]-[(8-amino-1-oxo-octyl)-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH]
(Beispiel 2b) wird in 1 ml 0. 1 molarer Natriumacetat-Lösung (pH = 6) gelöst und mit
1 mCi Indium-111-trichlorid-Lösung (Amersham) versetzt. Man läßt das
Reaktionsgemisch 10 min bei Raumtemperatur stehen. Die Markierungsausbeute wird
durch HPLC-Analytik bestimmt und ist größer 94%.
1 mg des N-[N',N',N''',N'''-Tetrakis-(hydroxycarboxy-methyl)-N''-(carboxy-me
thyl)-diethylen-triamino]-[(8-amino-1-oxo-octyl)-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH]
(Beispiel 2b) wird in 1 ml 0. 1 molarer Natriumacetat-Lösung (pH = 6) gelöst und
mit 1 mCi Yttrium-90-trichlorid-Lösung (Amersham) versetzt. Man läßt das
Reaktionsgemisch 10 min bei Raumtemperatur stehen. Die Markierungsausbeute wird
durch HPLC-Analytik bestimmt und ist größer 97%.
Die Synthese von NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
erfolgte durch Festphasensynthese in Analogie zu E. Atherton und R.C. Sheppard
(solid phase Peptide synthesis, a practical approach, IRL Press, Oxford, New York,
Tokyo, 1989).
1 mg NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-trp-OH in 600 µl
Phosphatpuffer (Na2HPO4, 0,5 mol/l, pH = 8,5) werden mit 100 µl einer 0.15 molaren
Trinatriumcitratdihydrat-Lösung, 500 µCi 1 86-Perrhenat-Lösung und abschließend mit
5 µl einer 0.2 molaren Zinn(II)chlorid-Dihydratlösung versetzt. Man inkubiert 10 min
bei Raumtemperatur. Die Analytik der Markierung erfolgt mittels HPLC.
Die Synthese von NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
erfolgte durch Festphasensynthese in Analogie zu E. Atherton und R.C. Sheppard
(solid phase Peptide synthesis, a practical approach, IRL Press, Oxford, New York,
Tokyo, 1989).
1 mg NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH in 600 µl
Phosphatpuffer (Na2HPO4, 0,5 mol/l, pH = 8,5) werden mit 100 µl einer 0.15 molaren
Trinatriumcitratdihydrat-Lösung, 500 µCi 186-Perrhenat-Lösung und abschließend mit
5 µl einer 0.2 molaren Zinn(II)chlorid-Dihydratlösung versetzt. Man inkubiert 10 min
bei Raumtemperatur. Die Analytik der Markierung erfolgt mittels HPLC.
- a) 99mTc-Komplex von Aso-Gly-Giy-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
0,5 mg des Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp [hergestellt
wie in Beispiel 3a) beschrieben] werden in 300 µl Phosphatpuffer (Na2HPO4
0,5 mol/l, pH 8,5) werden mit 50 µl einer 0,15 molaren Trinatiriumcitratdihydrat-Lösung
und 2,5 µl einer 0,2 molaren Zinn(II)Chlorid-Dihydrat-Lösung versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird mit einer Pertechnetatlösung (0,4 bis 0,9 mCi) aus einem
Mo-99/Tc-99m-Generator versetzt, 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die
Analytik der Markierung erfolgt über HPLC.
An narkotisierten weißen Neuseeländer Kaninchen (3,5 kg) wurde die A. carotis
comunis dextra freigelegt. Über einem Schnitt wurde ein 2 F Ballonkatheter (Fa.
Baxter) cranial eingeführt und ein ca. 5 cm langer Gefäßbereich zweimal nach
Inflation des Katheters mit 0.9%iger Saline denudiert. Anschließend wurde ein
Applikationskatheter (Coronary Perfusion/Infusion Catheter, Dispatch 3.0, Fa. Baxter)
zum zuvor denudierten Bereich geführt. 0.9 ml mit einer Aktivität von entweder
7,4 MBq Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
[hergestellt wie in 5a) beschrieben] oder Tc-99m-Pertechnetat wurden lokal
appliziert. Anschließend wurde der Katheter entfernt und der Blutfluß nach Verschluß
der A.-carotis comunis dextra mittels Gefäßnaht wiederhergestellt. Über einen
Zeitraum von 1 h wurden dynamische Szintigramme mit Hilfe einer handelsüblichen
Gammakamera angefertigt. Anschließend wurden die Tiere getötet, beide Carotiden
entnommen und eine Autoradiographie angefertigt.
Im Falle von Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
konnten ca. 5% der injizierten Dosis lokal an die denudierte Arterie
verbracht werden. Die applizierte Aktivität nahm über den Untersuchszeitraum nur
unerheblich ab. Hingegen gelang eine lokale Applikation von Tc-99m-Pertechnetat
nicht, da die gesamte lokal applizierte Aktivität unmittelbar nach Regeneration des
Blutflusses aus dem Gefäß gespült wurde (siehe Fig. 1 und 2).
Fig. 1 zeigt ein anteriores Summationsszintigramm der dynamischen Studie 0-1 h
nach lokaler Applikation des Tc-99m-Komplex von
NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH (Bild A), sowie von Tc-99m-Pertechnetat (Bild
B). Während das lokal applizierte Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
über den Untersuchungszeitraum von 1 h nach
Wiederherstellung des Blutflusses an der Applikationsstelle verbleibt (A, Pfeil), wird
Tc-99m-Pertechnetat (Bild B) unmittelbar nach Wiederherstellung des Blutflusses aus
der Gefäßwand gespült und akkumuliert in den Speicheldrüsen sowie der Schilddrüse.
Fig. 2 zeigt den Verlauf der Aktivität (cpm/s) von Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH
in der A. carotis communis dextra nach
lokaler Applikation über der Zeit. Die Aktivität wurde über einen Zeitraum von 1 h
nach lokaler Applikation durch eine dynamische Studie aufgezeichnet. Während des
Untersuchungszeitraumes nahm die lokal applizierte Menge von
Tc-99m-NH2-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH nur marginal ab.
2 mCi (1 ml) des gemäß 5a) hergestellten Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
99mTc-Komplexes werden einem narkotisierten WHHL-Kaninchen
(Rompun/Ketavet 1 : 2) über eine Ohrvene appliziert. WHHL-Kaninchen weisen
aufgrund eines fehlenden oder defekten LDL-Rezeptors hohe LDL-Spiegel im Blut auf
und bilden daher spontan atherosklerotische Gefäßveränderungen aus. Während des
Versuchszeitraums von 5 h nach der Applikation wurden statische Aufnahmen
verschiedener Belichtungszeiten und aus verschiedenen Positionen mit einer
Gammakamera (Elcint SP4HR) angefertigt. 5 Stunden nach der Applikation wurde das
Kaninchen getötet und sowohl eine Autoradiographie der Aorta als auch eine Sudan-III-Färbung
durchgeführt. Die atherosklerotischen Plaques im Bereich des
Aortenbogens von WHHL-Kaninchen konnte 10 min p.i. in vivo dargestellt werden.
Die anschließend durchgeführte Autoradiographie ergab eine Akkumulation von
3930 cpm/mm2 atherosklerotischen Läsionen und eine Akkumulation von 380 cpm/mm2 in
der makroskopisch unveränderten Aorta. Der Anreicherungsfaktor zwischen normalen
und atherosklerotischen Wandbereichen betrug 14.
1,79 g (0,01 Mol) Erbstatin wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst,
Stickstoffatmosphäre angelegt und 1 g (0,01 Mol) Bernsteinsäureanhydrid sowie 1,74 ml
(0,01 Mol) Diisopropylethylamin zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. In diese Lösung wird 1,15 g (0,01 Mol) N-Hydroxysuccinimid (NHS) in
fester Form zugegeben und nach dessen Auflösung eine Lösung von 2,06 g (0,01 Mol)
Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) in 20 ml Methylenchlorid zugetropft. Wieder wird
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der ausgefallene
Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat 2 mal mit 1%iger Zitronensäure und 1
mal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und
der restliche ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt
und der Rückstand in DMF aufgenommen. Es wird 10,5 g (0,01 Mol)
H2N-Gly-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Die Lösung wird im Feinvakuum eingeengt und der Rückstand über Kieselgel
mit dem Laufmittelsystem Methylenchlorid/Methanol (Gradient von 3% auf 20%
Methanol) chromatografiert.
Ergebnis: 3,14 g (24% d.Th.) hellgelbe Kristalle
Molekulargewicht ber.: 1310,47
gef.: 1310 m/e (FAB-MS)
Elementaranalyse:
ber.: C 62,3%; H 6,4%; N 11,8%; O 19,5%
gef.: C 61,8%; H 6,3%; N 11,4%.
Ergebnis: 3,14 g (24% d.Th.) hellgelbe Kristalle
Molekulargewicht ber.: 1310,47
gef.: 1310 m/e (FAB-MS)
Elementaranalyse:
ber.: C 62,3%; H 6,4%; N 11,8%; O 19,5%
gef.: C 61,8%; H 6,3%; N 11,4%.
524,6 mg (0,5 mmol) NH2-Gly-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH (Beispiel 1b)
werden in 100 ml absolutem DMF in Gegenwart von 202,4 mg (2 mmol) Triethylamin
in Lösung gebracht. Unter Stickstoffatmosphäre tropft man eine Lösung von 1,39 g
Acetylsalicylsäure-N-Hydroxysuccinimidester (5 mmol) in 10 ml DMF zu und läßt über
Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird am Feinvakuum
eingeengt, mit Wasser versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wird das Wasser und
leichtflüchtige Komponenten am Feinvakuum entfernt und der Rückstand direkt über
RP-18-Kieselgel chromatographiert (Eluent A: Wasser; Eluent B: Acetonitril; Gradient 0%
B auf 100% B).
Ausbeute: 86,3 mg (= 14,3% d. Th.) eines weißen Pulvers
Molekulargewicht: ber.: 1212,35
gef.: 1212 (FAB-MS)
Ausbeute: 86,3 mg (= 14,3% d. Th.) eines weißen Pulvers
Molekulargewicht: ber.: 1212,35
gef.: 1212 (FAB-MS)
3,945 (10 mmol) Diflucortolon und 1,0 g (10 mmol) Bernsteinsäureanhydrid werden
unter Argonatmosphäre in 20 ml absolutem Pyridin 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das
erkaltete Reaktionsgemisch wird auf eine Mischung aus Schwefelsäure/Eiswasser
gegossen und der Feststoff abfiltriert. Man kristallisiert aus Aceton/n-Hexan um.
Ausbeute: 2,42 g (48,9%) weißes Pulver
Elementaranalyse:
ber.: C 63,15; H 6,52; O 22,65; F 7,68
gef.: C 62,95; H 6,76; F 7,53
Ausbeute: 2,42 g (48,9%) weißes Pulver
Elementaranalyse:
ber.: C 63,15; H 6,52; O 22,65; F 7,68
gef.: C 62,95; H 6,76; F 7,53
4,95 g (10 mmol) des unter Beispiel 9a) beschriebenen Diflucortolonderivates und 1,15 g
(10 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden in 90 ml absolutem Dimethylformamid gelöst.
Anschließend tropft man 2,063 g (10 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 10 ml
absolutem Dimethylformamid, zum Reaktionsgemisch. Man rührt 45 min bei
Raumtemperatur, filtriert und erhält eine 0,1 molare Lösung des NHS-Esters. Diese wird
für die folgenden Kopplungsreaktionen ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
524,6 mg (0,5 mmol) NH2-Gly-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH (Beispiel 1b)
werden in 100 ml absolutem Dimethylformamid in Gegenwart von 202,4 mg (2 mmol)
Triethylamin in Lösung gebracht. Unter Argonatmosphäre tropft man 10 ml einer
0,1 molaren Lösung des NHS-Esters (Beispiel 9b) hinzu und rührt das Reaktionsgemisch
14 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel im
Feinvakuum verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an RP-18 (Eluent:
A: Wasser, B: Acetonitril; Gradient: 0% B auf 100% B) aufgereinigt.
Ausbeute: 72,3 mg (9,5%) weißes Pulver
Molekulargewicht: ber.: 1525,76
gef.: 1526 (FAB-MS)
Ausbeute: 72,3 mg (9,5%) weißes Pulver
Molekulargewicht: ber.: 1525,76
gef.: 1526 (FAB-MS)
Claims (24)
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)E-Wn (I)worin
E für einen Endothelin-Rezeptoren bindenden Rest abgeleitet von Endothelinen, Endothelin-Analoga, Endothelin-Derivaten, Endothelin-Teilsequenzen, Endothelin-Antagonisten steht und
W für eine Wirkgruppe steht, die ein Radionuklid ist oder die abgeleitet ist von einem Chemotherapeutikum, einem Komplex mit radioaktiven Metallisotop, einem Antikörper, Antikörperfragment, Peptid, Kohlenhydrat, Oligonucleotid, PTK-Blocker, Anti-Thrombotikum, Gerinnungskaskadenhemmer, Hormon, Wachstumsfaktorenhemmer, Arzneimittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Anti-Inflammatorikum, Ca-Antagonist, Lipidsenker oder einem Anti-Proliferativum und
n für die Ziffern 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 10 steht,
als Therapeutikum.
E für einen Endothelin-Rezeptoren bindenden Rest abgeleitet von Endothelinen, Endothelin-Analoga, Endothelin-Derivaten, Endothelin-Teilsequenzen, Endothelin-Antagonisten steht und
W für eine Wirkgruppe steht, die ein Radionuklid ist oder die abgeleitet ist von einem Chemotherapeutikum, einem Komplex mit radioaktiven Metallisotop, einem Antikörper, Antikörperfragment, Peptid, Kohlenhydrat, Oligonucleotid, PTK-Blocker, Anti-Thrombotikum, Gerinnungskaskadenhemmer, Hormon, Wachstumsfaktorenhemmer, Arzneimittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Anti-Inflammatorikum, Ca-Antagonist, Lipidsenker oder einem Anti-Proliferativum und
n für die Ziffern 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 10 steht,
als Therapeutikum.
2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel E-Wn, worin E, W und n
die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben als Therapeutikum zur
Behandlung von Gefäßerkrankungen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Endothelin-Rezeptor bindende Rest
die Struktur
aufweist oder ein
4-t-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(3-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl-ben zolsulfonamid-,
4-t-Butyl-N-[6-(1',2'-dihydroxy-propyloxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-me thoxy-4-pyrimidinyl-benzolsulfonamid-,
4-t-Butyl-N-[6'-(2'-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimi din-4-yl-benzenylsulfonamid-,
27-0-Caffeoylmyriceron- oder ein
2(R)-[2-(R)-[2(S)-[[1-(hexahydro-1H-azepinyl)]carbonyl]amino-4-me thylpentanoyl]amino-3-[1-methyl-1H-indonyl)]propinonyl]amino-3-(2-py ridyl)propionsäure-Rest ist.
aufweist oder ein
4-t-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(3-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl-ben zolsulfonamid-,
4-t-Butyl-N-[6-(1',2'-dihydroxy-propyloxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-me thoxy-4-pyrimidinyl-benzolsulfonamid-,
4-t-Butyl-N-[6'-(2'-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimi din-4-yl-benzenylsulfonamid-,
27-0-Caffeoylmyriceron- oder ein
2(R)-[2-(R)-[2(S)-[[1-(hexahydro-1H-azepinyl)]carbonyl]amino-4-me thylpentanoyl]amino-3-[1-methyl-1H-indonyl)]propinonyl]amino-3-(2-py ridyl)propionsäure-Rest ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Endothelin-Rezeptor bindende Rest
die Struktur
Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ile-Ile-Trp,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bhg für einen 10,11-Dihydro-5H-diben zo-[a,d]-cycloheptenglycin-Rest steht,
Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bip für einen 4,4'-BiphenylaIanin-Rest steht oder die Struktur
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
aufweist.
Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ile-Ile-Trp,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bhg für einen 10,11-Dihydro-5H-diben zo-[a,d]-cycloheptenglycin-Rest steht,
Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bip für einen 4,4'-BiphenylaIanin-Rest steht oder die Struktur
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
aufweist.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Wirkgruppe ein Alpha-,
Beta- und/oder Gamma-Strahler, Positronen-Strahler, Auger-Elektronen-Strahler,
Röntgen-Strahler und/oder ein Fluoreszenz-Strahler enthält.
6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Wirkgruppe ein Radionuklid der Elemente
Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, I, In, Ir,
Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y
enthält.
7. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Wirkgruppen sich ableitet von einem
Metallkomplex eines Radionuklids der Elemente Ag, As, Au, Bi, Cu, Ga, Gd, Hg,
Ho, In, Ir, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, worin das Radionuklid 188Re, 90Y
oder 111In ist.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)E-W1 n (II)worin
E für einen Endothelin-Rezeptoren bindenden Rest, abgeleitet von Endothelinen, Endothelin-Analoga, Endothelin-Derivaten, Endothelin-Teilsequenzen, Endothelin-Antagonisten, steht und
W1 für eine Wirkgruppe steht, die ein Radionuklid der Elemente At, Ba, Br, C, F, N, O oder P enthält oder die abgeleitet ist von einem Chemotherapeutikum, einem Antikörper, Antikörperfragment, Peptid, Kohlenhydrat, Oligonucleotid, PTK-Blocker, Anti-Thrombotikum, Wachstumsfaktorenhemmer, Arzneimittel, Hormon, Thrombozytenaggregationshemmer, Anti-Inflammatorikum, Ca-Antagonist, Lipidsenker oder einem Anti-Proliferativum und
n für die Ziffern 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 10 steht.
E für einen Endothelin-Rezeptoren bindenden Rest, abgeleitet von Endothelinen, Endothelin-Analoga, Endothelin-Derivaten, Endothelin-Teilsequenzen, Endothelin-Antagonisten, steht und
W1 für eine Wirkgruppe steht, die ein Radionuklid der Elemente At, Ba, Br, C, F, N, O oder P enthält oder die abgeleitet ist von einem Chemotherapeutikum, einem Antikörper, Antikörperfragment, Peptid, Kohlenhydrat, Oligonucleotid, PTK-Blocker, Anti-Thrombotikum, Wachstumsfaktorenhemmer, Arzneimittel, Hormon, Thrombozytenaggregationshemmer, Anti-Inflammatorikum, Ca-Antagonist, Lipidsenker oder einem Anti-Proliferativum und
n für die Ziffern 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 10 steht.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, worin der Endothelin-Rezeptor bindende Rest die
Struktur
Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-His-Leu-Asp-IIe-Ile-Trp,
Ile-Ile-Trp,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bhg für einen 10,11-Dihydro-5H-diben zo-[a,d]-cycloheptenglycin-Rest steht,
Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bip für einen 4,4'-Biphenylalanin-Rest steht oder die Struktur
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
aufweist oder ein
4-t-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(3-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl-ben zolsulfonamid-,
4-t-Butyl-N-[6-(1',2'-dihydroxy-propyloxy)-5'-(2-methoxy-phenoxy)-2-me thoxy-4-pyrimidinyl-benzolsulfonamid-,
4-t-Butyl-N-[6'-(2'-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimi din-4-yl-benzenylsulfonamid-,
27-0-Caffeoylmyriceron- oder ein
2(R)-[2-(R)-[2(S)-[[1-(hexahydro-1H-azepinyl)]carbonyl]amino-4-me thylpentanoyl]amino-3-[1-methyl-1H-indonyl)]propinonyl]amino-3-(2-py ridyl)propionsäure-Rest ist.
Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-His-Leu-Asp-IIe-Ile-Trp,
Ile-Ile-Trp,
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bhg für einen 10,11-Dihydro-5H-diben zo-[a,d]-cycloheptenglycin-Rest steht,
Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, worin Bip für einen 4,4'-Biphenylalanin-Rest steht oder die Struktur
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
aufweist oder ein
4-t-Butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(3-methoxy-phenoxy)-4-pyrimidinyl-ben zolsulfonamid-,
4-t-Butyl-N-[6-(1',2'-dihydroxy-propyloxy)-5'-(2-methoxy-phenoxy)-2-me thoxy-4-pyrimidinyl-benzolsulfonamid-,
4-t-Butyl-N-[6'-(2'-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimi din-4-yl-benzenylsulfonamid-,
27-0-Caffeoylmyriceron- oder ein
2(R)-[2-(R)-[2(S)-[[1-(hexahydro-1H-azepinyl)]carbonyl]amino-4-me thylpentanoyl]amino-3-[1-methyl-1H-indonyl)]propinonyl]amino-3-(2-py ridyl)propionsäure-Rest ist.
11. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin die Wirkgruppe die ein Radionuklid
der Elemente At, Ba, Br, C, F, N, O oder P enthält.
12. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin die Wirkgruppe Vinblastin-,
Doxorubicin-, Belomycin-, Methotrexat-, 5-Fluoruracil-, 6-Thioguanin-, Cytarabin-,
Cyclophosphoamid- oder ein Cisplatin-Rest ist.
13. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin die Wirkgruppe sich ableitet von
einem Quercentin-, Genistein-, Erbstatin-, Lavendustin A-, Herbimycin A-,
Aeoplysinin-1-Tyrphostine-, S-Aryl-Benylidenmalononitril oder
Benzylidenmalononitril-Rest.
14. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin die Wirkgruppe sich ableitet von einem
Mercaptopurin-, N-Methyl-Formamid-, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-, Melphalan-,
Hexamethylmelanin-, Dichlormethotrexat-, Mitoguazon-, Sumarin-,
Bromdeoxyuridin-, Ioddeoxyuridin-, Semustin, 1-(2-Chiorethyl)-3-(2,6-di
oxo-3-piperidyl)-1-nitrosoharnstoff-, N,N'-Hexamethylen-bis-acetamid-, Azacitidin-,
Dibromdulcitol-, Erwinia-Asparaginase-, Ifosfamid, 2-Mercaptoethansulfonat-,
Teniposid-, Taxol-, 3-Deazauridin-, Folsäureantagonist, Homoharringtonin-,
Cyclo-Cytidin-, Acivicin-, ICRF-187-, Spiromustin-, Levamisol-, Chlorozotocin-,
Aziridinylbenzochinon-, Spirogermanium-, Aclarubicin-, Pentostatin-, PALA-,
Carboplatin-, Amsacrin-, Caracemid-, Iproplatin-, Misonidazol-, Dihydro-5-aza
cytidin-, 4'-Deoxy-doxorubicin-, Menogaril-, Triciribinphosphat-, Fazarabin-,
Tiazofurin-, Teroxiron-, Ethiofos-, N-(2-Hydroxyethyl)-2-nitro-1H-imida
zol-1-acetamid-, Mitoxantron-, Acodazol-, Amonafid-, Fludarabinphosphat-,
Pibenzimol-, Didemnin B-, Merbaron-, Dihydrolenperon-, Flavon-8-essigsäure-,
Oxantrazol-, Ipomeanol-, Trimetrexat-, Deoxyspergualin-, Echinomyzin oder
einem Dideoxycytidin-Rest.
15. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin die Wirkgruppe sich ableitet von einem
Anti-PDGF oder einem Triazolopyrimidin.
16. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin die Wirkgruppe sich ableitet von einem
RGD-Peptid, das an GP IIb/IIIa-Rezeptoren bindet, von einem
Acetylsalicylsäure-, Dipyridamol- oder Thrombin-Rest.
17. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin die Wirkgruppe sich ableitet von
Heparin, Hirudin, low molecular weight Heparin oder Marcumar.
18. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin die Wirkgruppe sich ableitet von
Faktor VIIa oder Xa-Inhibitoren.
19. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin die Wirkgruppe sich ableitet von einem
Kortikoid oder einem nicht steroidalen Anti-Inflammatorikum.
20. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin die Wirkgruppe sich ableitet von
Colchizin, Angiopeptin, Estradiol oder einem ACE-Hemmer.
21. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin die Wirkgruppe sich ableitet von
Verapamil, Nifedipin oder Diltiazem.
22. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin die Wirkgruppe sich ableitet von
Simvastatin oder Probucol.
23. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin die Wirkgruppe sich ableitet von einem
Aptamer- oder Antisenseoligonucleotid.
24. Therapeutische Mittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis
23 gelöst, emulgiert oder suspendiert in einem wäßrigen Medium und die in der
Galenik üblichen Hilfsstoffe, Zusätze und/oder Stabilisatoren.
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