JP2001504841A

JP2001504841A - 治療におけるエンドセリン複合体の使用、新規のエンドセリン複合体、該物質を含有する薬剤、ならびにその製造方法

Info

Publication number: JP2001504841A
Application number: JP52513698A
Authority: JP
Inventors: ディンケルボルクルートガー; シュペックウルリッヒ; ヒルガークリストーフ−シュテファン; ブルーメフリートヘルム
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1996-12-04
Filing date: 1997-11-24
Publication date: 2001-04-10
Also published as: AU5554598A; DE19652374A1; EP0946205A2; WO1998024482A2; WO1998024482A3; US20030119719A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、エンドセリンと作用基とからなる複合体の、脈管疾患の治療のための使用、ならびに新規のエンドセリン複合体、該化合物を含有する薬剤およびその製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】治療におけるエンドセリン複合体の使用、新規のエンドセリン複合体、該物質を含有する薬剤、ならびにその製造方法本発明は、請求の範囲において特徴付けられている対象、つまりエンドセリンレセプタ結合基と作用基とからなる複合体の、疾患の治療のため使用に関する。本発明は、特にエンドセリン誘導体、エンドセリンの部分配列、エンドセリンの類似体またはエンドセリン拮抗物質と、作用基とからなる複合体の、脈管疾患を治療するための使用に関する。本発明のもう１つの側面は、新規のエンドセリン複合体、該化合物を含有する薬剤およびその製造方法に関する。心臓の循環疾患は工業国に最も広く蔓延している病気である。この病気は最も頻繁な死因である。ほとんどの場合、心臓の循環疾患はアテローム性動脈硬化症に起因する。この疾患は、炎症性の繊維増殖性疾患であり、ＵＳＡ、ヨーロッパおよび日本の全ての死亡ケースの５０％は、この疾患によるものである（Ross 1 993，Nature 362:801-809）。この疾患はその周辺的な発現により四肢の維持を脅かし、その冠状動脈での発現により、致命的な心筋梗塞の危険を生じ、かつ大動脈での発病は卒中発作の危険がある。アテローム性動脈硬化症の治療は目下、種々の方法で行われている。例えば旧来の措置（例えば血中コレステロール濃度の低下）およびバイパス手術以外に、末梢動脈および冠状動脈内で狭窄した断片の機械的な拡張（血管形成術）ならびにアテローム硬化性組織の血管内除去（粥腫切除術）が、臨床的な日常における代替法として確立されている。しかし、以下に詳細に記載するように、前記の方法には数多くの欠点が付随している。例えば機械的に再疎通させる方法の効果は、血管亀裂および血管切開に続く急性の血管の閉塞ならびに急性の血栓による影響を受ける（Sigwart et al.，1987 ，N．Engl．J．Med．316:701-706）。長期的な効果は、狭窄の再発現（再狭窄）により危険にさらされる。例えばＣＡＶＥＡＴの研究から、１０１２人の患者のうち、冠状粥腫切除術の際の介入の６ヶ月後の再狭窄率が５０％、および冠状動脈の血管形成術の場合には５７％にものぼることが明らかになった（Topol et a l.，1993，N．Engl．J．Med．329:221-227）。さらにこの研究では、粥腫切除術の患者の７％および血管形成術の患者の３％に、突発的な血管閉塞が発現した。ニコリニ（Nicolini）およびペピン（Pepine）（1992，Endovascular Surgery 7 2:919-940）は、血管形成術後の再狭窄率３５〜４０％および急性の血管閉塞率４％を報告している。これらの合併症に対処するために、種々の技術が開発された。これには金属製の内部人工器官（ステント）の体内移植（Sigwart et al.，1987，N．Engl．J.M ed．316:701-706;Strecker et al.，1990，Radiology 175:97-102）が属する。大口径の動脈へのステント移植は、例えば骨盤軸中の閉塞の場合、すでに第一に使用するべきである治療方法の水準が得られる。これに対して大腿動脈中でのステントの使用は、一次開放率４９％および再閉塞頻度４３％で、期待はずれの結果を示した（Sapoval et al.，1992，Radiology 184:833-839）。従来冠状動脈で使用することができるステントでも同様に不満足な結果が達成される（Kavas et al.，1992，J．Am．Coll．Cardiol 20:467-474）。従来のあらゆる薬理学的および機械的介入は、今日まで再狭窄を阻止することができなかった（Muller et al.，1992，J．Am．Coll．Cardiol．19:418-432，P opma et al.，1991，Clrculation 84:14226-1436）。機械的な介入後にしばしば現れる再狭窄の原因として想定されているのは、この介入が血管壁の平滑筋細胞の増殖および移動を誘発しているということである。これらは処理した血管断片中での新生内膜の過形成(neointimale Hyperplasti e)および観察された再狭窄につながる（Cascells 1992，Circulation 86，723-729，Hanke et al．，1990 ，Circ．Res．67，651-659，Ross 1986，Nature 362，801-809，Ross 1993，Nat ure 362，801-809）。アテローム硬化性の疾患を治療するための別の方法では、電離放射線を使用する。例えば電離放射線は、細胞の増殖を抑制することが公知である。数多くの腫瘍性および非腫瘍性疾患は、すでにこの方法で治療された（Fletcher，Textbook of Radiotherapy，Philadelphia，P.A:Lea and Feblger，1980，Hall，Radiobi ology for the Radiologist，Philadelphia，P.A:Lippincott，1988）。しかし外部から再狭窄へ入ってくる電離放射線には、適用の際に所望の箇所への放射線量がわずかであり、かつさらに望ましくないことに周囲の（健康な）組織も同様に放射線に曝されるという欠点が付随する。従って種々の研究はこれまでほとんど効果が期待されていなかった（Gellmann et al.，1991，Circulation 84 Suppl．II:46A-59A，Schwarz et al.，1992，J．Am．Coll．Cardiol．19:11 06-1113）。外的な放射線源を使用する際に発生するこれらの欠点は、ガンマ線を例えばカテーテルを介して再狭窄を有する血管領域に直接もたらすことにより克服することができる。イリジウム−１９２を用いるこの適用形により２０Ｇｙ／ｈという高い放射線量を再狭窄病巣に導入することができる。いくつかの論文は、この介入によるほぼ完全な再狭窄の防止を報告している（Wiedermann et al.，1994，Am．J．Physiol．267:H125 Oncology Biol．Phys．29:183-186，Wiedermann et al.，1994，Am．Coll．Card iol．23:1491-1498，Liermann et al.，1994，Cardiovasc．Intervent．Radio １．17:12-16）。しかしこの方法の欠点は、この場合に適用される２０Ｇｙ／ｈの放射線量が極めて高いということである。病変は、不規則に血管壁に分散しているので、この技術を用いて規定量を均一に適用することは不可能である。さらに、大口径の血管の治療が不可能である。というのもイリジウム源の線量低下により制限されて適用可能な線量が十分でないからである。再狭窄を抑制するためのもう１つの可能性は、Ｐ−３２で被覆したステントの体内移植である（Fischell et al.，Stents III，Entwicklung，Indikation und Zukunft，Konstanz:Kollath und Liermann，1995）。この論文では、インビトロで血管平滑筋細胞を最大に抑制するためには、ステント長さ１センチメートルあたりＰ−３２０．２ｋＢｑの活性で十分であった（０．２５Ｇｙの放射線量に相当する）。従ってγ−エミッタのみではなく、β−エミッタもまた平滑筋細胞の増殖を阻害する。この方法の利点は、適用される放射線量が明らかに、前記の全ての介入の場合よりも少ないことである。このわずかな線量の場合、血管床の内側の内皮細胞は損傷を受けない（Fischell et al .，Stents III，Entwicklung，Indikationen und Zukunft，Konstanz:Kollath u nd Liermann，1995）。しかしこの介入形は、１回のみ、つまりステントの位置を決定する際にのみ可能である。さらにこれはステントを使用する介入のみに限られる。広範囲でしばしば適用される介入、例えば粥腫切除術および血管形成術の際に発生する再狭窄は、この方法で治療することができない。β−線の到達距離がわずかであることにより、全ての病変に均一なエネルギー量を投与することができない。最後に、アイソトープ、例えばＰ−３２を用いてステントを安定に被覆することは今日までまだ未解決の問題である。放射線治療以外に、一連のその他の新生内膜の過形成（再狭窄）を抑制するための治療ストラテジーが使用される。これは、再狭窄抑制のための古典的な医薬、例えば抗血栓剤、栓球凝集抑制剤、カルシウム拮抗剤、抗炎症剤および抗増殖物質を包含するが、しかし遺伝子治療薬も含む。この場合、成長刺激物質の、例えばアンチセンスーオリゴヌクレオチドによる抑制もしくは発現ベクタープラスミドによる阻害因子の強化およびウイルスに媒介された遺伝子組み込みが可能である。アプタマー(Aptamer)−オリゴヌクレオチドもまた、再狭窄の際に決定的な役割を果たす種々のレセプター媒介プロセスの抑制のために使用することができる。極めて精力的かつ綿密に、年数をかけて、厳しくコントロールされた条件下で長期間治療薬として投与されていた物質が調査された。というのは理論的には再狭窄率の低下が期待されたからである（Herrmann et al.，1993，Drugs 46，18- 52）。異なった物質群を用いた５０を越える対象研究が実施されたが、試験した物質が再狭窄率を著しく低下させたということを明確に証明することはできなかった。このことはまた、物質が特殊なバルーンカテーテルを介してそれぞれの所望の作用箇所にもたらされるという局所的な適用に関しても該当する。しかし、該物質が治療効果を発揮できるためには、あまりにも早く物質が血管壁から洗い流されることが判明した。これに対してこの圧力に媒介された液体の注入は、付加的な血管の変化を誘発し、これは再狭窄を促進する作用がある。その他の治療用物質は、アテローム硬化性疾患の際に高い細胞増殖濃度が観察される場合に利用される。例えば細胞増殖プロセスにおける最近の調査では、高いチロシンキナーゼ活性が検出された（Bishop 1987,Science 335，305-314，Ro ss 1986，N．Engl．J．Med．314，488-500，Ross 1993，Nature 362，801-809 ）。蛋白チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の特殊な阻害剤の使用により、細胞増殖プロセスを遅らせるのである。しかしＰＴＫの活性の抑制は、副作用がないわけではない。というのもＰＴＫは、正常な増殖プロセスならびに物質代謝プロセス（例えば、インスリンレセプタまたはＮＧＦレセプタ）の要因でもあるからである(Levitzki 1992，FASEB 6 ，3275-3282)。もう１つの未解決の問題は、ＰＴＫブロッカーの不十分な滞留時間ならびにその不十分な選択性である。さらに全てのＰＴＫブロッカーは、効果を発揮できるためには細胞膜を通過できなくてはならない。ＰＴＫブロッカー以外に、細胞増殖抑制剤、例えばシス−ジアミンジクロロプラチン（シスプラチン）もまた、腫瘍性疾患の治療のために使用される（Rozenc weig et al.，1977．Ann．Intern．Med.，86，803-812）。シスプラチンは前記の適用のために極めて効果的な治療薬であるにも関わらず、広範囲の適用は禁止されている。というのもこの物質の治療窓は種々の、一部劇的な系統的副作用により極めて限定されているからである。特に腎臓により排泄されるシスプラチンの腎毒性作用は、この物質が臨床で限定的に適用される原因である（Dentino et al.，1987，Cancer 41，1274-1281，Groth et al.，1986，Cancer Chemother． Pharmacol．17，191-196）。従って本発明の課題は、心臓循環の疾患の治療処置のために、特に脈管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症の治療のために適切であり、かつ従来技術による化合物の欠点を有していない化合物を提供することであった。この課題は本発明により解決される。エンドセリンと少なくとも１種の作用基とからなる複合体は、治療のため、特に脈管疾患の治療のために好適であることが判明した。エンドセリン誘導体、エンドセリンの部分配列、エンドセリン類似体またはエンドセリン拮抗物質の複合体もまた、エンドセリン複合体と解釈する。従って本発明は、脈管疾患の治療処置のためのエンドセリン複合体の使用に関する。本発明のもう１つの側面は、エンドセリン、エンドセリン誘導体、エンドセリンの部分配列、エンドセリン類似体またはエンドセリン拮抗物質と、少なくとも１つの作用基とからなる新規の複合体、その製造方法、この複合体を含有する薬剤ならびに診断および治療におけるその使用に関する。エンドセリン、エンドセリン誘導体、エンドセリンの部分配列、エンドセリン類似体またはエンドセリン拮抗物質と作用基とからなる複合体は、エンドセリンレセプタが増加して発現している細胞および組織中で富化さる。このレセプタは特にアテローム班と出合う。意外なことにエンドセリンは、作用基へのカップリングにも関わらず、このレセプタに対するその高い特殊性を維持しているので、わずかな配量でも目的箇所での治療効果のある作用基の富化を達成することができる。複合体の滞留時間もまた、所望の治療効果を達成するために十分である。その他の組織中での濃度は、この配量の場合、特にまた平滑筋細胞に結合しない、作用基を含有している複合体が迅速に体外へ排出され、ひいては結合していない複合体に起因する患者に対する負荷が最小になるために、毒性の範囲に到達することがない。従って観察される系統的な副作用はわずかである。さらに意外なことに、本発明による複合体のいくつかは、レセプタへの結合後に物質−レセプタ複合体として細胞に取り込まれる。従って作用基を適切に病巣に移送するのみではなく、細胞内に蓄積させることもできる。このことは、特に相容性がさほどよくなく、かつ主として細胞内でその作用を達成する作用基の場合には、治療にとって決定的な利点である。エンドセリン、エンドセリン誘導体、エンドセリンの部分配列、エンドセリン類似体またはエンドセリン拮抗物質として、例えば以下の構造が挙げられる： Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp、その際、Ｂｈｇは、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−［ａ，ｄ］−シクロヘプテングリシン基を表し、 Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp、その際、Ｂｉｐは、４，４’−ビフェニルアラニン基を表すか、または４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−４−ピリミジニル−ベンゼンスルホンアミド−、４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（１’，２’−ジヒドロキシ−プロピルオキシ） −５’−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メトキシ−４−ピリミジニル−ベンゼンスルホンアミド−、４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６’−（２’−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２− メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イル−ベンゼニルスルホンアミド−、２７−０−カフェオイルミリセロン(Caffeoylmyroseron)−または２（Ｒ）−［２−（Ｒ）−［２（Ｓ）−［［１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル）］カルボニル］アミノ−４−メチルペンタノイル］アミノ−３−［１− メチル−１Ｈ−インドニル）］プロピオニル］アミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸基を表す。作用基として、抗体、抗体断片、ペプチド、炭水化物、オリゴヌクレオチド、ホルモンまたは化学療法薬が該当する。しかしまた作用基は、放射性金属アイソトープおよびその金属錯体ならびに種々の非金属の放射性アイソトープであってもよく、その際、後者は直接または適切な基を介してエンドセリンに結合している。本発明によれば、１つまたは複数の、有利には１〜１０個の作用基もしくは作用物質分子を有している複合体を使用することができる。化学療法薬として例えば、ビンブラスチン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、６−チオグアニン、シタラビン、シクロホスホアミドおよびシスプラチン、ならびにその他の通常の化学治療薬が挙げられる（例えば、Cancer:Principles and Practice of Oncology ，2nd ed．，V.T．De Vita，Jr.，S．Hellman，S.A．Rosenberg．J.B．Lippincot Co.，Phi ladelphia，PA，1985，第１４章を参照のこと）。前記のものの中ではシスプラチンが有利である。作用基として、さらに実験的な研究で使用される医薬品、例えばメルカプトプリン、Ｎ−メチル−ホルムアミド、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール、メルファラン、ヘキサメチルメラニン、ジクロロメトトレキサート、ミトグアゾン、スマリン、ブロモデオキシウリジン、ヨウ素デオキシウリジン、セムスチン、１−（２−クロロエチル）−３−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１ −ニトロソ尿素、Ｎ,Ｎ’−ヘキサメチレン−ビス−アセトアミド、アザシチジン、ジブロモダルシトール、エルウイニア−アスパラギナーゼ、イホスファミド、２−メルカプトエタンスルホネート、テニポシド、タキソール、３−デアザウリジン、可溶性のベーカー(Baker)の葉酸拮抗薬、ホモハリントニン(Homoharrin gtonin)、シクロ−サイチジン、アシビシン(Acivicin)、ＩＣＲＦ−１８７、スピロムスチン(Spiromustin)、レバミゾール、クロロゾトシン(Chlorozotocin)、アジリジニルベンゾキノン、スピロゲルマニウム(Spirogermanium)、アクラルビシン、ペントスタチン(Pentostatin)、ＰＡＬＡ、カルボプラチン、アムサクリン(Amsacrin)、カラセミド(Caracemid)、イプロプラチン(Iproplatin)、ミソニダゾール、ジヒドロ−５−アザシチジン、４’−デオキシ−ドキソルビシン、メノガリル(Menogaril)、トリシリビンホスフェート(Triciribinphosphat)、ファザラビン(Fazarabin)、チアゾフリン(Tiazofurin)、テロキシロン(Teroxiron)、エチオフォス(Ethiofos)、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−アセトアミド、ミトキサントロン、アコダゾール(Acodazol)、アモナフィド(Amonafid)、フルダラビンホスフェート(Fludarabinphosphat)、ピベンジモール(Pibenzimol)、ジデムニン(Didemnin)Ｂ、メルバロン(Merbaron)、ジヒドロレンペロン(Dihydrolenperon)、フラボン−８−酢酸、オキサントラゾール、イポメアノール、トリメトレキサート(Trimetrexat)、デオキシスペルグアリン、エキノマイシンおよびジデオキシシチジンが適切である(NCI Investiat ional Dru ｓ．Pharmaceutical Data 1987， NIH Publication No．88-2141，Revi sed November 1987を参照のこと）。作用基としてさらに、抗血栓剤、例えばヘパリン、ヒルジン、低分子量のヘパリンまたはマルクマール(Marcumar)、増殖因子阻害剤、例えば抗ＰＤＧＦ［例えばトリアゾロピリミジン(Trapldil（Ｒ）)］、栓球凝集抑制因子、例えばＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ−レセプタに結合するＲＧＤ−ペプチド、アセチルサリチル酸(Aspirin（Ｒ）)、ジピリダモール、トロンビン、凝固カスケード阻害剤、例えばファクターＶＩＩａまたはＸａ阻害剤、抗炎症剤、例えばコルチコイドまたは非ステロイド性抗炎症剤、Ｃａ−拮抗剤、例えばベラパミル、ニフェジピンまたはジルチアゼム、脂質低下剤、例えばシムバスタチン(S imvastatin)またはプロブコール(Probucol)、抗増殖剤、例えばコルヒチン、アンギオペプチン(Angiopeptin)、エストラジオールまたはＡＣＥ−阻害剤（例えばRamipril（Ｒ））、アンチセンス−オリゴヌクレオチド、アプタマー(Aptamer )−オリゴヌクレオチド、ＰＴＫ−ブロッカー、例えばケルセンチン、ゲニステイン、エルブスタチン(Erbstatin)、ラベンダスチン(Lavendustin)Ａ、ヘルビマイシン(Herbimycin)Ａまたはアエオプリシニン(Aeoplysinin)−１または合成ＰＴＫ−ブロッカー、例えチルフォスチン(Tyrphostine)、Ｓ−アリール−ベニリデンマロノニトリル化合物またはベンジリデンマロノニトリル（ＢＭＮ）化合物が適切である。作用基として、特に放射性核種を有する基が該当する。本発明により使用することができる放射性核種は、α−、β−および／またはγ−放射体、ポジトロン放射体、オージェ電子放射体および蛍光放射体を含み、その際、β−またはα−放射体は治療目的のために有利である。相応する放射性核種は、当業者に公知である。例えば元素Ａｇ、Ａｓ、Ａｔ、Ａｕ、Ｂａ、Ｂｉ、Ｂｒ、Ｃ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇｄ、Ｈｇ、Ｈｏ、Ｉ、Ｉｎ、Ｉｒ、Ｌｕ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｐｂ、Ｐｄ、Ｐｍ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｓｂ、Ｓｃ、Ｓｅ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｔｂ、ＴｃまたはＹの放射性核種が挙げられる。放射性核種のエンドセリン基への結合は、直接または、特に金属の放射性核種、例えば元素Ａｇ、Ａｓ、Ａｕ、Ｂｉ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｇｄ、Ｈｇ、Ｈｏ、Ｉｎ、Ｉｒ、Ｌｕ、Ｐｂ、Ｐｄ、Ｐｍ、Ｐｒ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｓｂ。Ｓｃ、Ｓｅ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｔｂ、ＴｃまたはＹの核種の場合は、エンドセリンに結合している相応する錯形成剤を介して行う。金属錯体を有する適切なエンドセリン複合体は、特にディンケルボルグ等(Din kelborg et al.，(J．N．M．36(1995)102)により、ならびにＤＥ−４３０１８７１号およびＤＥ−４４２５７７８号に記載されている。ここでは複合体を疾患の診断、特にアテローム性動脈硬化症の診断の際に使用している。 β−エミッタの場合、線量低下が極めて急激であるので、アイソトープは、β−線もγ−線も（例えばレニウムアイソトープ）特に良好に放射することができる。さらにγ−線を放射する放射性核種を有する複合体が適切である。というのもその線量を容易に放射線診断法により監視することができるからである。本発明のもう１つの側而は、式ＩＩ：Ｅ−Ｗ¹ _n （ＩＩ）［式中、Ｅは、エンドセリン、エンドセリン類似体、エンドセリン誘導体、エンドセリン部分配列、エンドセリン拮抗物質から誘導されたエンドセリンレセプタを結合する基を表し、かつＷ¹は、元素Ａｔ、Ｂａ、Ｂｒ、Ｃ、Ｆ、Ｎ、ＯまたはＰの放射性核種を有するか、あるいは化学療法薬、抗体、抗体断片、ペプチド、炭水化物、オリゴヌクレオチド、ＰＴＫブロッカー、抗血栓剤、増殖因子阻害剤、医薬品、栓球凝集抑制因子、抗炎症剤、Ｃａ拮抗剤、脂質低下剤または抗増殖剤から誘導された作用基を表し、ｎは、１〜１００、有利には１〜１０の数字を表す］の新規のエンドセリン複合体に関する。エンドセリンレセプタを結合する基として、有利には以下の構造が挙げられる： Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp、その際、Ｂｈｇは、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−［ａ，ｄ］−シクロヘプテングリシン基を表し、 Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp、その際Ｂｉｐは、４，４’−ビフェニルアラニン基を表すか、または４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−４−ピリミジニル−ベンゼンスルホンアミド−、４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（１′，２’−ジヒドロキシ−プロピルオキシ） −５’−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メトキシ−４−ピリミジニル−ベンゼンスルホンアミド−、４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６’−（２’−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２− メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イル−ベンゼニルスルホンアミド−、２７−０−カフェオイルミリセロン−または２（Ｒ）−［２−（Ｒ）−［２（Ｓ）−［［１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル）］カルボニル］アミノ−４−メチルペンタノイル］アミノ−３−［１− メチル−１Ｈ−インドニル）］プロピオニル］アミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸基。作用基Ｗ¹として、元素Ａｔ、Ｂａ、Ｂｒ、Ｃ、Ｆ、Ｎ、ＯまたはＰの放射性核種が挙げられる。しかしまた作用基（Ｗ¹）は、化学療法薬、抗体、抗体断片、ペプチド、炭水化物、オリゴヌクレオチド、ＰＴＫブロッカー、抗血栓剤、増殖因子阻害剤、医薬、栓球凝集抑制因子、抗炎症剤、Ｃａ拮抗剤、脂質低下剤または抗増殖剤から誘導してもよい。この場合、それぞれ１つまたは複数の、有利には１〜１０個の作用基がエンドセリン基に結合していてもよい。該結合は場合により相応するリンカーを介して行ってもよい。化学治療薬として、例えばビンブラスチン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、６−チオグアニン、シタラビン、シクロホスホアミドおよび有利にはシスプラチンが挙げられる。医薬として、例えばメルカプトプリン、Ｎ−メチル−ホルムアミド、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール、メルファラン、ヘキサメチルメラニン、ジクロロメトトレキサート、ミトグアゾン、スマリン、ブロモデオキシウリジン、ヨウ素デオキシウリジン、セムスチン、１−（２−クロロエチル）−３−（２，６ −ジオキソ−３−ピペリジル）−１−ニトロソ尿素、Ｎ,Ｎ’−ヘキサメチレン −ビス−アセトアミド、アザシチジン、ジブロモダルシトール、エルウィニア− アスパラギナーゼ、イホスファミド、２−メルカプトエタンスルホネート、テニポシド、タキソール、３−デアザウリジン、可溶性のベーカー(Baker)の葉酸拮抗薬、ホモハリントニン、シクロ−サイチジン、アシビシン、ＩＣＲＦ−１８７、スピロムスチン、レバミゾール、クロロゾトシン、アジリジニルベンゾキノン、スピロゲルマニウム、アクラルビシン、ペントスタチン、ＰＡＬＡ、カルボプラチン、アムサクリン、カラセミド、イプロプラチン、ミソニダゾール、ジヒドロ−５−アザシチジン、４’−デオキシ−ドキソルビシン、メノガリル、トリシリビンホスフェート、ファザラビン、チアゾフリン、テロキシロン、エチオフォス、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−アセトアミド、ミトキサントロン、アコダゾール、アモナフィド、フルダラビンホスフェート、ピベンジモール、ジデムニンＢ、メルバロン、ジヒドロレンペロン、フラボン−８−酢酸、オキサントラゾール、イポメアノール、トリメトレキサート、デオキシスペルグアリン、エキノマイシンまたはジデオキシシチジンが挙げられる。さらに作用基として、抗血栓薬、例えばヘパリン、ヒルジン、低分子量のヘパリンまたはマルクマール、増殖因子阻害剤、例えば抗ＰＤＧＦ［例えばトリアゾロピリミジン(Trapidil（Ｒ）)］、栓球凝集抑制因子、例えばＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ−レセプタに結合するＲＧＤ−ペプチド、アセチルサリチル酸(Aｓpirin（Ｒ）)、ジピリダモール、トロンビン、凝固カスケード阻害剤、例えばファクタ −ＶＩＩａまたはＸａ阻害剤、抗炎症剤、例えばコルチコイドまたは非ステロイド性抗炎症剤、Ｃａ−拮抗剤、例えばベラパミル、ニフェジピンまたはジルチアゼム、脂質低下剤、例えばシムバスタチンまたはプロブコール、抗増殖剤、例えばコルヒチン、アンギオペプチン、エストラジオールまたはＡＣＥ−阻害剤（例えばRamipril^(R)）、アンチセンス−オリゴヌクレオチド、アプタマー−オリゴヌクレオチド、ＰＴＫ−ブロッカー、例えばケルセンチン、ゲニステイン、エルブスタチン、ラベンダスチンＡ、ヘルビマイシンＡまたはアエオプリシニン−１または合成ＰＴＫ−ブロッカー、例えチルフォスチン、Ｓ−アリール−ベニリデンマロノニトリル化合物またはベンジリデンマロノニトリル（ＢＭＮ）化合物が適切である。作用基とエンドセリンとの結合は、作用基に応じて自体公知の方法で行う。チルホスチン(Tyrphostine)タイプのチロシンキナーゼ阻害剤（ＰＴＫブロッカー）は、例えばペプチドをまず脂肪族および芳香族ジカルボン酸の環式無水物を用いてエステル化し、かつ引き続きペプチドのＮ−末端でアミド結合することにより、そのフェノール性のＯＨ基を介してエンドセリンタイプのペプチドに結合することができる。シスプラチンのエンドセリンへの結合は、ボグダノフ等(Bogdanov et al.，Bi oconjugate Chem．7(1996)144-149により記載されている方法と類似させて行う。本発明のもう１つの側面は、水中に溶解しているか、懸濁しているか、または乳化しているエンドセリン複合体および製剤において通例の添加剤および安定剤を含有している薬剤に関する。エンドセリン複合体が作用基として寿命の短い放射性同位体を有する複合体を有している場合、相応する薬剤をキットとして製造し、その際、容器中でエンドセリン化合物は、金属不含の錯形成剤に結合して存在している。ここに直接投与前に所望の放射性同位体を添加する。該薬剤は有利には静脈内に投与する。従ってこの適用方法により、転移またはまだ極めて小さく、かつ診断的にとらえることができないが、しかし特に例えばチロシンキナーゼ阻害剤、代謝拮抗剤または電離放射線を用いる治療により反応する病変を、適切に治療することができる。このことにより例えば脈管疾患を多病巣にわたり治療することができる。例５において示されるように、本発明による物質は適用カテーテルを介して大量におよび長い時間をかけて適切に血管の壁に導入するために著しく適切である。その都度適用される量は、それぞれの作用基および蓄積の程度に応じて適合させる。方向付けとなる上限値は、純粋な作用物質の投与の際に使用されるであろう値を仮定することができる。しかし作用を増強する効果ならびに作用物質を特異的に（カテーテルにより）導入する可能性に基づいて、必要とされる用量は一般に前記の上限値をはるかに下回る。作用基が放射性基である場合、１〜１０００ＭＢｑの線量に相当する量を投与する。しかし意外なことに、潜在能力の高い作用物質の系統的な相容性は、エンドセリンレセプタに親和性のある物質およびエンドセリン誘導体により改善される。高い用量にも関わらず、決定器官に対する毒性が減少する。従って必要であれば多くの場合、用量を遊離の作用物質にとって認容可能な程度を越えて高めても、エンドセリンレセプタに媒介された非相容性または抗増殖作用物質により媒介される非相容性が現れることがない。さらにエンドセリン誘導体は意外なことに、ＤＥ４３０１８７１号およびＤＥ４４２５７７８号とは対照的に、放射線治療のためのみでなく、薬物治療にとっても十分な濃度を病変中で達成し、かつここで治療目的のために適切な分布および滞留時間を有することが判明した。アテローム硬化性の血管と短時間接触するのみの場合にも著しく迅速かつ効果的な複合体の取りこみが特に有利であり、これは例えばカテーテルを介した投与の際に実現する。その高いエンドセリンレセプタ親和性に基づいて、エンドセリン複合体は、心臓の循環疾患、例えば心筋虚血症、鬱血性心不全、心臓リズム障害、不安定アンギナ、心筋梗塞、高血圧、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療のために適切であるのみではなく、例えば気管支収縮性疾患、例えば肺高血圧および喘息、ニューロン性疾患、例えば脳卒中、脳血管麻痺、くも膜下出血、内分泌性疾患、例えば子癇前症、腎疾患、脈管疾患、例えばバージャー病、高安動脈炎、レイノー現象、微小血管症および巨大血管症および糖尿病疾患の全ての形、腫瘍性疾患、特に平滑筋腫、肺癌および前立腺癌、胃粘膜損傷、胃腸の変質、内毒素性ショック、敗血症ならびにバクテリア性およびその他の炎症の治療の際にも適切である。つまりエンドセリン濃度ならびにエンドセリンレセプタの発現が変化しているあらゆる疾患の際に適切である（Doherty 1992， J．Med．Chem．35，1493-1508，Dashwood et al.，1991，J．Cardiovasc．Pharm acol．17，Suppl．7:458-462，Zeiher et al.，1994，Lancet 344:1405-1406，W inklers et al.，1993，Biochem．Biophys．Res．Commun．191:1081-1088，Ari et al.，1990，Nature 348:732735，Goto and Warner 1995，375:539-540，Kowa la et al.，1995，Am．J．Pathol．4:819-827，Douglas et al.，1995，Cardiov ascular Research 29:641-646）。以下の例は本発明の対象を詳細に説明するが、しかし本発明を制限するものではない。例１ａ）Ｎ’,Ｎ’,Ｎ”’,Ｎ”’−テトラキス（ｔ−ブチルオキシカルボキシ−メチル）−Ｎ”−（ヒドロキシ−カルボキシ−メチル）−ジエチレン−トリアミンのＮＨＳ−エステルＮ’,Ｎ’,Ｎ”’,Ｎ”’−テトラキス（ｔ−ブチルオキシカルボキシ−メチル）−Ｎ”−（ヒドロキシ−カルボキシ−メチル）−ジエチレン−トリアミン６．１７８ｇ（１０ミリモル）およびＮ−ヒドロキシ−スクシンイミド１．１５ｇ（１０ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド９０ｍｌ中に溶解させる。引き続き無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解させたジシクロヘキシルカルボジイミド２．０６３ｇ（１０ミリモル）を反応混合物に滴下する。室温で３０分間撹拌し、濾過し、かつＮＨＳ−エステルの０．１モル溶液が得られる。これをそれ以上精製することなく、以下のカップリング反応において使用する。ｂ）ＮＨ₂−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨＮＨ₂−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ −Ｔｒｐ−ＯＨの合成を、アサーソンおよびシェパード(E．Atherthon und R．C ．Sheppard，Solid phase Peptide synthesis，a practical approach，IRL Pre ss，Oxford，New York，Tokyo，1989)に類似させて固相合成により行った。ｃ）Ｎ−［Ｎ’,Ｎ’,Ｎ”’,Ｎ”’−テトラキス（ヒドロキシ−カルボキシ− メチル）−Ｎ”−（カルボキシ−メチル）−ジエチレン−トリアミノ］−Ｇｌｙ −Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨＮＨ₂−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ −Ｔｒｐ−ＯＨ（例１ｂ）５２４．６ｍｇ（０．５ミリモル）を、トリエチルアミン２０２．４ｍｇ（２ミリモル）の存在下で無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解させる。アルゴン雰囲気下で、Ｎ’,Ｎ’,Ｎ”’,Ｎ”’−テトラキス（ｔ−ブチルオキシカルボキシ−メチル）−Ｎ”−（ヒドロキシ−カルボキシ −メチル）−ジエチレン−トリアミンのＮＨＳ−エステル（例１ａの記載と同様に製造）の０．１モル溶液１０ｍｌを滴加し、かつ反応混合物を室温で６時間撹拌する。引き続き濾過し、かつ溶剤を中真空で蒸発させる。ｔ−ブチルエステルの分離のために、白色の残留物を、トリフルオロ酢酸:アニソール：エタンジチオール（９５：２．５：２．５）からなる混合物１５０ｍｌを用いて処理する。引き続き室温で中真空において濃縮し（約１５〜２０ｍｌ）、かつ無水ジエチルエーテル１５０ｍｌに注ぐ。白色の沈殿物を吸引濾過し、かつクロマトグラフィーによりシリカゲルＲＰ−１８（溶離剤：Ａ：水／０．１％トリフルオロ酢酸Ｂ：アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸、勾配：Ｂ０％からＢ１００％）を用いて精製する。収量：白色粉末８０．２ｍｇ（１１．３％）分子量：計算：１４２４．５８、検出：１４２５（ＦＡＢ−ＭＳ）ｄ）Ｎ−［Ｎ’,Ｎ’,Ｎ”’,Ｎ”’−テトラキス−（ヒドロキシカルボキシ− メチル）−Ｎ”−（カルボキシ−メチル）−ジエチレン−トリアミノ］−Ｇｌｙ −Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨのＩｎ−１１１−錯体Ｎ−［Ｎ’,Ｎ’,Ｎ”’,Ｎ”’−テトラキス（ヒドロキシ−カルボキシ−メチル）−Ｎ”−（カルボキシ−メチル）−ジエチレン −トリアミノ］−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ− Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ（例１ｃ）１ｍｇを、０．１モルの酢酸ナトリウム溶液（ｐＨ＝６）１ｍｌに溶解させ、かつインジウム−１１１−トリクロリド−溶液(A mersham)１ｍＣｉを添加する。反応混合物を室温で１０分間放置する。マーキング収率をＨＰＬＣ−分析により測定し、かつこれは９５％より大である。ｅ）Ｎ−［Ｎ’,Ｎ’,Ｎ”’,Ｎ”’−テトラキス（ヒドロキシ−カルボキシ− メチル）−Ｎ”−（カルボキシ−メチル）−ジエチレン−トリアミノ］−Ｇｌｙ −Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨのＹ−９０−錯体Ｎ−［Ｎ’,Ｎ’,Ｎ”’,Ｎ”’−テトラキス（ヒドロキシ−カルボキシ−メチル）−Ｎ”−（カルボキシ−メチル）−ジエチレン−トリアミノ］−Ｇｌｙ− Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ（例１ｃ）１ｍｇを、０．１モルの酢酸ナトリウム溶液（ｐＨ＝６）１ｍｌに溶解させ、かつイットリウム−９０−トリクロリド(Amersham)１ｍＣｉを添加する。反応混合物を室温で１０分間放置する。マーキング収率をＨＰＬＣ−分析により測定し、かつこれは９４％より大である。例２ａ）Ｎ−（８−アミノ−１−オキソーオクチル）−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨＮ−（８−アミノ−１−オキソ−オクチル）−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨの合成を、アサーソンおよびシェパード(Solid phase Peptide synthesis，a practical approach，IRL Press，Oxf ord，New York，Tokyo，1989)に類似させて固相合成により行った。ｂ）Ｎ−［Ｎ’,Ｎ’,Ｎ”’,Ｎ”’−テトラキス（ヒドロキシ−カルボキシ− メチル）−Ｎ”−（カルボキシ−メチル）−ジエチレン−トリアミノ］−［（８ −アミノ−１−オキソーオクチル）−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ −Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ］Ｎ−（８−アミノ−１−オキソーオクチル）−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ（例２ａ）５６６．７ｍｇ（０．５ミリモル）を、トリエチルアミン２０２．４ｍｇ（２ミリモル）の存在下で無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解させる。アルゴン雰囲気下で、Ｎ’,Ｎ ’,Ｎ”’,Ｎ”’−テトラキス（ｔ−ブチルオキシカルボキシ−メチル）−Ｎ” −（ヒドロキシ−カルボキシ−メチル）−ジエチレン−トリアミンのＮＨＳ−エステル（例１ａの記載と同様に製造）の０．１モル溶液１０ｍｌを滴加し、かつ反応混合物を室温で６時間撹拌する。引き続き濾過し、かつ溶剤を室温において中真空で蒸発させる。ｔ−ブチルエステルの分離のために、白色の残留物を、トリフルオロ酢酸：アニソール：エタンジチオール（９５：２．５：２．５）からなる混合物１５０ｍｌを用いて処理する。引き続き室温で中真空中で濃縮し（約１５〜２０ｍｌ）、かつ無水ジエチルエーテル１５０ｍｌに注ぐ。白色の沈殿物を吸引濾過し、かつクロマトグラフィーによりシリカゲルＲＰ−１８（溶離剤：Ａ：水／０．１％トリフルオロ酢酸Ｂ：アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸、勾配：Ｂ０％からＢ１００％）を用いて精製する。収量：白色粉末１３５．２ｍｇ（１７．９％）分子量：計算：１５０８．７４検出：１５０９（ＦＡＢ−ＭＳ）ｃ）Ｎ−［Ｎ’,Ｎ’,Ｎ”’,Ｎ”’−テトラキス（ヒドロキシカルボキシ−メチル）−Ｎ”−（カルボキシ−メチル）−ジエチレン−トリアミノ］−［（８− アミノ−１−オキソーオクチル）−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ− Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ］のＩｎ−１１１−錯体Ｎ−［Ｎ’,Ｎ’,Ｎ”’,Ｎ”’−テトラキス（ヒドロキシカルボキシ−メチル）−Ｎ”−（カルボキシ−メチル）−ジエチレン−トリアミノ］−［（８−アミノ−１−オキソ−オクチル）−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ］（例２ｂ）１ｍｇを、０．１モルの酢酸ナトリウム溶液（ｐＨ＝６）１ｍｌに溶解させ、かつインジウム−１１１−トリクロリド −溶液(Amersham)１ｍＣｉを添加する。反応混合物を室温で１０分間放置する。マーキング収率をＨＰＬＣ−分析により測定し、かつこれは９４％より大である。ｄ）Ｎ−［Ｎ’,Ｎ’,Ｎ”’,Ｎ”’−テトラキス（ヒドロキシカルボキシ−メチル）−Ｎ”−（カルボキシ−メチル）−ジエチレン−トリアミノ］−［（８− アミノ−１−オキソ−オクチル）−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ− Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ］のＹ−９０−錯体Ｎ−［Ｎ’,Ｎ’,Ｎ”’,Ｎ”’−テトラキス（ヒドロキシカルボキシ−メチル）−Ｎ”−（カルボキシ−メチル）−ジエチレン−トリアミノ］−［（８−アミノ−１−オキソ−オクチル）−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ］（例２ｂ）１ｍｇを、０．１モルの酢酸ナトリウム溶液（ｐＨ＝６）１ｍｌに溶解させ、かつイットリウム−９０−トリクロリド −溶液(Amersham)１ｍＣｉを添加する。反応混合物を室温で１０分間放置する。マーキング収率をＨＰＬＣ−分析により測定し、かつこれは９７％より大である。例３ａ）ＮＨ₂−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ −Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨＮＨ₂−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ− Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨの合成を、アサーソンおよびシェパード(Solid phase Peptide synthesis，a practical approach， IRL Press，Oxford，New York，Tokyo，1989)に類似させて固相合成により行った。ｂ）ＮＨ₂−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ −Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨのレニウム−１８６−錯体リン酸塩緩衝液（Ｎａ₂ＨＰＯ₄、０．５モル／ｌ、ｐＨ＝８．５）６００μｌ中のＮＨ₂−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇ１ｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ −Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ１ｍｇに、０．１５モルの三ナトリウムクエン酸塩二水和物の溶液１００μｌ、１８６−過レニウム酸塩溶液５００μＣｉおよび引き続き０．２モルの塩化スズ（ＩＩ）二水和物溶液５μｌを添加する。室温で１０分間、インキュベーションする。マーキングの分析をＨＰＬＣを用いて行う。例４ａ）ＮＨ₂−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨＮＨ₂−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−（Ｄ−Ｔｒｐ） −Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨの合成を、アサーソンおよびシェパード(Solid phase Peptide synthesis，a practical approach，IRL Pres s，Oxford，New York，Tokyo，1989)に類似させて固相合成により行った。ｂ）ＮＨ₂−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨのレニウム−１８６−複合体リン酸塩緩衝液（Ｎａ₂ＨＰＯ₄、０．５モル／ｌ、ｐＨ＝８．５）６００μｌ中のＮＨ₂−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ１ｍｇに、０．１５モルの三ナトリウムクエン酸塩二水和物の溶液１００μｌ、１８６−過レニウム酸塩溶液５００μＣｉおよび引き続き０．２モルの塩化スズ（ＩＩ）二水和物溶液５μ ｌを添加する。室温で１０分間、インキュベーションする。マーキングの分析をＨＰＬＣを用いて行う。例５ａ）Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの^99mＴｃ−錯体リン酸緩衝液（Ｎａ₂ＨＰＯ₄、０．５モル／ｌ、ｐＨ＝８．５）３００μｌ中のＡｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ） −Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ（例３ａ）の記載と同様にして製造）０．５ｍｇを、０．１５モルの三ナトリウムクエン酸塩二水和物の溶液５０μ ｌ、および０．２モルの塩化スズ（ＩＩ）二水和物溶液２．５μｌを添加する。反応混合物にＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ−発生剤からなる過テクネチウム酸塩溶液（０．４〜０．９ｍＣｉ）を添加し、かつ室温で１０分間、インキュベーションする。マーキングの分析をＨＰＬＣを用いて行う。ｂ）ＮＨ₂−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ −Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨならびにＴｃ−９９ｍ−過テクネチウム酸塩のＴｃ−９９ｍ−錯体の、白色のニュージーランドウサギの頸動脈への局所的な適用麻酔処理した白色のニュージーランドウサギ（３．５ｋｇ）の右頸動脈を露出させた。切開部より２Ｆバルーンカテーテル（バクスター(Baxter)社）を頭部に導入し、かつ長さ約５ｃｍの血管範囲を、カテーテルの膨張により２回、０．９％食塩水で露出させた。引き続き適用カテーテル（冠動脈潅流／注入カテーテル、ディスパッチ(Dispatch)３．０、バクスター杜）を、予め露出させた範囲に導入した。７．４ＭＢｑの活性を有するＴｃ−９９ｍ− ＮＨ₂−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ（５ａにおいてと同様に製造）またはＴｃ−９９ｍ−過テクネチウム酸塩０．９ｍｌを局所的に適用した。引き続き該カテーテルを除去し、かつ血管縫合により右頸動脈を閉鎖した後、血流を再開させた。１時間にわたり、市販のガンマカメラを用いて動的シンチグラムを作成した。引き続き該動物を殺し、両方の頸動脈を取り出し、かつオートラジオグラフを作成した。Ｔｃ−９９ｍ−ＮＨ₂−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ− Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨの場合、注入量の約５％が、露出させた動脈に局所的に到達することができた。適用された活量は、試験時間にわたり、わずかに低下したのみであった。これに対してＴｃ−９９ｍ−テクネチウム酸塩の局所的な適用は、到達しなかった。というのも局所的に適用した全ての活量は、血流の再開後に直接血管から洗い流されてしまったからである（図１および２を参照のこと）。図１は、ＮＨ₂−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇ１ｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ −（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨのＴｃ−９９ｍ−錯体（図Ａ）ならびにＴｃ−９９ｍ−過テクネチウム酸塩（図Ｂ）の局所的な適用の０〜１時間後の動的研究の前方加重シンチグラムを示している。局所的に適用されたＴｃ−９９ｍ−ＮＨ₂−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨは、血流の再開後、１時間の試験時間にわたり適用箇所に残留するが（Ａ、矢印）、Ｔｃ−９９ｍ−過テクネチウム酸塩（図Ｂ）は、血流の再開後に直接血管壁から洗い流され、かつ唾液腺および甲状腺に蓄積する。図２は、時間の経過における局所適用後の右頸動脈内でのＴｃ−９９ｍ−ＮＨ₂ −Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨの活性の経過（ｃｐｍ／ｓ）を示している。活性は、局所適用の後に１時間にわたり、動的研究により記録した。試験時間の間、局所適用したＴｃ−９９ｍ−ＮＨ₂−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨの量は付随的に低下したのみであるl。例６ＷＨＨＬウサギにおけるＡｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐの９９ｍＴｃ −錯体のインビボおよびインビトロ富化５ａ）により製造したＡｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ^99mＴｃ−錯体２ｍＣｉを、麻酔処理したＷＨＨＬウサギに（ロンパン／ケタベット(Rompun/ Ketavet)１：２）、耳静脈から適用する。ＷＨＨＬウサギは、ＬＤＬレセプタが欠損しているか、または異常であるために、血中で高いＬＤＬ濃度を有しており、かつそのために潜在的にアテローム硬化性血管変性を形成する。適用後、５時間の試験時間の間、種々の照射時間および種々の位置でガンマカメラ（エルキント(Elcint)ＳＰ４ＨＲ）を用いて静的な記録を行った。適用５時間後に、ウサギを殺し、かつ動脈のオートラジオグラフィーならびにスダン−ＩＩＩ−染色を実施した。ＷＨＨＬウサギの大動脈弓の範囲のアテローム班を、１０分ｐ．ｉ．インビボで示すことができた。引き続き実施したオートラジオグラフィーにより、アテローム硬化性病変の蓄積３９３０ｃｐｍ／ｍｍ²および肉眼的に変化しなかった大動脈中の蓄積３８０ｃｐｍ／ｍｍ²が生じた。通常の壁領域およびアテローム硬化性壁領域の間の富化ファクターは、１４であった。例７エルブスタチンとＨ₂Ｎ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−（ＤＴｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨとの結合エルブスタチン１．７９ｇ（０．０１モル）を、塩化メチレン１００ｍｌ中に溶解させ、窒素雰囲気に置き、かつ無水コハク酸１ｇ（０．０１モル）ならびにジイソプロピルエチルアミン１．７４ｍｌ（０．０１モル）を添加し、かつ室温で一夜撹拌した。この溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）１．１５ｇ（０．０１モル）を固体の形で添加し、かつその溶解後に塩化メチレン２０ｍｌ中のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）２．０６ｇ（０．０１モル）の溶液を滴加する。再度、室温で一夜撹拌する。後処理のために、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液を１％クエン酸で２回、および飽和炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ濃縮する。残留物を少量の塩化メチレンに溶解させ、かつ残りの沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別する。濾液を濃縮し、かつ残留物をＤＭＦにとる。Ｈ₂Ｎ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ −（ＤＴｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ１０．５ｇ（０．０１モル）を添加し、かつ室温で一夜撹拌する。該溶液を中真空中で濃縮し、かつ残留物をシリカゲルを介して流展剤系塩化メチレン／メタノール（勾配:メタノール３％〜２０％）を用いてクロマトグラフにかける。結果：淡黄色の結晶３．１４ｇ（理論値の２４％）分子量：計算：１３１０．４７検出：１３１０ｍ／ｅ（ＦＡＢ−ＭＳ）元素分析：計算：Ｃ６２．３％、Ｈ６．４％、Ｎ１１．８％、０１９．５％、検出：Ｃ６１．８％、Ｈ６．３％、Ｎ１１．４％例８２−アセチルオキシベンゾイル−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨＮＨ₂−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ −Ｔｒｐ−ＯＨ（例１ｂ）５２４．６ｍｇ（０．５ミリモル）を、トリエチルアミン２０２．４ｍｇ（２ミリモル）の存在下で無水ＤＭＦ１００ｍｌに溶解させる。窒素雰囲気下で、ＤＭＦ１０ｍｌ中のアセチルサリチル酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル１．３９ｇ（５ミリモル）の溶液を滴加し、かつ室温で一夜撹拌する。反応混合物を中真空中で濃縮し、水を添加し、かつ３０分間撹拌する。引き続き水および易揮発性成分を中真空中で除去し、かつ残留物を直接ＲＰ−１８−シリカゲルを介してクロマトグラフにかける（溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル、勾配Ｂ０％〜Ｂ１００％）。収量：白色の粉末８６．３ｍｇ（＝理論値の１４．３％）分子量：計算：１２１２．３５検出：１２１２（ＦＡＢ−ＭＳ）例９ａ）［２１−Ｏ−（６α,９−ジフルオロ−１１β,２１−ジヒドロキシ−１６α −メチル−１，４−プレグナジエン−３,２０−ジオン−イル）］−２−カルボキシ−エチルカルボン酸ジフルコルトロン３．９４５ｇ（１０ミリモル）および無水コハク酸１．０ｇ（１０ミリモル）を、アルゴン雰囲気下で還流下に１時間、無水ピリジン２０ｍｌ中で加熱する。冷却した反応混合物を、硫酸／氷水からなる混合物に注ぎ、かつ固体を濾別する。アセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶させる。収量：白色の粉末２．４２ｇ（４８．９％）元素分析：計算：Ｃ６３．１５、Ｈ６．５２、Ｏ２２．６５、Ｆ７．６８検出：Ｃ６２．９５、Ｈ６．７６、Ｆ７．５３ｂ）［２１−Ｏ−（６α,９−ジフルオロ−１１β,２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３,２０−ジオン−イル）］−２−カルボキシ−エチルカルボン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル例９ａ）に記載したジフルコルトロン誘導体４．９５ｇ（１０ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．１５ｇ（１０ミリモル）を、無水ジメチルホルムアミド９０ｍｌに溶解させる。引き続き無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解させたジシクロヘキシルカルボジイミド２．０６３ｇ（１０ミリモル）を、反応混合物に滴加する。室温で４５分間撹拌し、濾過し、かつＮＨＳ−エステルの０．１モル溶液が得られる。これをそれ以上精製することなく以下のカップリング反応のために使用する。ｃ）｛［２１−Ｏ−（６α,９−ジフルオロ−１１β,２１−ジヒドロキシ−１６ α−メチル−１，４−プレグナジエン−３,２０−ジオン−イル）］−２−カルボキシ−エチルカルボキシ｝Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ −Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−ＯＨＮＨ₂−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ −Ｔｒｐ−ＯＨ（例１ｂ）５２４．６ｍｇ（０．５ミリモル）を、トリエチルアミン２０２．４ｍｇ（２ミリモル）の存在下で無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させる。アルゴン雰囲気下でＮＨＳ−エステル（例９ｂ）の０．１モル溶液１０ｍｌを滴加し、かつ反応混合物を室温で１４時間撹拌する。引き続き濾過し、かつ溶剤を中真空中で蒸発させる。残留物をクロマトグラフィーによりＲＰ−１８で（溶離剤：Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル；勾配Ｂ０％〜Ｂ１００％）精製する。収量：白色の粉末７２．３％（９．５％）分子量：計算：１５２５．７６検出：１５２６（ＦＡＢ−ＭＳ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 51/00 Ａ６１Ｋ 37/02 Ａ６１Ｐ 9/10 37/24 49/02 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者フリートヘルムブルーメドイツ連邦共和国ベルリンヌスヘーアーシュトラーセ 47テー

Claims

【特許請求の範囲】１．治療薬としての、一般式（Ｉ）：Ｅ−Ｗ_n （Ｉ）［式中、Ｅは、エンドセリン、エンドセリン類似体、エンドセリン誘導体、エンドセリン部分配列、エンドセリン拮抗物質から誘導された、エンドセリンレセプタ結合基を表し、かつＷ¹は、放射性核種であるか、あるいは化学療法薬、放射性金属アイソトープとの錯体、抗体、抗体断片、ペプチド、炭水化物、オリゴヌクレオチド、ＰＴＫブロッカー、抗血栓剤、凝固カスケード阻害剤、ホルモン、増殖因子阻害剤、医薬品、栓球凝集抑制因子、抗炎症剤、Ｃａ拮抗剤、脂質低下剤または抗増殖剤から誘導されている作用基を表し、ｎは、１〜１００、有利には１〜１０の数字を表す］の化合物の使用。２．脈管疾患を治療するための治療薬としての、一般式Ｅ−Ｗ_n［式中、Ｅ、Ｗ、およびｎは、請求項１に記載したものを表す］の化合物の使用。３．エンドセリンレセプタ結合基が、以下の構造：を有しているか、あるいは４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−４−ピリミジニル−ベンゼンスルホンアミド−、４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（１’，２’−ジヒドロキシ−プロピルオキシ） −５′−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メトキシ−４−ピリミジニル−ベンゼンスルホンアミド−、４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６’−（２’−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２− メトキシ−フェノキシ)−２．２’−ビピリミジン−４−イル−ベンゼニルスルホンアミド−、２７−０−カフェオイルミリセロン−または２（Ｒ）−［２−（Ｒ）−［２（Ｓ）−［［１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル）］カルボニル］アミノ−４−メチルペンタノイル］アミノ−３−［１− メチル−１Ｈ−インドニル）］プロピオニル］アミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸基である請求項１または２記載の使用。４．エンドセリンレセプタを結合する基が、以下の構造：その際、Ｂｈｇは、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−［ａ，ｄ］−シクロヘプテングリシン基を表し、 Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp、その際Ｂｉｐは、４，４’−ビフェニルアラニン基を表すか、または構造Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ− Ｐｈｅ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐを有する、請求項１または２記載の使用。５．作用基がアルファ−、ベータ−および／またはガンマ放射体、ポジトロン放射体、オージェ電子放射体、エックス線放射体および／または蛍光放射体を含有する、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。６．作用基が、元素Ａｇ、Ａｓ、Ａｔ、Ａｕ、Ｂａ、Ｂｉ、Ｂｒ、Ｃ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇｄ、Ｈｇ、Ｈｏ、Ｉ、Ｉｎ、Ｉｒ、Ｌｕ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｐｂ、Ｐｄ、Ｐｍ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｓｂ、Ｓｃ、Ｓｅ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｔｂ、ＴｃまたはＹの放射性核種を有する、請求項５記載の使用。７．作用基が、元素Ａｇ、Ａｓ、Ａｕ、Ｂｉ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｇｄ、Ｈｇ、Ｈｏ、Ｉｎ、Ｉｒ、Ｌｕ、Ｐｂ、ｐｄ、ｐｍ、ｐｒ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｓｂ、Ｓｃ、Ｓｅ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｔｂ、ＴｃまたはＹの放射性核種の金属錯体から誘導される、請求項５記載の使用。８．放射性核種が、¹⁸⁸Ｒｅ、⁹⁰Yまたは¹¹¹Ｉｎである、請求項５から７までのいずれか１項記載の使用。９．一般式（ＩＩ）：Ｅ−Ｗ¹ _n （ＩＩ）［式中、Ｅは、エンドセリン、エンドセリン類似体、エンドセリン誘導体、エンドセリン部分配列、エンドセリン拮抗物質から誘導された、エンドセリンレセプタ結合基を表し、かつＷ¹は、元素Ａｔ、Ｂａ、Ｂr、Ｃ、Ｆ、Ｎ、ＯまたはＰの放射性核種を有するか、あるいは化学療法薬、抗体、抗体断片、ペプチド、炭水化物、オリゴヌクレオチド、ＰＴＫブロッカー、抗血栓剤、増殖因子阻害剤、医薬品、ホルモン、栓球凝集抑制因子、抗炎症剤、Ｃａ拮抗剤、脂質低下剤または抗増殖剤から誘導されている作用基を表し、ｎは、１〜１００、有利には１〜１０の数字を表す］の化合物。１０．エンドセリンレセプタ結合基が、以下の構造 Ac-D-Bhg-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp、その際、Ｂｈｇは、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−［ａ，ｄ］−シクロヘプテングリシン基を表し、 Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp、その際Ｂｉｐは、４，４’−ビフェニルアラニン基を表すか、あるいは構造： Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe（D-Trp）Leu-Asp-IleIle-Trpを有するか、あるいは４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−４−ピリミジニル−ベンゼンスルホンアミド−、４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（１’，２’−ジヒドロキシ−プロピルオキシ） −５’−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メトキシ−４−ピリミジニル−ベンゼンスルホンアミド−、４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６’−（２’−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２− メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イル−ベンゼニルスルホンアミド−、２７−０−カフェオイルミリセロン−または２（Ｒ）−［２−（Ｒ）−［２（Ｓ）−［［１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル）］カルボニル］アミノ−４−メチルペンタノイル］アミノ−３−［１− メチル−１Ｈ−インドニル）］プロピオニル］アミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸基である請求項９記載の化合物。１１．作用基が、元素Ａｔ、Ｂａ、Ｂｒ、Ｃ、Ｆ、Ｎ、ＯまたはＰの放射性核種を有する、請求項９または１０記載の化合物。１２．作用基が、ビンブラスチン基、ドキソルビシン基、ブレオマイシン基、メトトレキサート基、５−フルオロウラシル基、６−チオグアニン基、シタラビン基、シクロホスホアミド基またはシスプラチン基である、請求項９または１０記載の化合物。１３．作用基が、ケルセンチン基、ゲニステイン基、エルブスタチン基、ラベンダスタチンＡ基、へルビマイシンＡ基、アエオプリシニン−１−チルホスチン基、Ｓ−アリール−べニリデンマロノニトリル基またはベンジリデンマロノニトリル基から誘導される、請求項９または１０記載の化合物。１４．作用基が、メルカプトプリン基、Ｎ−メチル−ホルムアミド基、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール基、メルファラン基、ヘキサメチルメラニン基、ジクロロメトトレキサート基、ミトグアゾン基、スマリン基、ブロモデオキシウリジン基、ヨウ素デオキシウリジン基、セムスチン基、１−（２−クロロエチル）−３−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル） −１−ニトロソ尿素基、Ｎ，Ｎ’−ヘキサメチレン−ビス−アセトアミド基、アザシチジン基、ジブロモダルシトール基、エルウィニア−アスパラギナーゼ基、イフォスファミド基、２−メルカプトエタンスルホネート基、テニポシド基、タキソール基、３−デアザウリジン基、葉酸拮抗薬基、ホモハリントニン基、シクロ−サイチジン基、アシビシン基、ＩＣＲＦ−１８７基、スピロムスチン基、レバミゾール基、クロロゾトシン基、アジリジニルベンゾキノン基、スピロゲルマニウム基、アクラルビシン基、ペントスタチン基、ＰＡＬＡ基、カルボプラチン基、アムサクリン基、カラセミド基、イプロプラチン基、ミソニダゾール基、ジヒドロ−５−アザシチジン基、４’−デオキシ−ドキソルビシン基、メノガリル基、トリシリビンホスフェート基、ファザラビン基、チアゾフリン基、テロキシロン基、エチオフォス基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−アセトアミド基、ミトキサントロン基、アコダゾール基、アモナフィド基、フルダラビンホスフェート基、ピベンジモール基、ジデムニンＢ基、メルバロン基、ジヒドロレンペロン基、フラボン−８−酢酸基、オキサントラゾール基、イポメアノール基、トリメトレキサート基、デオキシスペルグアリン基、エキノマイシン基またはジデオキシシチジン基から誘導される、請求項９または１０記載の化合物。１５．作用基が、抗−ＰＤＧＦまたはトリアゾロピリミジンから誘導される、請求項９または１０記載の化合物。１６．作用基が、ＧＰＩＩＢ／ＩＩＩａ−レセプタに結合するＲＧＤ−ペプチド、アセチルサリチル酸基、ジピリダモール基またはトロンビン基から誘導される、請求項９または１０記載の化合物。１７．作用基が、ヘパリン、ヒルジン、低分子量のヘパリンまたはマルクマーから誘導される、請求項９または１０記載の化合物。１８．作用基が、ファクターＶＩＩａまたはＸａ阻害剤から誘導される、請求項９または１０記載の化合物。１９．作用基が、コルチコイドまたは非ステロイド性の抗炎症剤から誘導される、請求項９または１０記載の化合物。２０．作用基が、コルヒチン、アンギオペプチン、エストラジオールまたはＡＣＥ−阻害剤から誘導される、請求項９または１０記載の化合物。２１．作用基が、ベラパミル、ニフェジピンまたはジルチアゼムから誘導される、請求項９または１０記載の化合物。２２．作用基が、シムバスタチンまたはプロブコールから誘導される、請求項９または１０記載の化合物。２３．作用基が、アプタマーまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドから誘導される、請求項９または１０記載の化合物。２４．水性の媒体および製剤において通例の助剤、添加剤および／または安定剤中に溶解しているか、乳化しているか、または懸濁している、請求項９から２３までのいずれか１項記載の化合物を含有する治療薬。