JP3535154B2 - 関節炎の処理のための放射性ラベルされた金属結合性タンパク質 - Google Patents
関節炎の処理のための放射性ラベルされた金属結合性タンパク質Info
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Description
物及びそのような放射性高分子量金属結合タンパク質を
投与することによってリウマチ様関節炎を処理するため
の方法に関する。
性炎症により特徴づけられる流行の疾患である。重度の
リウマチ様関節炎のための現在の処理方法は、滑膜の除
去、たとえば滑膜切除を包含する。手術的な滑膜切除
は、手術方法自体の危険性、及び外科医がしばしば、す
べての膜を除去し得ない事実を包含する多くの制限を有
する。残る疾患組織が結果的に再生し、手術が緩和を意
味する同じ症状を引き起こす。
することによって達成される疾患滑膜組織の放射線誘発
された切除である。放射線滑膜切除を行なうための初期
試みは、利用される放射性化合物の不安定性及び周囲の
健康な組織中への滑液からのそのような化合物の漏れに
より妨げられた。不安定性放射性核種の不安定性が、コ
ロイド複合体からの放射性核種の置換及び柔軟組織にお
ける放射性核種の保持をもたらした。注入部位からの放
射性化合物の有意な漏れは、正常な組織を危険なレベル
の放射線に照射した。それらの制限のために、最少の漏
れを有する新しい放射性ラベルされた組成物が捜し求め
られた。
鉄マトリックス内に閉じ込められている、放射性コロイ
ドを含んで成る組成物を記載する。放射性コロイドは、
放射線切除方法、たとえばリウマチ様関節炎における滑
液の除去において有用であるが、しかしながら、それら
の使用は囲りの正常な組織中への注入の部位、たとえば
滑液から放射能の有意な漏れをまだもたらし、所望しな
い量の放射線に正常な組織が照射される。漏れを補うた
めには、短い半減期を有する放射性金属、たとえば2.3
時間の半減期を有するジスプロシウム(Dy−165)が、
ラベル様核種としての使用のために提案されている。そ
の短い半減期のために、Dy−165放射能の大部分は、有
意な漏れが生じる前に、崩壊し、それによって正常な組
織に見出される放射線の量を最少にする。
な態様で治療放射線方法の利用法を厳密に制限する。ま
ず第1に、短い半減期の周位体により調製された放射性
組成物は、遠隔位置への輸送の間、崩壊のために放射能
の有意な量が失なわれる。第2に、短い半減期を有する
放射性金属を含んで成る組成物の治療用量を達成するた
めには、多量の放射性材料が使用されるべきである。結
果として、臨床医は、多量の放射性材料を取り扱わざる
を得ない。
たとえば滑液内に長期間、存続する治療用放射性組成物
の必要性がある。注入の部位での長期の維持は、注入の
部位からの有意な漏れ及び正常な組織への放射線照射の
恐怖を伴わないで、放射線滑膜切除を包含する治療方法
において、より長い半減期を有する放射性核種の使用を
可能にする。
製された放射性組成物が滑液中に注入される場合、それ
らは放射能の有意な漏れを伴わないで、長期間、注入の
部位で保持されることが見出された。高分子量金属結合
性タンパク質から調製された放射性組成物は、放射線切
除方法においてこれまで使用されたよりも長い半減期を
有する放射性核種により調製され得、注入の部位からの
有意な漏れ及び正常な組織への放射線照射の恐怖をひじ
ょうに最少にする。
放射性核種を含んで成る化合物を包含し、ここで前記放
射性核種は2時間〜7日間の半減期を有するβ−エミッ
ターであり、そして前記タンパク質は50,000以上の分子
量を有する。
に許容できるキャリヤーに関連する金属結合性タンパク
質に結合される治療用放射性核種を含んで成る医薬配合
物にも向けられており、ここで前記放射性核種は2時間
〜7日間の半減期を有するβ−エミッターであり、そし
て前記タンパク質は50,000以上の分子量を有する。
炎の処理において活性剤として使用するための活性成分
として、50,000以上の分子量を有するタンパク質、該タ
ンパク質に共有結合される二官能価キレート化剤及び該
キレート化剤にキレート化される治療用放射線核種を含
んで成る医薬配合物であり、ここで前記活性成分が1又
は複数の医薬的に許容できるキャリヤーに関連し、そし
て前記放射性核種が2時間〜7日間の半減期を有するβ
−エミッターである。
る高分子量金属結合性タンパク質を包含する。好ましい
金属結合性タンパク質は、結合される金属の不在下で決
定される場合、高分子量を有するもの、好ましくは50,0
00以上の分子量、より好ましくは100,000以上の分子量
及び最っとも好ましくは250,000以上の分子量を有する
ものである。
は、金属の一部が放射性である金属カチオンを意味す
る。用語“金属結合性タンパク質”とは、金属カチオン
を結合する能力を天然において有するタンパク質を意味
し;用語“結合性”とは、タンパク質及び金属カチオン
を水溶液中で混合した後、標準技法、たとえば金属カチ
オンを含むタンパク質を非金属結合性タンパク質から、
ゲル透過クロマトグラフィー、透析、イオン交換クロマ
トグラフィー、電気泳動、高性能液体クロマトグラフィ
ー又は薄層クロマトグラフィーによる分離により測定さ
れ得る、タンパク質と金属カチオンとの間の引力、たと
えば共有又はイオン結合を意味する。用語“金属結合性
タンパク質”とはまた、前記タンパク質への金属キレ−
ト化リガンドの結合により変性されたタンパク質を意味
する。用語“タンパク質”とは、ペプチド結合により連
結されるアミノ酸のみを含むタンパク質及びアミノ酸及
び核酸、炭水化物又は脂質を含む複合タンパク質を含有
する。金属結合性タンパク質は好ましくは、インビボで
使用される場合、タンパク質からの金属分離物を有する
ことに対して不活性である。タンパク質の生物分解は時
間と共に生じるが;しかし金属は、所望する処理時間の
間、タンパク質から容易には浸出しない。
リチン、トランスフェリン、ヘモグロビン、セルロプラ
スミン、ヘモシアニン及び金属カチオンを固有に結合で
きる他のタンパク質、並びにタンパク質への金属結合能
力を付与するように二官能価キレート化剤の添加により
変性されたタンパク質を包含する。好ましい金属結合性
タンパク質の例は、フェリチン、すなわち結合された金
属の不在下で約460,000の分子量を有する鉄貯蔵タンパ
ク質である。フェリチンは、分子当たり4,500の鉄原子
を結合できる中心構造コアを含む。
た、二官能価キレート化剤の添加により金属結合能力を
付与するように変性された高分子量タンパク質、たとえ
ば免疫グロブリンも包含する。二官能価キレート化剤の
添加は、金属を安定し結合できるタンパク質を付与す
る。
ート化できる金属キレート化成分、及び化合物がタンパ
ク質に共有結合される反応性基を有する化合物である。
本発明に使用のための二官能価キレート化剤は、金属キ
レ−ト化成分としてポリアミノカルボキシレート又はポ
リアミノホスホネートを含むものである。好ましくは、
環状ポリアミノカルボキシリレート又は環状ポリアミノ
ホスホネート、たとえば環に12〜16個の原子を有するマ
クロ環式ヘテロ環を有す二官能価キレート化剤である。
して機能できる当業界において知られている化合物の例
は、次のものを包含する:公開されたヨーロッパ特許出
願第292689号に開示される置換1,4,7−トリス−カルボ
キシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン及び
その類似体;J.Am.Chem.Sco.11,6206〜6207(1988)に開
示される2−(p−ニトロベンジル)−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N'''−テトラ酢酸;1
989年12月28日に公開されたPCT出願WO89/12631に開示さ
れる、PA−DOTA(d−〔2−(4−アミノフェニル)エ
チル〕−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,
10−テトラ酢酸)、PA−DOTMA(α−〔2−(4−アミ
ノフェニル)エチル〕−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン−1−酢酸−4,7,10−トリス(メチル酢酸)、BA
−DOTA(α−(4−アミノフェニル)−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン−1−4,7,10−テトラ酢酸)、OM
e−BA−DOTA(α−(5−アミノ−2−メトキシフェニ
ル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−4,7,
10−テトラ酢酸)及びEA−DO3A(1−〔2−(4−アミ
ノフェニル)エチル〕−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカン−4,7,10−トリ酢酸);アメリカ特許第4,678,66
7号に開示される、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン−N,N′,N″,N'''−テトラ酢酸、1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカン−N,N′,N″,N'''−テトラ酢酸;1,4,
8,11−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N'''−テ
トラ酢酸及び1,5,9,13−テトラアザシクロヘキサデカン
−N,N′,N″,N'''−テトラ酢酸;及びアメリカ特許第4,
831,175号に開示されるジエチレントリアミンペンタ酢
酸の誘導体。
することができる当業界において知られているポリアミ
ノホスホネートは次のものである:アメリカ特許第4,88
2,142号に開示される1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カン−1−4,7,10−テトラメチレンホスホン酸及びその
類似体;1,3−プロパンジアミン−N−(カルボキシプロ
プル)−N,N′,N′−トリメチレンホスホン酸、エチレ
ンジアミン−N−(4−アミノフェネチル)−N,N′,
N′−トリメチレンホスホン酸、エチレンジアミンテト
ラメチレンホスホン酸、1−(カルボキシ)エチレンジ
アミンテトラメチレンホスホン酸、1−(4−アミノベ
ンジル)エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸、
N″−(4−アミノフェニル)−ジプロピレントリアミ
ン−N′,N′,N''',N'''−テトラメチンホスホン酸及び
N″−(4−アミノフェネチル)−ジエチレントリアミ
ン−N′,N′,N''',N'''−テトラメチンホスホン酸。
製され得る。アメリカ特許第3,288,846号及びMoeritzer
and Irani,J.Org.Chem.,31,1603(1966)に記載される
ように、少なくとも1種の反応性アミン水素を含む化合
物とカルボニル化合物(アルデヒド又はケトン)及び亜
リン酸又はその誘導体との反応が特に重要である。
界において良く知られている。1つの方法においては、
ポリアミン、ポリカルボン酸キレート化剤の1又は複数
のカルボン酸基が、内部又は混合された無水物、活性化
されたエステル(たとえばパラ−ニトロフェニル、N−
ヒドロキシスクシンイミド、等)、又は当業者に知られ
ている他の誘導体のような活性化基への転換により活性
化される。活性化された酸根は次に、タンパク質と反応
せしめられる。次に、金属イオンが、タンパク質−キレ
ート化剤複合体に添加される。
法は、独得の反応性基、たとえばキレート化リガンドが
金属イオンを結合する強さを実質的に減じない位置でキ
レート化成分に結合されるイソチオシアネートによりキ
レート化リガンドを調製することである。M.W.Brechbie
lなど.,Inorg.Chem.25,2772〜2781(1986)による文献
は、この第2の方法を例示する。二官能価キレート化剤
の他のタンパク質結合官能基の例は、求電子性又は求核
性成分、たとえばブロモアセトアミド、マレイミド、イ
ミドエステル、チオフタルイミド、N−ヒドロキシスク
シニミルエステル、ピリジルジスフィド、フェニルアジ
ド、O−アミルイソウレア、無水物、ジアゾニウム、カ
ルボキシル、アミノ、アシルヒドラジド、セミカルバジ
ド及びチオセミカルバジド基を包含する。
は、当業界において知られている方法により達成され得
る。一般的に、それらの方法は、タンパク質のアミノ酸
残基及びタンパク質を結合できる二官能価キレート化剤
の官能基との共有結合の形成を包含する。
合体への治療用放射性金属の結合は、金属イオンの水溶
液に金属結合性タンパク質を、約3〜約12のpH、好まし
くは約4〜約9のpHで暴露することによって達成され得
る。
しめられ、そして次にその複合体がタンパク質に結合さ
れ得る。他方、タンパク質が、まず、二官能価キレート
化剤の添加により変性され、そして次に、その変性され
たタンパク質複合体が治療用放射性金属と反応せしめら
れる。
日間の範囲の半減期を有するβ−エミッターである。好
ましい放射性核種は、放射性核種ホルミウム(Ho−16
6)、サマリウム(Sm−153)、ロジウム(Rh−105)、
ルテチウム(Lu−177)、インジウム(In−115m)、ジ
スプロシウム(Dy−165)、イットリウム(Y−90)、
レニウム(Re−186)、(Re−188)及びスカンジウム
(Sc−47)である。より好ましくは、放射性核種Ho−16
6,Sm−153,Re−186,Re−188,Rh−105,Lu−177,In−115m
及びDy−165である。
る方法により生成され得る。たとえば、核反応器におい
て、核種が中性子により衝撃を与えられ、その核に追加
の中性子を有する核種が得られる。たとえば: Ho−165+中性子=Ho−166+γ 典型的には、所望する放射性核種が、適切な標的、た
とえば金属酸化物を照射することによって調製され得
る。放射性核種を得るためのもう1つの方法は、直線加
速器又はサイクロトロンにおいて粒子により核種に衝撃
を与えることによる。放射性核種を得るためのさらにも
う1つの手段は、分裂生成物の混合物からそれらを単離
することである。
量:高分子量金属結合性タンパク質の量の比は、放射性
ラベルされる特定のタンパク質、その特異性及び金属結
合能力に従って変化するであろう。たとえば、金属結合
性タンパク質、すなわちフェリチンは、結合された金属
の不在下で約460,000の分子量を有し、そして性質上、
タンパク質1分子が4,500ほどの鉄原子を結合できる。
そのような高い結合能力は、1:4,500のモル比までのフ
ェリチン:金属を可能にする。対照的に、約77,000の分
子量を有する金属結合性タンパク質、すなわちトランス
フェリンは、分子当たりたった2つの鉄原子を結合し、
1:2のモル比のトランスフェリン:金属を可能にする。
は、キレート化剤1分子当たり金属カチオンの1つの原
子を結合(キレート化)でき、そして一般的に、キレー
ト化剤1分子当たりタンパク質の1つの分子を結合する
であろう。従って、キレート化剤−タンパク質複合体:
金属(タンパク質複合体:金属)のモル比は一般的に、
少なくとも1:1で存在するであろう。1つのタンパク質
分子が1つ以上の二官能価キレート化剤分子を結合する
ことが可能であり、そして従って、金属:タンパク質の
比を高めるが;しかしながら、少なくとも1:1の複合体
比が好ましい。
ク質は飽和される必要はなく、すなわち放射性金属によ
り十分に占領される。一定質量のタンパク質が、1:金属
結合性タンパク質の結合能力よりも低いか又は等しいモ
ル比のタンパク質:金属を有する放射性組成物を生成す
るために放射性金属と複合体化され得る。
ヤーにおいて高分子量金属結合性タンパク質により複合
体化された放射性金属を含む。適切な生理学的に許容で
きるキャリヤーの例は、水性キャリヤー、たとえばリン
酸緩衝溶液(PBS)、グリコール又は塩溶液を包含す
る。医薬組成物は、当業界において知られている方法、
たとえば静脈内又は注射により治療処理のための患者に
投与され得る。たとえば、フェリチン−Ho−166組成物
は、塩溶液において調製され、そして放射線切除のため
に関節中に注入され得る。
れらの配合物は、種々の成分が使用の適切な時点で混合
されるようなキット形で存在できる。予備混合されて
も、又はキットとして存在しても、配合物は通常、医薬
的に許容されるキャリヤーを必要とする。
子、たとえば特定の放射性核種、その特異的な活性及び
放射、治療処理の特定のタイプ、たとえば注入部位のタ
イプ、所望する治療の持続期間、及び処理される疾病の
タイプ、及び注入の部位で所望される放射能の量に依存
するであろう。
射線切除結果を達成するのに十分である量、たとえば患
者の滑液中に注入される場合、滑膜を切除するのに十分
な量である。一般的に、治療用量は、約5Gy〜1,500Gyを
投与する量であろう。より好ましい用量は、注入の部位
に約20Gy〜約500Gyを投与する量である。Gyは、Greysで
あり、ここで1Gyは100ラドに等しい。
慮によりさらに明白にされるであろう。
900,000)を、0.1Mのクエン酸ナトリウム150μ及びSm
−153溶液10μ(0.1NのHCl中、3×10-4M)をpH7で含
むバイアルに添加した。この溶液を80℃で5分間、加熱
した。加熱の後、その溶液100μを、10cmの長さのSEP
HADEX(TM)G−50ゲル濾過カラム(Pharmaciaにより市
販されているポリサッカリドデキストラン)中に注入
し、そして水により溶出し、画分集収器に10滴画分を集
めた。個々の画分中の活性の量を、Na I−ウェルシンチ
レーションカウンターを用いて決定した。
する初期画分に溶出した。低%の放射能はより遅く溶出
し、そして小さな分子、たとえばSm−153−シトレート
に相当した。
を、麻酔されたウサギの左のヒザ関節の滑液中に注入し
た。Na Iγ検出器を注入されたヒザ関節上に配置し、そ
して滑液に残存するSm−153γ活性を、1.6時間にわたっ
て1分当たりの計数で決定した。この方法を、同じウサ
ギの右ヒザの滑液への注入によりくり返した。
らなかったことを示した。崩壊のための修正の後、時の
関数として活性をプロットすることによって曲線を得
た。その曲線は、直線であることが推定され、そして最
小自乗方法を用いて30秒当たりの−0.08及び−0.26計数
の計算された傾斜を、左及び右ヒザのためにそれぞれ得
た。
された放射性ラベルされたフェリチン バイアル中に、SmCl3溶液(0.1NのHCl中、3×10-4M
のSm)1mを充填した。これに、微量Sm−153(0.1NのH
Cl中、3×10-4MのSm)溶液2μ及びα−アミノフェ
ニル−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1,4,7,
10−テトラ酢酸(14.9mg/m)10μを添加した。PHを
NaOHにより7.5に調節し、そしてその混合物を100℃で30
分間、加熱した。遊離金属を、イオン交換樹脂に通すこ
とによって、溶液から除去した。精製された溶液中の複
合体における%金属を、イオン交換クロマトグラフィー
により決定し、98%であることが見出された。この得ら
れた金属複合体溶液150μに、チオホスゲン2μ及
び150μのCHCl3を添加した。その溶液を30分間、振盪
し、そして次に、エーテルにより抽出し、CHCl3を除去
した。イオン交換クロマトグラフィーを用いて、得られ
るイソチオシアネート複合体における%Smが98%である
ことを決定した。
000)50μをバイアルに充填し、そして150μのHEPE
S緩衝液(N−〔2−ヒドロキシエチル〕ピペラジン−
N′−〔2−エタンスルホン酸〕)を添加した(pH=7.
4)。pHをNaOHにより8に調節し、そして100μの二官
能価イソチオシアネート−Sm−153複合体を添加した。
その溶液を一晩放置した。例1に記載されるようなゲル
透過クロマトグラフィーを用いて、放射性ラベルされた
タンパク質画分を単離した。
ギのヒザの滑液中への注入を、例1におけるようにして
行なった。データを記録し、そして例2におけるように
して計算し、そして30秒当たりの−0.03計数の傾斜を
得、ウサギの滑液からのこの配合物の漏れはほとんど存
在しなかったことを示す。
れた組成物の比較 フェリチンを、Na I−131及びPiece Chemical Compan
yにより商標“IODOGEN"として市販されているタンパク
質ヨウ素化のための仲介体である1,3,4,6−テトラクロ
ロ−3α,6α−ジフェニルジリコウリル(TDPG)を用い
てヨウ素化した。TDPG1.4mgをポリプロピレン管に配置
し、そして1.4mgのクロロホルムを添加した。50μ(2
0μg)のアリコ−トを、1gのガラスバイアル中に配置
し、そして管が乾燥するまで、栓をしないまま放置し
た。調製されたTDPGを、使用するまで、凍結貯蔵した。
50μのフェリチン(100mg/m,NW900,000)をバイア
ル中に配置し、そして0.2Mのリン酸緩衝液(7.2のpH)1
00mを添加した。次に、その混合物を、調製されたTDP
G管に添加し、そして200μのNa I−131(959μCi)を
添加した。10分放置した後、ヨウ素化された溶液をPD−
10カラム(G−25ゲル透過)に通し、そして0.01Mのリ
ン酸ナトリウム緩衝液により溶出した。タンパク質結合
された画分(3.5〜4.5m)を集めた。
そして例1に記載されるのと同じ態様でデータを得、そ
して計算した。計算された保持傾斜は、30秒当たり−2
0.7の計数であり、24は滑液からのヨウ素化された放射
能の有意な損失を示す。
0,000のMW)をヨウ素化した(D.Colcherなど.Cancer Re
search,48,4597〜5603,1988)。そのヨウ素化されたタ
ンパク質を、ウサギの滑液中に注入し、そして例1にお
けるようにして活性を決定し、そして計算した。30秒当
たり−4.2の計数の計算された傾斜が観察された。Na I
−131のみが反対の足の滑液中に注入される場合、−15
5.1の計算された傾斜が観察された。
より又は天然の金属吸着(例1)により放射性ラベルさ
れる場合、高分子量タンパク質フェリチンが、ヨウ素化
されたフェリチン又はヨウ素化された抗体タンパク質
(B−72.3)に比較して、長期間、ウサギの滑液に存続
することを示し、前記ヨウ素化されたタンパク質は注入
の部位からの漏れの割合の少なくとも16倍の高さを示し
た。
開示される本発明の実施から当業者に明らかであろう。
本発明の明細書の例は例示的に考慮されるが、本発明の
範囲を限定するものではない。
Claims (8)
- 【請求項1】50,000以上の分子量を有する金属結合性タ
ンパク質及び2時間〜7日間の半減期を有するβ−エミ
ッターである、前記タンパク質に結合される治療用放射
性核種を含んで成る、滑液中に注入することによりリウ
マチ様関節炎を治療するための医薬組成物。 - 【請求項2】前記タンパク質がフェリチン、トランスフ
ェリン、ヘモグロビン、セルロプラスミン又はヘモシア
ニンである請求の範囲第1項記載の医薬組成物。 - 【請求項3】前記放射性核種がHo−166,Sm−153,Re−18
6,Y−90,La−140,Gd−159,Yb−175,Rh−105,Lu−177,In
−115m,Dy−165,Re−188又はSc−47である請求の範囲第
1項又は第2項記載の医薬組成物。 - 【請求項4】5Greys〜1,500Greysの放射性核種を提供す
る請求の範囲第1〜第3項のいずれか1項記載の医薬組
成物。 - 【請求項5】50,000以上の分子量を有するタンパク質、
該タンパク質に共有結合される二官能価キレート化剤及
び該二官能価キレート化剤にキレート化される、2時間
〜7日間の半減期を有するβ−エミッターである治療用
核種を含んで成る、滑液中に注入することによりリウマ
チ様関節炎を治療するための医薬組成物。 - 【請求項6】5Greys〜1,500Greysの放射性核種を提供す
る請求の範囲第5項記載の医薬組成物。 - 【請求項7】前記二官能価キレート化剤がポリアミノカ
ルボキシレート又はポリアミノホスホネートキレート化
成分を含む請求の範囲第5又は6項記載の医薬組成物。 - 【請求項8】滑液中に注入することによりリウマチ様関
節炎を処理するためのキットであって、50,000以上の分
子量を有する金属結合性タンパク質、及び2時間〜7日
間の半減期を有するβ−エミッターである、前記タンパ
ク質に結合される放射性核種を含んで成るキット。
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