DE69533399T2 - Zyklische hexapeptid somatostatin analoga - Google Patents
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Description
- ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
- 1. Gebiet der Erfindung
- Diese Erfindung betrifft therapeutische Mittel und Peptide, radiotherapeutische Mittel und Peptide und radiodiagnostische Mittel und Peptide. Speziell betrifft die Erfindung cyclische Peptidderivate und -analoge von Somatostatin und Ausführungsformen solcher Peptide, die mit Radioisotopen von Iod markiert sind.
- 2. Beschreibung des Standes der Technik
- Somatostatin ist ein Tetradecapeptid, das im Körper von Menschen oder anderen Säugetieren von dem Hypothalamus und der Bauchspeicheldrüse erzeugt wird. Das Peptid besitzt die Formel:
- Formel I
- (Einbuchstabige Abkürzungen für Aminosäuren können bei G. Zubay, Biochemistry (2. Aufl.), 1988, (MacMillan Publishing: New York), S. 33, gefunden werden). Dieses Peptid übt in vivo eine breite Vielfalt an biologischen Wirkungen aus. Es ist bekannt, dass es physiologisch auf das zentrale Nervensystem, den Hypothalamus, die Bauchspeicheldrüse und den Magen-Darm-Trakt wirkt.
- Somatostatin hemmt die Freisetzung von Insulin und Glucagon durch die Bauchspeicheldrüse, hemmt die Wachs tumshormonfreisetzung durch den Hypothalamus und verringert Magensekretionen. So findet Somatostatin klinische und therapeutische Anwendungen zur Linderung einer Anzahl von Leiden und Krankheiten, sowohl bei Menschen als auch bei anderen Tieren. Natives Somatostatin ist jedoch aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit in vivo, wo es rasch von Peptidasen abgebaut wird, von begrenzter Nützlichkeit. Aus diesem Grund sind Somatostatinanaloge, die in vivo eine verbesserte Stabilität aufweisen, im Stand der Technik entwickelt worden.
- Freidinger, US-Patentschrift Nr. 4,235,886, offenbart cyclische Hexapeptid-Somatostatinanaloge, die zur Behandlung einer Anzahl von Krankheiten beim Menschen nützlich sind.
- Coy und Murphy, US-Patentschrift Nr. 4,485,101, offenbaren synthetische Dodecapeptid-Somatostatinanaloge.
- Freidinger, US-Patentschrift Nr. 4,611,054, offenbart cyclische Hexapeptid-Somatostatinanaloge, die bei der Behandlung einer Anzahl von Krankheiten beim Menschen nützlich sind.
- Nutt, US-Patentschrift Nr. 4,612,366, offenbart cyclische Hexapeptid-Somatostatinanaloge, die bei der Behandlung einer Anzahl von Krankheiten beim Menschen nützlich sind.
- Coy et al., US-Patentschrift Nr. 4,853,371, offenbaren synthetische Octapeptid-Somatostatinanaloge.
- Coy und Murphy, US-Patentschrift Nr. 4,871,717, offen baren synthetische Heptapeptid-Somatostatinanaloge.
- Coy et al., US-Patentschrift Nr. 4,904,642, offenbaren synthetische Octapeptid-Somatostatinanaloge.
- Taylor et al., US-Patentschrift Nr. 5,073,541, offenbaren ein Verfahren zum Behandeln von kleinzelligem Lungenkrebs.
- Brady,
EP 0 113 029 , offenbart dicyclische Hexapeptid-Somatostatinanaloge, die bei der Behandlung einer Anzahl von Krankheiten des Menschen nützlich sind. - Bauer et al.,
EP 0 187 622 , offenbaren Somatostatinderivate, die bei der Behandlung einer Anzahl von Krankheiten des Menschen nützlich sind. - Eck und Moreau,
EP 0 389 180 , offenbaren therapeutische Octapeptid-Somatostatinanaloge. - Coy und Murphy, Internationale Patentanmeldung Nr. WO 91/09 065, offenbaren Somatostatinanaloge für therapeutische Zwecke.
- Schally et al.,
EP 0 450 480 , offenbaren cyclische Peptide zur therapeutischen Benutzung. - Bodgen und Moreau, Internationale Patentanmeldung Nr. WO 92/13 554, offenbaren Zusammensetzungen und Verfahren zum Behandeln von proliferativer Hautkrankheit.
- Somatostatin übt seine Wirkungen durch das Binden an spezifische Rezeptoren aus, die auf der Zelloberfläche von Zellen exprimiert werden, umfassend das zentrale Nervensystem, den Hypothalamus, die Bauchspeicheldrüse und den Magen-Darm-Trakt. Es ist festgestellt worden, dass sich diese Somatostatin-Bindungsstellen hoher Affinität zahlreich an der Zellenoberfläche der meisten im Körper aktiven Tumoren ausdrücken, die aus diesen Geweben hervorgehen. Die Expression von Bindungsstellen hoher Affinität zu Somatostatin ist ein Marker für diese Tumorzellen, und das spezifische Binden von Somatostatin kann ausgenutzt werden, um Tumorzellen in vivo zu lokalisieren und zu identifizieren.
- Verfahren zum radioaktiven Markieren von Somatostatinanalogen, die so modifiziert worden sind, dass sie eine Tyrosin-Aminosäure (Tyr oder Y) enthalten, sind im Stand der Technik bekannt.
- Albert et al., UK-Patentanmeldung 8 927 255.3, offenbaren die radioaktiv-bilderzeugende Darstellung unter Benutzung von Somatostatinderivaten, wie z. B. Octreotid, das mit 123I markiert ist.
- Bakker et al., 1990, J. Nucl. Med. 31: 1.501 bis 1.509, beschreiben die radioaktive Iodierung eines Somatostatinanalogen und seine Nützlichkeit zum Erfassen von Tumoren in vivo.
- Bakker et al., 1991, J. Nucl. Med. 32: 1.184 bis 1.189, lehren die Nützlichkeit von radioaktiv markiertem Somatostatin zur radioaktiv-bilderzeugenden Darstellung in vivo.
- Bomanji et al., 1992, J. Nucl. Med. 33: 1.121 bis 1.124, beschreiben die Benutzung von iodiertem (Tyr-3)-Octreotid zur bilderzeugenden Darstellung von metastasischen, krebsartigen Tumoren.
- Die Benutzung von Chelatierungsmitteln zum radioaktiven Markieren von Proteinen ist im Stand der Technik bekannt, und Verfahren zum Markieren von Peptiden mit Tc-99m sind in der internationalen PCT-Anmeldung WO 94/00 489 offenbart. Die internationalen PCT-Anmeldungen WO 94/00 489 und WO 95/00 553 offenbaren ebenfalls cyclische Peptidanaloge von Somatostatin, an die Chelatierungsmittel angefügt sein können, um zu ermöglichen, dass sie radioaktiv markiert werden.
- Es ist festgestellt worden, dass viele der Somatostatinrezeptor-bindenden Peptide, die in dem Stand der Technik bekannt sind, aufgrund ihrer großen Lipophilie und folglich raschen Aufnahme durch die Leber schlechte Bioverfügbarkeit aufweisen, wenn sie im Hinblick auf die Benutzung als therapeutische Mittel geprüft werden, und schlechte Biodistribution aufweisen, wenn sie im Hinblick auf die Benutzung als diagnostische Mittel geprüft werden. Dementsprechend besteht in dem Fachgebiet weiterhin ein Bedarf an synthetischen Somatostatinrezeptor-bindenden Verbindungen, die hohe In-vivo-Stabilität aufweisen und dennoch ausreichend hydrophil sind, sodass sie nach Verabreichung keine rasche hepatische Clearance aus dem systemischen Kreislauf erfahren. Die kleinen synthetischen Peptide der vorliegenden Erfindung stillen diesen Bedarf in dem Fachgebiet.
- KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung stellt Somatostatinanaloge, die cyclische Peptide sind, für therapeutische Anwendungen, einschließlich radiotherapeutischer Anwendun gen, und diagnostische Anwendungen, einschließlich radiodiagnostischer Anwendungen, insbesondere szintigraphischer bilderzeugender Anwendungen, bereit. Zum Unterschied von nativem Somatostatin und Somatostatinanalogen, die im Stand der Technik bekannt sind, umfassen die cyclischen Peptide der Erfindung keine Disulfidbindung. Die Erfindung stellt auch cyclische Peptid-Somatostatinanaloge bereit, wobei solche Peptide kovalent an eine Einheit gebunden sind, welche die Pharmakokinetik der Verbindung ändert. Die Erfindung stellt auch radioaktiv markierte, cyclische Peptide bereit, die szintigraphische bilderzeugende Mittel, radiodiagnostische Mittel und radiotherapeutische Mittel sind. Radiotherapeutische Mittel der Erfindung umfassen cyclische Peptidreagenzien, die mit einem zytotoxischen Radioisotop von Iod, vorzugsweise Iod-125 oder Iod-131, radioaktiv markiert sind. Die Benutzung solcher cyclischer Peptide, cyclischer Peptidreagenzien und radioaktiv markierter Ausführungsformen davon bei der Herstellung eines Medikamentes ist ebenfalls bereitgestellt.
- Die Erfindung stellt cyclische Peptide, von denen jedes ein Somatostatinanaloges ist, als eine Stoffzusammensetzung bereit, die ein Somatostatinrezeptor-bindendes Peptid umfasst, das die folgende Formel besitzt:
- Formel II
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- In bestimmten Ausführungsformen der Somatostatinrezeptor-bindenden Peptide, die von der Erfindung bereitgestellt sind, ist die Seitenkette von C4 kovalent mit einem Mono- oder Oligosaccharid, das 2 bis etwa 10 Saccharidreste umfasst, oder einem Polyoxyanion, einem Sulfonylrest oder einem Sulfonamid verbunden, wobei die kovalente Bindung vorzugsweise durch eine bivalente Verbindungsgruppe erfolgt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Schwefelatom, einem Sauerstoffatom, einem Amin oder substituierten Amin oder -HNO-, -CR2-CR2-, -CR2O-, -CR2-S-, -CR2-C(O)-, -C(O)-CR2-, -O-CR2-, -S-CR2-, -NRC(O)-, -CR2-SO-, -SO-CR2-, -COO-, -NHSO2-, -SO2-NH-, -SC(O)-, -C(O)S-, -C≡C-, -CR=CR- und -C(O)NR- besteht, wobei R jeweils unabhängig für H oder Niederalkyl steht und zwei geminale R-Gruppen als ein Niederalkyliden zusammengefasst sein können. In einer bevorzugten Ausführungsform steht B1 für Phenylalanin oder Tyrosin, B2 steht für D-Tryptophan, B3 steht für Lysin und B4 steht für Threonin oder Valin.
- In weiteren Ausführungsformen der cyclischen Somatostatinrezeptor-bindenden Peptide, die von der Erfindung bereitgestellt sind, ist die Seitenkette von C4 -(CH2)nSR1, wobei n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und R1 für Niederalkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl steht. In einer bevorzugten Ausführungsform steht B1 für Phenylalanin oder Tyrosin, B2 für D-Tryptophan, B3 für Lysin und B4 für Threonin oder Valin.
- Somatostatinrezeptor-bindende Mittel, die Multimere der cyclischen Somatostatinrezeptor-bindenden Peptide der Erfindung umfassen, sind ebenfalls bereitgestellt. So stellt die Erfindung eine Stoffzusammensetzung bereit, die ein Somatostatinrezeptor-bindendes Peptid umfasst, das die folgende Formel besitzt:
- Formel III
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- Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die Somatostatinrezeptor-bindenden Peptide der Erfindung in einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger umfassen.
- Die Somatostatinanalogen der Erfindung sind bei der Linderung von Krankheiten oder anderen Leiden von Menschen oder anderen Tieren therapeutisch nützlich. Sie können in einem Verfahren zum Lindern von mit Somatostatin in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Tieren, vorzugsweise Menschen, benutzt werden, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Somatostatinanalogen der Erfindung an das Tier umfasst. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Menge des verabreichten Somatostatinanalogen etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag.
- Ein anderer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung stellt Reagenzien zum Herstellen von radiotherapeutischen und radiodiagnostischen Radiopharmazeutika, einschließlich vorzugsweise szintigraphischer bildgebender Mittel bereit. Jedes dieser Reagenzien umfasst ein Peptid, das ein erfindungsgemäßes Somatostatinanalog ist, das mit einer einen radioaktiven Marker bindenden Einheit verbunden ist.
- Der Verlust an biologischer Aktivität kann in vivo unter Benutzung von nativem Somatostatin oder einem beliebigen Somatostatinanalogen, das eine Disulfidbindung aufweist, eintreten. Daher sind die Peptide der vorliegenden Erfindung an sich als Somatostatinanaloge gegenüber nativem Somatostatin oder Somatostatinanalogen, die eine Disulfidbindung umfassen, vorteilhaft, da sie keine solche instabile Disulfidbindung umfassen und daher schon an sich gegen chemische Oxidation stabiler und beständiger sind.
- Es ist ein Vorteil der Somatostatinanalogen, die durch diese Erfindung bereitgestellt sind, dass die cyclische kovalente Verbindung wirkt, indem sie das Peptid vor Abbau durch Exopeptidasen schützt. Ferner verleiht die cyclische Struktur dem Peptid eine konformationelle Steifigkeit, die sich auswirken kann, indem sie die Bindung des Peptids an sein biologisches Ziel (d. h. den Somatostatinrezeptor) stärkt.
- Von vielen der bisher bekannten Somatostatinrezeptor-bindenden Peptiden ist festgestellt worden, dass sie aufgrund ungeeigneter Pharmakokinetik als therapeuti sche Mittel schlechte Bioverfügbarkeit und als diagnostische Mittel schlechte Biodistribution aufweisen, wie z. B. zu rasche Aufnahme in vivo durch die Leber. Es ist ein weiterer Vorteil der Somatostatinrezeptor-bindenden Peptide der vorliegenden Erfindung, dass ihre hohe In-vivo-Stabilität mit einer Pharmakokinetik kombiniert ist, die für die Benutzung als Pharmazeutika besser geeignet ist.
- Die cyclischen Peptide der Erfindung können auch eine polyvalente Verbindungseinheit umfassen. Polyvalente Verbindungseinheiten der Erfindung umfassen mindestens 2 identische funktionelle Verbindergruppen, die zum kovalenten Binden an cyclische Somatostatinanalogpeptide oder einen radioaktiven Marker bindende Einheiten oder an beide in der Lage sind. Bevorzugte funktionelle Verbindergruppen sind primäre oder sekundäre Amine, Hydroxylgruppen, Carbonsäuregruppen oder thiolreaktive Gruppen. In bevorzugten Ausführungsformen umfassen die polyvalenten Verbindungseinheiten Bis-succinimidylmethylether (BSME), 4-(2,2-Dimethylacetyl)benzoesäure (DMBA), N-(2-N',N'-Bis(2-succinimidoethyl)aminoethyl))-N6,N9-bis(2-methyl-2-mercapto-propyl)-6,9-diazanonanamid (BAT-BS), Tris(succinimidylethyl)amin (TSEA), Bis-succinimidohexan (BSH), 4-(O-CH2CO-Gly-Gly-Cys.amid)-2-methylpropiophenon (ETAC), Tris(acetamidoethyl)amin, Bis-acetamidomethylether, Bis-acetamidoethylether, α,ε-Bis-acetyllysin, Lysin und 1,8-Bis-acetamido-3,6-dioxaoctan oder Derivate davon.
- Spezielle bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden ausführlicheren Beschreibung von bestimmten bevorzugten Ausführungsformen und den Ansprüchen offensichtlich.
- AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung stellt cyclische Peptide bereit, die Somatostatinanaloge sind und keine Disulfidbindung umfassen. Solche Somatostatinanalogen besitzen dadurch im Vergleich zu nativem Somatostatin und Somatostatinanalogen, die eine Disulfidbindung umfassen, erhöhte In-vivo-Stabilität. Diese cyclischen Peptide sind selbst therapeutische Mittel zum Lindern von Krankheiten und anderen Leiden bei Tieren, einschließlich Menschen.
- Auch sind von der Erfindung cyclische Peptide bereitgestellt, die radioiodiert werden können und dadurch in radiotherapeutischen und radiodiagnostischen Anwendungen nützlich sind.
- Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes unter Benutzung der Somatostatinanalogen der Erfindung bereit, um Krankheiten oder andere Leiden bei Tieren, vorzugsweise bei Menschen, zu lindern. Diese Krankheiten und Leiden schließen Diabetes und diabetische Retinopathie, Zirrhose der Leber und Hepatitisinfektion, blutende Geschwüre und andere Magen-Darm-Blutungen, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Störungen des zentralen Nervensystems, endokrine Störungen, Alzheimersche Krankheit, Akromegalie und andere Krankheiten und Störungen, die mit der Erzeugung von Wachstumshormon in unangemessenem Maße in vivo in Zusammenhang stehen, und Krebs, insbesondere jene Krebsarten, deren Wachstum von der Wachstumshormon- oder Somatostatinproduktion abhängig ist oder beein flusst wird, ein, sind aber nicht auf diese beschränkt. Die Dosierungen der Somatostatinanalogen, die von der Erfindung bereitgestellt sind, können dieselben sein wie jene Dosierungen von nativem Somatostatin, das routinemäßig zur Behandlung der obigen oder anderer Krankheiten benutzt wird, oder aufgrund ihrer längeren Halbwertszeit in vivo kann weniger von den Verbindungen der Erfindung verabreicht werden.
- Jede Ausführungsform der Erfindung, die Somatostatinrezeptor-bindendes, cyclisches Peptid enthält, umfasst eine Sequenz von Aminosäuren. Der Ausdruck Aminosäure, wie in dieser Erfindung benutzt, soll alle L- und D-Aminosäuren, die natürlich und sonst noch vorkommen, umfassen. Reagenzien, die Somatostatinrezeptor-bindende Peptide umfassen, die von der Erfindung bereitgestellt sind, umfassen die folgenden veranschaulichenden Beispiele für die Peptid-Ausführungsformen der Erfindung, sind aber nicht auf diese beschränkt:
cyclo.(N-CH 3 )F.YW D KV.Hcy(CH2CO.K-Amid)
cyclo.(N-CH 3 )F.YW D KV.Hcy(CH2CONH2)
cyclo.(N-CH 3 )F.YW D KV.Hcy(CH2COOH)
cyclo.(N-CH 3 )F.YW D KV.Hcy(CH2CO.(ε-K)KCYRALVDTLKFVTQAEGAK-Amid)
cyclo.(N-CH 3 )F.YW D KV.Hcy(CH2CO.(ε-K)GCRALVDTLKFVTQAEGAK-Amid)
cyclo.(N-CH 3 )F.YW D KV.Hcy(CH2CO.(ε-K)KCKRALVDTLKFVTQAEGAK-Amid)
cyclo.(N-CH 3 )F.YW D KV.Hcy(CH2CO.(ε-K)GCYRALVDTLKFVTQAEGAK-Amid)
cyclo.(N-CH 3 )F.YW D KV.Hcy(CH2CO.(ε-K)YRALVDTLKFVTQAEGAK-Amid) - Wie hierin benutzt, sollen die folgenden Aminosäuren und Aminosäureanalogen durch die folgenden Abkürzungen dargestellt werden: Ac steht für eine Acetylgruppe; ma steht für die Mercaptoessigsäuregruppe; Aca steht für 6-Aminocapronsäure; Hcy steht für Homocystein; Hyp steht für Hydroxyprolin; Hhc steht für Homohomocystein (3-Mercaptopropylglycin); Pen steht für Penicillamin; Mob steht für die Sulfhydrylschutzgruppe 4-Methoxybenzyl; Acm steht für die Sulfhydrylschutzgruppe Acetamidomethyl; Aib steht für Aminoisobuttersäure; Nal steht für 2-Naphthylalanin; Ain steht für 2-Amino-indan-2-carbonsäure; Hly steht für Homolysin; Achxa steht für 4-Amino-cyclohexylalanin; Amf steht für 4-Aminomethyl-phenylalanin; Aec steht für S-(2-Aminoethyl)cystein; Apc steht für S-(3-Aminopropyl)cystein; Aes steht für O-(2-Aminoethyl)serin; Aps steht für O-(3-Aminopropyl)serin; Abu steht für 2-Aminobuttersäure; Nva steht für Norvalin; FD steht für D-Phenylalanin; WD steht für D-Tryptophan; YD steht für D-Tyrosin; Cpa steht für L-(4-Chlorphenyl)alanin; Thp steht für 4-Amino-tetrahydrothiopyran-4-carbonsäure; D-Nal steht für D-2-Naphthylalanin; Dpg steht für Dipropylglycin und Nle steht für Norleucin. Alle natürlich vorkommenden Aminosäuren sind unter Benutzung der Standardabkürzungen (die bei G. Zubay, Biochemistry (2. Aufl.), 1988 (MacMillen Publishing: New York), S. 33, gefunden werden können) abgekürzt.
- Für die Zwecke dieser Erfindung sind die natürlich vorkommenden Aminosäuren als lipophil (Alanin, Isoleucin, Leucin, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Prolin, Tryptophan und Valin, ebenso wie S-alkylierte Derivate von Cystein), hydrophil (Asparagin, Glutamin, Threonin, Serin), sauer (Glutaminsäure und Asparaginsäure), basisch (Arginin, Histidin und Lysin) gekennzeichnet. T(CH2OH) stellt einen Threoninolrest dar, wobei die Carboxylgruppe der Aminosäure zu einem primären Alkohol reduziert ist, der unter Benutzung des Verfahrens von Neugebauer et al. (1990, Peptides: Proceedings of the 11th American Peptide Symposium, S. 1.020 bis 1.021) in das Peptid eingebaut wird. ε-K soll eine kovalente Bindung über die ε-Aminogruppe an der Seitenkette eines Lysinrestes darstellen. α-Orn stellt einen Ornithinrest dar, in dem eher die δ-Aminogruppe als die typische α-Aminogruppe kovalent an die Carboxylgruppe der benachbarten Aminosäure gebunden ist und eine Peptidbindung bildet. γ-Dab stellt einen 2,4-Diaminobuttersäurerest dar, in dem die γ-Aminogruppe kovalent an die Carboxylgruppe der benachbarten Aminosäure gebunden ist und eine Peptidbindung bildet. β-Dap stellt einen 1,3-Diaminopropionsäurerest dar, in dem die β-Aminogruppe kovalent an die Carboxylgruppe der benachbarten Aminosäure gebunden ist und eine Peptidbindung bildet. (BMME) steht für Bis-maleimidomethylether; (BSME) steht für Bis-succinimidomethylether und (DTPA) steht für Diethylentriaminpentaessigsäure. Hcy(Alkylgruppe) steht für Homocystein, das mit der in Klammern stehenden Gruppe S-alkyliert ist. S(Bn) ist ein Serinrest, wobei die Seitenkette Hydroxylsauerstoff eine Etherverknüpfung mit einer Benzylgruppe umfasst.
- Die hierin benutzte Übereinkunft, eine kovalente Bindung zwischen Atomen und Atomgruppen, wie z. B. dem Amino-Terminus und Carboxyl-Terminus, die sich in den cyclischen Peptiden der Erfindung ergeben, durch Unterstreichung darzustellen oder ähnliche Darstellungen kovalenter Bindung zwischen dem Seitenketten-Schwefelatom eines Cystein-Restes oder Derivates davon und einer endständigen Acylgruppe oder eines anderen Restes wird von Fachleuten ebenfalls verstanden werden. Die Benutzung des Ausdruckes „cyclo" hierin soll anzeigen, dass das Peptid durch Ausbildung einer kovalenten Bindung zwischen den Atomen der aminoterminierten, substituierten oder unsubstituierten Aminogruppe und dem Carboxyl-Terminus des Peptids cyclisiert ist.
- Für die Zwecke dieser Erfindung soll der Ausdruck „Poly(N-carboxyalkyl)amin" eine Reihe von Verbindungen bezeichnen, die von Nitrilotriessigsäure, Iminodiessigsäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) beispielhaft dargestellt werden.
- Für die Zwecke dieser Erfindung soll der Ausdruck „Polyoxyanion" Sulfate, Phosphate, Sulfonate, Phosphonate und dergleiche Verbindungen umfassen.
- Somatostatinanalogpeptide der vorliegenden Erfindung können in vitro chemisch synthetisiert werden. Peptide der vorliegenden Erfindung können allgemein vorteilhaft in einem Peptidsynthesizer hergestellt werden. Die Peptide dieser Erfindung können synthetisiert werden, wobei die einen radioaktiven Marker bindende Einheit während der chemischen Synthese in vitro unter Benutzung von Techniken, die Fachleuten gut bekannt ist, kovalent an das Peptid gebunden wird. Solche Peptide, die während der Synthese an die einen radioaktiven Marker bindende Einheit kovalent gebunden werden, sind vorteilhaft, da spezifische Stellen kovalenter Bindung bestimmt werden können.
- Die Reagenzien für die bilderzeugende Darstellung, die von der vorliegenden Erfindung bereitgestellt sind, können zum Sichtbarmachen von Organen, wie z. B. den Nieren, zum Diagnostizieren von Störungen in diesen Organen, und Tumoren, insbesondere Magen-Darm-Tumoren, Myelomen, kleinzelligem Lungenkarzinom und anderen APUDomen, endokrinen Tumoren, wie z. B. Schilddrüsenkarzinomen und Hypophysentumoren, Gehirntumoren, wie z. B. Meningiomen und Astrocytomen benutzt werden, und Tumoren der Prostata, der Brust, des Dickdarms und der Eierstöcke können ebenfalls bilderzeugend dargestellt werden. Erfindungsgemäß werden die radioaktiv markierten Peptidreagenzien in einer injizierbaren Einzeldosis verabreicht. Die radioaktiv markierten Peptidreagenzien, die von der Erfindung bereitgestellt sind, können in einem beliebigen herkömmlichen Medium zur intravenösen Injektion, wie z. B. einem wässrigen Salzmedium oder in Blutplasmamedium, intravenös verabreicht werden. Die zu verabreichende Einheitsdosis weist im allgemeinen eine Radioaktivität von etwa 0,01 mCi bis etwa 100 mCi, vorzugsweise 1 mCi bis 20 mCi auf. Die bei Einheitsdosierung zu injizierende Lösung beträgt etwa 0,01 ml bis etwa 10 ml. Nach intravenöser Verabreichung kann die bilderzeugende Darstellung in vivo nach wenigen Minuten erfolgen. Die bilderzeugende Darstellung kann jedoch gewünschtenfalls nach Stunden oder sogar noch später, nachdem das radioaktiv markierte Peptid einem Patienten injiziert wurde, erfolgen. In den meisten Fällen wird sich eine ausreichende Menge der verabreichten Dosis innerhalb von etwa 0,1 Stunde in dem bilderzeugend darzustellenden Gebiet ansammeln, um die Aufnahme von Szintigraphien zu erlauben. Erfindungsgemäß kann jedes beliebige herkömmliche Verfahren der szintigraphischen bilderzeugenden Darstellung für diagnostische Zwecke benutzt werden.
- Die radioaktiv markierten Ausführungsformen der Erfindung sind auch als Navigationshilfen in der Chirurgie zum Identifizieren von Somatostatinrezeptor-exprimierendem Tumorgewebe während des chirurgischen Eingriffes nützlich. Für eine solche Benutzung bei der radioisotop-gelenkten Chirurgie kann bösartiges Gewebe, das sonst für den Chirurgen unsichtbar ist, erkannt werden und während des sonst herkömmlichen chirurgischen Eingriffes operativ entfernt werden.
- Die Somatostatinrezeptor-bindenden cyclischen Peptide der Erfindung können auch klinisch als therapeutische Mittel benutzt werden, um die Rückentwicklung von bestimmten Tumortypen, insbesondere denjenigen, die Somatostatinrezeptoren exprimieren, zu fördern. Die cyclischen Somatostatinanalogpeptide der vorliegenden Erfindung können auch benutzt werden, um die hormonale Hypersekretion, die oftmals bestimmte Krebsarten begleitet, wie z. B. die APUDomen, zu verringern. Die Peptide der Erfindung, die als therapeutische Mittel benutzt werden, können auf einem beliebigen zweckmäßigen Weg, einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär oder oral, und in einem beliebigen unbedenklichen pharmazeutischen Träger in Dosen, die von etwa 0,1 bis etwa 49 mg/kg Körpergewicht/Tag reichen, verabreicht werden.
- Diese Erfindung stellt auch Peptide bereit, die mit zytotoxischen Radioisotopen von Iod, wie z. B. Iod-125 und Iod-131 radioaktiv markiert sind, die zur Radiotherapie von bestimmten Tumoren, wie oben beschrieben, benutzt werden können. Zu diesem Zweck kann eine Menge an radioaktivem Isotop von etwa 10 mCi bis etwa 200 mCi auf einem beliebigen geeigneten klinischen Weg, vorzugsweise durch intravenöse Injektion, verabreicht werden.
- Die Verfahren zum Herstellen und Markieren dieser Verbindungen werden in den folgenden Beispielen umfassender veranschaulicht. Diese Beispiele veranschaulichen bestimmte Gesichtspunkte des oben beschriebenen Verfahrens und vorteilhafter Ergebnisse und werden mittels Veranschaulichung und nicht Einschränkung dargestellt.
- BEISPIEL 1
- Festphasenpeptidsynthese
- Die Festphasenpeptidsynthese (SPPS) wurde in einem Maßstab von 0,25 Millimol (mmol) unter Benutzung eines Peptidsynthesizers von Applied Biosystems, Modell 431A, und unter Benutzung von 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl(Fmoc)amino-Terminusschutz, Koppeln mit Dicyclohexylcarbodiimid/Hydroxybenzotriazol oder 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat/Hydroxybenzotriazol (HBTU/HOBT) und Benutzung von p-Hydroxymethylphenoxymethylpolystyrol-(HMP)-Harz oder SasrinTM-Harz für Säuren mit Carboxyl-Terminus oder Rink-Amidharz für Amide mit Carboxyl-Terminus durchgeführt.
- Wo zweckmäßig, wurden die folgenden Aminosäurederivate synthetisiert. Homocystein wurde durch alkalische Hydrolyse von L-Homocysteinlacton oder durch Reduktion von L-Homocystein unter Benutzung von metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak hergestellt. Threoninolreste, in denen die Carboxylgruppe der Aminosäure zu einem primären Alkohol reduziert ist, können, wo zweckmäßig, unter Benutzung des Verfahrens von Neugebauer et al. (1990, Peptides: Proceedings of the 11th American Peptide Symposium, S. 1.020 bis 1.021) in die Peptide der Erfindung eingeführt werden. Fmoc.Hcy(Trt) und Fmoc.Pen(Trt) wurden aus den geeigneten Aminosäuren durch Tritylierung mit Triphenylmethanol in TFA, gefolgt von Fmoc-Derivatisierung, wie beschrieben von Atherton et al. (1989, Solid Phase Peptide Synthesis, IRL Press: Oxford) hergestellt. Fmoc.-Homohomocystein(Trt) wurde durch Reduzieren von N,N-Bis-Boc-glutaminsäure-α-methylester mit Boran-THF, gefolgt von Mesylierung und Reaktion mit Tritylmercaptid, gefolgt von dem Entfernen der Boc-Gruppen mit BF3OEt2 in Essigsäure und anschließender Fmoc-Derivatisierung, wie oben beschrieben, hergestellt. Phenyl-CH2CHBrCOOH wurde durch Behandeln von Phenylalanin (in einer Lösung aus Wasser und TFA/gesättigt mit NaBr) mit Natriumnitrit, gefolgt von Destillation, um das Reinprodukt zu gewinnen, hergestellt.
- Wo zweckmäßig, wurden 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl und 2-Brom-3-phenylpropionylgruppen entweder durch Benutzen der geeigneten 2-Halogensäure als dem letzten Rest, der während der SPPS angekoppelt wird, oder durch Behandeln des freien Aminosäurepeptids mit N-Terminus, das an dem Harz gebunden ist, entweder mit 2-Halogensäure/Diisopropylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid/NMP oder 2-Halogensäureanhydrid/Diisopropylethylamin/NMP hergestellt.
- Wo zweckmäßig, wurden thiolhaltige Peptide mit chloracetylhaltigen, thiolgeschützten, Tc-99m-komplexierenden Einheiten bei pH 10 für 0,5 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt, gefolgt von dem Ansäuern mit Essigsäure und Eindampfen der Lösung, um das entsprechende Peptid-Sulfid-Addukt zu ergeben. Entschützung und Reinigung wurden wie beschrieben routinemäßig durchgeführt, um das Chelatbildner-Peptid-Konjugat zu erhalten.
- Wo zweckmäßig, wurden BSME-Addukte durch Umsetzen von einzelnes Thiol enthaltenden Peptiden (5 bis 50 mg/ml in DMF, gepuffert auf pH 7 mit N-Methylmorpholin oder N-Ethylmorpholin oder 50 mM Natriumphosphatpuffer, pH 7 bis 8, gegebenenfalls 0,5 mM EDTA oder DMF oder THF oder Acetonitril enthaltend) mit 0,5 Moläquivalenten BMME (Bis-maleimidomethylether), vorgelöst in Acetonitril, bei Raumtemperatur während ungefähr 1 bis 18 Stunden hergestellt. Die Lösung wurde aufkonzentriert und das Produkt wurde mittels HPLC gereinigt.
- Wo zweckmäßig, wurden TSEA-Addukte durch Umsetzen einzelnes Thiol enthaltender Peptide (in Konzentrationen von 10 bis 100 mg/ml Peptid in DMF, gepuffert auf pH 7 mit N-Methylmorpholin oder N-Ethylmorpholin, oder 5 bis 50 mg/mL Peptid in 50 mM Natriumphosphat, pH 7 bis 8, gegebenenfalls enthaltend 0,5 mM EDTA oder DMF oder THF oder Acetonitril) mit 0,33 Moläquivalenten von TMEA (Tris(2-maleimidoethyl)amin), vorgelöst in Acetonitril oder DMF, mit oder ohne 1 Moläquivalent Triethanolamin während ungefähr 1 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. Solche Reaktionsmischungen, die Addukte enthielten, wurden auf konzentriert und die Addukte wurden anschließend mittels HPLC gereinigt.
- Wo zweckmäßig, kann die (DTPA)-Einheit unter Benutzung des Verfahrens von Bakker et al. (1991, Life Sci. 49: 1.583 bis 1.591, hiermit durch Bezugnahme eingebunden) eingeführt werden.
- Wo zweckmäßig, wurden die Peptidvorläufer durch Reaktion des seitenkettengeschützten freien Amins mit N-Terminus und der freien Säure mit Carboxyl-Terminus mit Diphenylphosphorylazid cyclisiert (zwischen dem Amino- und Carboxyl-Terminus).
- An SasrinTM-Harz gebundene Peptide wurden unter Benutzung einer Lösung von 1% TFA in Dichlormethan abgespalten, um das geschützte Peptid zu erhalten. Wo zweckmäßig, wurden geschützte Peptidvorläufer durch Reaktion des seitenkettengeschützten freien Amins mit Amino-Terminus und der freien Säure mit Carboxyl-Terminus unter Benutzung von Diphenylphosphorylazid zwischen den Amino- und Carboxyl-Termini cyclisiert.
- An HMP- oder Rink-Amidharz gebundene Produkte wurden routinemäßig abgespalten und geschützte, cyclisierte Peptide unter Benutzung einer Lösung, die Trifluoressigsäure (TFA) oder TFA und Methylenchlorid umfasst, gegebenenfalls Wasser, Thioanisol, Ethandithiol und Triethylsilan oder Triisopropylsilan in Verhältnissen von 100 : 5 : 5 : 2,5 : 2 umfassend, für 0,5 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur entschützt. Wo zweckmäßig, wurden Produkte in Triphenolmethanol/TFA wieder S-trityliert und N-Boc-Gruppen unter Benutzung von (Boc)2O wieder in das Peptid eingeführt.
- An Harz gebundene Produkte wurden routinemäßig unter Benutzung einer Lösung von Trifluoressigsäure oder Trifluoressigsäure und Methylenchlorid, gegebenenfalls Wasser, Thioanisol, Ethandithiol und Triethylsilan enthaltend, hergestellt in Verhältnissen von 100 : 5 : 5 : 2,5 : 2, bei Raumtemperatur während 0,5 bis 3 h abgespalten. Die Rohpeptide wurden mittels präparativer Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Benutzung einer Delta-Pak-C18-Säule von Waters und einer Gradientenelution unter Benutzung von 0,1% Trifluoressigsäure (TFA) in Wasser, modifiziert mit Acetonitril, gereinigt. Acetonitril wurde aus den eluierten Fraktionen verdampft, die anschließend lyophilisiert wurden. Die Identität jedes Produktes wurde durch Massenspektrometrie mittels Beschuss schneller Atome (fast-atom bombardment mass spectroscopy, FABMS) oder durch Elektrospray-Massenspektrometrie (ESMS) bestätigt.
- Vergleichs-Somatostatinanaloge, die wie hier bereitgestellt synthetisiert wurden, ebenso wie die Produkte solcher Synthesen, die durch FABMS identifiziert wurden, sind in der Tabelle I unten dargestellt.
- TABELLE I
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- (Einbuchstabige Abkürzungen für Aminosäuren können bei G. Zubay, Biochemistry (2. Aufl.), 1988 (MacMillen Publishing: New York), S. 33, gefunden werden.
Ac = Acetyl; Acm = Acetamidomethyl;
ma = Mercaptoessigsäure; Mob = 4-Methoxybenzyl;
Aca = 6-Aminocapronsäure; Hyp = Hydroxyprolin;
Hly = Homolysin; Apc = L-(S-(3-Aminopropyl)cystein;
FD = D-Phenylalanin; WD = D-Tryptophan; YD = D-Tyrosin;
Cpa = L-(4-Chlorphenyl)alanin; Thp = 4-Aminotetrahydrothiopyran-4-carbonsäure;
D-Nal = D-2-Naphthylalanin; Dpg = Dipropylglycin;
Nle = Norleucin; Hcy = Homocystein;
Hhc = Homohomocystein; Pen = Penicillamin;
Aib = Aminoisobuttersäure; Nal = 2-Naphthylalanin;
D-Nal = D-2-Naphthylalanin; Ain = 2-Aminoindan-2-carbonsäure; Achxa = 4-Amino-cyclohexylalanin;
Amf = 4-Aminomethyl-phenylalanin;
Aec = S-(2-Aminoethyl)cystein;
Apc = S-(3-Aminopropyl)cystein;
Aes = O-(2-Aminoethyl)serin;
Aps = O-(3-Aminopropyl)serin; Abu = 2-Aminobuttersäure;
Nva = Norvalin; T(CH2OH) = Threoninol (an dem die Carbonsäuregruppe zu einem primären Alkohol reduziert worden ist); ε-K = ein Lysinrest in einem Peptid, in dem die Peptidbindung eher die ε-Aminogruppe an der Lysin-Seitenkette einbezieht als die α-Aminogruppe;
δ-Orn = ein Ornithinrest, in dem eher die δ-Aminogruppe als die typische α-Aminogruppe kovalent an die Carboxylgruppe der benachbarten Aminosäure gebunden ist und eine Peptidbindung bildet; γ-Dab = ein 2,4-Diaminobuttersäurerest, in dem die γ-Aminogruppe kovalent an die Carboxylgruppe der benachbarten Aminosäure gebunden ist und eine Peptidbindung bildet;
β-Dap = ein 1,3-Diaminopropionsäurerest, in dem die β-Aminogruppe kovalent an die Carboxylgruppe der benachbarten Aminosäure gebunden ist und eine Peptidbindung bildet; (BMME) = Bis-maleimidomethylether;
(BSME) = Bis-succinimidomethylether;
(DTPA) = Diethylentriaminpentaessigsäure. - BEISPIEL 2
- Hemmung des Bindens von (125I-Tyr11)-Somatostatin-14 an AR42J-Rattenbauchspeicheldrüsen-Tumorzellmembranen
- Die Fähigkeit verschiedener Somatostatinanalogen, die mit den Somatostatinanalogen der Erfindung vergleichbar sind, Somatostatinrezeptoren in vitro zu binden, wurde durch Untersuchen der Fähigkeit solcher Analogen, das Binden eines radioaktiv markierten Somatostatinanalogen an Somatostatinrezeptor enthaltenden Zellmembranen zu hemmen, gezeigt. Die Rattenbauchspeicheldrüsen-Tumorzellinie AR42J, die den Somatostatinrezeptor exprimiert, wurde in Minimalmedium nach Dulbecco (DMEM), ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum (FBS) und 8 mM Glutamin, in einer angefeuchteten 5%igen CO2-Atmosphäre bei 37°C in T-Flaschen kultiviert. Die geernteten Zellen wurden in kaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) homogenisiert und das Homogenisat anschließend bei 39.000 g bei 4°C 10 min lang zentrifugiert. Die Pellets wurden einmal mit Puffer gewaschen und anschließend in einer eiskalten Lösung von 10 mM Tris-HCl (pH 7,4) wieder suspendiert. Gleiche Aliquote dieser Zellmembranzubereitung wurden mit (125I-Tyr11)Somatostatin-14 (bei einer Endkonzentration von 0,5 nM und 750.000 cpm/ml, bei einer spezifischen Aktivität von 2.000 Ci/mmol, Amersham, Arlington Heights, IL) und Peptid bei einer Endkonzentration von 10–11 M bis 10–6 M in einer Lösung von 50 mM HEPES (pH 7,4), die 1% Rinderserumalbumin (BSA), 5 mM MgCl2, Trasylol (200.000 Internationale Einheiten), Bacitracin (0,02 mg/ml) und Phenylmethylsulfonylfluorid (0,02 mg/ml) enthielt, bei 30°C 25 min lang inkubiert. Unter Benutzung eines Filtrations-Mehrfachsystems wurde diese Mischung durch ein mit Polyethylenimin gewaschenes GC/F-Filter (Whatman, Maidstone, England) filtriert und der Rückstand, der auf dem Filter zurückblieb, dreimal mit 5 ml kaltem HEPES-Puffer gewaschen. Das Filter und eine Probe der Filtrations-Waschflüssigkeiten wurden dann in einem Gammazähler ausgezählt. Um das nichtspezifische Binden zu untersuchen, wurde die Untersuchung in Gegenwart von nichtmarkiertem Somatostatin-14 bei 200 nM durchgeführt. Die Analyse der Daten, einschließlich der Hill-Darstellungen der Daten, lieferte die Hemmkonstanten (siehe Bylund & Yamamura, "Methods of receptor binding", in Methods in Neurotransmitter Receptor Analysis, Yamamura et al., Hrsg., Raven Press; New York, 1990).
- Diese Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Die Daten zeigen, dass die Peptide eine hohe Bindungsaffinität zu Somatostatinrezeptoren aufweisen.
- TABELLE II
- BEISPIEL 3
- Lokalisierung und bildgebende in vivo-Darstellung von Somatostatinrezeptor-(SSTR)-exprimierenden Tumoren in Ratten
- Die bildgebende in vivo-Darstellung von Somatostatinrezeptoren, die von Rattentumorzellen exprimiert werden, wird im wesentlichen durchgeführt, wie von Bakker et al. (1991, Life Sciences 49: 1.593 bis 1.601) beschrieben.
- Bauchspeicheldrüsen-Tumorzellen von CA20948-Ratten, aufgetaut von eingefrorenem, geerntetem Tumorbrei, werden in einer Suspension von 0,05 bis 0,1 ml/Tier intramuskulär in den rechten hinteren Oberschenkel von 6 Wochen alten Lewis-Ratten eingepflanzt. Die Tumoren werden bis zu etwa 0,5 bis 2 g wachsen lassen, geerntet, und der Tumorbrei wurde benutzt, um ihn einer zweiten naiven Gruppe von Lewis-Ratten einzupflanzen. Die Passage wird in dieser Weise wiederholt, um aufeinanderfolgende Generationen von tumortragenden Tieren zu erzeugen. Die tumortragenden Tiere, die für die In-vivo-Untersuchungen benutzt wurden, stammten gewöhnlich von der dritten bis fünften Passage und trugen Tumoren von 0,2 bis 2 g.
- Für Untersuchungen der Spezifität der Radiotracer-Lokalisierung in den Tumoren wird ausgewählten Tieren 30 Minuten vor der Injektion des Radiotracers eine subkutane SSTR-Blockierdosis (4 mg/kg) Octreotid verabreicht. (Von Bakker et al. ist gezeigt worden, dass diese Arbeitsvorschrift zu einer Herabsetzung der Tumoraufnahme von 111In-(DTPA)octreotid um 40% führt.)
- Die den CA20948-Tumor tragenden Lewis-Ratten der dritten bis fünften Passage werden zurückbehalten, und ihnen wird eine Dosis von 0,15 bis 0,20 mCi radioaktiv markiertes Peptid, die 3 bis 8 μg Peptid in 0,2 bis 0,4 ml entspricht, über die dorsale Schwanzvene injiziert.
- Zu ausgewählten Zeitpunkten werden die Tiere durch Genickbruch getötet, und eine selektive Autopsie wurde durchgeführt. Geerntete Gewebeproben werden gewogen und zusammen mit einem Aliquoten der injizierten Dosis in einem Gamma-Bohrlochdetektor gezählt.
Claims (12)
- Stoffzusammensetzung, umfassend ein Somatostatinrezeptor-bindendes Peptid der Formel
- Stoffzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Seitenkette von C4 durch eine bivalente Verbindungsgruppe, die ausgewählt ist aus einem Schwefelatom, einem Sauerstoffatom, einem Amin oder substituiertem Amin und Gruppen der Formel -HNO-, -CR2-CR2-, -CR2-O-, -CR2-S-, -CR2-C(O)-, -C(O)-CR2-, -O-CR2-, -S-CR2-, -NRC(O)-, -CR2-SO-, -SO-CR2-, -COO-, -NHSO2-, -SO2-NH-, -SC(O)-, -C(O)S-, -C≡C-, -CR=CR- und -C(O)NR-, wobei R jeweils unabhängig voneinander für H oder niederes Alkyl steht und zwei geminale R-Gruppen als ein niederes Alkyliden zusammengefaßt sein können, mit einem Mono- oder Oligosaccharid, das 2 bis etwa 10 Saccharidreste umfaßt, oder einem Polyoxyanion, einem Sulfonylrest oder einem Sulfonamid kovalent verbunden ist.
- Stoffzusammensetzung, umfassend ein Somatostatinrezeptor-bindendes Peptid der Formel
- Stoffzusammensetzung, umfassend ein Somatostatinrezeptor-bindendes Peptid der Formel
- Stoffzusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die polyvalente Verbindungseinheit Bis-succinimidylmethylether, 4-(2,2-Dimethylacetyl)benzoesäure, N-(2-(N',N'-Bis(2-succinimido-ethyl)aminoethyl))-N6,N9-bis(2-methyl-2-mercapto-propyl)-6,9-diazanonanamid, Tris(succinimidylethyl)amin, Bis-succinimidohexan, 4-(O-CH2CO-Gly-Gly-Cys.amid)-2-methylpropiophenon, Tris(acetamidoethyl)amin, Bis-Acetamidomethylether, Bis-acetamidoethylether, α,ε-Bis-acetyllysin, Lysin oder 1,8-Bis-acetamido-3,6-dioxaoctan oder ein Derivat davon ist.
- Stoffzusammensetzung, umfassend ein Somatostatinrezeptor-bindendes Peptid nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei B1 für Phenylalanin oder Tyrosin steht, B2 für D-Tryptophan steht, B3 für Lysin steht und B4 für Threonin oder Valin steht.
- Stoffzusammensetzung, umfassend ein Somatostatinrezeptor-bindendes Peptid, das aus der Gruppe ausgewählt ist, welche die Formel cyclo.(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2COOH), cyclo.(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CONH2), cyclo.(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.K.amid), cyclo.(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.(ε-K)YRALVDTLKFVTQAEGAK.amid), cyclo.(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.(ε-K)GCRALVDTLKFVTQAEGAK.amid), cyclo.(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.(ε-K)GCYRALVDTLKFVTQREGAK.amid), cyclo.(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.(ε-K)KCYRALVDTLKFVTQAEGAK.amid) oder cyclo.(N-CH 3 )FYW D KV.Hcy(CH2CO.(ε-K)KCKRALVDTLKFVTQAEGAK.amid) aufweist.
- Stoffzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die mit einem Radioisotop von Iod, vorzugsweise I-125 oder I-131, radioaktiv markiert ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (a) die Stoffzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und (b) einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff.
- Stoffzusammensetzung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Benutzung als ein Arzneimittel.
- Benutzung einer Stoffzusammensetzung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, bei der Herstellung eines Medikamentes zum (a) Lindern einer Somatostatin-bedingten Erkrankung eines Tieres, z. B. eines Menschen, oder (b) Durchführen von radioisotopgelenkter Chirurgie oder (c) Durchführen eines radiodiagnostischen oder radiotherapeutischen Vorgangs.
- Verfahren zum Herstellen eines Somatostatinre zeptor-bindenden Peptids, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, durch chemische in-vitro-Synthese, wobei das Peptid durch Festphasenpeptidsynthese synthetisiert wird.
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