JPH08231587A - 金属キレート形成性ペプチド、その用途及びその製造方法 - Google Patents
金属キレート形成性ペプチド、その用途及びその製造方法Info
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- JPH08231587A JPH08231587A JP7347332A JP34733295A JPH08231587A JP H08231587 A JPH08231587 A JP H08231587A JP 7347332 A JP7347332 A JP 7347332A JP 34733295 A JP34733295 A JP 34733295A JP H08231587 A JPH08231587 A JP H08231587A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 加熱等の処理を必要とせず、容易に、かつ安
定に放射性金属核種とキレートし、その放射性金属核種
標識物が、体内分布に非特異的な集積を認めない金属キ
レート形成性ペプチド、その用途及びその製造方法を提
供する。 【解決手段】 アミノ酸配列が、Ｎ末端側から順にＸ１
−Ｘ２−Ｃｙｓのアミノ酸３残基からなる金属キレート
形成性ペプチド、該ペプチドに生理活性物質が結合した
複合体、該ペプチド及び該複合体に放射性金属核種が配
位した化合物、該化合物を含有してなる放射性診断剤及
び放射性治療剤をその内容とする。但し、Ｘ１はＣｙｓ
残基を除く任意のアミノ酸残基、Ｘ２はＣｙｓ残基及び
Ｐｒｏ残基を除く任意のアミノ酸残基である。又、該キ
レート形成性ペプチドのＮ末端、Ｃ末端及び側鎖の官能
基は、保護基等で置換されていてもよく、各アミノ酸残
基は、Ｄ体又はＬ体のいずれでもよい。
定に放射性金属核種とキレートし、その放射性金属核種
標識物が、体内分布に非特異的な集積を認めない金属キ
レート形成性ペプチド、その用途及びその製造方法を提
供する。 【解決手段】 アミノ酸配列が、Ｎ末端側から順にＸ１
−Ｘ２−Ｃｙｓのアミノ酸３残基からなる金属キレート
形成性ペプチド、該ペプチドに生理活性物質が結合した
複合体、該ペプチド及び該複合体に放射性金属核種が配
位した化合物、該化合物を含有してなる放射性診断剤及
び放射性治療剤をその内容とする。但し、Ｘ１はＣｙｓ
残基を除く任意のアミノ酸残基、Ｘ２はＣｙｓ残基及び
Ｐｒｏ残基を除く任意のアミノ酸残基である。又、該キ
レート形成性ペプチドのＮ末端、Ｃ末端及び側鎖の官能
基は、保護基等で置換されていてもよく、各アミノ酸残
基は、Ｄ体又はＬ体のいずれでもよい。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、金属キレート形成
性ペプチド、その用途及びその製造方法に関する。更に
詳細には、本発明は放射性診断剤又は放射性治療剤とし
て有用な放射性金属核種で標識された生理活性を有する
ペプチド、タンパク質又はその他の化合物等の生理活性
物質を得るための安定なキレート形成性ペプチドを提供
するものである。この金属キレート形成性ペプチドは、
病巣部位親和性ペプチドなどの生理活性物質に結合させ
て複合体として利用する。
性ペプチド、その用途及びその製造方法に関する。更に
詳細には、本発明は放射性診断剤又は放射性治療剤とし
て有用な放射性金属核種で標識された生理活性を有する
ペプチド、タンパク質又はその他の化合物等の生理活性
物質を得るための安定なキレート形成性ペプチドを提供
するものである。この金属キレート形成性ペプチドは、
病巣部位親和性ペプチドなどの生理活性物質に結合させ
て複合体として利用する。
【０００２】
【従来の技術】現在、放射性金属核種とキレート形成能
を持つアミノ酸配列としては、Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ
−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ（Linda C. Night, J. Nucl.
Med.,35 (2), 282-288, Feb. 1994）、及びＣｙｓ（Ａ
ｃｍ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）（DEAN, Rechard,
T,. WO92/13572 ）などが知られている。
を持つアミノ酸配列としては、Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ
−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ（Linda C. Night, J. Nucl.
Med.,35 (2), 282-288, Feb. 1994）、及びＣｙｓ（Ａ
ｃｍ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）（DEAN, Rechard,
T,. WO92/13572 ）などが知られている。
【０００３】Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ
−Ａｌａは、分子内にメルカプト基を有するＣｙｓ残基
を多く含むため、分子内あるいは分子間でジスルフィド
結合を形成しやすく、取扱いに注意が必要であった。
又、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）は、
メルカプト基を有するＣｙｓ残基が分子内あるいは分子
間でのジスルフィド結合を形成しないよう、メルカプト
基をアセトアミドメチル（Ａｃｍ）基で保護する等の改
善が施されているが、該保護基により、Ｃｙｓ残基の反
応性は抑えられ、Ｔｃ−９９ｍ等の放射性金属核種等で
標識する際、加熱等の処理を必要としていた。更に、放
射性金属核種標識物の腎臓への非特異的な集積傾向が認
められる等の問題点を有していた。
−Ａｌａは、分子内にメルカプト基を有するＣｙｓ残基
を多く含むため、分子内あるいは分子間でジスルフィド
結合を形成しやすく、取扱いに注意が必要であった。
又、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）は、
メルカプト基を有するＣｙｓ残基が分子内あるいは分子
間でのジスルフィド結合を形成しないよう、メルカプト
基をアセトアミドメチル（Ａｃｍ）基で保護する等の改
善が施されているが、該保護基により、Ｃｙｓ残基の反
応性は抑えられ、Ｔｃ−９９ｍ等の放射性金属核種等で
標識する際、加熱等の処理を必要としていた。更に、放
射性金属核種標識物の腎臓への非特異的な集積傾向が認
められる等の問題点を有していた。
【０００４】更に、最近においては、放射性金属核種と
キレート形成能を持つアミノ酸配列として、Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｙ−Ｃｙｓ（S. J. Mather et al., Eur. J. Nucl. M
ed.(1994) 21, Suppl. S46 ）、及びＣｙｓ−Ｇｌｙ−
Ｈｉｓ、Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ、Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｃ
ｙｓ、Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ、Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙ
ｓなど（Dunn. T., Jeffrey, WO 94/26295）が報告され
ている。
キレート形成能を持つアミノ酸配列として、Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｙ−Ｃｙｓ（S. J. Mather et al., Eur. J. Nucl. M
ed.(1994) 21, Suppl. S46 ）、及びＣｙｓ−Ｇｌｙ−
Ｈｉｓ、Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ、Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｃ
ｙｓ、Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ、Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙ
ｓなど（Dunn. T., Jeffrey, WO 94/26295）が報告され
ている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、かかる従来
技術の状況に鑑み、加熱等の処理を行わないで容易に生
理活性を有するペプチド、タンパク質又はその他の化合
物等の生理活性物質を放射性金属核種で標識でき、該標
識物がインビトロ及びインビボで安定で、それを哺乳動
物に投与した時の、その体内分布に非特異的な集積を認
めない標識物を得るための金属キレート形成性ペプチ
ド、その用途及びその製造方法の提供を目的とする。
技術の状況に鑑み、加熱等の処理を行わないで容易に生
理活性を有するペプチド、タンパク質又はその他の化合
物等の生理活性物質を放射性金属核種で標識でき、該標
識物がインビトロ及びインビボで安定で、それを哺乳動
物に投与した時の、その体内分布に非特異的な集積を認
めない標識物を得るための金属キレート形成性ペプチ
ド、その用途及びその製造方法の提供を目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、放射性金
属核種等の金属を配位する際に有すべきアミノ酸配列の
性質について鋭意検討を行った結果、Ｃｙｓ残基を含む
特定のアミノ酸配列が、加熱等の特別な処理を行うこと
なく、容易に金属を配位し、かつ安定な放射性金属核種
標識物を形成することを見出し本発明を完成した。即
ち、本発明は、アミノ酸配列がＮ末端側から順にＸ１−
Ｘ２−Ｃｙｓのアミノ酸３残基からなり、Ｘ１はＣｙｓ
残基を除く任意のアミノ酸残基、Ｘ２はＣｙｓ残基及び
Ｐｒｏ残基を除く任意のアミノ酸残基であって、該金属
キレート形成性ペプチドのＮ末端、Ｃ末端及び側鎖の官
能基は、保護基等で置換されていてもよく、各アミノ酸
残基は、Ｄ体又はＬ体のいずれでもよい金属キレート形
成性ペプチドを提供することにある。
属核種等の金属を配位する際に有すべきアミノ酸配列の
性質について鋭意検討を行った結果、Ｃｙｓ残基を含む
特定のアミノ酸配列が、加熱等の特別な処理を行うこと
なく、容易に金属を配位し、かつ安定な放射性金属核種
標識物を形成することを見出し本発明を完成した。即
ち、本発明は、アミノ酸配列がＮ末端側から順にＸ１−
Ｘ２−Ｃｙｓのアミノ酸３残基からなり、Ｘ１はＣｙｓ
残基を除く任意のアミノ酸残基、Ｘ２はＣｙｓ残基及び
Ｐｒｏ残基を除く任意のアミノ酸残基であって、該金属
キレート形成性ペプチドのＮ末端、Ｃ末端及び側鎖の官
能基は、保護基等で置換されていてもよく、各アミノ酸
残基は、Ｄ体又はＬ体のいずれでもよい金属キレート形
成性ペプチドを提供することにある。
【０００７】更に、前記金属キレート形成性ペプチドに
生理活性のあるペプチド、タンパク質又はその他の化合
物等の生理活性物質が結合した複合体、該金属キレート
形成性ペプチド又は上記複合体に放射性金属核種が配位
した放射性金属核種標識物を提供することにある。
生理活性のあるペプチド、タンパク質又はその他の化合
物等の生理活性物質が結合した複合体、該金属キレート
形成性ペプチド又は上記複合体に放射性金属核種が配位
した放射性金属核種標識物を提供することにある。
【０００８】更に、上記金属キレート形成性ペプチド又
は上記複合体にＴｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１又はＧａ−
６７のいずれかの放射性金属核種が配位した放射性金属
核種標識物を活性成分として含有する放射性診断剤、該
金属キレート形成性ペプチド又は上記複合体にＹ−９
０、Ｒｅ−１８６又はＲｅ−１８８のいずれかの放射性
金属核種が配位した放射性金属核種標識物を活性成分と
して含有する放射性治療剤を提供することにある。
は上記複合体にＴｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１又はＧａ−
６７のいずれかの放射性金属核種が配位した放射性金属
核種標識物を活性成分として含有する放射性診断剤、該
金属キレート形成性ペプチド又は上記複合体にＹ−９
０、Ｒｅ−１８６又はＲｅ−１８８のいずれかの放射性
金属核種が配位した放射性金属核種標識物を活性成分と
して含有する放射性治療剤を提供することにある。
【０００９】又、Ｃｙｓ残基又はその保護誘導体に、Ｘ
２のアミノ酸残基又はその保護誘導体、次いでＸ１のア
ミノ酸残基又はその保護誘導体を結合することからなる
本発明の金属キレート形成性ペプチドの製造方法、該金
属キレート形成性ペプチドに生理活性のあるペプチド、
タンパク質又はその他の化合物等の生理活性物質を結合
することからなる複合体の製造方法、該金属キレート形
成性ペプチド又は該複合体に放射性金属核種を配位させ
ることからなる放射性金属核種標識物の製造方法、Ｔｃ
−９９ｍ、Ｉｎ−１１１又はＧａ−６７のいずれかが配
位した上記放射性金属核種標識物と、薬学的に許容しう
る担体とを混合することからなる放射性診断剤の製造方
法、あるいはＹ−９０、Ｒｅ−１８６又はＲｅ−１８８
のいずれかが配位した上記放射性金属核種標識物と、薬
学的に許容しうる担体とを混合することからなる放射性
治療剤の製造方法も提供するものである。
２のアミノ酸残基又はその保護誘導体、次いでＸ１のア
ミノ酸残基又はその保護誘導体を結合することからなる
本発明の金属キレート形成性ペプチドの製造方法、該金
属キレート形成性ペプチドに生理活性のあるペプチド、
タンパク質又はその他の化合物等の生理活性物質を結合
することからなる複合体の製造方法、該金属キレート形
成性ペプチド又は該複合体に放射性金属核種を配位させ
ることからなる放射性金属核種標識物の製造方法、Ｔｃ
−９９ｍ、Ｉｎ−１１１又はＧａ−６７のいずれかが配
位した上記放射性金属核種標識物と、薬学的に許容しう
る担体とを混合することからなる放射性診断剤の製造方
法、あるいはＹ−９０、Ｒｅ−１８６又はＲｅ−１８８
のいずれかが配位した上記放射性金属核種標識物と、薬
学的に許容しうる担体とを混合することからなる放射性
治療剤の製造方法も提供するものである。
【００１０】尚、本明細書で用いるアミノ酸は全て一文
字記号もしくは三文字記号で記し、アミノ酸は、左側を
Ｎ末端側、右側をＣ末端側として表記し、アミノ酸に続
くかっこ内は、特に断りのないかぎり側鎖の保護基を表
すものである。又、本明細書において、Ｄ体のアミノ酸
残基はD-アミノ酸残基と記載した。
字記号もしくは三文字記号で記し、アミノ酸は、左側を
Ｎ末端側、右側をＣ末端側として表記し、アミノ酸に続
くかっこ内は、特に断りのないかぎり側鎖の保護基を表
すものである。又、本明細書において、Ｄ体のアミノ酸
残基はD-アミノ酸残基と記載した。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の金属キレート形成性ペプ
チドは、アミノ酸配列Ｘ１−Ｘ２−Ｃｙｓのアミノ酸３
残基からなり、ここでＸ１はＣｙｓ残基を除く任意のア
ミノ酸残基、Ｘ２はＣｙｓ残基及びＰｒｏ残基を除く任
意のアミノ酸残基である。但し、Ｘ１はＣｙｓ残基を除
く任意のアミノ酸残基、Ｘ２はＣｙｓ残基及びＰｒｏ残
基を除く任意のアミノ酸残基である。又、該金属キレー
ト形成性ペプチドのＮ末端、Ｃ末端及び側鎖の官能基
は、保護基等で置換されていてもよく、各アミノ酸残基
はＤ体又はＬ体のいずれでもよい。
チドは、アミノ酸配列Ｘ１−Ｘ２−Ｃｙｓのアミノ酸３
残基からなり、ここでＸ１はＣｙｓ残基を除く任意のア
ミノ酸残基、Ｘ２はＣｙｓ残基及びＰｒｏ残基を除く任
意のアミノ酸残基である。但し、Ｘ１はＣｙｓ残基を除
く任意のアミノ酸残基、Ｘ２はＣｙｓ残基及びＰｒｏ残
基を除く任意のアミノ酸残基である。又、該金属キレー
ト形成性ペプチドのＮ末端、Ｃ末端及び側鎖の官能基
は、保護基等で置換されていてもよく、各アミノ酸残基
はＤ体又はＬ体のいずれでもよい。
【００１２】Ｃｙｓ残基は、メルカプト基が分子内又は
分子間でジスルフィド結合を形成するために不安定でキ
レート形成部位のＸ１又はＸ２のアミノ酸残基としては
不適である。Ｘ２がＰｒｏ残基の場合は、キレート形成
能が阻害されるために、放射性金属核種でラベル化した
場合の標識率が低下し好ましくない。以上の理由から、
当該金属キレート形成性ペプチドのＸ１及びＸ２のアミ
ノ酸残基としては、前記以外のＬ体及びＤ体アミノ酸残
基、疏水性アミノ酸残基、極性アミノ酸残基及び荷電性
アミノ酸残基（酸性、塩基性）のいずれも適用が可能で
ある。又、該金属キレート形成性ペプチドのＮ末端、Ｃ
末端及び側鎖の官能基は保護基等で置換されていてもよ
く、このような保護基としては、アミノ基、カルボキシ
ル基、エステル基等をあげることができる。
分子間でジスルフィド結合を形成するために不安定でキ
レート形成部位のＸ１又はＸ２のアミノ酸残基としては
不適である。Ｘ２がＰｒｏ残基の場合は、キレート形成
能が阻害されるために、放射性金属核種でラベル化した
場合の標識率が低下し好ましくない。以上の理由から、
当該金属キレート形成性ペプチドのＸ１及びＸ２のアミ
ノ酸残基としては、前記以外のＬ体及びＤ体アミノ酸残
基、疏水性アミノ酸残基、極性アミノ酸残基及び荷電性
アミノ酸残基（酸性、塩基性）のいずれも適用が可能で
ある。又、該金属キレート形成性ペプチドのＮ末端、Ｃ
末端及び側鎖の官能基は保護基等で置換されていてもよ
く、このような保護基としては、アミノ基、カルボキシ
ル基、エステル基等をあげることができる。
【００１３】該金属キレート形成性ペプチド中のＸ１−
Ｘ２のアミノ酸配列において、Ｘ１は、Ａｓｐ残基、Ｌ
ｙｓ残基又はＴｙｒ残基が好ましく、かつＡｓｐ残基と
Ｇｌｙ残基、Ｇｌｙ残基とＧｌｙ残基及びＧｌｕ残基と
Ｇｌｙ残基とは隣接しないことが好ましい。なぜなら、
カルボン酸を側鎖に含有するペプチド、例えば、Ｇｌｕ
−Ｇｌｙ−Ｃｙｓは、腎臓をはじめとする臓器で、速や
かに分解されることが知られており、生体内において不
安定であるためである。又、Ｇｌｙ−Ｇｌｙは、空間的
自由度が大きいため、ペプチド鎖中になると、そのペプ
チドの折りたたまれた構造を取りやすく、その結果、金
属キレートの形成能が損なわれると考えられるからであ
る。
Ｘ２のアミノ酸配列において、Ｘ１は、Ａｓｐ残基、Ｌ
ｙｓ残基又はＴｙｒ残基が好ましく、かつＡｓｐ残基と
Ｇｌｙ残基、Ｇｌｙ残基とＧｌｙ残基及びＧｌｕ残基と
Ｇｌｙ残基とは隣接しないことが好ましい。なぜなら、
カルボン酸を側鎖に含有するペプチド、例えば、Ｇｌｕ
−Ｇｌｙ−Ｃｙｓは、腎臓をはじめとする臓器で、速や
かに分解されることが知られており、生体内において不
安定であるためである。又、Ｇｌｙ−Ｇｌｙは、空間的
自由度が大きいため、ペプチド鎖中になると、そのペプ
チドの折りたたまれた構造を取りやすく、その結果、金
属キレートの形成能が損なわれると考えられるからであ
る。
【００１４】該金属キレート形成性ペプチド中のＸ１
は、α位に遊離アミノ基を有するアミノ酸残基が好まし
い。Ｘ１をα位に遊離アミノ基を有するアミノ酸残基に
することにより、本発明の金属キレート形成性ペプチド
及び該ペプチドを生理活性ペプチド、タンパク質又はそ
の他の化合物等の生理活性物質に結合して得られる複合
体の金属キレート性をより高めることができる。特にＸ
１は、α位に遊離第１級アミノ基（−ＮＨ2 ）を有する
アミノ酸残基とするのが好ましい態様である。
は、α位に遊離アミノ基を有するアミノ酸残基が好まし
い。Ｘ１をα位に遊離アミノ基を有するアミノ酸残基に
することにより、本発明の金属キレート形成性ペプチド
及び該ペプチドを生理活性ペプチド、タンパク質又はそ
の他の化合物等の生理活性物質に結合して得られる複合
体の金属キレート性をより高めることができる。特にＸ
１は、α位に遊離第１級アミノ基（−ＮＨ2 ）を有する
アミノ酸残基とするのが好ましい態様である。
【００１５】本発明の金属キレート形成性ペプチドのＸ
１−Ｘ２−Ｃｙｓの好ましい態様として、Ｘ１とＸ２が
それぞれ、Ａｓｐ残基とＴｙｒ残基、Ａｓｐ残基とＬｙ
ｓ残基、Ｔｙｒ残基とＧｌｙ残基、Ｔｙｒ残基とＴｙｒ
残基、Ｔｙｒ残基とＬｙｓ残基、Ｌｙｓ残基とＧｌｙ残
基、Ｌｙｓ残基とＴｙｒ残基、又はＬｙｓ残基とＬｙｓ
残基の組合せをあげることができる。
１−Ｘ２−Ｃｙｓの好ましい態様として、Ｘ１とＸ２が
それぞれ、Ａｓｐ残基とＴｙｒ残基、Ａｓｐ残基とＬｙ
ｓ残基、Ｔｙｒ残基とＧｌｙ残基、Ｔｙｒ残基とＴｙｒ
残基、Ｔｙｒ残基とＬｙｓ残基、Ｌｙｓ残基とＧｌｙ残
基、Ｌｙｓ残基とＴｙｒ残基、又はＬｙｓ残基とＬｙｓ
残基の組合せをあげることができる。
【００１６】Ｘ１あるいはＸ２のアミノ酸残基として、
必要に応じてＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈ
ｅ、Ｖａｌ等の疎水性アミノ酸残基、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、
Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ等の極性アミ
ノ酸残基、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ等の荷電性
アミノ酸残基（酸性、塩基性）を選択することにより、
本発明の金属キレート形成性ペプチドを生理活性ペプチ
ド、タンパク質又はその他の化合物等の生理活性物質に
結合して形成される複合体に放射性金属核種を配位して
得られる標識物をヒトへ投与した場合に該放射性金属核
種標識物の生体内投与後の、その代謝物の主要な排泄経
路を腎臓あるいは消化管のいずれかに制御することがで
きる。
必要に応じてＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈ
ｅ、Ｖａｌ等の疎水性アミノ酸残基、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、
Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ等の極性アミ
ノ酸残基、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ等の荷電性
アミノ酸残基（酸性、塩基性）を選択することにより、
本発明の金属キレート形成性ペプチドを生理活性ペプチ
ド、タンパク質又はその他の化合物等の生理活性物質に
結合して形成される複合体に放射性金属核種を配位して
得られる標識物をヒトへ投与した場合に該放射性金属核
種標識物の生体内投与後の、その代謝物の主要な排泄経
路を腎臓あるいは消化管のいずれかに制御することがで
きる。
【００１７】特に、Ｘ１のアミノ酸残基としてＡｓｐ残
基又はＬｙｓ残基を選択した場合には、最終的に得られ
る放射性金属核種標識物の投与後の代謝物の主要な排泄
経路を腎臓に制御することができる。又、Ｘ１のアミノ
酸残基としてＴｙｒ残基を選択した場合には、代謝物の
主要な排泄経路を消化管に制御することができる。この
ことは、目的とする診断部位に応じて、不要代謝物の排
泄を速やかに行い、患者への無用な被曝を軽減するとと
もに、バックグランドの影響を少なくして、診断部位の
イメージングを速やかに行うのに有用である。本発明の
アミノ酸３残基よりなる金属キレート形成性ペプチド
は、それ自身に生理活性を持たせていないため、複合体
を形成させた場合にも生理活性物質の活性を損なわずに
放射性診断剤又は放射性治療剤に適した性質を有するも
のである。
基又はＬｙｓ残基を選択した場合には、最終的に得られ
る放射性金属核種標識物の投与後の代謝物の主要な排泄
経路を腎臓に制御することができる。又、Ｘ１のアミノ
酸残基としてＴｙｒ残基を選択した場合には、代謝物の
主要な排泄経路を消化管に制御することができる。この
ことは、目的とする診断部位に応じて、不要代謝物の排
泄を速やかに行い、患者への無用な被曝を軽減するとと
もに、バックグランドの影響を少なくして、診断部位の
イメージングを速やかに行うのに有用である。本発明の
アミノ酸３残基よりなる金属キレート形成性ペプチド
は、それ自身に生理活性を持たせていないため、複合体
を形成させた場合にも生理活性物質の活性を損なわずに
放射性診断剤又は放射性治療剤に適した性質を有するも
のである。
【００１８】本発明の、金属キレート形成性ペプチド
は、生理活性のあるペプチド、タンパク質又はその他の
化合物等の生理活性物質と結合させて複合体を形成す
る。これら生理活性物質と結合させて複合体を形成せし
めるに際し、それら生理活性物質のＣ末端側、Ｎ末端側
に金属キレート形成性ペプチドを結合させることがで
き、生理活性物質のアミノ酸配列の中間部等任意の部位
に挿入させることができる。金属キレート形成性ペプチ
ドを生理活性のあるペプチド、タンパク質又はその他の
化合物に結合させるに際しては、１ないし数個のアミノ
酸残基からなるスペーサーあるいは官能基又は架橋剤等
を介し、通常の方法により結合させてもよい。
は、生理活性のあるペプチド、タンパク質又はその他の
化合物等の生理活性物質と結合させて複合体を形成す
る。これら生理活性物質と結合させて複合体を形成せし
めるに際し、それら生理活性物質のＣ末端側、Ｎ末端側
に金属キレート形成性ペプチドを結合させることがで
き、生理活性物質のアミノ酸配列の中間部等任意の部位
に挿入させることができる。金属キレート形成性ペプチ
ドを生理活性のあるペプチド、タンパク質又はその他の
化合物に結合させるに際しては、１ないし数個のアミノ
酸残基からなるスペーサーあるいは官能基又は架橋剤等
を介し、通常の方法により結合させてもよい。
【００１９】生理活性のあるペプチド又はタンパク質等
としては、インターフェロン、腫瘍壊死因子等のサイト
カイン、各種ペプチド性ホルモン及び抗体、補体、接着
分子及び酵素等をあげることができる。生理活性のある
ペプチドには、抗体、接着分子等の活性中心配列ペプチ
ドをも包含する。その他の化合物としては、ドーパミ
ン、アセチルコリン、セロトニン等の神経伝達物質、ス
トレプトマイシン、セファロスポリン等の抗生物質、プ
ロスタグランジン等をあげることができる。
としては、インターフェロン、腫瘍壊死因子等のサイト
カイン、各種ペプチド性ホルモン及び抗体、補体、接着
分子及び酵素等をあげることができる。生理活性のある
ペプチドには、抗体、接着分子等の活性中心配列ペプチ
ドをも包含する。その他の化合物としては、ドーパミ
ン、アセチルコリン、セロトニン等の神経伝達物質、ス
トレプトマイシン、セファロスポリン等の抗生物質、プ
ロスタグランジン等をあげることができる。
【００２０】生理活性のあるペプチドとしては、腫瘍部
位親和性ペプチド、炎症／感染症部位親和性ペプチド、
血栓部位親和性ペプチド又は脳疾患部位親和性ペプチド
などの病巣部位親和性ペプチドも好ましいものとしてあ
げることができる。これらの病巣部位親和性ペプチドは
公知のものをそのまま使用することができる。例えば、
腫瘍部位親和性ペプチドとしては、ＡＲＥＰＰＴＲＴＦ
ＡＹＷＧＱＧのアミノ酸配列からなるペプチドをあげる
ことができる。当該ペプチドにおいて、特にＥＰＰＴの
アミノ酸配列が腫瘍部位親和性に寄与しており、このア
ミノ酸配列を保持したままで他のアミノ酸配列を置換、
欠失、付加したものも好ましい態様としてあげることが
できる。炎症／感染症部位親和性ペプチドとしては、例
えば、ＫＴＫＰＲＥＱＱＹＮＳＴＹＲＶＶのアミノ配列
からなるペプチドをあげることができる。かかるペプチ
ドは、特にＴＫＰＲが炎症／感染症部位親和性に寄与し
ており、その炎症／感染症部位親和性が損なわれない程
度に他のアミノ酸配列で置換、欠失、付加したものも好
ましい態様としてあげることができる。
位親和性ペプチド、炎症／感染症部位親和性ペプチド、
血栓部位親和性ペプチド又は脳疾患部位親和性ペプチド
などの病巣部位親和性ペプチドも好ましいものとしてあ
げることができる。これらの病巣部位親和性ペプチドは
公知のものをそのまま使用することができる。例えば、
腫瘍部位親和性ペプチドとしては、ＡＲＥＰＰＴＲＴＦ
ＡＹＷＧＱＧのアミノ酸配列からなるペプチドをあげる
ことができる。当該ペプチドにおいて、特にＥＰＰＴの
アミノ酸配列が腫瘍部位親和性に寄与しており、このア
ミノ酸配列を保持したままで他のアミノ酸配列を置換、
欠失、付加したものも好ましい態様としてあげることが
できる。炎症／感染症部位親和性ペプチドとしては、例
えば、ＫＴＫＰＲＥＱＱＹＮＳＴＹＲＶＶのアミノ配列
からなるペプチドをあげることができる。かかるペプチ
ドは、特にＴＫＰＲが炎症／感染症部位親和性に寄与し
ており、その炎症／感染症部位親和性が損なわれない程
度に他のアミノ酸配列で置換、欠失、付加したものも好
ましい態様としてあげることができる。
【００２１】本発明の金属キレート形成性ペプチドＸ１
−Ｘ２−Ｃｙｓは、上記の生理活性を有するペプチド、
タンパク質又はその他の化合物と結合した複合体として
合成した後、放射性金属核種等を配位させることによ
り、診断剤あるいは治療剤として有効に利用される。複
合体が金属キレート形成性ペプチドと生理活性を有する
ペプチドとが結合した複合体の場合は、アプライドバイ
オシステムズ社製ペプチド自動合成機等の汎用的に使用
されているペプチド自動合成装置によりＢｏｃ法、ある
いはＦｍｏｃ法等により、一気にしかも容易に合成する
ことができる。合成された複合体は、固相用樹脂担体に
結合した状態から脱保護基と樹脂担体切り放しを同時に
行い、その後、逆相系カラム等を用いた高速液体クロマ
トグラフ法（以下、ＨＰＬＣ法という）にて精製するこ
とができる。その他、ペプチド液相合成法により調製し
てもよく、又、動物等から採取してもよい。
−Ｘ２−Ｃｙｓは、上記の生理活性を有するペプチド、
タンパク質又はその他の化合物と結合した複合体として
合成した後、放射性金属核種等を配位させることによ
り、診断剤あるいは治療剤として有効に利用される。複
合体が金属キレート形成性ペプチドと生理活性を有する
ペプチドとが結合した複合体の場合は、アプライドバイ
オシステムズ社製ペプチド自動合成機等の汎用的に使用
されているペプチド自動合成装置によりＢｏｃ法、ある
いはＦｍｏｃ法等により、一気にしかも容易に合成する
ことができる。合成された複合体は、固相用樹脂担体に
結合した状態から脱保護基と樹脂担体切り放しを同時に
行い、その後、逆相系カラム等を用いた高速液体クロマ
トグラフ法（以下、ＨＰＬＣ法という）にて精製するこ
とができる。その他、ペプチド液相合成法により調製し
てもよく、又、動物等から採取してもよい。
【００２２】本発明のアミノ酸３残基からなる金属キレ
ート形成性ペプチド自体も、上記した同様の方法によっ
て合成できる。例えば、固相用樹脂担体にＣｙｓ残基又
はその保護誘導体を結合させ、それにＸ２のアミノ酸残
基又はその保護誘導体、次いで、Ｘ１のアミノ酸残基又
はその保護誘導体を順次結合させ、その後に樹脂担体か
ら合成されたＸ１−Ｘ２−Ｃｙｓのペプチドを切り放す
ことによって容易に合成できる。
ート形成性ペプチド自体も、上記した同様の方法によっ
て合成できる。例えば、固相用樹脂担体にＣｙｓ残基又
はその保護誘導体を結合させ、それにＸ２のアミノ酸残
基又はその保護誘導体、次いで、Ｘ１のアミノ酸残基又
はその保護誘導体を順次結合させ、その後に樹脂担体か
ら合成されたＸ１−Ｘ２−Ｃｙｓのペプチドを切り放す
ことによって容易に合成できる。
【００２３】本発明の金属キレート形成性ペプチドと生
理活性を有するタンパク質又はその他の化合物とを結合
させて複合体を製造するには、金属キレート形成性ペプ
チドのＮ末端又はＣ末端のアミノ酸残基と、生理活性を
有するタンパク質の末端アミノ酸残基、あるいはその他
の化合物中の官能基とを通常の方法により結合させるこ
とによって製造することが可能である。両者を結合させ
るには、１ないし数個のアミノ酸残基からなるスペーサ
ーあるいは官能基又は架橋剤等を介し、通常の方法によ
り結合させてもよい。前記したように複合体の構成成分
の一つである本発明の金属キレート形成性ペプチドを好
ましくは複合体のＮ末端側に配置させ、かつ該金属キレ
ート形成性ペプチドのＮ末端アミノ酸残基のα位のアミ
ノ基を遊離のまま合成することによって、高いキレート
形成能を有する複合体を得ることができる。特に、該金
属キレート形成性ペプチドのＮ末端アミノ酸残基として
α位に第１級アミノ基を有するアミノ酸残基を選択し、
その第１級アミノ基を遊離のまま合成することによっ
て、特に高いキレート形成能を有し、かつ安定な複合体
を得ることが可能である。
理活性を有するタンパク質又はその他の化合物とを結合
させて複合体を製造するには、金属キレート形成性ペプ
チドのＮ末端又はＣ末端のアミノ酸残基と、生理活性を
有するタンパク質の末端アミノ酸残基、あるいはその他
の化合物中の官能基とを通常の方法により結合させるこ
とによって製造することが可能である。両者を結合させ
るには、１ないし数個のアミノ酸残基からなるスペーサ
ーあるいは官能基又は架橋剤等を介し、通常の方法によ
り結合させてもよい。前記したように複合体の構成成分
の一つである本発明の金属キレート形成性ペプチドを好
ましくは複合体のＮ末端側に配置させ、かつ該金属キレ
ート形成性ペプチドのＮ末端アミノ酸残基のα位のアミ
ノ基を遊離のまま合成することによって、高いキレート
形成能を有する複合体を得ることができる。特に、該金
属キレート形成性ペプチドのＮ末端アミノ酸残基として
α位に第１級アミノ基を有するアミノ酸残基を選択し、
その第１級アミノ基を遊離のまま合成することによっ
て、特に高いキレート形成能を有し、かつ安定な複合体
を得ることが可能である。
【００２４】本発明の金属キレート形成性ペプチド、又
は該金属キレート形成性ペプチドに生理活性を有するペ
プチド、タンパク質又はその他の化合物等が結合した複
合体に放射性金属核種が配位した放射性金属核種標識
物、特に複合体に放射性金属核種が配位した放射性金属
核種標識物は、放射性診断剤や放射性治療剤として、好
適に用いられる。該金属キレート形成性ペプチド又は生
理活性物質が結合した該複合体は、生理食塩水又は水性
緩衝液等に溶解し、放射性金属核種と反応させることで
目的とする放射性金属核種標識物をインビトロで安定に
調製できる。
は該金属キレート形成性ペプチドに生理活性を有するペ
プチド、タンパク質又はその他の化合物等が結合した複
合体に放射性金属核種が配位した放射性金属核種標識
物、特に複合体に放射性金属核種が配位した放射性金属
核種標識物は、放射性診断剤や放射性治療剤として、好
適に用いられる。該金属キレート形成性ペプチド又は生
理活性物質が結合した該複合体は、生理食塩水又は水性
緩衝液等に溶解し、放射性金属核種と反応させることで
目的とする放射性金属核種標識物をインビトロで安定に
調製できる。
【００２５】放射性診断剤として用いる場合には、該金
属キレート形成性ペプチド又は該複合体、特に複合体に
Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１又はＧａ−６７などの放射
性金属核種を配位させた放射性金属核種標識物が好まし
い態様である。放射性治療剤として用いる場合には、該
金属キレート形成性ペプチド又は該複合体、特に複合体
にＹ−９０、Ｒｅ−１８６又はＲｅ−１８８などの放射
性金属核種を配位させた放射性金属核種標識物が好まし
態様である。
属キレート形成性ペプチド又は該複合体、特に複合体に
Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１又はＧａ−６７などの放射
性金属核種を配位させた放射性金属核種標識物が好まし
い態様である。放射性治療剤として用いる場合には、該
金属キレート形成性ペプチド又は該複合体、特に複合体
にＹ−９０、Ｒｅ−１８６又はＲｅ−１８８などの放射
性金属核種を配位させた放射性金属核種標識物が好まし
態様である。
【００２６】Ｔｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８６及びＲｅ−１
８８で標識する場合は、金属キレート形成性ペプチド又
は該ペプチドに生理活性を有するペプチド、タンパク質
又はその他の化合物等の生理活性物質が結合した複合体
を生理食塩水及び水性緩衝液等に溶解し、適当な還元電
位を有する塩化第一スズのごとき還元剤を加え、過テク
ネチウム酸ナトリウム溶液、又は過レニウム酸ナトリウ
ム溶液と混合する常套の方法により標識ペプチド及び標
識複合体を調製することができる。Ｉｎ−１１１で標識
された標識物の場合は、該ペプチド又は該複合体とＩｎ
−１１１イオンを含む弱酸性水溶性溶液とを混合するこ
とで調製できる。Ｇａ−６７又はＹ−９０で標識された
標識物は、該ペプチド又は該複合体とＧａ−６７イオン
又はＹ−９０イオンを含む弱酸性ないし弱アルカリ性の
水溶性溶液とを混合することで調製が可能である。
８８で標識する場合は、金属キレート形成性ペプチド又
は該ペプチドに生理活性を有するペプチド、タンパク質
又はその他の化合物等の生理活性物質が結合した複合体
を生理食塩水及び水性緩衝液等に溶解し、適当な還元電
位を有する塩化第一スズのごとき還元剤を加え、過テク
ネチウム酸ナトリウム溶液、又は過レニウム酸ナトリウ
ム溶液と混合する常套の方法により標識ペプチド及び標
識複合体を調製することができる。Ｉｎ−１１１で標識
された標識物の場合は、該ペプチド又は該複合体とＩｎ
−１１１イオンを含む弱酸性水溶性溶液とを混合するこ
とで調製できる。Ｇａ−６７又はＹ−９０で標識された
標識物は、該ペプチド又は該複合体とＧａ−６７イオン
又はＹ−９０イオンを含む弱酸性ないし弱アルカリ性の
水溶性溶液とを混合することで調製が可能である。
【００２７】放射性金属核種標識物を放射性診断剤又は
放射性治療剤として供する場合は、上述した方法によっ
て調製される標識物を更にＨＰＬＣ法による精製に付し
て不純物及び未反応の過テクネチウム酸イオン、過レニ
ウム酸イオン、Ｉｎ−１１１イオン、Ｇａ−６７イオン
及びＹ−９０イオンを取り除いた後に使用してもよい。
放射性治療剤として供する場合は、上述した方法によっ
て調製される標識物を更にＨＰＬＣ法による精製に付し
て不純物及び未反応の過テクネチウム酸イオン、過レニ
ウム酸イオン、Ｉｎ−１１１イオン、Ｇａ−６７イオン
及びＹ−９０イオンを取り除いた後に使用してもよい。
【００２８】放射性金属核種標識物は、薬学的に許容さ
れる担体と混合することにより、放射性診断剤又は放射
性治療剤に調製することができる。かかる担体として
は、薬学的に許容されるアスコルビン酸、ｐ−アミノ安
息香酸等の安定化剤、水性緩衝液等のｐＨ調整剤、Ｄ−
マンニトール等の賦形剤、及び放射化学的純度を改良す
るのに役立つクエン酸、酒石酸、マロン酸、グルコン酸
ナトリウム、グルコヘプトン酸ナトリウム等があげられ
る。又、これらの担体と共に用時調製用キットの形態で
も本発明の放射性診断剤又は放射性治療剤は提供が可能
である。
れる担体と混合することにより、放射性診断剤又は放射
性治療剤に調製することができる。かかる担体として
は、薬学的に許容されるアスコルビン酸、ｐ−アミノ安
息香酸等の安定化剤、水性緩衝液等のｐＨ調整剤、Ｄ−
マンニトール等の賦形剤、及び放射化学的純度を改良す
るのに役立つクエン酸、酒石酸、マロン酸、グルコン酸
ナトリウム、グルコヘプトン酸ナトリウム等があげられ
る。又、これらの担体と共に用時調製用キットの形態で
も本発明の放射性診断剤又は放射性治療剤は提供が可能
である。
【００２９】本発明の望ましくは金属キレート形成性ペ
プチドに生理活性を有するペプチド、タンパク質又はそ
の他の化合物等を結合させた複合体を放射性金属核種で
標識した標識物を含有してなる放射性診断剤及び放射性
治療剤は、静脈内投与等の一般的に用いられる非経口手
段により投与でき、その投与量は患者の体重、年令、適
当な放射線イメージング装置及び対象疾患状態等の諸条
件を考慮し、イメージング及び治療が可能と考えられる
放射能が決定される。
プチドに生理活性を有するペプチド、タンパク質又はそ
の他の化合物等を結合させた複合体を放射性金属核種で
標識した標識物を含有してなる放射性診断剤及び放射性
治療剤は、静脈内投与等の一般的に用いられる非経口手
段により投与でき、その投与量は患者の体重、年令、適
当な放射線イメージング装置及び対象疾患状態等の諸条
件を考慮し、イメージング及び治療が可能と考えられる
放射能が決定される。
【００３０】ヒトを対象とする場合、Ｔｃ−９９ｍで標
識した標識物を用いた診断剤の投与量は、Ｔｃ−９９ｍ
の放射活性として３７ＭＢｑ〜１１１０ＭＢｑの範囲で
あり、好ましくは１８５ＭＢｑ〜１１１０ＭＢｑであ
る。Ｒｅ−１８６又はＲｅ−１８８で標識した標識物を
用いた治療剤の場合は、放射活性として３７ＭＢｑ〜１
８５００ＭＢｑの範囲であり、好ましくは３７０ＭＢ〜
７４００ＭＢｑである。Ｙ−９０で標識した標識物を用
いた治療剤の場合は、放射活性として３７ＭＢｑ〜３７
００ＭＢｑの範囲であり、好ましくは３７ＭＢｑ〜１１
１０ＭＢｑの範囲である。
識した標識物を用いた診断剤の投与量は、Ｔｃ−９９ｍ
の放射活性として３７ＭＢｑ〜１１１０ＭＢｑの範囲で
あり、好ましくは１８５ＭＢｑ〜１１１０ＭＢｑであ
る。Ｒｅ−１８６又はＲｅ−１８８で標識した標識物を
用いた治療剤の場合は、放射活性として３７ＭＢｑ〜１
８５００ＭＢｑの範囲であり、好ましくは３７０ＭＢ〜
７４００ＭＢｑである。Ｙ−９０で標識した標識物を用
いた治療剤の場合は、放射活性として３７ＭＢｑ〜３７
００ＭＢｑの範囲であり、好ましくは３７ＭＢｑ〜１１
１０ＭＢｑの範囲である。
【００３１】以下に本発明を実施例により、更に詳細に
説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるもの
ではない。尚、実施例１から８の実験は、キレート形成
性ペプチド（ＫＹＣ）のＣ末端に腫瘍部位親和性のある
ＥＰＰＴを含むペプチド（WO 92/ 18534）が結合した複
合体ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧを基本配列
として用いた。この内、Ｎ末端側アミノ酸２残基を種々
のアミノ酸残基に置換させた複合体につき、そのＴｃ−
９９ｍ標識率を求め、該キレート形成性ペプチドの金属
キレート能の指標とした。
説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるもの
ではない。尚、実施例１から８の実験は、キレート形成
性ペプチド（ＫＹＣ）のＣ末端に腫瘍部位親和性のある
ＥＰＰＴを含むペプチド（WO 92/ 18534）が結合した複
合体ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧを基本配列
として用いた。この内、Ｎ末端側アミノ酸２残基を種々
のアミノ酸残基に置換させた複合体につき、そのＴｃ−
９９ｍ標識率を求め、該キレート形成性ペプチドの金属
キレート能の指標とした。
【００３２】
（実施例１） ＫＹＣ、D-ＫＹＣ、ＤＹＣ又はＹＹＣを含むペプチドの
合成 アプライドバイオシステムズ社製ペプチド合成機（モデ
ル４３１Ａ）を使用し、プレロードレジンを用い、Ｆｍ
ｏｃ法にてＫＹＣ、D-ＫＹＣ、ＤＹＣ又はＹＹＣをＮ末
端側に含むペプチドの合成を行った。合成されたペプチ
ドのプレロードレジンからの切り出し及び脱保護は、ト
リフルオロ酢酸（以下、ＴＦＡという）９．５ｍｌ、エ
タンジチオール（以下、ＥＤＴという）０．５ｍｌ、チ
オアニソール１．０ｍｌ、フェノール０．７５ｇ、精製
水１．０ｍｌの混合液を氷冷し、合成原末０．１〜０．
２ｇに対し、混合液１０ｍｌを加え、１．５時間室温で
反応させて行った。精製は、カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ
Ｒ＆Ｓ−ＯＤＳ−５−ＳＴ（２０×１５０ｍｍ）、溶
出速度：８ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長：２３０ｎｍ、溶出
液Ａ：０．１％ＴＦＡ／精製水、溶出液Ｂ：０．１％Ｔ
ＦＡ／アセトニトリル、濃度勾配：０分（１０％Ｂ）→
１５分（１０％Ｂ）→７５分（５０％Ｂ）の条件下、Ｈ
ＰＬＣ精製を行った。
合成 アプライドバイオシステムズ社製ペプチド合成機（モデ
ル４３１Ａ）を使用し、プレロードレジンを用い、Ｆｍ
ｏｃ法にてＫＹＣ、D-ＫＹＣ、ＤＹＣ又はＹＹＣをＮ末
端側に含むペプチドの合成を行った。合成されたペプチ
ドのプレロードレジンからの切り出し及び脱保護は、ト
リフルオロ酢酸（以下、ＴＦＡという）９．５ｍｌ、エ
タンジチオール（以下、ＥＤＴという）０．５ｍｌ、チ
オアニソール１．０ｍｌ、フェノール０．７５ｇ、精製
水１．０ｍｌの混合液を氷冷し、合成原末０．１〜０．
２ｇに対し、混合液１０ｍｌを加え、１．５時間室温で
反応させて行った。精製は、カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ
Ｒ＆Ｓ−ＯＤＳ−５−ＳＴ（２０×１５０ｍｍ）、溶
出速度：８ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長：２３０ｎｍ、溶出
液Ａ：０．１％ＴＦＡ／精製水、溶出液Ｂ：０．１％Ｔ
ＦＡ／アセトニトリル、濃度勾配：０分（１０％Ｂ）→
１５分（１０％Ｂ）→７５分（５０％Ｂ）の条件下、Ｈ
ＰＬＣ精製を行った。
【００３３】得られた主ピークを凍結乾燥し、ＨＰＬＣ
法により精製純度９５％前後のピーク画分に対しアミノ
酸組成分析を行い、アミノ酸組成を求めた。精製純度
は、カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ（４．６×
１５０ｍｍ）、溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長：
２１５ｎｍ、溶出液：０．１％ＴＦＡ／精製水、溶出液
Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、濃度勾配：０分
（５％Ｂ）→３０分（４０％Ｂ）の条件下、ＨＰＬＣ分
析を行った。アミノ酸組成分析は、ウォーターズ社製Ｐ
ＩＣＯ／ＴＡＧ−ＴＭワークステーションを用いて行っ
た。Ｔｒｐ残基は、塩酸分解を行う際にアミノ酸が分解
し、又、Ｃｙｓ残基は、メルカプト基が反応してジスル
フィド結合を形成してしまうため正確な測定が不可能で
あった。以下に得られたペプチドのアミノ酸組成の分析
値（分子当たりの個数）を示す。丸かっこ内は、目的ペ
プチドのアミノ酸組成の理論値（分子当たりの個数）を
示す。
法により精製純度９５％前後のピーク画分に対しアミノ
酸組成分析を行い、アミノ酸組成を求めた。精製純度
は、カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ（４．６×
１５０ｍｍ）、溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長：
２１５ｎｍ、溶出液：０．１％ＴＦＡ／精製水、溶出液
Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、濃度勾配：０分
（５％Ｂ）→３０分（４０％Ｂ）の条件下、ＨＰＬＣ分
析を行った。アミノ酸組成分析は、ウォーターズ社製Ｐ
ＩＣＯ／ＴＡＧ−ＴＭワークステーションを用いて行っ
た。Ｔｒｐ残基は、塩酸分解を行う際にアミノ酸が分解
し、又、Ｃｙｓ残基は、メルカプト基が反応してジスル
フィド結合を形成してしまうため正確な測定が不可能で
あった。以下に得られたペプチドのアミノ酸組成の分析
値（分子当たりの個数）を示す。丸かっこ内は、目的ペ
プチドのアミノ酸組成の理論値（分子当たりの個数）を
示す。
【００３４】ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ＝
Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌｙ：２．４（２）、Ａｒ
ｇ：２．０（２）、Ｔｈｒ：２．３（２）、Ａｌａ：
１．９（２）、Ｐｒｏ：２．２（２）、Ｔｙｒ：２．１
（２）、Ｐｈｅ：０．９（１）、Ｌｙｓ：０．９
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌｙ：２．４（２）、Ａｒ
ｇ：２．０（２）、Ｔｈｒ：２．３（２）、Ａｌａ：
１．９（２）、Ｐｒｏ：２．２（２）、Ｔｙｒ：２．１
（２）、Ｐｈｅ：０．９（１）、Ｌｙｓ：０．９
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
【００３５】D-ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧ-D-
ＱＧ＝Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌｙ：２．２（２）、
Ａｒｇ：１．９（２）、Ｔｈｒ：２．０（２）、Ａｌ
ａ：２．１（２）、Ｐｒｏ：２．１（２）、Ｔｙｒ：
１．８（２）、Ｐｈｅ：１．１（１）、Ｌｙｓ：１．０
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
ＱＧ＝Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌｙ：２．２（２）、
Ａｒｇ：１．９（２）、Ｔｈｒ：２．０（２）、Ａｌ
ａ：２．１（２）、Ｐｒｏ：２．１（２）、Ｔｙｒ：
１．８（２）、Ｐｈｅ：１．１（１）、Ｌｙｓ：１．０
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
【００３６】ＤＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ＝
Ａｓｐ：１．０（１）、Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌ
ｙ：２．１（２）、Ａｒｇ：２．０（２）、Ｔｈｒ：
１．９（２）、Ａｌａ：２．０（２）、Ｐｒｏ：２．０
（２）、Ｔｙｒ：２．１（２）、Ｐｈｅ：１．０
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
Ａｓｐ：１．０（１）、Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌ
ｙ：２．１（２）、Ａｒｇ：２．０（２）、Ｔｈｒ：
１．９（２）、Ａｌａ：２．０（２）、Ｐｒｏ：２．０
（２）、Ｔｙｒ：２．１（２）、Ｐｈｅ：１．０
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
【００３７】ＹＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ＝
Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌｙ：２．１（２）、Ａｒ
ｇ：２．０（２）、Ｔｈｒ：１．９（２）、Ａｌａ：
２．０（２）、Ｐｒｏ：２．１（２）、Ｔｙｒ：２．９
（３）、Ｐｈｅ：１．１（１）、Ｌｙｓ：１．０
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌｙ：２．１（２）、Ａｒ
ｇ：２．０（２）、Ｔｈｒ：１．９（２）、Ａｌａ：
２．０（２）、Ｐｒｏ：２．１（２）、Ｔｙｒ：２．９
（３）、Ｐｈｅ：１．１（１）、Ｌｙｓ：１．０
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
【００３８】（実施例２） ＫＹＣ、D-ＫＹＣ、ＤＹＣ又はＹＹＣを含むペプチドの
Ｔｃ−９９ｍ標識 グルコヘプタネート４０．３μｍｏｌ／３００μｌと塩
化第一スズ溶液１３０ｎｍｏｌ／５０μｌの混合液を含
有する凍結乾燥バイアル中に過テクネチウム酸ナトリウ
ム（Ｔｃ−９９ｍ）溶液１．１〜１．５ＧＢｑを加え、
全量を１．０ｍｌとした。時折転倒撹拌しながら室温で
３０分間反応させ、その一部を取り、セルロースアセテ
ート膜電気泳動法にてグルコヘプタネートのＴｃ−９９
ｍ標識率が９５％以上であることを確認した。次に、種
々の濃度に調節した実施例１で得た４種のペプチドを
０．２５〜１２．５ｎｍｏｌ／２００μｌの濃度に調整
し、Ｔｃ−９９ｍ標識グルコヘプタネート溶液２００μ
ｌを各々加え、混合攪拌し、室温で６０分間反応させ、
その一部を取り、次の条件のＨＰＬＣ法により各Ｔｃ−
９９ｍ標識率を求めた。カラム：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ
ｐｕｒｅｓｉｌ ５μｍＣ１８（４．６×１５０ｍ
ｍ）、溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎ
ｍ、放射能検出器：ＮａＩシングルチャンネルアナライ
ザー、溶出液Ａ：０．１％ＴＦＡ／精製水、溶出液Ｂ：
０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、濃度勾配：０分（１
０％Ｂ）→５分（１０％Ｂ）→３５分（５０％Ｂ）→４
５分（７５％Ｂ）。表１に本調製法により、調製した４
種のＴｃ−９９ｍ標識ペプチドの標識率を記す。表１に
示した標識率の結果から２５μｇ／ｍｌの薄い濃度で、
かつ室温にて９０％以上の高いＴｃ−９９ｍ標識が可能
であることが示された。
Ｔｃ−９９ｍ標識 グルコヘプタネート４０．３μｍｏｌ／３００μｌと塩
化第一スズ溶液１３０ｎｍｏｌ／５０μｌの混合液を含
有する凍結乾燥バイアル中に過テクネチウム酸ナトリウ
ム（Ｔｃ−９９ｍ）溶液１．１〜１．５ＧＢｑを加え、
全量を１．０ｍｌとした。時折転倒撹拌しながら室温で
３０分間反応させ、その一部を取り、セルロースアセテ
ート膜電気泳動法にてグルコヘプタネートのＴｃ−９９
ｍ標識率が９５％以上であることを確認した。次に、種
々の濃度に調節した実施例１で得た４種のペプチドを
０．２５〜１２．５ｎｍｏｌ／２００μｌの濃度に調整
し、Ｔｃ−９９ｍ標識グルコヘプタネート溶液２００μ
ｌを各々加え、混合攪拌し、室温で６０分間反応させ、
その一部を取り、次の条件のＨＰＬＣ法により各Ｔｃ−
９９ｍ標識率を求めた。カラム：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ
ｐｕｒｅｓｉｌ ５μｍＣ１８（４．６×１５０ｍ
ｍ）、溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎ
ｍ、放射能検出器：ＮａＩシングルチャンネルアナライ
ザー、溶出液Ａ：０．１％ＴＦＡ／精製水、溶出液Ｂ：
０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、濃度勾配：０分（１
０％Ｂ）→５分（１０％Ｂ）→３５分（５０％Ｂ）→４
５分（７５％Ｂ）。表１に本調製法により、調製した４
種のＴｃ−９９ｍ標識ペプチドの標識率を記す。表１に
示した標識率の結果から２５μｇ／ｍｌの薄い濃度で、
かつ室温にて９０％以上の高いＴｃ−９９ｍ標識が可能
であることが示された。
【００３９】
【表１】
【００４０】（実施例３） Ａｃ−ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ−ＮＨ2
及びＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ−ＮＨ2 の
金属キレート能の評価 Ｎ末端側のアミノ酸残基リジン（Ｋ）のα位のアミノ基
をアセチル化（Ａｃ）し、且つＣ末端カルボキシル基を
アミド化（ＮＨ2 ）したＡｃ−ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴ
ＦＡＹＷＧＱＧ−ＮＨ2 及びＣ末端のみアミド化したＫ
ＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ−ＮＨ2 の２種の
ペプチドを用いた。本発明の金属キレート形成性ペプチ
ドＸ１−Ｘ２−Ｃｙｓ配列が、生理活性を有するペプチ
ドと結合して複合体を形成して、その複合体のＮ末端側
に配置し、そのＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基が
遊離のままの場合と、アセチル化した場合の放射性金属
核種との金属キレート能につき検討した。
及びＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ−ＮＨ2 の
金属キレート能の評価 Ｎ末端側のアミノ酸残基リジン（Ｋ）のα位のアミノ基
をアセチル化（Ａｃ）し、且つＣ末端カルボキシル基を
アミド化（ＮＨ2 ）したＡｃ−ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴ
ＦＡＹＷＧＱＧ−ＮＨ2 及びＣ末端のみアミド化したＫ
ＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ−ＮＨ2 の２種の
ペプチドを用いた。本発明の金属キレート形成性ペプチ
ドＸ１−Ｘ２−Ｃｙｓ配列が、生理活性を有するペプチ
ドと結合して複合体を形成して、その複合体のＮ末端側
に配置し、そのＮ末端のアミノ酸残基のα−アミノ基が
遊離のままの場合と、アセチル化した場合の放射性金属
核種との金属キレート能につき検討した。
【００４１】合成及び精製には、実施例１記載の方法に
おけるプレロード化レジンにかえ、アミド化レジン（Ｍ
ｉｌｌｉｐｏｒｅ社製ＰＡＬ樹脂）を用い、実施例２記
載の方法に従い、Ｔｃ−９９ｍ標識を行った。以下に、
得られたペプチドのアミノ酸組成の分析値（分子当たり
の個数）を示す。丸かっこ内は、目的ペプチドのアミノ
酸組成の理論値（分子当たりの個数）を示す。
おけるプレロード化レジンにかえ、アミド化レジン（Ｍ
ｉｌｌｉｐｏｒｅ社製ＰＡＬ樹脂）を用い、実施例２記
載の方法に従い、Ｔｃ−９９ｍ標識を行った。以下に、
得られたペプチドのアミノ酸組成の分析値（分子当たり
の個数）を示す。丸かっこ内は、目的ペプチドのアミノ
酸組成の理論値（分子当たりの個数）を示す。
【００４２】Ａｃ−ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧ
ＱＧ−ＮＨ2 ＝Ｇｌｘ：２．１（２）、Ｇｌｙ：２．５
（２）、Ａｒｇ：２．０（２）、Ｔｈｒ：１．５
（２）、Ａｌａ：１．８（２）、Ｐｒｏ：２．１
（２）、Ｔｙｒ：１．９（２）、Ｐｈｅ：１．２
（１）、Ｌｙｓ：１．０（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔ
ｒｐ：−（１）。
ＱＧ−ＮＨ2 ＝Ｇｌｘ：２．１（２）、Ｇｌｙ：２．５
（２）、Ａｒｇ：２．０（２）、Ｔｈｒ：１．５
（２）、Ａｌａ：１．８（２）、Ｐｒｏ：２．１
（２）、Ｔｙｒ：１．９（２）、Ｐｈｅ：１．２
（１）、Ｌｙｓ：１．０（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔ
ｒｐ：−（１）。
【００４３】ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ−
ＮＨ2 ＝Ｇｌｘ：２．１（２）、Ｇｌｙ：２．２
（２）、Ａｒｇ：２．１（２）、Ｔｈｒ：１．６
（２）、Ａｌａ：１．９（２）、Ｐｒｏ：２．１
（２）、Ｔｙｒ：１．７（２）、Ｐｈｅ：１．３
（１）、Ｌｙｓ：１．０（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔ
ｒｐ：−（１）。
ＮＨ2 ＝Ｇｌｘ：２．１（２）、Ｇｌｙ：２．２
（２）、Ａｒｇ：２．１（２）、Ｔｈｒ：１．６
（２）、Ａｌａ：１．９（２）、Ｐｒｏ：２．１
（２）、Ｔｙｒ：１．７（２）、Ｐｈｅ：１．３
（１）、Ｌｙｓ：１．０（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔ
ｒｐ：−（１）。
【００４４】得られた標識物のＨＰＬＣ分析の結果を図
１及び図２に示す。アセチル化を施していない遊離α−
アミノ基を持つアミノ酸残基をＮ末端に有するペプチド
は、単一放射能ピークを示した（リテンションタイム：
１７．０８分，図２）。これに対し、アセチル化を施し
たα−アミノ基を持つアミノ酸残基をＮ末端に有するペ
プチドは、２本の放射能ピークを示した（リテンション
タイム：１７．１９分及び１８．０１分，図１）。両ペ
プチドともＴｃ−９９ｍの放射性金属核種との金属キレ
ート形成能を有するが、Ｎ末端側にアセチル化を施した
α−アミノ基を持つアミノ酸残基を有するペプチドは、
２本の放射能ピークに割れることから標識構造の安定性
や標識純度等が劣ることが考えられた。従って、単一放
射能ピークを示したペプチド、つまりＮ末端側アミノ酸
残基のα位のアミノ基が遊離第１級アミノ基であるペプ
チドが望ましいことが示唆された。
１及び図２に示す。アセチル化を施していない遊離α−
アミノ基を持つアミノ酸残基をＮ末端に有するペプチド
は、単一放射能ピークを示した（リテンションタイム：
１７．０８分，図２）。これに対し、アセチル化を施し
たα−アミノ基を持つアミノ酸残基をＮ末端に有するペ
プチドは、２本の放射能ピークを示した（リテンション
タイム：１７．１９分及び１８．０１分，図１）。両ペ
プチドともＴｃ−９９ｍの放射性金属核種との金属キレ
ート形成能を有するが、Ｎ末端側にアセチル化を施した
α−アミノ基を持つアミノ酸残基を有するペプチドは、
２本の放射能ピークに割れることから標識構造の安定性
や標識純度等が劣ることが考えられた。従って、単一放
射能ピークを示したペプチド、つまりＮ末端側アミノ酸
残基のα位のアミノ基が遊離第１級アミノ基であるペプ
チドが望ましいことが示唆された。
【００４５】（実施例４） ＫＧＣ、ＫＰＣ、D-ＫＰＣ又はＹＫＣを含むペプチドの
合成 実施例１記載の方法に従い、ＫＧＣ、ＫＰＣ、D-ＫＰＣ
及びＹＫＣを含むペプチドの合成及び精製を行った。以
下に得られたペプチドのアミノ酸組成の分析値（分子当
たりの個数）を示す。丸かっこ内は、目的ペプチドのア
ミノ酸組成の理論値（分子当たりの個数）を示す。
合成 実施例１記載の方法に従い、ＫＧＣ、ＫＰＣ、D-ＫＰＣ
及びＹＫＣを含むペプチドの合成及び精製を行った。以
下に得られたペプチドのアミノ酸組成の分析値（分子当
たりの個数）を示す。丸かっこ内は、目的ペプチドのア
ミノ酸組成の理論値（分子当たりの個数）を示す。
【００４６】ＫＧＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ＝
Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌｙ：３．２（３）、Ａｒ
ｇ：２．１（２）、Ｔｈｒ：１．８（２）、Ａｌａ：
１．８（２）、Ｐｒｏ：２．０（２）、Ｔｙｒ：１．０
（１）、Ｐｈｅ：１．１（１）：Ｌｙｓ：１．０
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌｙ：３．２（３）、Ａｒ
ｇ：２．１（２）、Ｔｈｒ：１．８（２）、Ａｌａ：
１．８（２）、Ｐｒｏ：２．０（２）、Ｔｙｒ：１．０
（１）、Ｐｈｅ：１．１（１）：Ｌｙｓ：１．０
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
【００４７】ＫＰＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ＝
Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌｙ：２．１（２）、Ａｒ
ｇ：２．０（２）、Ｔｈｒ：２．０（２）、Ａｌａ：
１．９（２）、Ｐｒｏ：３．１（３）、Ｔｙｒ：１．０
（１）、Ｐｈｅ：１．０（１）、Ｌｙｓ：１．０
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌｙ：２．１（２）、Ａｒ
ｇ：２．０（２）、Ｔｈｒ：２．０（２）、Ａｌａ：
１．９（２）、Ｐｒｏ：３．１（３）、Ｔｙｒ：１．０
（１）、Ｐｈｅ：１．０（１）、Ｌｙｓ：１．０
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
【００４８】D-ＫＰＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ
＝Ｇｌｘ：１．９（２）、Ｇｌｙ：２．３（２）、Ａｒ
ｇ：１．９（２）、Ｔｈｒ：１．８（２）、Ａｌａ：
１．９（２）、Ｐｒｏ：３．４（３）、Ｔｙｒ：１．０
（１）、Ｐｈｅ：１．１（１）、Ｌｙｓ：０．７
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
＝Ｇｌｘ：１．９（２）、Ｇｌｙ：２．３（２）、Ａｒ
ｇ：１．９（２）、Ｔｈｒ：１．８（２）、Ａｌａ：
１．９（２）、Ｐｒｏ：３．４（３）、Ｔｙｒ：１．０
（１）、Ｐｈｅ：１．１（１）、Ｌｙｓ：０．７
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
【００４９】ＹＫＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ＝
Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌｙ：２．２（２）、Ａｒ
ｇ：２．１（２）、Ｔｈｒ：１．８（２）、Ａｌａ：
１．８（２）、Ｐｒｏ：２．０（２）、Ｔｙｒ：２．０
（２）、Ｐｈｅ：１．１（１）、Ｌｙｓ：１．０
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌｙ：２．２（２）、Ａｒ
ｇ：２．１（２）、Ｔｈｒ：１．８（２）、Ａｌａ：
１．８（２）、Ｐｒｏ：２．０（２）、Ｔｙｒ：２．０
（２）、Ｐｈｅ：１．１（１）、Ｌｙｓ：１．０
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
【００５０】（実施例５） ＫＧＣ、ＹＫＣ、ＫＰＣ又はD-ＫＰＣを含むペプチドの
Ｔｃ−９９ｍ標識 実施例４で得られた４種のペプチドを実施例２記載の方
法により、Ｔｃ−９９ｍ標識を行った。表２に各標識ペ
プチド及び実施例２で得られたＫＹＣを含むペプチドの
Ｔｃ−９９ｍ標識物の標識率を示した。１００μｇ／ｍ
ｌのサンプル濃度において、Ｘ２にＴｙｒ残基、Ｇｌｙ
残基及びＬｙｓ残基を配置した場合は、標識率が９８％
以上であっが、Ｐｒｏ残基を配置した場合は、５０〜７
０％に過ぎなかった。
Ｔｃ−９９ｍ標識 実施例４で得られた４種のペプチドを実施例２記載の方
法により、Ｔｃ−９９ｍ標識を行った。表２に各標識ペ
プチド及び実施例２で得られたＫＹＣを含むペプチドの
Ｔｃ−９９ｍ標識物の標識率を示した。１００μｇ／ｍ
ｌのサンプル濃度において、Ｘ２にＴｙｒ残基、Ｇｌｙ
残基及びＬｙｓ残基を配置した場合は、標識率が９８％
以上であっが、Ｐｒｏ残基を配置した場合は、５０〜７
０％に過ぎなかった。
【００５１】
【表２】 * ｎ＝１
【００５２】（実施例６） Ｔｃ−９９ｍ−ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ
の安定性 実施例１及び２に従い、Ｔｃ−９９ｍ−ＫＹＣＡＲＥＰ
ＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧを調製し、モル比で１０００倍
等量のＤＴＰＡ溶液を加え、室温で１時間反応させた。
キレートの安定性は、Ｔｃ−９９ｍのＤＴＰＡへの移行
率を指標として調べた。移行率は、実施例１記載のＨＰ
ＬＣ分析により測定した。その結果、図３に示したよう
にＴｃ−９９ｍ−ＫＹＣ（リテンションタイム：１７．
０８分）以外の放射能ピークはほとんど検出されず、１
０００倍等量のＤＴＰＡを加えてもＴｃ−９９ｍ−ＫＹ
Ｃは安定であることが確認された。
の安定性 実施例１及び２に従い、Ｔｃ−９９ｍ−ＫＹＣＡＲＥＰ
ＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧを調製し、モル比で１０００倍
等量のＤＴＰＡ溶液を加え、室温で１時間反応させた。
キレートの安定性は、Ｔｃ−９９ｍのＤＴＰＡへの移行
率を指標として調べた。移行率は、実施例１記載のＨＰ
ＬＣ分析により測定した。その結果、図３に示したよう
にＴｃ−９９ｍ−ＫＹＣ（リテンションタイム：１７．
０８分）以外の放射能ピークはほとんど検出されず、１
０００倍等量のＤＴＰＡを加えてもＴｃ−９９ｍ−ＫＹ
Ｃは安定であることが確認された。
【００５３】（実施例７） ＫＹＣ、ＤＹＣ又はＹＹＣを含むペプチドのＴｃ−９９
ｍ標識体の体内動態 実施例２で得たＴｃ−９９ｍ−ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴ
ＦＡＹＷＧＱＧ、Ｔｃ−９９ｍ−ＤＹＣＡＲＥＰＰＴＲ
ＴＦＡＹＷＧＱＧ及びＴｃ−９９ｍ−ＹＹＣＡＲＥＰＰ
ＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧの３種のＴｃ−９９ｍ標識体を、
予めチオペントバルビタール酸ナトリウムで麻酔を施し
たＳＤ系ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）１４
０〜２００ｇに、尾静脈から３．０〜３．７ＭＢｑ投与
し、５、３０、６０及び１８０分後に屠殺し、各臓器の
放射能分布をＮａＩシングルチャンネルアナライザーに
て測定した。表３、表４及び表５にその結果を記す。
ｍ標識体の体内動態 実施例２で得たＴｃ−９９ｍ−ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴ
ＦＡＹＷＧＱＧ、Ｔｃ−９９ｍ−ＤＹＣＡＲＥＰＰＴＲ
ＴＦＡＹＷＧＱＧ及びＴｃ−９９ｍ−ＹＹＣＡＲＥＰＰ
ＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧの３種のＴｃ−９９ｍ標識体を、
予めチオペントバルビタール酸ナトリウムで麻酔を施し
たＳＤ系ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）１４
０〜２００ｇに、尾静脈から３．０〜３．７ＭＢｑ投与
し、５、３０、６０及び１８０分後に屠殺し、各臓器の
放射能分布をＮａＩシングルチャンネルアナライザーに
て測定した。表３、表４及び表５にその結果を記す。
【００５４】
【表３】
【００５５】
【表４】
【００５６】
【表５】
【００５７】表３、表４及び表５に示した結果から、各
Ｔｃ−９９ｍ標識ペプチドの正常ラット体内分布は、Ｘ
１のアミノ酸残基一つの違いで大きく分布が異なること
が認められた。特にＸ１にＡｓｐ残基又はＬｙｓ残基を
置換した時は、腎臓からの放射能の排泄が非常に速く、
投与後６０分で８２％の放射能が尿中に排泄された。対
照的にＸ１にＴｙｒ残基を置換した時は、小腸に投与後
６０分で３７％が集積し、その後大腸を経て糞中に排泄
される経路をとった。
Ｔｃ−９９ｍ標識ペプチドの正常ラット体内分布は、Ｘ
１のアミノ酸残基一つの違いで大きく分布が異なること
が認められた。特にＸ１にＡｓｐ残基又はＬｙｓ残基を
置換した時は、腎臓からの放射能の排泄が非常に速く、
投与後６０分で８２％の放射能が尿中に排泄された。対
照的にＸ１にＴｙｒ残基を置換した時は、小腸に投与後
６０分で３７％が集積し、その後大腸を経て糞中に排泄
される経路をとった。
【００５８】（実施例８） Ｔｃ−９９ｍ−ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡＹＷＧＱＧ
を用いた腫瘍イメージング 実施例１記載の方法に従いＫＹＣをＮ末端側に含むペプ
チドＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡＹＷＧＱＧを合成及び
精製し、実施例２記載の方法に従いＴｃ−９９ｍ標識を
行いＨＰＬＣ分析を行った。以下に、得られたＫＹＣＡ
ＲＥＰＰＴＲＴＮＡＹＷＧＱＧペプチドのアミノ酸組成
の分析値（分子当たりの個数）を示す。丸かっこ内は、
目的ペプチドのアミノ酸組成の理論値（分子当たりの個
数）。
を用いた腫瘍イメージング 実施例１記載の方法に従いＫＹＣをＮ末端側に含むペプ
チドＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡＹＷＧＱＧを合成及び
精製し、実施例２記載の方法に従いＴｃ−９９ｍ標識を
行いＨＰＬＣ分析を行った。以下に、得られたＫＹＣＡ
ＲＥＰＰＴＲＴＮＡＹＷＧＱＧペプチドのアミノ酸組成
の分析値（分子当たりの個数）を示す。丸かっこ内は、
目的ペプチドのアミノ酸組成の理論値（分子当たりの個
数）。
【００５９】ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡＹＷＧＱＧ＝
Ａｓｎ：１．１（１）、Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌ
ｙ：２．１（２）、Ａｒｇ：１．９（２）、Ｔｈｒ：
２．０（２）、Ａｌａ：１．９（２）、Ｐｒｏ：２．１
（２）、Ｔｙｒ：２．０（２）、Ｌｙｓ：０．９
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
Ａｓｎ：１．１（１）、Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌ
ｙ：２．１（２）、Ａｒｇ：１．９（２）、Ｔｈｒ：
２．０（２）、Ａｌａ：１．９（２）、Ｐｒｏ：２．１
（２）、Ｔｙｒ：２．０（２）、Ｌｙｓ：０．９
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔｒｐ：−（１）。
【００６０】次いで、腫瘍細胞ＨＥｐ２（Human Epider
moid Carcinoma; ATCC No. CCL 23）の５×１０6 ｃｅ
ｌｌを１．０ｍｌの培養液（Minimum essential medium
（Eagle's ） with Earle's BSS, 90%; fetal bovine s
erum, 10% ）に懸濁させ、その内の１００μｌをＢＡＬ
Ｂ／Ｃ系ヌードマウス（６週令）の体側部に皮下注射
し、２週間後、腫瘍が０．３ｇ前後に成長したヌードマ
ウスにラボナール麻酔を施し、上記で得られたＴｃ−９
９ｍ−標識ペプチドの３５〜４０ＭＢｑを尾静脈内投与
し、５分及び２０分後にガンマカメラにてイメージを撮
像した。その結果を図４及び図５に示した。その後、直
ちに屠殺し各臓器の放射能分布をＮａＩシングルチャン
ネルアナライザーにて測定し、［腫瘍］／［筋肉］比
（［Ｔ］／［Ｂ］比）を求めた。投与後２０分の［Ｔ］
／［Ｂ］比は、４．５０±０．７１（ｎ＝３，平均値±
標準偏差）を示し、明らかに病巣部位が描出され、本発
明のキレート形成性ペプチドであるＫＹＣが、腫瘍部位
親和性ペプチドＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡＹＷＧＱＧの薬理
活性を保持したまま、安定に該腫瘍部位親和性ペプチド
をＴｃ−９９ｍ標識するのに有用であることが示され
た。
moid Carcinoma; ATCC No. CCL 23）の５×１０6 ｃｅ
ｌｌを１．０ｍｌの培養液（Minimum essential medium
（Eagle's ） with Earle's BSS, 90%; fetal bovine s
erum, 10% ）に懸濁させ、その内の１００μｌをＢＡＬ
Ｂ／Ｃ系ヌードマウス（６週令）の体側部に皮下注射
し、２週間後、腫瘍が０．３ｇ前後に成長したヌードマ
ウスにラボナール麻酔を施し、上記で得られたＴｃ−９
９ｍ−標識ペプチドの３５〜４０ＭＢｑを尾静脈内投与
し、５分及び２０分後にガンマカメラにてイメージを撮
像した。その結果を図４及び図５に示した。その後、直
ちに屠殺し各臓器の放射能分布をＮａＩシングルチャン
ネルアナライザーにて測定し、［腫瘍］／［筋肉］比
（［Ｔ］／［Ｂ］比）を求めた。投与後２０分の［Ｔ］
／［Ｂ］比は、４．５０±０．７１（ｎ＝３，平均値±
標準偏差）を示し、明らかに病巣部位が描出され、本発
明のキレート形成性ペプチドであるＫＹＣが、腫瘍部位
親和性ペプチドＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡＹＷＧＱＧの薬理
活性を保持したまま、安定に該腫瘍部位親和性ペプチド
をＴｃ−９９ｍ標識するのに有用であることが示され
た。
【００６１】（実施例９） Ｔｃ−９９ｍ−ＫＹＣＧＧＫＴＫＰＲＥＱＱＹＮＳＴＹ
ＲＶＶ−ＮＨ2 の調製 実施例１記載の方法において、プレロード化レジンに代
えてアミド化レジン（ＭＩｌｌｉｐｏｒｅ社製ＰＡＬ樹
脂）を用いて、ペプチドＫＹＣＧＧＫＴＫＰＲＥＱＱＹ
ＮＳＴＹＲＶＶ−ＮＨ2 を合成及び精製し、実施例２記
載の方法に従いＴｃ−９９ｍ標識し、ＨＰＬＣ分析を行
った。以下に得られたペプチドのアミノ酸組成の分析値
（分子当たりの個数）を示す。丸かっこ内は、目的ペプ
チドのアミノ酸組成の理論値（分子当たりの個数）。
ＲＶＶ−ＮＨ2 の調製 実施例１記載の方法において、プレロード化レジンに代
えてアミド化レジン（ＭＩｌｌｉｐｏｒｅ社製ＰＡＬ樹
脂）を用いて、ペプチドＫＹＣＧＧＫＴＫＰＲＥＱＱＹ
ＮＳＴＹＲＶＶ−ＮＨ2 を合成及び精製し、実施例２記
載の方法に従いＴｃ−９９ｍ標識し、ＨＰＬＣ分析を行
った。以下に得られたペプチドのアミノ酸組成の分析値
（分子当たりの個数）を示す。丸かっこ内は、目的ペプ
チドのアミノ酸組成の理論値（分子当たりの個数）。
【００６２】ＫＹＣＧＧＫＴＫＰＲＥＱＱＹＮＳＴＹＲ
ＶＶ−ＮＨ2 ＝Ａｓｐ：１．１（１）、Ｇｌｘ：３．０
（３）、Ｓｅｒ：０．９（１）、Ｇｌｙ：２．１
（２）、Ａｒｇ：２．０（２）、Ｔｈｒ：２．２
（２）、Ｐｒｏ：１．０（１）、Ｔｙｒ：３．２
（３）、Ｖａｌ：１．５（２）、Ｌｙｓ：３．０
（３）、Ｃｙｓ：−（１）。
ＶＶ−ＮＨ2 ＝Ａｓｐ：１．１（１）、Ｇｌｘ：３．０
（３）、Ｓｅｒ：０．９（１）、Ｇｌｙ：２．１
（２）、Ａｒｇ：２．０（２）、Ｔｈｒ：２．２
（２）、Ｐｒｏ：１．０（１）、Ｔｙｒ：３．２
（３）、Ｖａｌ：１．５（２）、Ｌｙｓ：３．０
（３）、Ｃｙｓ：−（１）。
【００６３】次いで、グルコヘプタネート４０．３μｍ
ｏｌ／３００μｌと塩化第一スズ溶液１３０ｎｍｏｌ／
５０μｌの混合液の凍結乾燥バイアル中に過テクネチウ
ム酸ナトリウム（Ｔｃ−９９ｍ）溶液１．５〜１．８Ｇ
Ｂｑを加え、全量を１ｍｌとした。時折転倒撹拌しなが
ら室温で３０分間反応させ、その一部を取り、セルロー
スアセテート膜電気泳動法にてグルコヘプタネートのＴ
ｃ−９９ｍ標識率が９５％以上であることを確認した
後、ペプチド４０ｎｍｏｌ／５００μｌとテクネチウム
−９９ｍ標識グルコヘプトネート溶液５００μｌを混合
し、沸騰水浴中２０分間反応させ、放冷後その一部を取
り、ＴＬＣ法（ＴＬＣプレ−ト：ＯＤＳ，展開溶媒：
０．１％ＴＦＡ／６０％アセトニトリル／精製水）にて
標識率を求めた。その結果ペプチドの標識率は９０％で
あった。
ｏｌ／３００μｌと塩化第一スズ溶液１３０ｎｍｏｌ／
５０μｌの混合液の凍結乾燥バイアル中に過テクネチウ
ム酸ナトリウム（Ｔｃ−９９ｍ）溶液１．５〜１．８Ｇ
Ｂｑを加え、全量を１ｍｌとした。時折転倒撹拌しなが
ら室温で３０分間反応させ、その一部を取り、セルロー
スアセテート膜電気泳動法にてグルコヘプタネートのＴ
ｃ−９９ｍ標識率が９５％以上であることを確認した
後、ペプチド４０ｎｍｏｌ／５００μｌとテクネチウム
−９９ｍ標識グルコヘプトネート溶液５００μｌを混合
し、沸騰水浴中２０分間反応させ、放冷後その一部を取
り、ＴＬＣ法（ＴＬＣプレ−ト：ＯＤＳ，展開溶媒：
０．１％ＴＦＡ／６０％アセトニトリル／精製水）にて
標識率を求めた。その結果ペプチドの標識率は９０％で
あった。
【００６４】（実施例１０） Ｔｃ−９９ｍ−ＫＹＣＧＧＫＴＫＰＲＥＱＱＹＮＳＴＹ
ＲＶＶ−ＮＨ2 を用いた炎症イメージング スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus au
reus）の１０8 個の生菌を生理食塩水１ｍｌに懸濁さ
せ、その内の１００μｌをＳＤ系ラット２２０ｇ前後の
右ふくらはぎに筋肉内投与し、２４時間経過後、明らか
に炎症が認められたモデルラットにラボナール麻酔を施
し、実施例９で得られたテクネチウム−９９ｍ−ＫＹＣ
ＧＧＫＴＫＰＲＥＱＱＹＮＳＴＹＲＶＶ−ＮＨ2 の３７
〜７４ＭＢｑを尾静脈内投与し、３０分及び１２０分後
にガンマカメラにてイメージを撮像した。得られた結果
は、図６及び図７に示した通りである。イメージ上に関
心領域を設定し〔炎症〕／〔正常〕比（［Ｔ］／［Ｂ］
比）を求めた結果、投与後２時間の［Ｔ］／［Ｂ］比
（平均値±標準誤差）は３．２６±０．１８（ｎ＝６）
を示し、明らかに病巣部位が描出され、Ｔｃ−９９ｍ−
ＫＹＣが、炎症親和性ペプチドＧＧＫＴＫＰＲＥＱＱＹ
ＮＳＴＹＲＶＶ−ＮＨ2 の活性を保持し、且つ安定に該
炎症親和性ペプチドをＴｃ−９９ｍ標識するのに有用で
あることが示された。
ＲＶＶ−ＮＨ2 を用いた炎症イメージング スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus au
reus）の１０8 個の生菌を生理食塩水１ｍｌに懸濁さ
せ、その内の１００μｌをＳＤ系ラット２２０ｇ前後の
右ふくらはぎに筋肉内投与し、２４時間経過後、明らか
に炎症が認められたモデルラットにラボナール麻酔を施
し、実施例９で得られたテクネチウム−９９ｍ−ＫＹＣ
ＧＧＫＴＫＰＲＥＱＱＹＮＳＴＹＲＶＶ−ＮＨ2 の３７
〜７４ＭＢｑを尾静脈内投与し、３０分及び１２０分後
にガンマカメラにてイメージを撮像した。得られた結果
は、図６及び図７に示した通りである。イメージ上に関
心領域を設定し〔炎症〕／〔正常〕比（［Ｔ］／［Ｂ］
比）を求めた結果、投与後２時間の［Ｔ］／［Ｂ］比
（平均値±標準誤差）は３．２６±０．１８（ｎ＝６）
を示し、明らかに病巣部位が描出され、Ｔｃ−９９ｍ−
ＫＹＣが、炎症親和性ペプチドＧＧＫＴＫＰＲＥＱＱＹ
ＮＳＴＹＲＶＶ−ＮＨ2 の活性を保持し、且つ安定に該
炎症親和性ペプチドをＴｃ−９９ｍ標識するのに有用で
あることが示された。
【００６５】
【発明の効果】Ｎ末端側から順にＸ１−Ｘ２−Ｃｙｓの
アミノ酸３残基からなる本発明の金属キレート形成性ペ
プチドは、従来問題であった分子内及び分子間のジスル
フィド結合を特に考慮する必要がなく、取扱いが容易
で、生理活性を有するペプチド、タンパク質又はその他
の化合物等の生理活性物質と複合体を形成した場合に
も、Ｔｃ−９９ｍ等の放射性金属核種とインビトロ及び
インビボにおいて安定に結合し、その生理活性物質の活
性を損なわず、その体内分布に非特異的な集積を認めな
い排泄経路を好ましく方向付け可能な金属キレート形成
性ペプチド、該金属キレート形成性ペプチドに生理活性
を有するペプチド、タンパク質又はその他の化合物等が
結合した複合体、該金属キレート形成性ペプチド及び該
複合体に放射性金属核種が配位した放射性診断剤及び放
射性治療剤、及びその製造方法を提供する。
アミノ酸３残基からなる本発明の金属キレート形成性ペ
プチドは、従来問題であった分子内及び分子間のジスル
フィド結合を特に考慮する必要がなく、取扱いが容易
で、生理活性を有するペプチド、タンパク質又はその他
の化合物等の生理活性物質と複合体を形成した場合に
も、Ｔｃ−９９ｍ等の放射性金属核種とインビトロ及び
インビボにおいて安定に結合し、その生理活性物質の活
性を損なわず、その体内分布に非特異的な集積を認めな
い排泄経路を好ましく方向付け可能な金属キレート形成
性ペプチド、該金属キレート形成性ペプチドに生理活性
を有するペプチド、タンパク質又はその他の化合物等が
結合した複合体、該金属キレート形成性ペプチド及び該
複合体に放射性金属核種が配位した放射性診断剤及び放
射性治療剤、及びその製造方法を提供する。
【図１】 Ｔｃ−９９ｍ標識したＡｃ−ＫＹＣＡＲＥＰ
ＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ−ＮＨ2 のＨＰＬＣのプロファ
イルを示す図である。
ＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ−ＮＨ2 のＨＰＬＣのプロファ
イルを示す図である。
【図２】 Ｔｃ−９９ｍ標識したＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲ
ＴＦＡＹＷＧＱＧ−ＮＨ2 のＨＰＬＣのプロファイルを
示す図である。
ＴＦＡＹＷＧＱＧ−ＮＨ2 のＨＰＬＣのプロファイルを
示す図である。
【図３】 １０００倍等量のＤＴＰＡを添加したＴｃ−
９９ｍ−ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧのＨＰ
ＬＣのプロファイルを示す図である。
９９ｍ−ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧのＨＰ
ＬＣのプロファイルを示す図である。
【図４】 腫瘍モデルマウスを用いたＴｃ−９９ｍ−Ｋ
ＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡＹＷＧＱＧの投与後５分の全
身シンチグラムを示す写真（生物の形態）である。
ＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡＹＷＧＱＧの投与後５分の全
身シンチグラムを示す写真（生物の形態）である。
【図５】 腫瘍モデルマウスを用いたＴｃ−９９ｍ−Ｋ
ＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡＹＷＧＱＧの投与後２０分の
全身シンチグラムを示す写真（生物の形態）である。
ＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡＹＷＧＱＧの投与後２０分の
全身シンチグラムを示す写真（生物の形態）である。
【図６】 炎症モデルラットを用いたＴｃ−９９ｍ−Ｋ
ＹＣＧＧＫＴＫＰＲＥＱＱＹＮＳＴＹＲＶＶ−ＮＨ２の
投与後３０分の全身シンチグラムを示す写真（生物の形
態）である。
ＹＣＧＧＫＴＫＰＲＥＱＱＹＮＳＴＹＲＶＶ−ＮＨ２の
投与後３０分の全身シンチグラムを示す写真（生物の形
態）である。
【図７】 炎症モデルラットを用いたＴｃ−９９ｍ−Ｋ
ＹＣＧＧＫＴＫＰＲＥＱＱＹＮＳＴＹＲＶＶ−ＮＨ２の
投与後１２０分の全身シンチグラムを示す写真（生物の
形態）である。
ＹＣＧＧＫＴＫＰＲＥＱＱＹＮＳＴＹＲＶＶ−ＮＨ２の
投与後１２０分の全身シンチグラムを示す写真（生物の
形態）である。
フロントページの続き (72)発明者 白神 宜史 千葉県袖ケ浦市北袖３番地１ 日本メジフ ィジックス株式会社中央研究所内
Claims (25)
- 【請求項１】アミノ酸配列が、Ｎ末端側から順にＸ１−
Ｘ２−Ｃｙｓのアミノ酸３残基からなる金属キレート形
成性ペプチド。但し、Ｘ１はＣｙｓ残基を除く任意のア
ミノ酸残基、Ｘ２はＣｙｓ残基及びＰｒｏ残基を除く任
意のアミノ酸残基である。又、該金属キレート形成性ペ
プチドのＮ末端、Ｃ末端及び側鎖の官能基は、保護基等
で置換されていてもよく、各アミノ酸残基はＤ体又はＬ
体のいずれでもよい。 - 【請求項２】Ｘ１が、α位に遊離アミノ基を有するアミ
ノ酸残基である請求項１記載の金属キレート形成性ペプ
チド。 - 【請求項３】Ｘ１がα位に遊離第１級アミノ基を有する
アミノ酸残基である請求項１又は２記載の金属キレート
形成性ペプチド。 - 【請求項４】Ｘ１−Ｘ２のアミノ酸配列において、Ａｓ
ｐ残基とＧｌｙ残基、Ｇｌｙ残基とＧｌｙ残基、Ｇｌｕ
残基とＧｌｙ残基が隣接することがない請求項１から３
のいずれかに記載の金属キレート形成性ペプチド。 - 【請求項５】Ｘ１がＡｓｐ残基、Ｌｙｓ残基又はＴｙｒ
残基である請求項１から４のいずれかに記載の金属キレ
ート形成性ペプチド。 - 【請求項６】Ｘ１がＡｓｐ残基、Ｘ２がＴｙｒ残基であ
る請求項１から５のいずれかに記載の金属キレート形成
性ペプチド。 - 【請求項７】Ｘ１がＡｓｐ残基、Ｘ２がＬｙｓ残基であ
る請求項１から５のいずれかに記載の金属キレート形成
性ペプチド。 - 【請求項８】Ｘ１がＴｙｒ残基、Ｘ２がＧｌｙ残基であ
る請求項１から５のいずれかに記載の金属キレート形成
性ペプチド。 - 【請求項９】Ｘ１がＴｙｒ残基、Ｘ２がＴｙｒ残基であ
る請求項１から５のいずれかに記載の金属キレート形成
性ペプチド。 - 【請求項１０】Ｘ１がＴｙｒ残基、Ｘ２がＬｙｓ残基で
ある請求項１から５のいずれかに記載の金属キレート形
成性ペプチド。 - 【請求項１１】Ｘ１がＬｙｓ残基、Ｘ２がＧｌｙ残基で
ある請求項１から５のいずれかに記載の金属キレート形
成性ペプチド。 - 【請求項１２】Ｘ１がＬｙｓ残基、Ｘ２がＴｙｒ残基で
ある請求項１から５のいずれかに記載の金属キレート形
成性ペプチド。 - 【請求項１３】Ｘ１がＬｙｓ残基、Ｘ２がＬｙｓ残基で
ある請求項１から５のいずれかに記載の金属キレート形
成性ペプチド。 - 【請求項１４】請求項１から１３のいずれかに記載の金
属キレート形成性ペプチドに生理活性を有するペプチ
ド、タンパク質又はその他の化合物等の生理活性物質が
結合した複合体。 - 【請求項１５】金属キレート形成性ペプチドが、病巣部
位親和性ペプチドのＮ末端側又はＣ末端側に結合した、
あるいは中間部位に挿入された請求項１４記載の複合
体。 - 【請求項１６】病巣部位親和性ペプチドが、腫瘍部位親
和性ペプチド、炎症／感染症部位親和性ペプチド、血栓
部位親和性ペプチド、又は脳疾患部位親和性ペプチドで
ある請求項１５記載の複合体。 - 【請求項１７】請求項１から１３のいずれかに記載の金
属キレート形成性ペプチド、又は１４から１６のいずれ
かに記載の複合体に放射性金属核種が配位した放射性金
属核種標識物。 - 【請求項１８】放射性金属核種が、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ
−１１１、Ｇａ−６７、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６又はＲ
ｅ−１８８である請求項１７記載の放射性金属核種標識
物。 - 【請求項１９】Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１又はＧａ−
６７のいずれかの放射性金属核種が配位した請求項１７
又は１８記載の放射性金属核種標識物を活性成分として
含有する放射性診断剤。 - 【請求項２０】Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６又はＲｅ−１８
８のいずれかの放射性金属核種が配位した請求項１７又
は１８記載の放射性金属核種標識物を活性成分として含
有するる放射性治療剤。 - 【請求項２１】Ｃｙｓ残基又はその保護誘導体に、Ｘ２
のアミノ酸残基又はその保護誘導体、次いでＸ１のアミ
ノ酸残基又はその保護誘導体を結合することからなる請
求項１から１３のいずれかに記載の金属キレート形成性
ペプチドの製造方法。 - 【請求項２２】請求項１から１３のいずれかに記載の金
属キレート形成性ペプチドに生理活性を有するペプチ
ド、タンパク質又はその他の化合物等の生理活性物質を
結合することからなる請求項１４から１６のいずれかに
記載の複合体の製造方法。 - 【請求項２３】請求項１から１３のいずれかに記載の金
属キレート形成性ペプチド、又は請求項１４から１６の
いずれかに記載の複合体に放射性金属核種を配位させる
ことからなる請求項１７又は１８記載の放射性金属核種
標識物の製造方法。 - 【請求項２４】Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１又はＧａ−
６７のいずれかの放射性金属核種が配位した請求項１８
記載の放射性金属核種標識物と、薬学的に許容しうる担
体とを混合することからなる請求項１９記載の放射性診
断剤の製造方法。 - 【請求項２５】Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６又はＲｅ−１８
８のいずれかの放射性金属核種が配位した請求項１８記
載の放射性金属核種標識物と、薬学的に許容しうる担体
とを混合することからなる請求項２０記載の放射性治療
剤の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34733295A JP3866317B2 (ja) | 1994-12-27 | 1995-12-14 | 金属キレート形成性ペプチド、その用途及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-338024 | 1994-12-27 | ||
| JP33802494 | 1994-12-27 | ||
| JP34733295A JP3866317B2 (ja) | 1994-12-27 | 1995-12-14 | 金属キレート形成性ペプチド、その用途及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08231587A true JPH08231587A (ja) | 1996-09-10 |
| JP3866317B2 JP3866317B2 (ja) | 2007-01-10 |
Family
ID=26575987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34733295A Expired - Fee Related JP3866317B2 (ja) | 1994-12-27 | 1995-12-14 | 金属キレート形成性ペプチド、その用途及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3866317B2 (ja) |
-
1995
- 1995-12-14 JP JP34733295A patent/JP3866317B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3866317B2 (ja) | 2007-01-10 |
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