JPH0853494A - 腫瘍親和性ペプチド、該ペプチドを含有してなる放射性診断剤および放射性治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ヒトを含む哺乳動物の腫瘍等の病的組織の診
断および治療に有用な、腫瘍親和性ペプチドまたはその
塩、該ペプチドまたはその塩からなる放射性金属標識ペ
プチドおよびそれらを含有してなる放射性診断剤および
放射性治療剤を提供する。 【構成】 アミノ酸一文字表示法でＸ１−ＹＣＡＲＥＰ
ＰＴ−Ｘ２のアミノ酸からなるアミノ酸残基数が２０ま
での腫瘍親和性ペプチドまたはその塩、該ペプチドまた
はその塩と放射性金属からなる放射性金属標識ペプチド
およびそれらを含有してなる放射性金属標識診断剤およ
び放射性金属標識治療剤をその内容とする。但し、Ｘ１
は１〜３個のアミノ基を有する塩基性有機化合物、アミ
ノ酸配列ＹＣＡＲは、アミノ酸残基Ｙ、Ｃ、ＡおよびＲ
のＬ体および／またはＤ体からなり、Ｘ２は任意のアミ
ノ酸配列である。 【効果】 本発明により放射性金属による高い標識およ
び生体内でも安定な正常組織には集積しないペプチドの
提供が可能となった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒトを含む哺乳動物の
腫瘍等の病的組織のイメージングに用いられる腫瘍親和
性ペプチドまたはその塩、該ペプチドまたはその塩をテ
クネチウム−９９ｍ、レニウム−１８６、レニウム−１
８８、銅−６２またはインジウム−１１１の放射性金属
で標識した放射性金属標識ペプチド、その放射性金属標
識ペプチドを含有してなる放射性金属標識診断剤および
放射性金属標識治療剤を提供することに関する。

【０００２】

【従来の技術】腫瘍組織は、しばしばその腫瘍に特異的
な蛋白質や複合糖質をその細胞表面に発現することが知
られている。これらの蛋白質や複合糖質は、組織が癌化
して初めて発現する場合もあるが、もともと正常な組織
に存在していたものが、組織の癌化に伴い著しくその数
を増加させる場合も知られている。そこで、これら蛋白
質や複合糖質を抗原とするモノクローナル抗体を作製
し、腫瘍を特異的に診断しようとする試みが盛んに行わ
れてきた。例えば、大腸癌では癌胎児性抗原（CEA:Carc
inoembryonic antigen）が著明に増加して発現されるた
め、抗ＣＥＡモノクローナル抗体に放射性金属元素であ
るＩｎ−１１１を標識することによって、核医学的手法
により動物実験あるいは臨床試験によって腫瘍を検出す
ることに成功している。しかしながら、モノクローナル
抗体は、生物細胞を利用して製造されるため、操作が極
めて煩雑で、取り扱いには熟練を要するため、広く利用
するには至っていない。

【０００３】この状況を克服する手段として、蛋白質の
特異的結合部分を担う部分構造を解析、決定し、化学的
に合成した部分構造を用い、製剤化する方法がより現実
的な方法とした観点から、天然に存在する蛋白質および
抗腫瘍モノクローナル抗体等の生理活性物質の活性中心
のペプチド配列を解明し、その部分構造により蛋白質お
よび抗腫瘍モノクローナル抗体等と同等の結合能力を再
現しようとする研究が紹介されている（The Journal of
Nuclear Medicine Newsline, Lantz Miller ,Vol 34 ,
No 11 , 15N 〜 30N , 1993 . 11 ,Synthetic Peptide
Come of Age）。

【０００４】このような観点に基づいたモノクローナル
抗体と同等の結合能力を有するペプチドがＰＣＴ／ＷＯ
９２１８５３４−Ａに記載されている（以下、ＥＰＰＴ
ペプチドという。なお、本明細書中のアミノ酸は一文字
表示法または三文字表示法で表すものとする。）。

【０００５】この技術は、脱糖鎖ムチンを特異的に認識
するモノクローナル抗体を作製し、その抗体の特異的結
合を担う抗原認識部位（CDR:Complimentarity Determin
ingRegion）の部分構造であるＥＰＰＴを解析、決定し
たものである。

【０００６】この抗原認識部位より導き出されたアミノ
酸配列は、ＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧで表さ
れ、ヨウ素−１２５で標識し、腫瘍細胞への結合性を実
証しており、モノクローナル抗体に代わる次世代の放射
性診断剤としての可能性を証明している。

【０００７】一般に放射性診断剤としての条件を満た
す、放射性アイソトープとしてはヨウ素−１２３やテク
ネチウム−９９ｍ等をあげることができる。特にテクネ
チウム−９９ｍは、放出するガンマ線も１４０ＫｅＶと
汎用的に利用しうる放射線イメージング装置におけるシ
ンチグラム撮像に適し、特定臓器の描出、特定疾患の検
出および動態検査を目的とした核医学領域において、そ
の半減期が６時間と適当であるうえ、ジェネレーターの
普及により容易にしかも安価に入手できるという利点を
有していることから、最も適した放射性金属ということ
ができる。

【０００８】しかしながら、前記ＥＰＰＴペプチドは、
テクネチウム−９９ｍ等の放射性金属で標識した場合、
その標識率が医薬品に用いるには低く、さらに投与直後
から放射能が正常組織、特に腎臓に分布するなどの改善
すべき問題点を有していた。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、かかるテク
ネチウム−９９ｍ等で標識されたＥＰＰＴペプチドの低
い標識率、あるいは投与直後から代謝分解され代謝産物
が正常組織、特に腎臓に集積するなどの問題点に鑑み、
高標識率の放射性金属標識が可能で、さらに生体内でも
容易に代謝されず正常組織には集積しない、ヒトを含む
哺乳動物の乳癌、卵巣癌、大腸癌等の体幹部の病的組織
を描出および治療するのに有用な腫瘍親和性ペプチド、
該ペプチドと放射性金属からなる放射性金属標識ペプチ
ドおよびそれを含有してなる放射性診断剤および放射性
治療剤を提供することを目的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、Ｘ１−
ＹＣＡＲＥＰＰＴ−Ｘ２（式１）のアミノ酸配列からな
るアミノ酸残基数２０までの腫瘍親和性ペプチドまたは
その塩、該ペプチドまたはその塩と放射性金属からなる
放射性金属標識ペプチドおよびその放射性金属標識ペプ
チドを含有してなる放射性診断剤および放射性治療剤で
ある。但し、式１中、Ｘ１は１〜３個のアミノ基を有す
る塩基性有機化合物、アミノ酸配列ＹＣＡＲは、アミノ
酸残基Ｙ、Ｃ、ＡおよびＲのＬ体および／またはＤ体の
アミノ酸残基からなり、Ｘ２は任意のアミノ酸配列であ
る。

【００１１】Ｘ１は炭素数１〜７の飽和アルキル鎖、不
飽和アルキル鎖または−ＯＨおよび／または−ＣＯＯＨ
もしくは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂ の基で置換されてい
る飽和アルキル鎖で、任意の水素原子１〜３個がアミノ
基に置換された塩基性有機化合物である。

【００１２】Ｘ１は本ペプチドのＮ末端側に結合し、好
ましくはアミノ基を１〜３個有するＬ体またはＤ体のＫ
もしくはＲなどの塩基性アミノ酸である。Ｘ２はＹＣＡ
ＲＥＰＰＴ（アミノ酸残基Ｙ、Ｃ、ＡおよびＲはＬ体お
よび／またはＤ体からなる）に続く任意のアミノ酸配列
であれば良く、好ましくは、ＲＴＮＡＹＷＧ、ＲＴＦＡ
ＹＷＧ、ＲＴＮＡＹＷＧＱＧおよびＲＴＦＡＹＷＧＱＧ
である。但し、各アミノ酸配列は、アミノ酸残基Ａ、
Ｆ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、ＷおよびＹの各アミノ酸残基
のＬ体および／またはＤ体からなる。さらに、血液中で
の滞留時間をコントロールすることを目的に、本ペプチ
ドのＮ末端およびＣ末端は、化学的修飾が施されていて
も良い。

【００１３】例えば、Ｘ１がアミノ酸である場合、その
Ｎ末端の化学修飾方法としては、アセチル化、グアニジ
ル化、アミジン化、還元アルキル化、カルバミル化、ス
クシニル化、マレイル化、アセトアセチル化、ニトロト
ロポニル化、ジニトロフェニル化、トリニトロフェニル
化、ベンジルオキシカルボニル化、ｔ−ブトキシカルボ
ニル化、９−フルオレニルメトキシカルボニル化をあげ
ることができ、好ましくはアセチル化をあげることがで
きる。

【００１４】また、Ｘ２のＣ末端カルボキシル基の化学
修飾法としては、好ましくはアミド化、エステル化また
はアルコール化をあげることができ、特に好ましくはア
ミド化をあげることができる。

【００１５】さらに、前記ペプチドは、水溶液に溶解し
た場合に様々な陽イオン、陰イオンおよび塩を形成する
が、いずれの形態のペプチドも本技術に含まれるもので
ある。

【００１６】本発明腫瘍親和性ペプチドは、アプライド
バイオシステムズ社製ペプチド合成機により合成し、固
相ビーズに結合した状態から脱保護基とビーズ切り放し
を同時に行い、その後、逆相系カラムを用いた高速液体
クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）にて精製し、目的ペプチ
ドを得た。その他、Ｆｍｏｃ法などのペプチド固相合成
法でも常套的に合成可能である。

【００１７】該ペプチドは、診断を目的に生理食塩水、
および水性緩衝液などに溶解し、放射性金属と反応させ
標識することが可能である。テクネチウム−９９ｍ、レ
ニウム−１８６またはレニウム−１８８の場合、該ペプ
チドに適当なレドックス電位を有する塩化第一スズのご
とき還元剤を加え、過テクネチウム酸ナトリウム溶液ま
たは過レニウム酸ナトリウム溶液と混合する常套の方法
により標識ペプチドの調製が可能である。銅−６２また
はインジウム−１１１の場合は、該ペプチドと銅−６２
イオンを含む中性の塩類溶液またはインジウム−１１１
イオンを含む弱酸性水溶性溶液を混合することで調製が
可能である。また、イットリウム−９０の場合、該ペプ
チドとイットリウム−９０イオンを含む弱酸性から弱ア
ルカリ性の水溶性溶液中で混合することで調製が可能で
ある。必要によりＨＰＬＣにより不純物および未反応の
過テクネチウム酸イオン、過レニウム酸イオン、銅−６
２イオン、インジウム−１１１イオンおよびイットリウ
ム−９０イオンを除くことも可能である。

【００１８】さらに、薬学的に受容されるアスコルビン
酸、ｐ−アミノ安息香酸等の安定化剤、水溶性緩衝液等
のｐＨ調製剤、Ｄ−マンニトール等の賦形剤、および放
射化学的純度を改良するのに役立つクエン酸、酒石酸、
マロン酸等の促進剤とともに用時調製用キットの形態で
も提供が可能である。

【００１９】本発明の腫瘍親和性ペプチドを含有してな
る放射性金属標識診断剤は、ボーラス投与による静脈注
射などの一般的に用いられる非経口手段により投与で
き、その投与量は患者の体重、年令および適当な放射線
イメージング装置等の諸条件を考慮し、イメージングが
可能と考えられる放射能量が決定される。ヒトを対象と
する場合、通常は１８５ＭＢｑ〜１１１０ＭＢｑの範囲
が好ましい。

【００２０】また、本発明の腫瘍親和性ペプチドを含有
してなる放射性金属標識治療剤の場合は、ボーラス投与
による静脈注射などの一般的に用いられる非経口手段に
より投与でき、その投与量は、患者の体重、年令、性別
および治療部位等を考慮し、治療が可能と考えられる放
射能量が決定される。ヒトを対象とした場合、通常は、
レニウム−１８６およびレニウム−１８８の場合、３７
ＭＢｑ〜１８５００ＭＢｑの範囲であり、好ましくは３
７０ＭＢｑ〜７４００ＭＢｑである。イットリウム−９
０の場合は、３７ＭＢｑ〜３７００ＭＢｑの範囲であ
り、好ましくは３７ＭＢｑ〜１１１０ＭＢｑである。以
下に本技術を実施例を用い、更に具体的に説明する。な
お、Ｄ体のアミノ酸残基は、D-アミノ酸残基と記載し
た。

【００２１】

【実施例】

（実施例１） ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧの合成 アプライドバイオシステムズ社製ペプチド合成機（モデ
ル４３１Ａ）を用い、Ｆｍｏｃ法によりＨＭＰ（4-Hydr
oxy-Methyl-Phenoxy Methyl-Copolystyrene-1%Divinyl-
Benzene Resin ）樹脂を用いてＯ．２５ｍＭスケールの
条件で合成を行った。ペプチドの切出しは、６．５％フ
ェノール、２．２％エタンジチオール（ＥＤＴ）および
４．３％チオアニソールを含む８２．６％トリフルオロ
酢酸（ＴＦＡ）水中で１．０時間反応させて行った。精
製は、カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＲ＆ＤＤ−ＯＤＳ−５
−ＳＴ（２０×１５０ｍｍ）、溶出速度：８ｍｌ／分、
溶出液Ａ：０．１％ＴＦＡ／精製水、溶出液Ｂ：０．１
％ＴＦＡ／アセトニトリル、濃度勾配：０分（１５％
Ｂ）→１００分（５０％Ｂ）→１２０分（７５％Ｂ）の
条件の下、液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）を用い
て行った。なお、ＨＭＰ樹脂のかわりにプレロードレジ
ンを用いても同様に合成が可能であった。

【００２２】さらに、ウォーターズ社製ＰＩＣＯ・ＴＡ
Ｇ−ＴＭワークステーションを用い、得られた主ピーク
に対するアミノ酸組成を求め、目的ペプチドであること
を確認した後、アミノ酸組成の一致したピークを凍結乾
燥し、ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ（以下、
ペプチド−１という。）の凍結乾燥品６２．４ｍｇ（２
９．３μｍｏｌ）を得た。以下に得られたペプチドのア
ミノ酸組成の分析値（分子当たりの個数）を示す。丸か
っこ内は、目的ペプチドのアミノ酸組成の理論値（分子
当たりの個数）を示す。

【００２３】ペプチド−１＝Ｇｌｘ：１．９６（２）、
Ｇｌｙ：２．４４（２）、Ｐｒｏ：２．２１（２）、Ｌ
ｙｓ：０．９３（１）、Ａｒｇ：２．００（２）、Ｔｈ
ｒ：２．３０（２）、Ａｌａ：１．８７（２）、Ｔｙ
ｒ：２．１４（２）、Ｃｙｓ：０．３５（１）、Ｐｈ
ｅ：０．９３（１）、Ｔｒｐ：−（１）。

【００２４】ペプチド合成機の信頼性を確認するため、
アプライドバイオシステムズ社製ペプチド自動分析装置
を用い、得られたペプチドのアミノ酸配列を求めた。分
析の結果、Ｎ末端１３番目のＡまでの配列が目的配列と
一致した。以上のことから、本ペプチドが、ＫＹＣＡＲ
ＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧのアミノ酸配列を有するペ
プチドであることが確認された。

【００２５】（実施例２） ＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡＹＷＧ、ＹＣＡＲＥＰＰＴＲ
ＴＮＡＹＷＧおよびＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱ
Ｇの合成 実施例１記載の方法に従い、ＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡ
ＹＷＧ（以下、ペプチド−２という。）、ＹＣＡＲＥＰ
ＰＴＲＴＦＡＹＷＧ（以下、ペプチド−３という。）お
よびＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ（以下、ペプ
チド−４という。）を合成し、アミノ酸組成を求めた
後、アミノ酸組成の一致したピークを凍結乾燥し、ペプ
チド−２の凍結乾燥品４２ｍｇ（２３．５μｍｏｌ）、
ペプチド−３の凍結乾燥品４０ｍｇ（２２μｍｏｌ）お
よびペプチド−４の凍結乾燥品２５ｍｇ（１２．５μｍ
ｏｌ）を得た。以下に得られたペプチドのアミノ酸組成
の分析値（分子当たりの個数）を示す。丸かっこ内は、
目的ペプチドのアミノ酸組成の理論値（分子当たりの個
数）を示す。

【００２６】ペプチド−２＝Ａｓｘ：１．１１（１）、
Ｇｌｘ：１．０４（１）、Ｇｌｙ：１．０９（１）、Ａ
ｒｇ：２．０（２）、Ｔｈｒ：２．０７（２）、Ａｌ
ａ：１．９３（２）、Ｐｒｏ：１．８８（２）、Ｔｙ
ｒ：１．７９（２）、Ｃｙｓ：０．８０（１）、Ｔｒ
ｐ：−（１）。

【００２７】ペプチド−３＝Ｇｌｘ：１．３５（１）、
Ｇｌｙ：１．３９（１）、Ａｒｇ：２．０（２）、Ｔｈ
ｒ：２．４８（２）、Ａｌａ：２．０５（２）、Ｐｒ
ｏ：２．１１（２）、Ｔｙｒ：１．７９（２）、Ｃｙ
ｓ：０．６８（１）、Ｐｈｅ：１．２２（１）、Ｔｒ
ｐ：−（１）。

【００２８】ペプチド−４＝Ｇｌｘ：１．９８（２）、
Ｇｌｙ：１．９５（２）、Ａｒｇ：２．３０（２）、Ｔ
ｈｒ：１．８４（２）、Ａｌａ：１．８９（２）、Ｐｒ
ｏ：２．３０（２）、Ｔｙｒ：１．８９（２）、Ｃｙ
ｓ：０．６（１）、Ｐｈｅ：０．９６（１）、Ｔｒｐ：
−（１）。

【００２９】（実施例３） D-ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧD-ＱＧ、D-ＫD-Ｙ
D-ＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ、ＫＹＣＡD-ＲＥ
ＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ、ＫＹＣＡＲＥＰＰＴD-ＲＴ
ＦＡＹＷＧＱＧ、ＫＹＣＡD-ＲＥＰＰＴD-ＲＴＦＡＹＷ
ＧＱＧ、ＫＹＣＡD-ＲＥＰＰＴD-ＲＴＦＡＹD-ＷＧＱ
Ｇ、ＫＹＣＡＲＥＰＰＴD-ＲＴＮＡＹＷＧＱＧ、ＫＹＣ
ＡＲＥＰＰＴＲD-ＴＮＡＹＷＧＱＧおよびＫＹＣＡＲＥ
ＰＰＴＲＴＮＡD-ＹＷＧＱＧの合成 実施例１記載の方法に従い、D-ＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴ
ＦＡＹＷＧD-ＱＧ（ペプチド−５という。）、D-ＫD-Ｙ
D-ＣＡＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ（ペプチド−６と
いう。）、ＫＹＣＡD-ＲＥＰＰＴＲＴＦＡＹＷＧＱＧ
（ペプチド−７という。）、ＫＹＣＡＲＥＰＰＴD-ＲＴ
ＦＡＹＷＧＱＧ（ペプチド−８という。）、ＫＹＣＡD-
ＲＥＰＰＴD-ＲＴＦＡＹＷＧＱＧ（ペプチド−９とい
う。）、ＫＹＣＡD-ＲＥＰＰＴD-ＲＴＦＡＹD-ＷＧＱＧ
（ペプチド−１０という。）、ＫＹＣＡＲＥＰＰＴD-Ｒ
ＴＮＡＹＷＧＱＧ（ペプチド−１１という。）、ＫＹＣ
ＡＲＥＰＰＴＲD-ＴＮＡＹＷＧＱＧ（ペプチド−１２と
いう。）およびＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡD-ＹＶＧＱ
Ｇ（ペプチド−１３という。）を合成し、アミノ酸組成
を求めた後、アミノ酸組成の一致したピークを凍結乾燥
し、ペプチド−５の凍結乾燥品４７ｍｇ（２２．１μｍ
ｏｌ）、 ペプチド−６の凍結乾燥品１１ｍｇ（５．１
６μｍｏｌ）、ペプチド−７の凍結乾燥品２９ｍｇ（１
３．６μｍｏｌ）、ペプチド−８の凍結乾燥品３２ｍｇ
（１５．０μｍｏｌ）、ペプチド−９の凍結乾燥品７４
ｍｇ（３４．７μｍｏｌ）、ペプチド−１０の凍結乾燥
品６７ｍｇ（３１．４μｍｏｌ）、ペプチド−１１の凍
結乾燥品３８．２ｍｇ（１７．９μｍｏｌ）、ペプチド
−１２の凍結乾燥品３７．７ｍｇ（１７．７μｍｏｌ）
およびペプチド−１３の凍結乾燥品６４．３ｍｇ（３
０．９μｍｏｌ）得た。以下に得られたペプチドのアミ
ノ酸組成の分析値（分子当たりの個数）を示す。丸かっ
こ内は目的ペプチドのアミノ酸組成の理論値（分子当た
りの個数）を示す。

【００３０】ペプチド−５＝Ｇｌｕ：１．９６（２）、
Ｇｌｙ：２．１８（２）、Ａｒｇ：１．９３（２）、Ｔ
ｈｒ：１．９５（２）、Ａｌａ：２．０５（２）、Ｐｒ
ｏ：２．１１（２）、Ｔｙｒ：１．７９（２）、Ｃｙ
ｓ：−（１）、Ｐｈｅ：１．０７（１）、Ｌｙｓ：０．
９６（１）、Ｔｒｐ：−（１）。

【００３１】ペプチド−６＝Ｇｌｕ：１．９３（２）、
Ｇｌｙ：２．２０（２）、Ａｒｇ：２．０２（２）、Ｔ
ｈｒ：１．８８（２）、Ａｌａ：１．９１（２）、Ｐｒ
ｏ：２．１３（２）、Ｔｙｒ：１．８９（２）、Ｃｙ
ｓ：−（１）、Ｐｈｅ：１．０９（１）、Ｌｙｓ：０．
９６（１）、Ｔｒｐ：−（１）。

【００３２】ペプチド−７＝Ｇｌｕ：１．９８（２）、
Ｇｌｙ：２．１８（２）、Ａｒｇ：１．８４（２）、Ｔ
ｈｒ：２．０１（２）、Ａｌａ：１．９０（２）、Ｐｒ
ｏ：２．１５（２）、Ｔｙｒ：１．９１（２）、Ｃｙ
ｓ：−（１）、Ｐｈｅ：１．０４（１）、Ｌｙｓ：０．
９９（１）、Ｔｒｐ：−（１）。

【００３３】ペプチド−８＝Ｇｌｕ：１．９７（２）、
Ｇｌｙ：２．１６（２）、Ａｒｇ：１．９５（２）、Ｔ
ｈｒ：１．９８（２）、Ａｌａ：１．８４（２）、Ｐｒ
ｏ：２．０３（２）、Ｔｙｒ：２．０６（２）、Ｃｙ
ｓ：−（１）、Ｐｈｅ：１．０１（１）、Ｌｙｓ：０．
９９（１）、Ｔｒｐ：−（１）。

【００３４】ペプチド−９＝Ｇｌｕ：１．８５（２）、
Ｇｌｙ：２．０５（２）、Ａｒｇ：１．９３（２）、Ｔ
ｈｒ：２．０９（２）、Ａｌａ：２．０１（２）、Ｐｒ
ｏ：２．０１（２）、Ｔｙｒ：１．９２（２）、Ｃｙ
ｓ：−（１）、Ｐｈｅ：１．０４（１）、Ｌｙｓ：０．
９９（１）、Ｔｒｐ：−（１）。

【００３５】ペプチド−１０＝Ｇｌｕ：１．８３
（２）、Ｇｌｙ：２．１１（２）、Ａｒｇ：１．９４
（２）、Ｔｈｒ：２．０６（２）、Ａｌａ：１．９７
（２）、Ｐｒｏ：２．０１（２）、Ｔｙｒ：１．９３
（２）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｐｈｅ：１．０４（１）、
Ｌｙｓ：１．００（１）、Ｔｒｐ：−（１）。

【００３６】ペプチド−１１＝Ａｓｐ：０．９６
（１）、Ｇｌｕ：１．９７（２）、Ｇｌｙ：２．１８
（２）、Ａｒｇ：１．９８（２）、Ｔｈｒ：２．１１
（２）、Ａｌａ：１．８９（２）、Ｐｒｏ：２．００
（２）、Ｔｙｒ：１．９３（２）、Ｃｙｓ：−（１）、
Ｌｙｓ：１．００（１）、Ｔｒｐ：−（１）。

【００３７】ペプチド−１２＝Ａｓｐ：０．９８
（１）、Ｇｌｕ：１．９８（２）、Ｇｌｙ：２．１６
（２）、Ａｒｇ：１．９８（２）、Ｔｈｒ：２．０１
（２）、Ａｌａ：１．９６（２）、Ｐｒｏ：２．００
（２）、Ｔｙｒ：１．９４（２）、Ｃｙｓ：−（１）、
Ｌｙｓ：０．９９（１）、Ｔｒｐ：−（１）。

【００３８】ペプチド−１３＝Ａｓｐ：０．９６
（１）、Ｇｌｕ：１．９７（２）、Ｇｌｙ：２．１８
（２）、Ａｒｇ：２．００（２）、Ｔｈｒ：１．９９
（２）、Ａｌａ：２．０５（２）、Ｐｒｏ：２．０４
（２）、Ｔｙｒ：１．８９（２）、Ｖａｌ：０．９５
（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｌｙｓ：０．９７（１）。

【００３９】（実施例４） Ｃ末端修飾（アミド化）ペプチドの合成 実施例１記載の方法において、ＨＭＰ樹脂の替わりにミ
リジェンバイオリサーチ社製のＰＡＬ樹脂（Peptide Am
ide Linker）を用い、Ｃ末端がアミド化されたペプチド
−１を合成した。ペプチドの切出しは、６．５％フェノ
ール、２．２％ＥＤＴおよび４．３％チオアニソールを
含む８２．６％ＴＦＡ水中で１．５時間反応させて行っ
た。精製は、カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＳＨ
−３４３−５（２０×２５０ｍｍ）、溶出速度：８ｍｌ
／分、溶出液Ａ：０．１％ＴＦＡ／精製水、溶出液Ｂ：
０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、濃度勾配：０分（１
０％Ｂ）→１０分（１０％Ｂ）→５０分（７５％Ｂ）→
６０分（９０％Ｂ）の条件の下、液体クロマトグラフ法
（ＨＰＬＣ法）を用いて行い、アミノ酸組成を実施例１
記載の方法により行い、アミノ酸組成の一致したピーク
部分を凍結乾燥し、Ｃ末端アミド化ペプチド−１の凍結
乾燥品１０ｍｇ（４．６μｍｏｌ）を得た。

【００４０】（実施例５） Ｃ末端修飾（アミド化）およびＮ末端修飾（アセチル
化）ペプチドの合成 実施例４記載の方法により、Ｃ末端がアミド化されたペ
プチド−１を合成した後、切出しを行う前に、Ｎ末端を
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を活性
化剤として使用し、無水酢酸によりアセチル化を行っ
た。ペプチドの切出しは、実施例４記載の方法により行
った。また、アミノ酸組成の分析は、実施例１記載の方
法により行い、アミノ酸組成の一致したピーク部分を凍
結乾燥し、Ｃ末端アミド化およびＮ末端アセチル化ペプ
チド−１の凍結乾燥品１０ｍｇ（４．５μｍｏｌ）を得
た。

【００４１】（実施例６） テクネチウム−９９ｍ標識合成ペプチドの調製 グルコヘプタネート４０．３μｍｏｌ／３００μｌに塩
化第一スズ溶液１３０ｎｍｏｌ／５０μｌおよび過テク
ネチウム酸ナトリウム１０４９ＭＢｑを加え、全量を
１．３ｍｌとした。攪拌した後、室温で３０分間放置
後、セルロースアセテート膜電気泳導法にてグルコヘプ
タネートの標識純度が９５％以上であることを確認し
た。その内の２４２ＭＢｑ／３００μｌを実施例１で得
られたペプチド−１の０．４６μｍｏｌ／３００μｌに
加え、１００°Ｃの湯浴中に２０分間浸し、反応を完結
させ、目的のテクネチウム−９９ｍ−ペプチド−１を得
た。室温で放冷した後、ＨＰＬＣ法にて標識純度９８．
３％を確認した。

【００４２】（実施例７） ペプチド−１、ペプチド−２、ペプチド−３、ペプチド
−４のインビトロにおけるテクネチウム−９９ｍ標識率
の比較 実施例６で得られたテクネチウム−９９ｍ−ペプチド−
１および同様の方法により得たテクネチウム−９９ｍ−
ペプチド−２〜４を用い、それぞれ調製後１時間、３時
間、６時間放置した後、カラム：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ
ｐｕｒｅｓｉｌ５μｍ Ｃ１８（４．６×１５０ｍ
ｍ）、溶出速度：１ｍｌ／分、溶出液Ａ：０．１％ＴＦ
Ａ／精製水、溶出液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリ
ル、濃度勾配：０分（１０％Ｂ）→５分（１０％Ｂ）→
３５分（５０％Ｂ）→４５分（７５％Ｂ）の条件の下、
液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）を用いて、テクネ
チウム−９９ｍ標識率の時間的変化を求めた。その結果
を表１に示す。

【００４３】

【表１】

【００４４】その結果、ペプチド−２、ペプチド−３お
よびペプチド−４は、調製後３時間点で医薬品に用いる
場合の標識率の指標となる９５％以下であるうえ、時間
経過に伴う分解が顕著であり、標識の不安定さが示され
た。これに比べ、本発明ペプチド−１の標識率は、標識
後１時間点で９８％以上と高標識率を示し、さらに標識
後６時間点でも標識率９６％以上であり、時間経過に伴
っても分解されず安定で、高標識率を維持することが確
認された。

【００４５】（実施例８） テクネチウム−９９ｍ標識ペプチド−１、ペプチド−
２、ペプチド−３、ペプチド−４、ペプチド−５、ペプ
チド−６、ペプチド−７、ペプチド−８、ペプチド−
９、ペプチド−１０、ペプチド−１１、ペプチド−１
２、ペプチド−１３およびＫＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡ
ＹＷＧＱＧの体内動態の比較 予めラボナール麻酔を施したＳＤ系ラット（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−ＤａｗｌｅｙＲａｔｓ）１４０〜２００ｇを用
い、実施例６で得られたテクネチウム−９９ｍ−ペプチ
ド−１、実施例７で得られたテクネチウム−９９ｍ−ペ
プチド−２、３および４、実施例６の方法に従い調製し
たテクネチウム−９９ｍ−ペプチド−５、６、７、８、
９、１０、１１、１２、１３およびＫＹＣＡＲＥＰＰＴ
ＲＴＮＡＹＷＧＱＧ（以下、ペプチド−１４という。）
の３５ＭＢｑ〜４５ＭＢｑを尾静脈内投与し、５分、３
０分、６０分、１８０分後に屠殺し、各臓器の放射能分
布の割合をシングルチャンネルカウンターを用いて求め
た。その結果を表２〜表２９に示した。

【００４６】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−１は、
表２〜表３に示したように、投与後５分点で全放射能量
の２０％、投与後６０分点で全放射能量の８０％の放射
能が尿中へ移行した。他の内臓器に顕著な集積はみられ
ず、放射能の蓄積は認められなかった。

【００４７】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−２は、
表４〜表５に示したように、投与後５分点で全放射能量
の約３．０％、投与後６０分で全放射能量の約３３％の
放射能が尿中へ移行した。また、ほとんどの内臓器には
放射能の蓄積はみられなかったが、腎臓へ投与後５分で
約２９％、投与後６０分で約４９％の放射能の集積が認
められた。

【００４８】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−３は、
表６〜表７に示したように、投与後５分点で全放射能量
の約４．０％、投与後６０分で全放射能量の約４２％の
放射能が尿中へ移行した。また、腎臓へ投与全放射能量
の約１８％が１８０分までほぼ一定に集積し、さらに肝
臓および小腸への放射能の移行も確認された。

【００４９】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−４は、
表８〜表９に示したように、投与後５分点で全放射能量
の約２．０％、投与後６０分で全放射能量の約２８％の
放射能が尿中へ移行した。また、投与後５分で全放射能
量の約１６％、６０分後では全放射能量の約３２％が腎
臓に集積した。さらに肝臓、小腸への放射能の移行が確
認され、ペプチド−２とペプチド−３の中間的な体内動
態を示すと考えられた。

【００５０】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−１４
は、表２８〜２９に示したように、投与後５分で全放射
能量の約１３％、投与後６０分で全放射能量の６８％の
放射能が尿中へ移行した。また、腎臓においては、投与
後５分で全放射能量の約１３％、６０分後では８％と、
経時的に減少傾向がみられ、顕著な内蔵器への蓄積は認
められなかった。

【００５１】以上よりテクネチウム−９９ｍ−ペプチド
−２〜４はいずれも内蔵器、特に腎臓に高い集積が認め
られ、体幹部を診断する際に好ましくない性質を有して
いるが、本発明のペプチドであるテクネチウム−９９ｍ
−ペプチド−１およびテクネチウム−９９ｍ−ペプチド
−１４は、腎臓、肝臓等の内蔵器への集積も低く、さら
に投与放後速やかに尿中に排泄され、放射診断剤として
用いるのに好ましい体内動態を示した。

【００５２】また、表１０〜表２１中、表１４、表１
５、表１８、表１９、表２０および表２１にみられるよ
うに、５番目のアミノ酸残基のＡｒｇをＤ体化させたペ
プチド−７、９および１０は、Ｌ体のペプチドに比べ、
肝臓および小腸の全放射能に対する割合が減少し、腎尿
路系への排泄経路の移行が促進された。この結果から、
バックグランドが低く、腹部イメージングに好適な放射
性診断剤として有用な、体内動態が示唆された。

【００５３】

【表２】

【００５４】

【表３】

【００５５】

【表４】

【００５６】

【表５】

【００５７】

【表６】

【００５８】

【表７】

【００５９】

【表８】

【００６０】

【表９】

【００６１】

【表１０】

【００６２】

【表１１】

【００６３】

【表１２】

【００６４】

【表１３】

【００６５】

【表１４】

【００６６】

【表１５】

【００６７】

【表１６】

【００６８】

【表１７】

【００６９】

【表１８】

【００７０】

【表１９】

【００７１】

【表２０】

【００７２】

【表２１】

【００７３】

【表２２】

【００７４】

【表２３】

【００７５】

【表２４】

【００７６】

【表２５】

【００７７】

【表２６】

【００７８】

【表２７】

【００７９】

【表２８】

【００８０】

【表２９】

【００８１】（実施例９） テクネチウム−９９ｍ標識合成ペプチドのインビボ安定
性 実施例５で得られたテクネチウム−９９ｍ−ペプチド−
１をラットに投与後、１時間点で屠殺し、血液を採取し
た。また、実施例６で得られたテクネチウム−９９ｍ−
ペプチド−２においても同様の方法で採血した。得られ
たペプチド−１およびペプチド−２の血液は、各々４０
００ｒｐｍ／１０分の条件の下、遠心分離し、血清と血
液に分離した。次いで血清を０．２μｍのメンブランフ
ィルターで濾過後、ＨＰＬＣ分析を行い、投与前ＨＰＬ
Ｃクロマトチャートのパターンと比較してペプチドのイ
ンビボ安定性を比較検討した。

【００８２】その結果、テクネチウム−９９ｍ−ペプチ
ド−２は、投与前ＨＰＬＣクロマトチャートのパターン
と比べて複数のピークが新たに現れ、血液中で他の物質
から影響を受けているものと考えられた。一方、本発明
ペプチドであるテクネチウム−９９ｍ−ペプチド−１
は、投与前のクロマトチャートのパターンでは、リテン
ションタイム１６分に現れたピークが、血清中では、リ
テンションタイム１２分にピークが現れ、投与前より約
４分早いものの、単一のピークであり、Ｔｃ−９９ｍ−
ペプチド−２のように複数のピークではなかった。従っ
て、Ｔｃ−９９ｍ−ペプチド−１は、単一の状態で血清
中に存在しており、テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−
２よりも放射化学的に安定であることが示唆された。図
１および図２に両ペプチドのＨＰＬＣクロマトグラムを
表す図を示した。

【００８３】（実施例１０） テクネチウム−９９ｍ標識合成ペプチドの担癌ヌードマ
ウスのイメージング 実施例１、６記載の方法により得られたテクネチウム−
９９ｍ−ペプチド−１４を調製した。以下に得られたテ
クネチウム−９９ｍ−ペプチド−１４のアミノ酸組成の
分析値（分子当たりの個数）示す。丸かっこ内は、アミ
ノ酸組成の理論値（分子当たりの個数）を示す。

【００８４】ペプチド−１４＝Ａｓｎ：１．１（１）、
Ｇｌｘ：２．０（２）、Ｇｌｙ：２．１（２）、Ａｒ
ｇ：１．９（２）、Ｔｈｒ：２．０（２）、Ａｌａ：
１．９（２）、Ｐｒｏ：２．１（２）、Ｔｈｒ：２．０
（２）、Ｌｙｓ：０．９（１）、Ｃｙｓ：−（１）、Ｔ
ｒｐ：−（１）。

【００８５】次いで、腫瘍細胞ＨＥｐ２ (Human Epider
moid Carcinoma ; ATCC No.CCL 23)の５×１０⁶ Ｃｅｌ
ｌを１．０ｍｌの培養液 (Minimum essential medium(E
agle's) with Eagle's BSS, 90% ; fetal bovine seru
m, 10%)に懸濁させ、その内の１００μｌをＢＡＬＢ／
Ｃ ｎｕ／ｎｕ マウス（６週齢）の体側部皮下注射
し、２週間後、腫瘍が０．３ｇ前後に成長したことを確
認したマウスにラボナール麻酔を施し、上記で得られた
テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−１４および実施例７
で得られたテクネチウム−９９ｍ−ペプチド−２の１５
ＭＢｑ〜２０ＭＢｑを尾静脈内投与し、５分および２０
分後にガンマカメラにてイメージを撮像した。図３、図
４、図５および図６に両ペプチドの投与後５分点および
２０分点における全身シンチグラムを示した。

【００８６】その後、直に屠殺し各臓器の放射能分布を
ＮａＩシングルチャンネルカウンターにて測定し、〔腫
瘍〕／〔筋肉〕比（〔Ｔ〕／〔Ｍ〕比）を求めた。投与
後、２０分点のテクネチウム−９９ｍ−ペプチド−１４
の〔Ｔ〕／〔Ｍ〕比は、４．５０±０．７１（ｎ＝
３）、テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−２は、３．３
８±０．７１（ｎ＝３）とテクネチウム−９９ｍ−ペプ
チド−１４に比べ、１．０％強低い値を示し、腹部が強
く描出された。この結果から、本発明のアミノ酸残基Ｌ
ｙｓをＮ末端に結合させたことで、体幹部のイメージが
良好になることが示され、放射性診断剤として有用であ
ることが示唆された。

【００８７】（実施例１１） テクネチウム−９９ｍ標識合成ペプチドのヒトにおける
インビトロ安定性 実施例８で得られたテクネチウム−９９ｍ−ペプチド−
８を１０倍等量のヒト血漿 (ロックランド社製 : STERI
LE PLASMA EDTA含有) と混合し３７℃でインキュベーシ
ョンを行った。また、実施例６で得られたテクネチウム
−９９ｍ−ペプチド−１においても同様の方法で混合し
た。

【００８８】混合してから５分後、３０分後に０．２μ
ｍのメンブランフィルターでろ過後、ＨＰＬＣ分析を行
った。混合前のペプチド−１のＨＰＬＣクロマトグラム
のパターンと比較し、インビトロ安定性を比較検討し
た。図７、図８、図９、図１０図１１、図１２、図１
３、図１４および図１５にテクネチウム−９９ｍ−ペプ
チド−１およびテクネチウム−９９ｍ標識された各ペプ
チドとヒト血漿を混合後、４℃、５分点および３０分
点、３７℃、５分点および３０分点におけるＨＰＬＣの
クロマトグラムを示した。

【００８９】

【表３０】

【００９０】

【表３１】

【００９１】その結果、用いた全放射能に対する未確認
物質の割合は、テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−１の
場合、混合後４℃、５分点で５．３％、３０分点で４０
％の新たなピークが確認された。これに対し、アミノ酸
配列１０残基目のＡｒｇをＤ体化させたテクネチウム−
９９ｍ−ペプチド−８は、混合後４℃、５分点で０％、
３０分点で３．２％であった。

【００９２】また、血漿内の酵素の影響につき、両ペプ
チドの混合後、４℃および３７℃の５分点における未確
認物質の割合による検討を行った。テクネチウム−９９
ｍ−ペプチド−１は、混合後４℃、５分点において５．
３％、混合後３７℃、５分点において１２．５％である
のに対し、テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−８は、混
合後４℃、５分点において０％、混合後３７℃、５分に
おいて０％であり、血漿内酵素の影響をほとんど受けな
いことが確認された。以上から、アミノ酸配列の一部を
適当なＤ体に変えることで、生体内安定性を増加させる
ことが可能であることが示唆された。

【００９３】（実施例１２） ペプチド−１４の抗原親和性 従来ペプチドＹＣＡＲＥＰＰＴＲＴＮＡＹＷＧが結合す
るとされるムチンコアタンパク質のエピトープ（抗原部
位）ＶＴＳＡＰＤＴＲＰＡＰＧＳＴをペプチド合成し、
さらに牛血清アルブミン（ＢＳＡ）にコンジュゲートさ
せたものを人工抗原として用いてペプチド−１４の抗原
親和性をラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で測定した。
以下に該方法につき、詳細を述べる。

【００９４】５０ｍｍｏｌ炭酸ナトリウム緩衝液ｐＨ
９．５に１０μｇ／ｍｌの濃度で溶解した人工抗原溶液
をポリスチレンビーズ（直径６．３５ｍｍ）が１入った
２ｍｌチューブ毎に２００μｌ分注し、４℃で一晩静置
した。その後、０．０５％（Ｖ／Ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０
ＰＢＳ（Phosphate buffer saline pH 7.5）の洗浄液で
チューブ内を３回洗浄した。ポリスチレンビーズ表面で
人工抗原が結合していない部分をブロックするため、１
％ＢＳＡ−ＰＢＳを該チューブ毎に２００μｌ分注し室
温で３時間静置させた後、洗浄液で該チューブ内を３回
洗浄した。

【００９５】ペプチド−１４を５００、１００、５０、
１０、５、１、０．５、０．１および０．０５μｇ／ｍ
ｌに１％プリオネクス（ペンタファーム社：アルブミン
代用剤）を含むＰＢＳで段階希釈した。また、ペプチド
−３の配列をＣＤＲ部分に有する親抗体（マウス型モノ
クローナル抗体）を１％プリオネクスを含むＰＢＳで１
５μｇ／ｍｌに調製した。段階希釈したペプチドを含む
溶液を各濃度別に２００μｌ上記チューブ内に分注し、
次いで先に調製した抗体液１００μｌを各濃度に加え、
室温で３時間静置させた。その後、洗浄液でチューブ内
を３回洗浄した。

【００９６】ヨウ素−１２５で標識したヒツジ抗マウス
抗体（アマシャム社：3.7 MBq/ml）を１％ＢＳＡ−ＰＢ
Ｓで１００倍に希釈し、これを該チューブに２００μｌ
分注し、３７℃で２時間静置させた後、洗浄液でチュー
ブ内を３回洗浄し、オートウェルカウンターを用い、放
射能活性を測定した。この結果を表３２、図１６に示
す。また、これから得られたサチュレーションカーブお
よびスキャッチャードプロットを図１７及び図１８に示
す。以上からペプチド−１４の抗原親和性はＫａ＝２．
３４×１０⁷ と表され、腫瘍抗原親和性が確認された。

【００９７】

【表３２】

【００９８】

【発明の効果】本発明により、放射性金属による高い標
識率、さらに生体内でも容易に代謝されず正常組織、特
に腎臓および肝臓には集積しない、ヒトを含む哺乳動物
の乳癌、卵巣癌、大腸癌等の体幹部の病的組織を描出お
よび治療するのに有用な腫瘍親和性ペプチド、該ペプチ
ドと放射性金属からなる放射性金属標識ペプチドおよび
それらを含有してなる放射性診断剤および放射性治療剤
を提供することが可能となった。

【図面の簡単な説明】

【図１】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−１の投与後
のＨＰＬＣのクロマトグラムを示す図である。

【図２】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−２の投与後
のＨＰＬＣのクロマトグラムを示す図である。

【図３】担癌ヌードマウスを用いたテクネチウム−９９
ｍ−ペプチド−２の投与後、５分点における全身シンチ
グラムを示す写真である。（生物の形態）。

【図４】担癌ヌードマウスを用いたテクネチウム−９９
ｍ−ペプチド−２の投与後、２０分点における全身シン
チグラムを示す写真である。（生物の形態）。

【図５】担癌ヌードマウスを用いたテクネチウム−９９
ｍ−ペプチド−１４の投与後、５分点における全身シン
チグラムを示す写真である。（生物の形態）。

【図６】担癌ヌードマウスを用いたテクネチウム−９９
ｍ−ペプチド−１４の投与後、２０分点における全身シ
ンチグラムを示す写真である。（生物の形態）。

【図７】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−１のＨＰＬ
Ｃのクロマトグラムを示す図である。

【図８】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−１とヒト血
漿の混合物（４℃、５分点）におけるＨＰＬＣのクロマ
トグラムを示す図である。

【図９】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−１とヒト血
漿の混合物（４℃、３０分点）におけるＨＰＬＣのクロ
マトグラムを示す図である。

【図１０】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−１とヒト
血漿の混合物（３７℃、５分点）におけるＨＰＬＣのク
ロマトグラムを示す図である。

【図１１】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−１とヒト
血漿の混合物（３７℃、３０分点）におけるＨＰＬＣの
クロマトグラムを示す図である。

【図１２】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−８とヒト
血漿の混合物（４℃、５分点）におけるＨＰＬＣのクロ
マトグラムを示す図である。

【図１３】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−８とヒト
血漿の混合物（４℃、３０分点）におけるＨＰＬＣのク
ロマトグラムを示す図である。

【図１４】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−８とヒト
血漿の混合物（３７℃、５分点）におけるＨＰＬＣのク
ロマトグラムを示す図である。

【図１５】テクネチウム−９９ｍ−ペプチド−８とヒト
血漿の混合物（３７℃、３０分点）におけるＨＰＬＣク
ロマトグラムを示す図である。

【図１６】ペプチド−１４を用いたペプチド濃度変化に
伴う放射能比変化を示す図である

【図１７】ペプチド−１４を用いたサチュレーションカ
ーブを示す図である。

【図１８】ペプチド−１４を用いたスキャッチャードプ
ロットを示す図である。 整理番号 ９５０５

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【表２９】

【表３０】

【表３１】

【表３２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 39/395 Ｔ Ｃ０７Ｍ 5:00 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ (72)発明者 鷲野 弘明 千葉県袖ケ浦市北袖３番地１ 日本メジフ ィジックス株式会社中央研究所内

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アミノ酸１文字表示法でＸ１−ＹＣＡＲＥ
   ＰＰＴ−Ｘ２のアミノ酸配列からなるアミノ酸残基数２
   ０以下の腫瘍親和性ペプチドまたはその塩。但し、Ｘ１
   は１〜３個のアミノ基を有する塩基性有機化合物、アミ
   ノ酸配列ＹＣＡＲは、アミノ酸残基Ａ、Ｃ、ＲおよびＹ
   のＬ体および／またはＤ体からなり、Ｘ２は任意のアミ
   ノ酸配列である。
2. 【請求項２】Ｘ１は、炭素数１〜７の飽和アルキル鎖、
   不飽和アルキル鎖または−ＯＨおよび／または−ＣＯＯ
   Ｈもしくは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂ の基で置換されて
   いる飽和アルキル鎖で、任意の位置の水素原子１〜３個
   がアミノ基に置換された請求項１記載の腫瘍親和性ペプ
   チドまたはその塩。
3. 【請求項３】アミノ酸１文字表示法でＸ１がＬ体または
   Ｄ体のＫまたはＲである請求項１または２記載の腫瘍親
   和性ペプチドまたはその塩。
4. 【請求項４】アミノ酸１文字表示法でＸ１がＬ体または
   Ｄ体であるＫ、Ｘ２がＬ体および／またはＤ体のアミノ
   酸残基Ｒ、Ｔ、Ｎ、Ａ、Ｙ、ＷおよびＧからなるアミノ
   酸配列ＲＴＮＡＹＷＧである請求項１、２または３記載
   の腫瘍親和性ペプチドまたはその塩。
5. 【請求項５】アミノ酸１文字表示法でＸ１がＬ体または
   Ｄ体であるＫ、Ｘ２がＬ体および／またはＤ体のアミノ
   酸残基Ｒ、Ｔ、Ｎ、Ａ、Ｙ、Ｗ、ＧおよびＱからなるア
   ミノ酸配列ＲＴＮＡＹＷＧＱＧである請求項１、２また
   は３記載の腫瘍親和性ペプチドまたはその塩。
6. 【請求項６】Ｎ末端がアセチル化、グアニジル化、アミ
   ジン化、還元アルキル化、カルバミル化、スクシニル
   化、マレイル化、アセトアセチル化、ニトロトロポニル
   化、ジニトロフェニル化、トリニトロフェニル化、ベン
   ジルオキシカルボニル化、ｔ−ブトキシカルビニル化お
   よび９−フルオレニルメトキシカルボニル化の群から選
   択される化学修飾が施された請求項１、２、３、４また
   は５の腫瘍親和性ペプチドまたはその塩。
7. 【請求項７】Ｎ末端がアセチル化された請求項６記載の
   腫瘍親和性ペプチドまたはその塩。
8. 【請求項８】Ｃ末端がアミド化またはエステル化のいず
   れかの化学修飾が施された請求項１、２、３、４または
   ５の腫瘍親和性ペプチドまたはその塩。
9. 【請求項９】Ｎ末端が、アセチル化、グアニジル化、ア
   ミジン化、還元アルキル化、カルバミル化、スクシニル
   化、マレイル化、アセトアセチル化、ニトロトロポニル
   化、ジニトロフェニル化、トリニトロフェニル化、ベン
   ジルオキシカルボニル化、ｔ−ブトキシカルビニル化お
   よび９−フルオレニルメトキシカルボニル化の群から選
   択される化学修飾、およびＣ末端にアミド化またはエス
   テル化のいずれかの化学修飾が施された請求項１、２、
   ３、４または５記載の腫瘍親和性ペプチドまたはその
   塩。
10. 【請求項１０】Ｎ末端がアセチル化、Ｃ末端がアミド化
    またはエステル化された請求項９記載の腫瘍親和性ペプ
    チド。
11. 【請求項１１】請求項１、２、３、４、５、６、７、
    ８、９または１０記載の腫瘍親和性ペプチドまたはその
    塩と放射性金属からなる放射性金属標識ペプチド。
12. 【請求項１２】請求項１１記載の放射性金属標識ペプチ
    ドを含有してなる放射性診断剤。
13. 【請求項１３】放射性金属がテクネチウム−９９ｍであ
    る請求項１２記載の放射性診断剤。
14. 【請求項１４】放射性金属がレニウム−１８６またはレ
    ニウム−１８８である請求項１２記載の放射性診断剤。
15. 【請求項１５】放射性金属が銅−６２である請求項１２
    記載の放射性診断剤。
16. 【請求項１６】放射性金属がインジウム−１１１である
    請求項１２記載の放射性診断剤。
17. 【請求項１７】請求項１１記載の放射性金属標識ペプチ
    ドを含有してなる放射性治療剤。
18. 【請求項１８】放射性金属がレニウム−１８６またはレ
    ニウム−１８８である請求項１７記載の放射性治療剤。
19. 【請求項１９】放射性金属がイットリウム−９０である
    請求項１７記載の放射性治療剤。