ES2224131T3 - Analogos de somatostatina hexpeptidicos ciclicos. - Google Patents

Analogos de somatostatina hexpeptidicos ciclicos.

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ES2224131T3 ES95928109T ES95928109T ES2224131T3 ES 2224131 T3 ES2224131 T3 ES 2224131T3 ES 95928109 T ES95928109 T ES 95928109T ES 95928109 T ES95928109 T ES 95928109T ES 2224131 T3 ES2224131 T3 ES 2224131T3
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Richard T. Dean
William Mcbride
John Lister-James
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A REACTIVOS Y PEPTIDOS TERAPEUTICOS, INCLUYENDO REACTIVOS Y PEPTIDOS RADIOTERAPEUTICOS, Y PARA RADIODIAGNOSTICO. ESPECIALMENTE, LA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS PEPTIDICOS CICLICOS Y ANALOGOS DE SOMATOSTATINA, Y A LAS FORMAS DE REALIZACION DE DICHOS PEPTIDOS, MARCADAS RADIACTIVAMENTE CON UN RADIOISOTOPO, ASI COMO A METODOS DE UTILIZACION DE DICHOS PEPTIDOS, PARA FINALIDADES DE RADIODIAGNOSTICO Y RADIOTERAPIA.

Description

Análogos de somatostatina hexapeptídicos cíclicos.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
Esta invención se refiere a agentes y péptidos terapéuticos, a agentes y péptidos radioterapéuticos, y a agentes y péptidos para radiodiagnóstico. Específicamente, la invención se refiere a derivados y análogos peptídicos cíclicos de somatostatina, y a realizaciones de dichos péptidos marcados con radioisótopos de yodo.
2. Descripción de la técnica anterior
La somatostatina es un tetradecapéptido que se produce endógenamente por el hipotálamo y el páncreas en seres humanos y otros mamíferos. El péptido presenta la fórmula:
Fórmula I
1
(Se pueden encontrar abreviaturas de una sola letra para aminoácidos en la publicación Biochemistry, de G. Zubay (2ª ed.), 1988, (MacMillan Publishing: Nueva York), pág. 33). Este péptido ejerce una amplia variedad de efectos biológicos in vivo. Se sabe que actúa fisiológicamente sobre el sistema nervioso central, el hipotálamo, el páncreas y el tubo digestivo.
La somatostatina inhibe la liberación de insulina y de glucagón procedentes del páncreas, inhibe la liberación de la hormona del crecimiento procedente del hipotálamo y reduce las secreciones gástricas. Por lo tanto, la somatostatina presenta aplicaciones clínicas y terapéuticas para el alivio de cierto número de dolencias y enfermedades, tanto en seres humanos como en otros animales. La somatostatina nativa presenta una utilidad limitada, sin embargo, debido al corto tiempo de semivida in vivo, en que es degradada rápidamente por peptidasas. Por esta razón, se han desarrollado en la técnica anterior análogos de somatostatina que presentan una estabilidad mejorada
in vivo.
Freidinger, en la patente de los EE.UU. nº 4.235.886, da a conocer análogos de somatostatina hexapeptídicos cíclicos que son útiles en el tratamiento de cierto número de enfermedades en seres humanos.
Coy y Murphy, en la patente de los EE.UU. nº 4.485.101, dan a conocer análogos de somatostatina dodecapeptídicos sintéticos.
Freidinger, en la patente de los EE.UU. nº 4.611.054, da a conocer análogos de somatostatina hexapeptídicos cíclicos que son útiles en el tratamiento de cierto número de enfermedades en seres humanos.
Nutt, en la patente de los EE.UU. nº 4.612.366, da a conocer análogos de somatostatina hexapeptídicos cíclicos que son útiles en el tratamiento de cierto número de enfermedades en seres humanos.
Coy et al., en la patente de los EE.UU. nº 4.853.371, dan a conocer análogos de somatostatina octapeptídicos sintéticos.
Coy y Murphy, en la patente de los EE.UU. nº 4.871.717, dan a conocer análogos de somatostatina heptapeptídicos sintéticos.
Coy et al., en la patente de los EE.UU. nº 4.904.642, dan a conocer análogos de somatostatina octapeptídicos sintéticos.
Taylor et al., en la patente de los EE.UU. nº 5.073.541, dan a conocer un procedimiento para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas.
Brady, en el documento EP 0.113.029, da a conocer análogos de somatostatina hexapeptídicos dicíclicos que son útiles en el tratamiento de cierto número de enfermedades en seres humanos.
Bauer et al., en el documento EP 0.187.622, dan a conocer derivados de somatostatina que son útiles en el tratamiento de cierto número de enfermedades en seres humanos.
Eck y Moreau, en el documento EP 0.389.180, dan a conocer análogos de somatostatina octapeptídicos terapéuticos.
Coy y Murphy, en la Solicitud de Patente Internacional Serie nº WO 91/09065, dan a conocer análogos de somatostatina para usos terapéuticos.
Schally et al., en el documento EP 0.450.480, dan a conocer péptidos cíclicos para uso terapéutico.
Bodgen y Moreau, en en la Solicitud de Patente Internacional Serie nº WO 92/13554, dan a conocer composiciones y procedimientos para el tratamiento de enfermedades cutáneas proliferativas.
La somatostatina ejerce sus efectos uniéndose a receptores específicos expresados en la superficie celular de células que constituyen el sistema nervioso central, el hipotálamo, el páncreas y el tubo digestivo. Se ha encontrado que estos sitios de unión de somatostatina de alta afinidad están abundantemente expresados en la superficie celular de la mayoría de los tumores con actividad endocrina que surgen a partir de dichos tejidos. La expresión de sitios de unión de alta afinidad para somatostatina constituye un marcador para dichas células tumorales, y se puede explotar la unión específica con somatostatina para localizar e identificar células tumorales in vivo.
Son conocidos en la técnica anterior procedimientos para radiomarcar análogos de somatostatina que han sido modificados con el fin de que contengan un aminoácido tirosina (Tyr o Y).
Albert et al., en la Solicitud de Patente del Reino Unido 8927255.3, describe la gammagrafía utilizando derivados de somatostatina, tales como octreótido marcado con ^{123}I.
Bakker et al., 1990, en la publicación J. Nucl. Med. 31: 1501-1509, describen la yodación radiactiva de un análogo de somatostatina y su utilidad en la detección de tumores in vivo.
Bakker et al., 1991, en la publicación J. Nucl. Med. 32: 1184-1189, enseñan la utilidad de somatostatina radiomarcada para la gammagrafía in vivo.
Bomanji et al., 1992, en la publicación J. Nucl. Med. 33: 1121-1124, describen la utilización de octreótido yodado (Tyr-3) para la formación de imágenes médicas de tumores carcinoides metastásicos.
La utilización de agentes quelantes para el radiomarcado de proteínas es conocida en la técnica anterior, y los procedimientos para marcar péptidos con Tc-99m se dan a conocer en la Publicación Internacional PCT WO94/00489. Las Publicaciones Internacionales PCT WO94/00489 y WO95/00553 también describen análogos peptídicos cíclicos de somatostatina que pueden tener agentes quelantes unidos a ellos, para que se les pueda radiomarcar.
Se ha encontrado que muchos de los péptidos que se unen a receptores de somatostatina, conocidos en la técnica anterior, tienen una mala biodisponiblidad cuando se analizan para uso como agentes terapéuticos, y tienen una mala biodistribución cuando se analizan para uso como agentes de diagnóstico, debido a su lipofilia elevada y, en consecuencia, captación rápida por el hígado. En consecuencia, aún existe la necesidad, en la técnica, de compuestos sintéticos que se unan a receptores de somatostatina y que tengan una elevada estabilidad in vivo, y a la vez sean suficientemente hidrófilos de forma que no sufran una rápida eliminación hepática de la circulación sistémica al administrarlos. Los pequeños péptidos sintéticos de la presente invención satisfacen esta necesidad en la técnica.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona análogos de somatostatina que son péptidos cíclicos para aplicaciones terapéuticas, incluyendo aplicaciones radioterapéuticas, y aplicaciones de diagnóstico, incluyendo aplicaciones de radiodiagnóstico, en particular aplicaciones gammagráficas. A diferencia de la somatostatina nativa y de los análogos de somatostatina conocidos en la técnica anterior, los péptidos cíclicos de la invención no comprenden un enlace de azufre. La invención proporciona asimismo análogos de somatostatina peptídicos cíclicos, en los que dichos péptidos están covalentemente unidos a un resto que modifica la farmacocinética del compuesto. La invención proporciona también péptidos cíclicos radiomarcados que son agentes para gammagrafía, agentes de radiodiagnóstico y agentes radioterapéuticos. Los agentes radioterapéuticos de la invención comprenden reactivos peptídicos cíclicos radiomarcados con un radioisótopo citotóxico de yodo, preferiblemente yodo-125 o yodo-131. También se proporciona el uso de tales péptidos cíclicos, reactivos peptídicos cíclicos y realizaciones radiomarcadas de los mismos, en la preparación de un medicamento.
La invención proporciona péptidos cíclicos, cada uno de los cuales es un análogo de somatostatina, como una composición de manera que comprenda un péptido que se une al receptor de somatostatina, y que tienen la fórmula
Fórmula II
ciclo(A^{4}-B^{1}B^{2}B^{3}B^{4}-C^{4})
en la que B^{1} es D- o L-Phe, o D- o L-Tyr, o D- o L-Nal, o Ain; B^{2} es D- o L-Trp; B^{3} es D- o L-Lys, o Hly, Achxa, Amf, Aec, Apc, Aes o Aps; B^{4} es Thr, Ser, Val, Phe, Ile, Abu, Nle, Leu, Nva, Nal o Aib; C^{4} es un L-\alpha-aminoácido en el que la cadena lateral está covalentemente enlazada a un mono- u oligosacárido que comprende de 2 a alrededor de 10 restos de sacárido, o un polioxanión, un resto sulfonilo, o una sulfonamida; y A^{4} es un D-aminoácido lipófilo, o un L-(\alpha-N-alquil)aminoácido lipófilo, o L-prolina. Este resto es un resto peptídico cíclico, en el que el término amino del resto A^{4} está covalentemente enlazado con el término carboxilo del resto C^{4}. En una realización preferida, B^{1} es fenilalanina o tirosina, B^{2} es D-triptófano, B^{3} es lisina y B^{4} es treonina o valina.
En ciertas realizaciones de los péptidos que se unen al receptor de la somatostatina, proporcionados por la invención, la cadena lateral de C^{4} está covalentemente enlazada a un mono- u oligosacárido que comprende de 2 a alrededor de 10 restos de sacárido, o un polioxanión, un resto sulfonilo, o una sulfonamida, realizándose dicho enlace covalente preferiblemente a través de un grupo enlazante bivalente seleccionado del grupo que consta de un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, una amina o una amina sustituida, o -HNO-, -CR_{2}-CR_{2}-, -CR_{2}-O-, -CR_{2}-S-, -CR_{2}-C(O)-, -C(O)-CR_{2}-, -O-CR_{2}-, -S-CR_{2}-, -NRC(O)-, -CR_{2}-SO-, -SO- CR_{2}-, -COO-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}-NH-, -SC(O)-, -C(O)S-, -C\equivC-, -CR=CR-, y -C(O)NR-, en los que cada R es independientemente H o alquilo inferior, y dos grupos R geminales se pueden tomar juntos como un alquilideno inferior. En una realización preferida, B^{1} es fenilalanina o tirosina, B^{2} es D-triptófano, B^{3} es lisina y B^{4} es treonina o valina.
En otras realizaciones de los péptidos cíclicos que se unen al receptor de la somatostatina, proporcionados por la invención, la cadena lateral de C^{4} es -(CH_{2})_{n}SR^{1}, en la que n es un número entero de 1-4, y R^{1} es alquilo inferior, hidroxialquilo, o alcoxialquilo. En una realización preferida, B^{1} es fenilalanina o tirosina, B^{2} es D-triptófano, B^{3} es lisina y B^{4} es treonina o valina.
También se proporcionan agentes que se unen al receptor de la somatostatina, que comprenden multímeros de los péptidos cíclicos que se unen al receptor de la somatostatina, de la invención. De este modo, la invención proporciona una composición de materia que comprende un péptido que se une al receptor de la somatostatina, que tiene la fórmula:
Fórmula III
(ciclo(A^{4}-B^{1}B^{2}B^{3}B^{4}-C^{4}))_{m}
en la que m es un número entero de 2 a 6; B^{1} es D- o L-Phe, o D- o L-Tyr, o D- o L-Nal, o Ain; B^{2} es D- o L-Trp; B^{3} es D- o L-Lys, o Hly, Achxa, Amf, Aec, Apc, Aes o Aps; B^{4} es Thr, Ser, Val, Phe, Ile, Abu, Nle, Leu, Nva, o Aib; C^{4} es un L-\alpha-aminoácido en el que la cadena lateral es -(CH_{2})_{n}SR^{2}, en la que n es un número entero de 1-4, y R^{2} es un enlace que une covalentemente dos péptidos que se unen al receptor de la somatostatina, o en la que R^{2} es un resto enlazante polivalente que está enlazado covalentemente a un número de 2 a 6 de los péptidos que se unen al receptor de la somatostatina, para formar un agente polivalente multimérico de unión al receptor de la somatostatina; y A^{4} es un D-aminoácido lipófilo, o un L-(\alpha-N-alquil)aminoácido lipófilo, o L-prolina. En una realización preferida, B^{1} es fenilalanina o tirosina, B^{2} es D-triptófano, B^{3} es lisina y B^{4} es treonina o valina.
La invención proporciona asimismo composiciones farmacéuticas que comprenden los péptidos que se unen a receptores de somatostatina de la invención, en un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los análogos de somatostatina de la invención son terapéuticamente útiles para el alivio de enfermedades y de otras dolencias en seres humanos y en otros animales. Se pueden usar en un procedimiento para el alivio de enfermedades relacionadas con la somatostatina en animales, preferiblemente en seres humanos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de los análogos de somatostatina de la invención al animal. En realizaciones preferidas, la cantidad del análogo de somatostatina que se administra es de alrededor de 0,1 a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal/día.
Otro aspecto de la presente invención proporciona reactivos para preparar radiofármacos para radioterapia y radiodiagnóstico, incluyendo preferiblemente agentes para gammagrafías. Cada uno de tales reactivos comprende un péptido, que es un análogo de la somatostatina según la invención, enlazado covalentemente a un resto que se une a un radiomarcador.
La pérdida de actividad biológica puede ocurrir in vivo usando somatostatina nativa, o cualquier análogo de la somatostatina que tenga un enlace de disulfuro. De este modo, los péptidos de la presente invención son ventajosos per se como análogos de la somatostatina con respecto a la somatostatina nativa o análogos de la somatostatina que comprendan un enlace de disulfuro, debido a que no comprenden tal enlace inestable de disulfuro y, por tanto, son intrínsecamente más estables y resistentes a la oxidación química.
Una ventaja de los análogos de somatostatina proporcionados por esta invención es que el enlace covalente cíclico actúe para proteger al péptido de la degradación por exopeptidasas. Además, la estructura cíclica confiere un grado de rigidez conformacional al péptido que puede actuar para potenciar la unión del péptido a su diana biológica (es decir, al receptor de la somatostatina).
Se ha encontrado que muchos de los péptidos que se unen al receptor de somatostatina, conocidos hasta ahora, tienen una mala biodisponibilidad como agentes terapéuticos, y una mala biodistribución como agentes de diagnóstico, debido a una farmacocinética inadecuada, tal como una captación demasiado rápida por el hígado in vivo. Otra ventaja de los péptidos que se unen al receptor de somatostatina de la presente invención es que su elevada estabilidad in vivo se combina con una farmacocinética más adecuada para uso como producto farmacéutico.
Los péptidos cíclicos de la invención pueden comprender asimismo un resto enlazante polivalente. Los restos enlazantes polivalentes de la invención comprenden por lo menos dos grupos funcionales enlazantes idénticos capaces de enlazarse covalentemente a péptidos cíclicos análogos de somatostatina, o a restos que se unen a radiomarcadores, o a ambos. Los grupos funcionales enlazantes preferidos son aminas primarias o secundarias, grupos hidroxilo, grupos de ácido carboxílico o grupos reactivos con tiol. En realizaciones preferidas, los restos enlazantes polivalentes están constituidos por bis-succinimidilmetiléter (BSME), ácido 4-(2,2-dimetilacetil)benzoico (DMBA), N-[2-(N',N'-bis(2-succinimidoetil)aminoetil)]-N^{6},N^{9}-bis(2- metil-2-mercapto-propil)-6,9-diazanonanamida (BAT-BS), tris(succinimidil-etil)amina (TSEA), bis-succinimidohexano(BSH), 4-(O-CH_{2}CO-Gly-Gly-Cys.amida)-2-metilpropiofenona (ETAC), tris(acetamidoetil)amina, éter bis-acetamidometílico, éter bis-acetamidoetílico, \alpha,\varepsilon-bis-acetil-lisina, lisina y 1,8-bis-acetamido-3,6-dioxaoctano, o derivados de los mismos.
Realizaciones preferidas específicas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción más detallada de ciertas realizaciones preferidas y de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona péptidos cíclicos que son análogos de somatostatina y que no comprenden un enlace de disulfuro. Dichos análogos de somatostatina poseen de ese modo una mayor estabilidad in vivo en comparación con somatostatina nativa o con análogos de somatostatina que comprenden un enlace de disulfuro. Dichos péptidos cíclicos son por sí mismos agentes terapéuticos para aliviar enfermedades y otras dolencias en animales, incluyendo seres humanos.
Se proporcionan asimismo mediante la invención péptidos cíclicos que se pueden radioyodar y que son de ese modo útiles en aplicaciones radioterapéuticas y de radiodiagnóstico.
La invención proporciona un procedimiento para la preparación de un medicamento para usar los análogos de somatostatina de la invención para aliviar enfermedades u otras dolencias en animales, con preferencia en seres humanos. Dichas enfermedades y dolencias incluyen, pero sin limitarse a ellas, diabetes y retinopatía relacionada con diabetes, cirrosis hepática e infección de hepatitis, úlceras sangrantes y otras hemorragias gastrointestinales, pancreatitis, trastornos del sistema nervioso central, trastornos endocrinos, enfermedad de Alzheimer, acromegalia y otras enfermedades y trastornos relacionados con la producción de niveles inapropiados de hormona del crecimiento in vivo, y cáncer, particularmente los cánceres cuyo crecimiento depende o está influenciado por la producción de hormona del crecimiento o de somatostatina. Las dosis de los análogos de somatostatina proporcionados por la invención pueden ser las mismas que las dosis de somatostatina nativa utilizadas rutinariamente para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas o de otras; o se pueden administrar menores cantidades de los compuestos de la invención debido a su tiempo de semivida más prolongado in vivo.
Cada realización de la invención que contiene un péptido cíclico que se une al receptor de somatostatina está constituida de una secuencia de aminoácidos. El término aminoácido tal como se utiliza en la presente invención incluye todos los _{L}- y _{D}-aminoácidos, de origen natural y de otro origen. Los reactivos que comprenden péptidos que se unen al receptor de somatostatina proporcionados por la invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, los siguientes ejemplos ilustrativos de las realizaciones de péptidos de la invención:
ciclo.(N-CH_{3})F.YW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CO.K.amida)
ciclo.(N-CH_{3})F.YW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CONH_{2})
ciclo.(N-CH_{3})F.YW_{D}KV.Hcy(CH_{2}COOH)
ciclo.(N-CH_{3})F.YW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CO. (\varepsilon-K)KCYRALVDTLKFVTQAEGAK.amida)
ciclo.(N-CH_{3})F.YW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CO. (\varepsilon-K)GCRALVDTLKFVTQAEGAK.amida)
ciclo.(N-CH_{3})F.YW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CO. (\varepsilon-K)KCKRALVDTLKFVTQAEGAK.amida)
ciclo.(N-CH_{3})F.YW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CO. (\varepsilon-K)GCYRALVDTLKFVTQAEGAK.amida)
ciclo.(N-CH_{3})F.YW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CO. (\varepsilon-K)YRALVDTLKFVTQAEGAK.amida)
Tal como se utilizan en la presente memoria, los siguientes aminoácidos y análogos de aminoácidos se representan mediante las siguientes abreviaturas: Ac es un grupo acetilo; ma es un grupo de ácido mercaptoacético; Aca es ácido 6-aminocaproico; Hcy es homocisteína; Hyp es hidroxiprolina; Hhc es homohomocisteína (3-mercaptopropilglicina); Pen es penicilamina; Mob es el grupo protector de sulfhidrilo 4-metoxibencilo; Acm es el grupo protector de sulfhidrilo acetamidometilo; Aib es ácido aminoisobutírico; Nal es 2-naftilalanina; Ain es ácido 2-aminoindan-2-carboxílico; Hly es homolisina; Achxa es 4-aminociclohexilalanina; Amf es 4-aminometilfenilalanina; Aec es S-(2-aminoetil)cisteína; Apc es S-(3-aminopropil)cisteína; Aes es O-(2-aminoetil)serina; Aps es O-(3-aminopropil)serina; Abu es ácido 2-aminobutírico; Nva es norvalina; F_{D} es _{D}-fenilalanina; W_{D} es _{D}-triptófano; Y_{D} es _{D}-tirosina; Cpa es _{L}-(4-clorofenil)alanina; Thp es ácido 4-aminotetrahidrotiopiran-4-carboxílico; _{D}-Nal es _{D}-2-naftilalanina; Dpg es dipropilglicina; y Nle es norleucina. Todos los aminoácidos de origen natural se abrevian utilizando abreviaturas estándares (que se pueden encontrar en la publicación Biochemistry de G. Zubay (2ª ed.), 1988 (MacMillen Publishing: Nueva York) pág. 33.
Para los fines de la presente invención, los aminoácidos de origen natural se caracterizan como lipófilos (alanina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, tirosina, prolina, triptófano y valina, así como derivados S-alquilados de cisteína), hidrófilos (asparagina, glutamina, treonina, y serina), ácidos (ácido glutámico y ácido aspártico), y básicos (arginina, histidina y lisina). T(CH_{2}OH) representa un resto de treoninol, en el que el grupo carboxilo del aminoácido está reducido a alcohol primario, que se incorpora en el péptido utilizando el procedimiento de Neugebauer et al. (1990, Peptides: Proceedings of the 11th American Peptide Symposium, págs. 1020-21). Se entiende que \varepsilon-K representa un enlace covalente por medio del grupo \varepsilon-amino en la cadena lateral de un resto de lisina. \delta-Orn representa un resto de ornitina en el que el grupo \delta-amino, en lugar del grupo \alpha-amino típico, está enlazado covalentemente al grupo carboxilo del aminoácido contiguo para formar un enlace peptídico. \gamma-Dab representa un resto de ácido 2,4-diaminobutírico en el que el grupo \gamma-amino está enlazado covalentemente al grupo carboxilo del aminoácido contiguo para formar un enlace peptídico. \beta-Dap representa un resto de ácido 1,3-diaminopropiónico en el que el grupo \beta-amino está enlazado covalentemente al grupo carboxilo del aminoácido contiguo para formar un enlace peptídico. (BMME) es bis-maleimidometil-éter; (BSME) es bis-succinimidometiléter; y (DTPA) es ácido dietilentriamin-pentaacético. Hcy(grupo alquilo) es homocisteína, S-alquilada con el grupo entre paréntesis. S(Bn) es un resto serina en el que el oxígeno hidroxílico de la cadena lateral comprende un enlace de tipo éter con un grupo bencilo.
También será comprendida por los expertos en la técnica la convención usada aquí de representar, subrayándolo, un enlace covalente entre átomos y grupos de átomos, tales como el término amino y el término carboxilo que da como resultado los péptidos cíclicos de la invención, o representaciones similares de enlazamiento covalente entre el átomo de azufre de la cadena lateral de un resto de cisteína o derivado del mismo y un grupo acilo del terminal amino u otro resto. El uso del término "ciclo" en este documento pretende indicar que el péptido se cicla por formación de un enlace covalente entre los átomos del grupo amino sustituido o no sustituido amino terminal y el término carboxílico del péptido.
Para los fines de la presente invención, el término "poli(N-carboxialquil)amina" pretende describir una serie de compuestos ejemplificados por ácido nitrilotriacético, ácido iminodiacético, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA).
Para los fines de la presente invención, el término "polioxianión" se entiende que comprende sulfatos, fosfatos, sulfonatos, fosfonatos y otros compuestos similares.
Los péptidos análogos de somatostatina de la presente invención se pueden sintetizar químicamente in vitro. Los péptidos de la presente invención se pueden preparar en general ventajosamente en un sintetizador de péptidos. Se pueden sintetizar péptidos de la presente invención en los que el resto que se une a radiomarcadores se enlaza covalentemente al péptido durante la síntesis química in vitro, utilizando técnicas bien conocidas para las personas expertas en la materia. Dichos péptidos, enlazados covalentemente al resto que se une a radiomarcadores durante la síntesis, son ventajosos debido a que se pueden determinar sitios específicos de enlazamiento
covalente.
Los reactivos para gammagrafías proporcionados por la presente invención se pueden utilizar para visualizar órganos, tales como el riñón, para diagnosticar trastornos en dichos órganos, y tumores, en particular tumores gastrointestinales, mielomas, carcinoma de pulmón de células pequeñas y otros APUDomas, tumores endocrinos tales como carcinomas tiroideos medulares y tumores la pituitaria, tumores cerebrales tales como meningiomas y astrocitomas; y también se pueden realizar gammagrafías de tumores de la próstata, de mama, de colon y de ovarios. De acuerdo con la presente invención, los reactivos peptídicos radiomarcados se administran en una única dosis unitaria inyectable. Los reactivos peptídicos radiomarcados, proporcionados por la invención, se pueden administrar por vía intravenosa en cualquier medio convencional para una inyección intravenosa, tal como un medio salino acuoso, o en un medio de plasma sanguíneo. Generalmente, la dosis unitaria que se ha de administrar presenta una radioactividad de alrededor de 0,01 mCi a alrededor de 100 mCi, con preferencia de 1 mCi a 20 mCi. El volumen de la solución que se ha de inyectar en una dosis unitaria es de alrededor de 0,01 ml a alrededor de 10 ml. Después de una administración intravenosa puede tener lugar la gammagrafía in vivo en cuestión de unos pocos minutos. Sin embargo, si se desea, la gammagrafía puede tener lugar en el plazo de horas o incluso más tarde, después de que el péptido radiomarcado se ha inyectado a un paciente. En la mayoría de los casos, se acumulará una cantidad suficiente de la dosis administrada, en la zona en la que se lleva a cabo la gammagrafía, durante alrededor de 0,1 horas, para permitir la realización de la gammagrafía. De acuerdo con la presente invención, se puede utilizar cualquier procedimiento convencional gammagráfico para fines de diagnóstico.
Las realizaciones radiomarcadas de la invención también tienen utilidad como guías quirúrgicas para identificar, durante la cirugía, tejido tumoral que se expresa en el receptor de somatostatina. Para tal uso en cirugía guiada por gammagrafías, se puede reconocer el tejido canceroso, invisible de otro modo para el cirujano, y se puede extirpar durante la cirugía de otro modo convencional.
Los péptidos cíclicos que se unen al receptor de somatostatina de la invención también se pueden utilizar clínicamente como agentes terapéuticos para activar la regresión de ciertos tipos de tumores, particularmente los que expresan receptores de somatostatina. Los péptidos cíclicos análogos de somatostatina de la invención se pueden utilizar asimismo para reducir la hipersecreción hormonal que acompaña con frecuencia a ciertos cánceres, tales como los APUDomas. Los péptidos de la invención utilizados como agentes terapéuticos se pueden administrar mediante cualquier vía apropiada, incluyendo la vía intravenosa, subcutánea, intramuscular o bucal, y en cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable, en dosis que varían de alrededor de 0,1 a alrededor de 49 mg/kg de peso corporal/día.
La presente invención proporciona asimismo péptidos radiomarcados con radioisótopos citotóxicos de yodo, tales como yodo-125 y yodo-131, que se pueden utilizar para la radioterapia de ciertos tumores, tal como se ha descrito anteriormente. Para este fin, se puede administrar una cantidad de isótopo radiactivo de alrededor de 10 mCi a alrededor de 200 mCi por cualquier vía clínica adecuada, con preferencia mediante una inyección intravenosa.
Los procedimientos para preparar y marcar dichos compuestos se ilustran más completamente en los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos ilustran ciertos aspectos del procedimiento anteriormente descrito y los resultados ventajosos, y se muestran a título de ilustración y no de limitación.
Ejemplo 1 Síntesis de péptidos en fase sólida
Se llevó a cabo una síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS) a una escala de 0,25 milimoles (mmol) utilizando un sintetizador de péptidos de Applied Biosystems modelo 431A, y utilizando protección del extremo amino con 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), acoplando con diciclohexilcarbodiimida/hidroxibenzo-triazol o hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio/hidroxibenzotriazol (HBTU/HOBT), y utilizando resina p-hidroximetilfenoxi-metilpoliestireno (HMP) o resina Sasrin™ para los ácidos del terminal carboxilo, o resina amídica Rink para las amidas del terminal carboxilo.
Cuando fue apropiado, se sintetizaron los siguientes derivados de aminoácidos. La homocisteína se preparó mediante hidrólisis alcalina de la lactona de _{L}-homocisteína, o mediante reducción de _{L}-homocisteína usando sodio metálico en amoníaco líquido. Cuando sea apropiado, en los péptidos de la invención se pueden introducir restos de treoninol, en los que el grupo carboxilo del aminoácido está reducido a alcohol primario, utilizando el procedimiento de Neugebauer et al. (1990, Peptides: Proceedings of the 11th American Peptide Symposium, págs. 1020-21). Se prepararon Fmoc.Hcy(Trt) y Fmoc.Pen(Trt) a partir de los aminoácidos apropiados mediante tritilación con trifenilmetanol en TFA, seguido de una derivatización con Fmoc, tal como se describe por Atherton et al. (1989, Solid Phase Peptide Synthesis, IRL Press: Oxford). Se preparó Fmoc.homohomo-cisteína(Trt) reduciendo éster \alpha-metílico del ácido N,N-bis-Boc-glutámico con borano-THF, seguido de una mesilación y una reacción con tritil-mercaptida, seguido de la eliminación de los grupos Boc con BF_{3}OEt_{2} en ácido acético, y a continuación una derivatización con Fmoc como se ha descrito anteriormente. Se preparó fenil-CH_{2}CHBrCOOH tratando fenilalanina (en una disolución de agua y TFA/ saturada con NaBr) con nitrito de sodio, seguido de una destilación para recuperar el producto puro.
Cuando fue apropiado, se introdujeron grupos 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo y 2-bromo-3-fenilpropionilo utilizando el ácido apropiado, halogenado en posición 2, como el último resto acoplado durante la SPPS, o tratando el N terminal libre, del aminoácido peptídico unido a la resina, con ácido halogenado en posición 2/diisopropilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida/NMP o con anhídrido de un ácido halogenado en posición 2/diisopropiletilamina/NMP.
Cuando fue apropiado, se hicieron reaccionar, a pH 10 durante 0,5-4 horas, a temperatura ambiente, péptidos que contienen grupos tiol con restos complejantes de Tc-99m, que tienen protegidos el grupo tiol y que contienen cloroacetilo, seguido de acidificación con ácido acético y evaporación de la disolución, para dar el aducto de péptido con sulfuro correspondiente. La desprotección y purificación se realizaron rutinariamente según lo descrito, para producir el conjugado de péptido-quelante.
Cuando fue apropiado, se prepararon aductos de BSME haciendo reaccionar péptidos que contenían un único tiol (5 a 50 mg/ml en DMF tamponado a pH 7 con N-metilmorfolina o N-etilmorfolina, o con tampón de fosfato de sodio 50 mM, pH 7-8, que contenía opcionalmente EDTA 0,5 mM o DMF o THF o acetonitrilo) con 0,5 equivalentes molares de BMME (bis-maleimidometiléter) disuelto previamente en acetonitrilo a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 18 horas. La disolución se concentró y el producto se purificó mediante HPLC.
Cuando fue apropiado, se prepararon aductos de TSEA haciendo reaccionar un péptido que contenía un único tiol (en concentraciones de 10 a 100 mg/ml de péptido en DMF tamponado a pH 7 con N-metilmorfolina o con N-etilmorfolina, o 5 a 50 mg/ml de péptido en fosfato de sodio 50 mM, pH 7-8, que contenía opcionalmente EDTA 0,5 mM o DMF o THF o acetonitrilo) con 0,33 equivalentes molares de TMEA (tris(2-maleimidoetil)amina) disuelta previamente en acetonitrilo o DMF, con o sin 1 equivalente molar de trietanolamina, a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 18 horas. Dichas mezclas de reacción que contenían aductos se concentraron, y los aductos se purificaron a continuación utilizando una HPLC.
Cuando fue apropiado, se puede introducir el resto (DTPA) utilizando el procedimiento de Bakker et al. (1991, Life Sci. 49: 1583-1591, que se incorpora en la presente memoria como referencia).
Cuando fue apropiado, los precursores peptídicos se ciclaron (entre los términos amino y carboxilo) haciendo reaccionar con difenilfosforilazida la amina libre N-terminal y el ácido libre C-terminal, cuyas cadenas laterales estaban protegidas.
Los péptidos unidos a la resina Sasrin™ se separaron de la misma usando una disolución de TFA al 1% en diclorometano, para producir el péptido protegido. Cuando fue apropiado, los precursores peptídicos protegidos se ciclaron entre los términos amino y carboxilo haciendo reaccionar con difenilfosforilazida la amina libre amino terminal y el ácido libre carboxilo terminal, cuyas cadenas laterales estaban protegidas.
Los productos unidos a la resina amídica Rink o a la resina HMP se separaron rutinariamente de ellas, y los péptidos ciclados protegidos se desprotegieron usando una disolución que comprende ácido trifluoroacético (TFA), o TFA y cloruro de metileno, y que comprende opcionalmente agua, tioanisol, etanoditiol, y trietilsilano o triisopropilsilano en relaciones de 100:5:5:2,5:2, durante 0,5-3 horas a temperatura ambiente. Cuando fue apropiado, los productos se volvieron a S-tritilar en trifenolmetanol/TFA, y los grupos N-Boc se reintrodujeron en el péptido usando (Boc)_{2}O.
Los productos unidos a la resina se separaron rutinariamente de la misma utilizando una disolución de ácido trifluoroacético o de ácido trifluoroacético y cloruro de metileno, que contenía opcionalmente agua, tioanisol, etanoditiol y trietilsilano, preparada en relaciones de 100 :5 : 5 : 2,5 : 2 durante 0,5 a 3 h a temperatura ambiente. Los péptidos brutos se purificaron mediante una cromatografía preparativa de líquidos de alta presión (HPLC) utilizando una columna Waters Delta Pak C18 y un gradiente de elución que utiliza ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1 % en agua modificada con acetonitrilo. El acetonitrilo se evaporó de las fracciones eluidas, que se liofilizaron a continuación. La identidad de cada producto se confirmó mediante una espectroscopia de masas mediante bombardeo con átomos rápidos (FABMS) o mediante una espectroscopia de masas por electropulverización (ESMS).
En la siguiente Tabla I se muestran análogos de somatostatina comparativos sintetizados tal como se proporciona en la presente memoria, así como los productos de dicha síntesis identificados por FABMS.
TABLA I
2
Las abreviaturas de una única letra para aminoácidos se pueden encontrar en la publicación Biochemistry (2ª ed.), de G. Zubay, 1988 (MacMillen Publishing: Nueva York) pág. 33: Ac = acetilo; Acm = acetamidometilo; ma = ácido mercaptoacético; Mob = 4-metoxibencilo; Aca = ácido 6-aminocaproico; Hyp = hidroxiprolina; Hly = homolisina; Apc = _{L}-(S-(3-aminopropil)cisteína; F_{D} = _{D}-fenilalanina; W_{D} = _{D}-triptófano; Y_{D} = _{D}-tirosina; Cpa = _{L}-(4-clorofenil)alanina; Thp = ácido 4-amino-tetrahidrotiopiran-4-carboxílico; _{D}-Nal = _{D}-2-naftilalanina; Dpg = dipropilglicina; Nle =
norleucina; Hcy = homocisteína; Hhc = homohomocisteína; Pen = penicilamina; Aib = ácido aminoisobutírico; Nal =
2-naftilalanina; D-Nal = D-2-naftilalanina; Ain = ácido 2-aminoindan-2-carboxílico; Achxa = 4-amino-ciclohexil-alanina; Amf = 4-aminometil-fenilalanina; Aec = S-(2-aminoetil)cisteína; Apc = S-(3-aminopropil)cisteína; Aes = O-(2-aminoetil)serina; Aps = O-(3-aminopropil)serina; Abu = ácido 2-aminobutírico; Nva = norvalina; T(CH_{2}OH) = treoninol (en el que el resto de ácido carboxílico ha sido reducido a alcohol primario); \varepsilon-K = un resto de lisina en un péptido en el que el enlace peptídico implica el grupo \varepsilon-amino en la cadena lateral de lisina en lugar del grupo \alpha-amino; \delta-Orn = un resto de ornitina en el que el grupo \delta-amino, en lugar del grupo \alpha-amino típico, está enlazado covalentemente al grupo carboxilo del aminoácido contiguo, para formar un enlace peptídico; \gamma-Dab = un resto de ácido 2,4-diaminobutírico en el que el grupo \gamma-amino está enlazado covalentemente al grupo carboxilo del aminoácido contiguo, para formar un enlace peptídico; \beta-Dap = un resto de ácido 1,3-diaminopropiónico en el que el grupo \beta-amino está enlazado covalentemente al grupo carboxilo del aminoácido contiguo, para formar un enlace peptídico; (BMME) = bis-maleimidometiléter; (BSME) = bis-succinimidometiléter; (DTPA) = ácido dietilentriaminopentaacético.
Ejemplo 2 Inhibición de la unión de (^{125}I-Tyr^{11})somatostatina-14 a membranas de células tumorales pancreáticas de rata AR42J
Se demostró la capacidad de diversos análogos de somatostatina comparables a los análogos de somatostatina de la invención para unirse in vitro a receptores de somatostatina, ensayando la capacidad de dichos análogos para inhibir la unión de un análogo de somatostatina radiomarcado a membranas celulares que contenían receptores de somatostatina. La estirpe celular de tumor pancreático de rata, AR42J, que expresa el receptor de somatostatina, se cultivó en medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM) complementado con 10% de suero bovino fetal (FBS) y glutamina 8 mM en una atmósfera con 5% de CO_{2} humidificada, a una temperatura de 37ºC en matraces T. Las células recogidas se homogeneizaron en un tampón Tris-HCl 50 mM frío (pH 7,4), y el material homogeneizado se centrifugó a continuación a 39.000 g durante 10 min a una temperatura de 4ºC. Los peletes se lavaron una vez con disolución tampón, y a continuación se volvieron a suspender en una disolución enfriada con hielo de Tris-HCl 10 mM (pH 7,4). Se incubaron partes alícuotas iguales de esta preparación de membranas celulares con (^{125}I-Tyr^{11})somatostatina-14 (a una concentración final de 0,5 nM y 750.000 cpm/ml, a una actividad específica de 2.000 Ci/mmol, Amersham, Arlington Heights, IL) y péptido a una concentración final de 10^{-11} M a 10^{-6} M en una disolución de HEPES 50 mM (pH 7,4) que contenía 1% de seroalbúmina bovina (BSA), MgCl_{2} 5 mM, Trasylol (200.000 Unidades Internacionales), bacitracina (0,02 mg/ml) y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (0,02 mg/ml) durante 25 min a una temperatura de 30ºC. Utilizando un colector de filtración, esta mezcla se filtró a través de un filtro GC/F lavado con polietilenimina (Whatman, Maidstone, Inglaterra), y el residuo que permaneció sobre el filtro se lavó tres veces con 5 ml de disolución tampón HEPES fría. El filtro y una muestra de los líquidos de lavado del filtro se contaron a continuación en un contador de rayos gamma. Para determinar la unión no específica, el ensayo se realizó en presencia de somatostatina-14 no marcada, a 200 nM. Los datos del análisis, que incluyeron representaciones gráficas de Hill de los datos, proporcionaron las constantes de inhibición (véase Bylund y Yamamura, "Methods of receptor binding", en Methods in Neurotransmitter Receptor Analysis, Yamamura et al., compiladores, Raven Press: Nueva York, 1990).
Estos resultados se presentan en la siguiente Tabla. Los datos muestran que los péptidos presentan una alta afinidad de unión por receptores de somatostatina.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA II
3
Ejemplo 3 Localización y formación de imágenes in vivo de tumores que expresan receptores de somatostatina (SSTR) en ratas
Se llevó a cabo la formación de imágenes in vivo de receptores de somatostatina expresados por células tumorales de rata, esencialmente como se describe por Bakker et al. (1991, Life Sciences 49: 1593-1601).
Se implantaron intramuscularmente en el muslo trasero derecho de ratas Lewis de 6 semanas, en una suspensión de 0,05 a 0,1 ml por animal, células CA20948 de tumor pancreático de rata, descongeladas a partir de estirpes tumorales recolectadas congeladas. Los tumores se dejaron crecer hasta aproximadamente 0,5 a 2 g, se recolectaron, y las estirpes tumorales se usaron para implantarlas a un segundo grupo nuevo de ratas Lewis. Se repiten de esta manera los pases para producir generaciones sucesivas de animales con tumores. Los animales con tumores usados para los estudios in vivo son los que corresponden del tercer al quinto pase, y tienen tumores de 0,2 a 2 g.
Para los estudios de la especificidad de la localización del radiomarcador en los tumores, se les administra a los animales una dosis (4 mg/kg) subcutánea de octreótido quebloquea al SSTR, 30 minutos antes de la inyección del radiomarcador. (Este protocolo ha sido mostrado por Bakker et al., y da como resultado una reducción del 40% de la captación de ^{111}In-(DTPA)octreótido por el tumor.)
Se inmovilizaron ratas Lewis del tercer al quinto pase, que tienen células tumorales CA20948, y se les inyectó intravenosamente, vía la vena dorsal de la cola, una dosis de péptido radiomarcado de 0,15-0,20 mCi, que corresponde de 3 a 8 \mug de péptido en 0,2 a 0,4 ml.
Los animales se sacrificaron a tiempos seleccionados mediante luxación cervical, y se llevó a cabo la necropsia seleccionada. Las muestras de tejido recolectadas se pesaron y se contaron junto con una parte alícuota de la dosis inyectada, en un contador de radiación gamma para pocillos.

Claims (12)

1. Una composición de materia que comprende un péptido que se une a receptores de somatostatina, que tiene la fórmula:
ciclo(A^{4}-B^{1}B^{2}B^{3}B^{4}-C^{4})
en la que
B^{1}
es D- o L-Phe, o D- o L-Tyr, o D- o L-Nal, o Ain;
B^{2}
es D- o L-Trp;
B^{3}
es D- o L-Lys, o Hly, Achxa, Amf, Aec, Apc, Aes o Aps;
B^{4}
es Thr, Ser, Val, Phe, Ile, Abu, Nle, Leu, Nva, Nal o Aib;
C^{4}
es un L-\alpha-aminoácido en el que la cadena lateral está enlazada covalentemente a un mono- u oligosacárido que comprende de 2 a alrededor de 10 restos de sacárido, o un polioxanión, un resto sulfonilo, o una sulfonamida; y
A^{4}
es un D-aminoácido lipófilo, o un L-(\alpha-N-alquil)aminoácido lipófilo, o L-prolina;
en la que el péptido es un péptido cíclico que tiene un término amino y un término carboxilo que están enlazados covalentemente.
2. Una composición de materia según la reivindicación 1, en la que la cadena lateral de C^{4} está enlazada covalentemente a través de un grupo enlazante bivalente seleccionado de:
un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, una amina o una amina sustituida, y grupos que tienen la fórmula
-HNO-, -CR_{2}-CR_{2}-, -CR_{2}-O-, -CR_{2}-S-, -CR_{2}-C(O)-, -C(O)-CR_{2}-, -O-CR_{2}-, -S-CR_{2}-, -NRC(O)-, -CR_{2}-SO-, -SO-CR_{2}-, -COO-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}-NH-, -SC(O)-, -C(O)S-, -C\equivC-, -CR=CR-, y -C(O)NR-,
en las que cada R es independientemente H o alquilo inferior, y dos grupos R geminales se pueden tomar juntos como un alquilideno inferior;
a un mono- u oligosacárido que comprende de 2 a alrededor de 10 restos de sacárido, o un polioxanión, un resto sulfonilo, o una sulfonamida.
3. Una composición de materia que comprende un péptido que se une a receptores de somatostatina, que tiene la fórmula:
ciclo(A^{4}-B^{1}B^{2}B^{3}B^{4}-C^{4})
en la que
A^{4}
es un D-aminoácido lipófilo, o un L-(\alpha-N-alquil)aminoácido lipófilo, o L-prolina;
B^{1}
es D- o L-Phe, o D- o L-Tyr, o D- o L-Nal, o Ain;
B^{2}
es D- o L-Trp;
B^{3}
es D- o L-Lys, o Hly, Achxa, Amf, Aec, Apc, Aes o Aps;
B^{4}
es Thr, Ser, Val, Phe, Ile, Abu, Nle, Leu, Nva, Nal o Aib;
C^{4}
es un L-\alpha-aminoácido en el que la cadena lateral es
-(CH_{2})_{n}SR^{1}
en la que n es un número entero de 1-4, y R^{1} es alquilo inferior, hidroxialquilo, o alcoxialquilo;
en la que el péptido es un péptido cíclico que tiene un término amino y un término carboxilo que están enlazados covalentemente.
4. Una composición de materia que comprende un péptido que se une a receptores de somatostatina, que tiene la fórmula:
(ciclo(A^{4}-B^{1}B^{2}B^{3}B^{4}-C^{4}))_{m}
en la que
A^{4}
es un D-aminoácido lipófilo, o un L-(\alpha-N-alquil)aminoácido lipófilo, o L-prolina;
B^{1}
es D- o L-Phe, o D- o L-Tyr, o D- o L-Nal, o Ain;
B^{2}
es D- o L-Trp;
B^{3}
es D- o L-Lys, o Hly, Achxa, Amf, Aec, Apc, Aes o Aps;
B^{4}
es Thr, Ser, Val, Phe, Ile, Abu, Nle, Leu, Nva, o Aib;
C^{4}
es un L-\alpha-aminoácido en el que la cadena lateral es
-(CH_{2})_{n}SR^{2}
en la que n es un número entero de 1-4, y R^{2} es un enlace que une covalentemente dos péptidos que se unen a receptores de somatostatina, o en la que R^{2} es un resto enlazante polivalente que está enlazado covalentemente a un número de 2 a 6 de los péptidos que se unen a receptores de somatostatina, para formar un agente polivalente multimérico de unión a receptores de somatostatina;
m
es un número entero de 2 a 6;
y en la que el péptido es un péptido cíclico que tiene un término amino y un término carboxilo que están enlazados covalentemente.
5. Una composición de materia según la reivindicación 4, en la que el resto enlazante polivalente es bis-succinimi-
dilmetiléter, ácido 4-(2,2-dimetilacetil)benzoico, N-[2-(N',N'-bis(2-succinimido-etil)aminoetil)]-N^{6},N^{9}-bis(2-metil-2-mercaptopropil)-6,9-diazanonanamida, tris(succinimidiletil)amina, bis-succinimidohexano, 4-(O-CH_{2}CO-Gly-Gly-
Cys.amida)-2-metilpropiofenona, tris(acetamidoetil)amina, éter bis-acetamidometílico, éter bis-acetamidoetílico, \alpha,\varepsilon-bis-acetil-lisina, lisina o 1,8-bis-acetamido-3,6-dioxaoctano, o derivados de los mismos.
6. Una composición de materia que comprende un péptido que se une a receptores de somatostatina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que B^{1} es fenilalanina o tirosina, B^{2} es D-triptófano, B^{3} es lisina y B^{4} es treonina o valina.
7. Una composición de materia que comprende un péptido que se une a receptores de somatostatina, seleccionado del grupo que tiene la fórmula:
ciclo.(N-CH_{3})FYW_{D}KV.Hcy(CH_{2}COOH)
ciclo.(N-CH_{3})FYW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CONH_{2})
ciclo.(N-CH_{3})FYW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CO.K.amida)
ciclo.(N-CH_{3})FYW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CO. (\varepsilon-K)YRALVDTLKFVTQAEGAK.amida)
ciclo.(N-CH_{3})FYW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CO. (\varepsilon-K)GCRALVDTLKFVTQAEGAK.amida)
ciclo.(N-CH_{3})FYW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CO. (\varepsilon-K)GCYRALVDTLKFVTQAEGAK.amida)
ciclo.(N-CH_{3})FYW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CO. (\varepsilon-K)KCYRALVDTLKFVTQAEGAK.amida)
o
ciclo.(N-CH_{3})FYW_{D}KV.Hcy(CH_{2}CO. (\varepsilon-K)KCKRALVDTLKFVTQAEGAK.amida).
8. Una composición de materia según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, radiomarcada con un radioisótopo de yodo, preferiblemente I-125 o I-131.
9. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) la composición de materia de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y
(b) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición de materia según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como un producto farmacéutico.
11. El uso de una composición de materia según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la preparación de un medicamento para:
(a) aliviar una enfermedad relacionada con la somatostatina en un animal, por ejemplo, un ser humano; o
(b) llevar a cabo una cirugía guiada por radioisótopos; o
(c) llevar a cabo un procedimiento radioterapéutico o de radiodiagnóstico.
12. Un procedimiento para obtener un péptido que se une a receptores de somatostatina como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 mediante síntesis química in vitro, en el que el péptido se sintetiza mediante síntesis de péptidos en fase sólida.
ES95928109T 1994-07-29 1995-07-20 Analogos de somatostatina hexpeptidicos ciclicos. Expired - Lifetime ES2224131T3 (es)

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