JP3117218B2

JP3117218B2 - 環状ヘキサペプチド・ソマトスタチン・アナログ

Info

Publication number: JP3117218B2
Application number: JP08506575A
Authority: JP
Inventors: ディーン，リチャード・ティ; マックブライド，ウィリアム; リスター−ジェイムズ，ジョン
Original assignee: Diatide Inc
Current assignee: Diatide Inc
Priority date: 1994-07-29
Filing date: 1995-07-20
Publication date: 2000-12-11
Anticipated expiration: 2015-07-20
Also published as: US5955426A; DK0775160T3; US5932189A; CN1161698A; ES2224131T3; AU3198495A; KR100322161B1; EP0775160A1; CA2195395A1; BR9508467A; EP0775160B1; ZA956254B; AU702917B2; DE69533399T2; JPH10506880A; ATE273997T1; DE69533399D1; CA2195395C; WO1996004308A1; CN1181096C

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景 1.発明の分野本発明は、治療薬およびペプチド、放射線治療薬およ
びペプチド、ならびに放射線診断薬およびペプチドに関
する。特に、本発明は、ソマトスタチンの環状ペプチド
誘導体およびアナログ、ならびにヨウ素の放射性同位体
で標識したかかるペプチドの具体例に関する。

2.従来技術の説明ソマトスタチンは、ヒトおよび他の哺乳動物における
視床下部および膵臓によって内生的に産生されるテトラ
デカペプチドである。該ペプチドは、式：で示される［アミノ酸についての単一文字略語は，ジー
・ズベイ（G.Zubay）、バイオケミストリー（Biochemis
try）（第２版）、1988年、（マクミラン・パブリッシ
ング（MacMillan Publishing）：ニューヨーク）、第33
頁に見い出すことができる］。このペプチドは、in viv
oで広範囲の種類の生物学的効果を発揮する。中枢神経
系、視床下部、膵臓および胃腸管に対して生理学的に作
用することが知られている。

ソマトスタチンは、膵臓からのインスリンおよびグル
カゴンの放出を阻害し、視床下部からの成長ホルモン放
出を阻害し、異分泌物を減少させる。かくして、ソマト
スタチンは、ヒトおよび他の動物の両方において、多く
の病気および疾患の軽減のための臨床的および治療的用
途を有する。しかしながら、天然ソマトスタチンは、in
vivoでその短い半減期により、限定された利用性を有
するものであり、そこで、ペプチダーゼによって迅速に
分解される。このために、改良されたin vivo安定性を
有するソマトスタチン・アナログが、従来技術において
研究されてきた。

フレイディンガー（Freidinger）の米国特許第4,235,
886号には、ヒトにおける多くの疾患の治療において有
用な環状ヘキサペプチド・ソマトスタチン・アナログが
開示されている。

コイ（Coy）およびマーフィー（Murphy）の米国特許
第4,485,101号には、合成ドデカペプチド・ソマトスタ
チン・アナログが開示されている。

フレイディンガーの米国特許第4,611,054号には、ヒ
トにおける多くの疾患の治療に有用な環状ヘキサペプチ
ド・ソマトスタチン・アナログが開示されている。

ナット（Nutt）の米国特許4,612,366号には、ヒトに
おける多くの疾患の治療に有用な環状ヘキサペプチド・
ソマトスタチン・アナログが開示されている。

コイらの米国特許第4,853,371号には、合成オクタペ
プチド・ソマトスタチン・アナログが開示されている。

コイおよびマーフィーの米国特許第4,871,717号に
は、合成ヘプタペプチド・ソマトスタチン・アナログが
開示されている。

コイらの米国特許第4,904,642号には、合成オクタペ
プチド・ソマトスタチン・アナログが開示されている。

テイラー（Taylor）らの米国特許第5,073,541号に
は、小細胞肺癌の治療方法が開示されている。

ブラディ（Brady）の欧州特許出願第83111747.8号に
は、多くのヒト疾患の治療において有用な二環式ヘキサ
ペプチド・ソマトスタチン・アナログが開示されてい
る。

バウアー（Bauer）らの欧州特許出願第85810617.2号
には、多くのヒト疾患の治療において有用なソマトスタ
チン誘導体が開示されている。

エック（Eck）およびモロ（Moreau）の欧州特許出願
第90302760.5号には、治療用オクタペプチド・ソマトス
タチン・アナログが開示されている。

コイおよびマーフィーの国際特許出願PCT/US90/07074
には、治療用のソマトスタチン・アナログが開示されて
いる。

シャリー（Schally）らの欧州特許出願EPA 91104844
5.2には、治療用の環状ペプチドが開示されている。

ボジェン（Bodgen）およびモローの国際特許出願PCT/
US92/01027には、増殖性皮膚疾患の治療用組成物および
治療方法が開示されている。

ソマトスタチンは、中枢神経系、視床下部、膵臓、お
よび胃腸管を構成する細胞の細胞表面で発現した特異的
なレセプターに結合することによってその効果を発揮す
る。これらの高親和性ソマトスタチン結合部位がこれら
の組織から生じるほとんどの内分泌物活性腫瘍の細胞表
面で豊富に発現されることが判明した。ソマトスタチン
についての高親和性結合部位の発現は、これらの腫瘍細
胞についてのマーカーであり、ソマトスタチンとの特異
的結合は、in vivoで、かかる腫瘍細胞を位置確認し、
同定するのに活用され得る。

チロシンアミノ酸（TyrまたはＹ）を含有するように
修飾したソマトスタチン・アナログの標識方法は、従来
技術において知られている。

アルバート（Albert）らのUK特許出願第8927255.3号
には、¹²³Iで標識したオクトレオチドなどのソマトスタ
チン誘導体を用いる放射性イメージングが開示されてい
る。

ベッカー（Bakker）ら、1990、J.Nucl.Med.31:1501−
1509には、ソマトスタチン・アナログの放射性ヨウ素処
理およびin vivoで腫瘍を検出する際のその有用性が開
示されている。

ベッカーら1991、J.Nucl.Med.32:1184−1189には、in
vivoでの放射性イメージングのための放射性標識した
ソマトスタチンの有用性が開示されている。

ボマンジ（Bomanji）ら、1992、J.Nucl.Med.33:1121
−1124には、転移性カルチノイド腫瘍をイメージするた
めのヨウ素処理した（Tyr−３）オクトレオチドの使用
が開示されている。

蛋白質を放射性標識するためのキレート化剤の使用、
およびペプチドをTc−99mで標識するための方法は、従
来技術で知られており、同時係属中の米国特許出願第07
/902,935号、第08/092,355号、および08/095,760号、な
らびに国際出願PCT/US93/06029に開示されており、出展
明示して本明細書の一部とみなす。

従来技術で公知のソマトスタチンのレセプター結合性
ペプチドの多くは、その高親油性および結果としての肝
臓による迅速な取り込みのため、治療薬としての使用で
テストした場合に貧弱な生物利用性を有し、診断薬とし
ての使用でテストした場合に貧弱な生体分布を有するこ
とが判明した。従って、高いin vivo安定性を有する
が、投与の際に全身循環からの急速な肝クリアランスを
受けないような十分な親水性である、合成ソマトスタチ
ン・レセプター結合性化合物に対する要求が当該分野に
依然存する。本発明の小さな合成ペプチドは当該分野に
おけるこの要求を満足する。

発明の概要本発明は、放射線治療用途を含む治療用途、および放
射線放射線診断用途、特に、シンチグラフィーイメージ
ング用途を含む診断用途のための環状ペプチドからなる
ソマトスタチン・アナログを提供する。天然ソマトスタ
チンおよび従来技術で公知のソマトスタチン・アナログ
とは異なって、本発明の環状ペプチドは、ジスルフィド
結合からなるものではない。また、本発明は、本発明の
環状ペプチド・ソマトスタチン・アナログよりなる環状
ペプチド試薬を提供し、ここに、かかるペプチドは化合
物の薬物動態学を修飾する部位に共有結合する。また、
本発明は、シンチグラフィーイメージング剤、放射線診
断薬および放射線治療薬である、放射性標識した環状ペ
プチドを提供する。本発明の放射性治療薬は、細胞毒性
放射性同位体、好ましくはヨウ素−125またはヨウ素−1
31で放射性標識した環状ペプチド試薬からなる。かかる
環状ペプチド、環状ペプチド試薬およびその放射性標識
した具体物の製法および使用方法も提供する。

本発明は、その各々が、式：式II シクロ（A⁴−B¹B²B³B⁴−C⁴）［式中、B¹はＤ−もしくはＬ−PheまたはＤ−もしくは
Ｌ−TyrまたはＤ−もしくはＬ−NalまたはAinまたはそ
の置換誘導体;B²はＤ−もしくはＬ−Trpまたはその置換
誘導体;B³はＤ−もしくはＬ−LysまたはHly、Achxa、Am
f、Aec、Apc、Aes、Apsまたはその置換誘導体;B⁴はTh
r、Ser、Val、Phe、Ile、Abu、Nle、Leu、NvaまたはAi
b;C⁴は、側鎖がアミノ酸もしくはアミノ酸アミドを含む
親水性基、または単糖もしくは２ないし約10個の糖残基
からなるオリゴ糖、またはポリオキサニオン（polyoxan
ion）、チオール、ヒドロキシル、スルホニルまたはス
ルホンアミド、または２ないし約25個のアミノ酸残基か
らなるペプチドに共有結合連結したＬ−α−アミノ酸、
ここに該ペプチドのカルボキシル末端はカルボン酸また
はアミド；およびA⁴は親油性のＤ−アミノ酸または親油
性のＬ−（α−Ｎ−アルキル）アミノ酸またはＬ−プロ
リンまたはその置換誘導体であり、この部位は環状ペプ
チド部位であり、ここにA⁴残基のアミノ末端はC⁴残基の
カルボキシル末端と共有結合連結している］を有するソマトスタチン・レセプター結合性ペプチドよ
りなる組成物としてのソマトスタチン・アナログである
環状ペプチド類を提供する。好ましい具体例において、
B¹はフェニルアラニンまたはチロシンである。B²はＤ−
トリプトファンである。B³はリシンであってB⁴はスレオ
ニンまたはバリンである。好ましい具体例において、C⁴
側鎖はアミノ酸もしくはアミドまたは２ないし10個のア
ミノ酸からなるペプチドに共有結合連結している。

本発明によって提供されるソマトスチタン・レセプタ
ー結合性ペプチドのある種の具体例において、C⁴の側鎖
はアミノ酸またはアミノ酸アミドを含む親水性基、また
は単糖または２ないし約10個の糖残基からなるオリゴ
糖、またはポリオキサニオン、チオール、ヒドロキシ
ル、スルホニルまたはスルホンアミド、または２ないし
約25個のアミノ酸残基からなるペプチドに共有結合して
おり、ここに、該ペプチドのカルボキシル末端はカルボ
ン酸またはアミドであり、該共有結合は、硫黄原子、酸
素原子、アミンまたは置換アミン、または−HNO−、−C
R₂−CR₂−、−CR₂−Ｏ−、−CR₂−Ｓ−、−CR₂−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−CR₂−、−Ｏ−CR₂−、−Ｓ−CR
₂−、−NRC（Ｏ）−、CR₂−SO−、−SO−CR₂−、−COO
−、−NHSO₂−、−SO₂−NH−、−SC（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、CR＝CR−、および−Ｃ（Ｏ）
NR−よりなる群から選択される二価結合基を介し、ここ
に、各Ｒは独立してＨまたは低級アルキルであり、２の
gem−Ｒ基は一緒になって低級アルキリデンとなり得
る。好ましい具体例において、B¹はフェニルアラニンま
たはチロシンであり、B²はＤ−トリプトファンであり、
B³はリシンであってB⁴はスレオニンまたはバリンであ
る。

本発明によって提供される環状ソマトスタチン・レセ
プター結合性ペプチドの他の具体例において、C⁴の側鎖
はアミノ酸またはアミノ酸アミドを含む親水性基、また
は２ないし約25個のアミノ酸残基からなるペプチドに共
有結合連結しており、ここに、該ペプチドのカルボキシ
ル末端はカルボン酸またはアミドであり、該共有結合連
結はチオエーテル基を介している。好ましい具体例にお
いて、B¹はフェニルアラニンまたはチロシン、B²はＤ−
トリプトファン、B³はリシンであってB⁴はスレオニンま
たはバリンである。

本発明によって提供される環状ソマトスタチン・レセ
プター結合性ペプチドのさらなる具体例において、C⁴の
側鎖は−（CH₂）_nSR¹であり、ここに、ｎは１−４の整
数であり、R¹はＨ、低級アルキル、置換アルキル、ヒド
ロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである。好
ましい具体例において、R¹は−CH₂COR²であり、ここにR
²はアミノ酸またはアミノ酸アミドまたは２ないし約25
個のアミノ酸残基からなるペプチドであり、ここに該ペ
プチドのカルボキシル末端はカルボン酸またはアミドで
ある。もう１つの好ましい具体例において、B¹はフェニ
ルアラニンまたはチロシン、B²はＤ−トリプトファン、
B³はリシンであって、B⁴はスレオニンまたはバリンであ
る。

また、本発明の環状ソマトスタチン・レセプター結合
性ペプチドの多量体からなるソマトスタチン・レセプタ
ー結合剤も提供する。かくして、本発明は、式：式III （シクロ（A⁴−B¹B²B³B⁴−C⁴））_ｍ［式中、ｍは２ないし６の整数;B¹はＤ−もしくはＬ−P
heまたはＤ−もしくはＬ−TyrまたはＤ−もしくはＬ−N
alまたはAinまたはその置換誘導体;B²はＤ−もしくはＬ
−Trpまたはその置換誘導体;B³はＤ−もしくはＬ−Lys
またはHly、Achxa、Amf、Aec、Apc、Aes、Apsまたはそ
の置換誘導体;B⁴はThr、Ser、Val、Phe、Ile、Abu、Nl
e、Leu、NvaまたはAib;C⁴は側鎖が−（CH₂）_nSR²である
Ｌ−α−アミノ酸、ここに、ｎは１−４の整数であっ
て、R²は２のソマトスタチン・レセプター結合性ペプチ
ドを共有結合連結させる結合であるか、あるいはR²は２
ないし６個のソマトスタチン・レセプター結合性ペプチ
ドに共有結合連結して多量体多価ソマトスタチン・レセ
プター結合剤を形成する多価連結部位であり;A⁴は親油
性のＤ−アミノ酸または親油性のＬ−（α−Ｎ−アルキ
ル）アミノ酸またはＬ−プロリンまたはその置換誘導体
である］を有するソマトスタチン・レセプター結合性ペプチドよ
りなる組成物を提供する。好ましい具体例において、B¹
はフェニルアラニンまたはチロシンである。B²はＤ−ト
リプトファンである。B³はリシンであってB⁴はスレオニ
ンまたはバリンである。

また、本発明は、医薬上許容される担体中の、本発明
のソマトスタチン・レセプター結合性ペプチドからなる
医薬組成物を提供する。

本発明のソマトスタチン・アナログはヒトまたは他の
動物にて病気以外の疾患の緩和で治療的に有用である。
本発明は、治療上有効量の本発明のソマトスタチン・ア
ナログをヒト以外の動物に投与することよりなる、ヒト
以外の動物においてソマトスタチン関連病を緩和する方
法を提供する。好ましい具体例において、投与するソマ
トスタチン・アナログの量は約0.1ないし約50mg/kg体重
／日である。

本発明のもう１つの態様は、好ましくはシンチグラフ
ィーイメージング剤を含めた、放射性治療用および放射
性診断用の放射性医薬を製造するための試薬を提供す
る。各かかる試薬は、放射性標識結合性部位に共有結合
連結したソマトスタチン・アナログであるペプチドから
なる。

生物学的活性の喪失は天然ソマトスタチンを用いて、
in vivoにて、あるいはジスルフィド結合を有するいず
れかのソマトスタチン・アナログに対して起こり得る。
かくして、本発明のペプチドは、天然のソマトスタチン
またはジスルフィド結合からなるソマトスタチン・アナ
ログよりも、ソマトスタチン・アナログとしてそれ自体
有利である。何故ならば、それらはかかる不安定なジス
ルフィド結合からはならず、よって、化学的酸化に対し
て本質的により安定で抵抗性だからである。

環状共有結合がエキソペプチダーゼによる分解からペ
プチドを保護するよう作用することが、本発明によって
提供されるソマトスタチン・アナログの利点である。さ
らに、環状構造は、ペプチドに対し、その生物学的標的
（すなわち、ソマトスタチン・レセプター）に対する該
ペプチドの結合を促進するよう作用し得る、ある程度の
コンホメーション的剛性を付与する。

従前公知のソマトスタチン・レセプター結合性ペプチ
ドの多くは、in vivoでの肝臓による余りに急速な取り
込みのごとき、不適当な薬物動態学のため、治療薬とし
て貧弱な生物利用性を、また診断薬として貧弱な生体分
布を有することが判明している。その高いin vivo安定
性が医薬としての用途に良好に適した薬物動態学と組み
合わせられることが、本発明のソマトスタチン・レセプ
ター結合性ペプチドのもう１つの利点である。

また、本発明の環状ペプチドは多価連結部位からなる
ことができる。本発明の多価連結部位は、ソマトスタチ
ン・アナログ環状ペプチドまたは放射性標識結合性部位
あるいは双方に共有結合できる少なくとも２の同一のリ
ンカー官能基からなる。好ましいリンカー官能基は、第
一級または第二級アミン、ヒドロキシル基、カルボン酸
基またはチオール−反応性基である。好ましい具体例に
おいて、多価連結部位はビス−スクシンイミジルメチル
エーテル（BSME）、４−（2,2−ジメチルアセチル）安
息香酸（DMBA）、Ｎ−（２−（Ｎ′,N′−ビス（２−ス
クシンイミドエチル）アミノエチル）−N⁶,N⁹−ビス
（２−メチル−２−メルカプト−プロピル）−6,9−ジ
アザノナンアミド（BAT−BS）、トリス（スクシンイミ
ジルエチル）アミン（TSEA）、ビス−スクシンイミドヘ
キサン（BSH）、４−（Ｏ−CH₂CO−Gly−Gly−Cys.アミ
ド）−２−メチルプロピオフェノン（ETAC）、トリス
（アセトアミドエチル）アミン、ビス−アセトアミドメ
チルエーテル、ビス−アセトアミドエチルエーテル、
α，ε−ビス−アセチルリシン、リシンおよび1,8−ビ
ス−アセトアミド−3,6−ジオキサ−オクタン、または
その誘導体からなる。

本発明の好ましい具体例は、ある好ましい具体例およ
び請求の範囲の以下のより詳細な記載から明らかになる
であろう。

発明の詳細な記載本発明は、ソマトスタチン・アナログであって、ジス
ルフィド結合からはならない環状ペプチドを提供する。
それにより、かかるソマトスタチン・アナログは、天然
ソマトスタチンまたはジスルフィドからなるソマトスタ
チン・アナログと比較して、増大したjn vivo安定性を
保有する。これらの環状ペプチドは、それ自体で、ヒト
を含めた動物において、病気または他の疾患を緩和する
ための治療薬である。

また、本発明により、放射性ヨウ素化または放射性ア
スタチン化でき、従って、放射線治療用途および放射線
診断用途で有用な環状ペプチドが提供される。

本発明は、動物、好ましくはヒトにおいて病気または
他の疾患を緩和するための本発明のソマトスタチン・ア
ナログの使用方法を提供する。これらの病気および疾患
は、糖尿病および糖尿病関連網膜症、肝臓の硬変および
肝炎感染、出血性潰瘍および他の胃腸出血、膵臓炎、中
枢神経系障害、内分泌腺障害、アルツハイマー病、先端
巨大症、およびin vivoにての成長ホルモンの不適当な
レベルの産生に関連した他の病気および障害、および
癌、特にその増殖が成長ホルモンまたはソマトスタチン
産生に依存するまたはそれに影響される癌を包含する
が、それらに限定されるものではない。本発明によって
提供されるソマトスタチン・アナログの用量は、前記ま
たは他の病気の治療でルーチン的に使用される天然ソマ
トスタチンの容量と同じであり得るか、または本発明の
化合物はより長いin vivo半減期のためより少量で投与
し得る。

本発明の各ソマトスタチン・レセプター結合性環状ペ
プチド含有具体例は、アミノ酸の配列からなる。本発明
で用いる用語「アミノ酸」は、すべてのＬ−およびＤ−
アミノ酸、天然に生じるものおよび他のものを含めるこ
とを意図する。本発明によって提供されるソマトスタチ
ン・レセプター結合性ペプチドからなる試薬は、本発明
のペプチド具体物の以下に示す例を含むが、それらに限
定されるものではない。

本明細書で用いるごとく、以下のアミノ酸およびアミ
ノ酸類似体は以下の省略によって表されることを意図す
る:Acはアセチル基であり;maはメルカプト酢酸基であ
り;Acaは６−アミノカプロン酸であり;Hcyはホモシステ
インであり;Hypはヒドロキシプロリンであり;Hhcはホモ
ホモシステイン（３−メルカプトプロピルグリシン）で
あり;Acmはスルフヒドリル保護基アセトアミドメチルで
あり;Aibはアミノイソ酪酸であり;Nalは２−ナフチルア
ラニンであり;Ainは２−アミノインダン−２−カルボン
酸であり;Hlyはホモリシンであり;Achxaは４−アミノ−
シクロヘキシルアラニンであり;Amfは４−アミノメチル
−フェニルアラニンであり;AecはＳ−（２−アミノエチ
ル）システインであり;ApcはＳ−（３−アミノプロピ
ル）システインであり;AesはＯ−（２−アミノエチル）
セリンであり;ApsはＯ−（３−アミノプロピル）セリン
であり;Abuは２−アミノ酪酸であり;Nvaはノルバリンで
あり;F_DはＤ−フェニルアラニンであり;W_DはＤ−トリプ
トファンであり;Y_DはＤ−チロシンであり;CpaはＬ−
（４−クロロフェニル）アラニンであり;Thpは４−アミ
ノ−テトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸であり;D
−NalはＤ−２−ナフチルアラニンであり;Dpgはジプロ
ピルグリシンであり；およびNleはノルロイシンであ
る。すべての天然に生じるアミノ酸は、（G.Zubay、Bio
chemistry（第２版）、1988（MacMillen Publishing;Ne
w York、33頁に見い出すことができる）標準的な省略方
法を用いて省略する。

本発明目的では、天然に生じるアミノ酸は親油性（ア
ラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニ
ルアラニン、チロシン、プロリン、トリプトファンおよ
びバリン、ならびにシステインのＳ−アルキル化誘導
体）、親水性（アスパラギン、グルタミン、スレオニ
ン、セリン）、酸性（グルタミン酸およびアスパラギン
酸）、塩基性（アルギニン、ヒスチジンおよびリシン）
として特徴付けられる。Ｔ（CH₂OH）はスレオニオール
残基を表し、ここに、Neugebauerら（1990、Peptides;P
roceedings of the 11th American Peptide Symposiu
m、1020−21頁）の手法を用いて、アミノ酸のカルボキ
シル基は第一級アルコールまで還元され、ペプチドに一
体化される。ε−Ｋはリシン残基の側鎖上のε−アミノ
基を介する共有結合を表す。δ−Ornは、典型的なα−
アミノ基よりむしろδ−アミノ基が隣接アミノ酸のカル
ボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成するオル
ニチン残基を表す。γ−Sabは、γ−アミノ基が隣接ア
ミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を
形成する2,4−ジアミノ酪酸残基を表す。β−Dapは、β
−アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合
してペプチド結合を形成する1,3−ジアミノプロピオン
酸残基を表す。（BMME）はビス−マレイミドメチルエー
テルであり；（BSME）はビス−スクシンイミドメチルエ
ーテルであり；および（DTPA）はジエチレントリアミン
四酢酸である。Hcy（アルキル基）はホモシステインで
あり、括弧に入れた基でＳ−アルキル化されている。Ｓ
（Bn）は側鎖ヒドロキシル酸素がベンジル基とのエーテ
ル結合からなるセリン残基である。

その結果本発明の環状ペプチドとなるアミノ末端およ
びカルボキシル末端のごとき、原子間および原子群間の
共有結合に下線を施すことによって表す、本明細書中で
用いる約束、あるいはシステイン残基の側鎖硫黄原子ま
たはその誘導体およびアミノ末端アシル基または他の残
基間の共有結合の同様の表示は当業者によって理解され
るであろう。本明細書でにおける用語「シクロ」の使用
は、ペプチドのアミノ末端置換もしくは非置換アミノ基
およびカルボキシル末端の原子間の共有結合の形成によ
って環状化されることを示すよう意図する。

本発明目的では、用語「ポリ（Ｎ−カルボキシアルキ
ル）アミン」は、ニトリロ三酢酸、イミノ二酢酸、エチ
レンジアミン四酢酸（EDTA）およびジエチレントリアミ
ン四酢酸（DTPA）によって例示される一連の化合物を記
載することを意図する。

本発明目的では、用語「ポリオキサニオン」はスルフ
ェート、ホスフェート、スルホネート、ホスホネート、
および同様の化合物を含むことを意図する。

本発明のソマトスタチン・アナログ・ペプチドは、in
vitroにて化学合成できる。本発明のペプチドは、一般
に、有利には、ペプチドシンセサイザーで製造できる。
本発明のペプチドは、当業者によく知られた技術を用い
て合成でき、in vitroにおける化学合成の間に放射性標
識結合性部位をペプチドに共有結合させる。化学合成の
間に放射性標識結合部位に共有結合したかかるペプチド
は、共有結合の特異的部位が決定できる故に有利であ
る。

本発明によって提供されるイメージング試薬は、器
官、および腫瘍において、特に胃腸管腫瘍、骨髄腫、小
細胞肺カシルノーマおよび他のAPUD腫瘍（APUDoma）、
甲状腺髄質カシルノーマおよび下垂体腫瘍のごとき内分
泌腺腫瘍、髄膜腫および星状細胞腫のごとき脳腫瘍にお
いて、障害を診断するための腎臓のごとき器官を可視化
するのに使用でき、また、前立腺、乳房、結腸、および
卵巣の腫瘍もイメージできる。本発明に関しては、放射
性標識ペプチド試薬は単一の単位投与性注射用量にて投
与される。本発明によって提供される放射性標識試薬
は、水性生理食塩水媒質のごとき静脈内注射のためのい
ずれかの通常の媒質中にて、あるいは血液血漿媒質中に
て、静脈内投与できる。一般に、投与すべき単位用量
は、薬0.01mCiないし約100mCi、好ましくは1mCiないし2
0mCiの放射能を有する。単位用量にて注射すべき溶液
は、約0.01mLないし約10mLである。静脈内投与の後、in
vivoイメージングは数分内に実行できる。しかしなが
ら、所望ならば、イメージングは、放射性標識ペプチド
を患者に注射した後、数時間内またはそれより長い時間
内に実行できる。ほとんどの場合、投与量のうち十分な
量が約0.1時間内にイメージすべき領域に蓄積して、シ
ンチフォトを取ることが可能となる。診断目的のシクチ
グラフィックイメージングのいずれの常法も本発明で利
用できる。

また、本発明の放射性標識した具体物は、手術の間に
ソマトスタチン・レセプター発現腫瘍組織を同定するた
めの手術ガイドとしての利用性を有する。放射性同位体
をガイドとした手術におけるかかる使用では、医者の目
に見えない悪性組織が、通常の外科手術の間に認識でき
切除できる。

また、本発明のソマトスタチン・レセプター結合性環
状ペプチドを臨床的に治療薬として使用して、ある種の
タイプの腫瘍、特にソマトスタチン・レセプターを発現
する腫瘍の後退を促進することができる。また、本発明
のソマトスタチン・アナログ環状ペプチドを用いて、AP
UD腫瘍のごときある種の癌をしばしば伴うホルモン過剰
分泌を低下させることができる。治療薬として本発明の
ペプチドは、約0.1ないし約49mg/kg体重／日の範囲の用
量で、いずれかの許容される医薬担体中にて、静脈内、
皮下、筋肉内または経口を含めたいずれの適当な経路で
も投与できる。

また、本発明は、前記したある種の腫瘍の放射線治療
で使用できるヨウ素−125およびヨウ素131のごときヨウ
素の細胞毒性放射性同位体で放射能標識したペプチドを
提供する。この目的では、約10mCiないし約200mCiの放
射性同位体量を、いずれかの適当な臨床経路を介して、
好ましくは静脈内注射によって投与できる。

以下の実施例で、これらの化合物の製法および標識法
をより詳しく説明する。これらの実施例は前記方法のあ
る態様および有利な結果を説明し、これは例示によって
示すものであって限定的なものではない。

実施例１固相ペプチド合成固相ペプチド合成（SPPS）は、９−フルオレニルメチ
ルオキシカルボニル（Fmoc）アミノ末端保護を用いて、
アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）
モデル431Aペプチドシンセサイザーを用いた0.25ミリモ
ル（mmole）のスケールで行い、カルボキシル末端の酸
にはｐ−ヒドロキシメチルフェノキシメチルポリスチレ
ン（HMP）樹脂またはサスリン（Sasrin）（登録商標）
樹脂、またはカルボキシル末端のアミドにはリンク（Ri
nk）アミド樹脂を用いて、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは２−（1H−
ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメ
チルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート／ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（HBTU/HOBT）でカップリング
させた。

適当な場合、以下のアミノ酸誘導体を合成した。ホモ
システインは、Ｌ−ホモシステインラクトンのアルカリ
加水分解によって、あるいは液体アンモニア中の金属ナ
トリウムを用いるＬ−ホモシステインの還元によって調
製した。アミノ酸のカルボキシル基が第一級アルコール
まで還元されたスレオニノール残基は、適当には、Neug
ebauerら（1990、Peptides:Proceedings of the 11th A
merican Peptide Symposium、1020−21頁）の手法を用
い、本発明のペプチドに導入することができる。Fmoc・
Hcy（Trt）およびFmoc・Pen（Trt）は、トリフルオロ酢
酸中、トリフェニルメタノールでトリメチル化し、続い
てAthertonら（1989,Solid Phase Peptide Synthesis,I
RLプレス：オックスフォード）に記載されるようにFmoc
誘導化することによって適当なアミノ酸より調製した。
Fmoc・ホモホモシステイン（Trt）は、N,N−ビス−Boc
−グルタミン酸−α−メチルエステルをボラン−THFで
還元し、続いてメシル化し、トリメチル−メルカプチド
と反応させ、続いて酢酸中にてBF₃OEt₂でBoc基を除去
し、次いで前記したごとくにFmoc誘導体化することによ
って調製した。フェニル−CH₂CHBrCOOHは、（水およびT
FA/NaBrで飽和の溶液中の）フェニルアラニンを亜硝酸
ナトリウムで処理し、続いて蒸留して純粋な生成物を得
ることによって調製した。

適当な場合、SPPS間にカップリングさせた最後の残基
として適当な２−ハロ酸を用いることによって、あるい
は２−ハロ酸／ジイソプロピルカルボジイミド/N−ヒド
ロキシスクシンイミド/NMPまたは２−ハロ酸無水物／ジ
イソプロピルエチルアミン/NMPいずれかで、樹脂に結合
したＮ−末端遊離アミノ酸ペプチドを処理することによ
って、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチルおよび
２−ブロモ−３−フェニルプロピオニル基を導入した。

適当な場合、室温にて、pH10で、含チオールペプチド
を、クロロアセチル含有チオール保護Tc−99錯化剤と0.
5−４時間反応させ、続いて酢酸で酸性化し、溶液を蒸
発させて、対応するペプチドサルファイド付加物を得
た。脱保護および精製を前記したごとくルーチン的に行
って、キレーター−ペプチドコンジュゲートを得た。

適当な場合、室温にて、単一チオール含有ペプチド
（所望により0.5mM EDTAまたはDMFまたはTHFまたはア
セトニトリルを含有していてもよい、Ｎ−メチルモルホ
リンまたはＮ−エチル−モルホリン、または50mMリン酸
ナトリウム緩衝液、pH7−８でpH7に緩衝化したDMF中、
５ないし50mg/mL）を、予めアセトニトリルに溶解させ
た0.5モル当量のBMME（ビス−マレイミドメチルエーテ
ル）と約１−18時間反応させることによってBSME付加物
を調製した。溶液を濃縮し、生成物をHPLCによって調製
した。

適当な場合、室温にて、（Ｎ−メチルモルホリンまた
はＮ−エチルモルホリンでpH7に緩衝化したDMF中で10な
いし10mg/mLペプチドの濃度の、または所望により0.5mM
EDTAまたはDMFまたはTHFまたはアセトニトリルを含有
していてもよい、50mMリン酸ナトリウム、pH7−８中で
５ないし50mg/mLペプチドの濃度の）単一チオール含有
ペプチドを、１モル当量のトリエタノールアミンの存在
下または非存在下で、アセトニトリルまたはDMFに予め
溶解させた0.33モル当量のTMEA（トリス（２−マレイミ
ドエチル）アミン）と約１−18時間反応させることによ
って、TSEA付加物を調製した。付加物を含有するかかる
反応混合物を濃縮し、次いで、付加物をHPLCを用いて精
製した。

適当な場合、Bakkerら（1991、Life Sci.49:1583−15
91、出典明示して本明細書の一部とみなす）の方法を用
いて、（DTPA）部位を導入できる。

適当な場合、側鎖保護したＮ−末端遊離アミンおよび
Ｃ−末端遊離酸をジフェニルホスホリルアジドと反応さ
せることによって、ペプチド前駆体を環化した（アミノ
−およびカルボキシル−末端の間）。

ジクロロメタン中の１％ TFAの溶液を用い、Sasrin
（登録商標）樹脂結合ペプチドを切断して保護ペプチド
を得た。適当な場合、ジフェニルホスホリルアジドを用
い、側鎖保護したアミノ末端遊離アミンおよびカルボキ
シル−末端遊離酸の反応によって、保護ペプチド前駆体
をアミノ−およびカルボキシル−末端間で環化した。

HMPまたはRinkアミド樹脂結合生成物をルーテン的に
切断し、室温にて、所望により水、チオアニソール、エ
タンジオール、およびトリエチルシランまたはトリイソ
プロピルシランを100:5:5:2.5:2の比率で含有していて
もよい、トリフルオロ酢酸（TFA）、またはTFAおよび塩
化メチレンからなる溶液を用い、保護環化ペプチドを0.
5−３時間で脱保護した。適当な場合、トリフェノール
メタノール/TFA中で生成物を再度Ｓ−トリチル化し、Ｎ
−Boc基を（Boc）₂Oを用いてペプチドに再導入した。

室温にて、所望により100:5:5:2.5:2の比率で調製し
た水、チオアニソール、エタンジチオール、およびトリ
エチルシランを含有していてもよい、トリフルオロ酢酸
またはトリフルオロ酢酸と塩化メチレンとの溶液を用
い、樹脂結合生成物を0.5−３時間でルーチン的に切断
した。Waters Delta Pak C18カラムおよびアセトニトリ
ルで修飾した水中の0.1％トリフルオロ酢酸（TFA）を用
いるグラジエント溶出を用いる分取用高圧液体クロマト
グラフィー（HPLC）によって粗製ペプチドを精製した。
溶出画分からアセトニトリルを蒸発させ、次いでこれを
凍結乾燥した。速原子衝撃質量分析（FABMS）によっ
て、あるいは電子スプレイ質量分析（ESMS）によって、
各生成物の同一性を確認した。

本明細書にて提供されるごとく合成したソマトスタチ
ン・アナログ、ならびにFABMSによって同定されたかか
る合成の生成物を以下の表Ｉに示す。

アミノ酸についての単一文字省略は、G.Zubay,Bioshe
mistry（第２版）、1988（MacMillen Publishing:New Y
ork）33頁に見い出される:Ac＝アセチル;Am＝アセトア
ミドメチル;ma＝メルカプト酢酸;Mob＝４−メトキシベ
ンジル;Aca＝６−アミノカプロン酸;Hyp＝ヒドロキシプ
ロリン;Hly＝ホモリシン;Apc＝Ｌ−（Ｓ−（３−アミノ
プロピル）システイン;F_D＝Ｄ−フェニルアラニン;W_D＝
Ｄ−トリプトファン;Y_D＝Ｄ−チロシン;Cpa＝Ｌ−（４
−クロロフェニル）アラニン;Thp＝４−アミノ−テトラ
ヒドロチオピラン−４−カルボン酸;D−Nal＝Ｄ−２−
ナフチルアラニン;Dpg＝ジプロピルグリシン;Nle＝ノル
ロイシン;Hcy＝ホモシステイン;Hhc＝ホモホモシステイ
ン;Pen＝ペニシラミン;Aib＝アミノイソ酪酸;Nal＝２−
ナフチルアラニン;D−Nal＝Ｄ−２−ナフチルアラニン;
Ain＝２−アミノインダン−２−カルボン酸;Achxa＝４
−アミノ−シクロヘキシルアラニン;Amf＝４−アミノメ
チル−フェニルアラニン;Aec＝Ｓ−（２−アミノエチ
ル）システイン;Aps＝Ｓ−（３−アミノプロピル）シス
テイン;Aes＝Ｏ−（２−アミノエチル）セリン;Aps＝Ｏ
−（３−アミノプロピル）セリン;Abu＝２−アミノ酪
酸;Nva＝ノルバリン;T（CH₂OH）＝スレオニノール（そ
のカルボン酸部位は第一級アルコールまで還元されてい
る）；ε−Ｋ＝ペプチド結合がα−アミノ基ではなくむ
しろリシン側鎖上のε−アミノ基を含むペプチドにおけ
るリシン残基；δ−Orn＝典型的なα−アミノ基ではな
くむしろδ−アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基
に共有結合連結してペプチド結合を形成するオルニチン
残基；γ−Dab＝γ−アミノ基が隣接アミノ酸のカルボ
キシル基に共有結合連結してペプチド結合を形成する2,
4−ジアミノ酪酸残基；β−Dap＝β−アミノ基が隣接ア
ミノ酸のカルボキシル基に共有結合連結してペプチド結
合を形成する1,3−ジアミノプロピオン酸残基；（BMM
E）＝ビス−マレイミドメチルエーテル；（BSME）＝ビ
ス−スクシンイミドメチルエーテル；（DTPA）＝ジエチ
レントリアミン四酢酸。

実施例２ AR42Jラット膵臓腫瘍細胞膜への（¹²⁵−Ｉ−Tyr¹¹）ソ
マトスタチン−14の結合の阻害本発明の種々のソマトスタチン・アナログが、放射能
標識したソマチスタチン・アナログのソマチスタチン・
レセプター含有細胞膜への結合を阻害する能力をアッセ
イすることによって、in vitroでかかるアナログがソマ
トスタチン・レセプターに結合する能力を証明した。Ｔ
−フラスコ中、湿潤５％CO₂雰囲気、37℃にて、10％胎
児ウシ血清（FBS）および8mMグルタミンを補足したダル
ベッコウの最小必須培地（DMEM）中で、ソマトスタチン
・レセプターを発現するラット膵臓腫瘍細胞系AR42Jを
培養した。収穫した細胞を冷50mMトリス−HCl緩衝液（p
H7.4）中でホモゲナイズし、次いで、ホモゲナイズ物を
４℃、39000gにて10分間遠心した。ペレットを一度緩衝
液で洗浄し、次いで、10mMトリス−HCl（pH7.4）の氷冷
溶液に再懸濁した。30℃にて、等しい量のこの細胞膜調
製物を、（¹²⁵−Ｉ−Tyr¹¹）ソマトスタチン−14（0.5n
Mおよび750.000cpm/mLの最終濃度、2000Ci/ミリモルの
特異的活性、Amersham,Arlington Heights,イリノイ
州）、および１％ウシ血清アルブミン（BSA）、5mM Mg
Cl₂、Trasylol（200,000国際単位）、バシトラシン（0.
02mg/mL）およびフェニルメチルスルホニルフルオライ
ド（0.02mg/mL）を含有する50mM HEPES（pH7.4）の溶
液中の10^-11Mないし10^-6M濃度のペプチドと共に25分間
インキュベートした。濾過マニフォールドを用い、この
混合物を、ポリエチレンイミンで洗浄したGC/Fフィルタ
ー（Whatman,Maidstone,England）を通して濾過し、フ
ィルター上に残存する残渣を5mLの冷HEPES緩衝液で３回
洗浄した。次いで、フィルターおよびフィルター洗液試
料をガンマカウンターで計数した。非特異的結合を評価
するために、200nMの非標識ソマトスタチン−14の存在
下でアッセイを行った。データのHillプロットを含めた
データ解析により、阻害定数が得られた（Bylund ＆ Ya
mamura、「Methods of receptor binding」、in Method
s in Neurotransmitter Receptor Anaysis、Yamamuraら
編、Raven Press:ニューヨーク、1990参照）。

これらの結果を以下の表に示す。データは、本発明の
ペプチドがソマトスタチン・レセプターに対する高親和
性の結合を有することを示す。

実施例３ラットにおいて腫瘍を発現するソマトスタチン・レセプ
ター（SSTR）の位置決定およびin vivoイメージングラット腫瘍細胞によって発現されるソマトスタチン・
レセプターのin vivoイメージングは、実質的には、Bak
kerら（1991、Life Science49:1593−1601）によって記
載されているごとくに行った。

凍結した収穫腫瘍ブライから解凍したCA20948ラット
膵臓腫瘍細胞を、６週齢Lewisラットの右後方大腿へ
と、0.05ないし0.1mL/動物の懸濁液中にて筋肉内移植し
た。腫瘍を約0.5ないし2gまで増殖させ、収穫し、腫瘍
ブライを用いて、Lewisラットの第２の無経験（naive）
セットを移植した。このような継代を反復して、腫瘍担
持動物の連続的世代を得た。in vivo研究で用いた腫瘍
担持動物は通常第３ないし第５継代からのものであり、
0.2ないし2gの腫瘍を担持していた。

腫瘍における放射性トレーサーの位置決定の特異性の
研究については、放射性トレーサーの注射30分前に、選
択した動物に、皮下SSTR−ブロッキング用量（4mg/kg）
のオクトレオチド（octreotide）を与えた（このプロト
コルはBakkerらによって示されており、¹¹¹In−（DIP
A）オクトレオチド腫瘍の40％分の摂取となる）。

第３ないし第５継代CA20948腫瘍担持Lewisラットを拘
束し、0.2ないし0.4mL中の３ないし８μｇペプチドに対
応する0.15−0.20mCi放射性標識ペプチドの用量にて、
背面尾静脈を介して静脈内注射した。

選択された時点で、頸脱臼によって動物を犠牲にし、
選択した剖研を行った。収穫した組織試料を秤量し、ガ
ンマウェル−カウンターにおける注射された用量の一部
にて計数した。

前記開示は本発明のある種の特異的具体例を強調する
もので、すべての修飾またはそれに関する別の同等なも
のは添付請求の範囲に記載された発明の精神および範囲
内のものであることを理解すべきである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 49/02 Ｃ (72)発明者リスター−ジェイムズ，ジョンアメリカ合衆国03110ニューハンプシャー州ベッドフォード、オールド・ストーン・ウェイ25番 (56)参考文献特開昭56−90047（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／489（ＷＯ，Ａ１) ＳＲＩＫＡＮＴ，Ｃ．，Ｂ．，ｅｔ. ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ, ｖｏｌ．108，Ｎｏ．１，1981，ｐ．341 −343 ＲＡＹＮＯＲ，Ｋ．，ｅｔ．ａｌ．, ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．44，Ｎｏ．２, 1993，ｐ．385−392 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07K 14/655 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式：シクロ（A₄−B₁B₂B₃B₄−C₄）［式中、B₁はＤ−もしくはＬ−PheまたはＤ−もしくは
Ｌ−TyrまたはＤ−もしくはＬ−NalまたはAin; B₂はＤ−もしくはＬ−Trp; B₃はＤ−もしくはＬ−LysまたはHly、Achxa、Amf、Ae
c、Apc、Aes、Aps; B₄はThr、Ser、Val、Phe、Ile、Abu、Nle、Leu、Nvaま
たはAib; C₄は、側鎖がアミノ酸もしくはアミノ酸アミドを含む親
水性基、または単糖もしくは２ないし10個の糖残基から
なるオリゴ糖、またはポリオキサニオン（polyoxanio
n）、チオール、ヒドロキシル、スルホニルもしくはス
ルホンアミド、または２ないし25個のアミノ酸残基から
なるペプチドに共有結合連結しているＬ−α−アミノ酸
であって、ここに該ペプチドのカルボキシル末端はカル
ボン酸またはアミド；および A₄は親油性のＤ−アミノ酸または親油性のＬ−（α−Ｎ
−アルキル）アミノ酸またはＬ−プロリンを意味する］を有するソマトスタチン・レセプター結合性ペプチドよ
りなる組成物であって、ここに、該ペプチドは共有結合
連結したアミノ末端およびカルボキシル末端を有する環
状ペプチドである該組成物。
【請求項２】C₄の側鎖が、硫黄原子、酸素原子、アミン
または置換されたアミン、および式： −HNO−、−CR₂−CR₂−、−CR₂−Ｏ−、−CR₂−Ｓ−、
−CR₂−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−CR₂−、−Ｏ−CR
₂−、−Ｓ−CR₂−、−NRC（Ｏ）−、CR₂−SO−、−SO−
CR₂−、−COO−、−NHSO₂−、−SO₂−NH−、−SC（Ｏ）
−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、CR＝CR−、および−
Ｃ（Ｏ）NR− ［式中、各Ｒは独立してＨまたは低級アルキルであり、
２のgem−Ｒ基は一緒になって低級アルキリデンとなり
得る］よりなる群から選択される二価結合基を介して、アミノ
酸もしくはアミノ酸アミドを含む親水性基、または２な
いし10個の糖残基からなる単糖またはオリゴ糖、または
ポリオキサニオン、チオール、ヒドロキシル、スルホニ
ルまたはスルホンアミド、または２ないし25個のアミノ
酸残基よりなるペプチドに共有結合連結しており、ここ
に該ペプチドのカルボキシル末端はカルボン酸またはア
ミドである請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項３】C₄の側鎖が、チオエーテル基を介して、ア
ミノ酸もしくはアミノ酸アミドを含む親水性基、または
２ないし25個のアミノ酸残基からなるペプチドに共有結
合連結し、ここに、ペプチドのカルボキシル末端がカル
ボン酸またはアミドである請求の範囲第２項記載の組成
物。
【請求項４】B₁がフェニルアラニンまたはチロシン、B₂
がＤ−トリプトファン、B₃がリシンであってB₄がスレオ
ニンまたはバリンである請求の範囲第１項記載の組成
物。
【請求項５】式：シクロ（A₄−B₁B₂B₃B₄−C₄）［式中、B₁はＤ−もしくはＬ−PheまたはＤ−もしくは
Ｌ−TyrまたはＤ−もしくはＬ−NalまたはAin; B₂はＤ−もしくはＬ−Trp; B₃はＤ−もしくはＬ−LysまたはHly、Achxa、Amf、Ae
c、Apc、Aes、Aps; B₄はThr、Ser、Val、Phe、Ile、Abu、Nle、Leu、Nvaま
たはAib; A₄は親油性のＤ−アミノ酸または親油性のＬ−（α−Ｎ
−アルキル）アミノ酸またはＬ−プロリン； C₄は側鎖が −（CH₂）_nSR₁ （式中、ｎは１−４の整数であってＲはＨ、低級アルキ
ル、置換アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコ
キシアルキルを意味する）で示されるＬ−α−アミノ酸を意味する］を有するソマトスタチン・レセプター結合性ペプチドよ
りなる組成物であって、ここに、該ペプチドは、共有結
合しているアミノ末端およびカルボキシル末端を有する
環状ペプチドである該組成物。
【請求項６】R₁が−CH₃COR₂、ここにR₂がアミノ酸また
はアミノ酸アミドまたは２ないし25個のアミノ酸残基か
らなるペプチドであり、ここにペプチドのカルボキシル
末端がカルボン酸またはアミドである請求の範囲第５項
記載の組成物。
【請求項７】B₁がフェニルアラニン、B₂がＤ−トリプト
ファン、B₃がリシンであってB₄がスレオニンまたはバリ
ンである請求の範囲第６項記載の組成物。
【請求項８】式：（シクロ（A₄−B₁B₂B₃B₄−C₄））_ｍ［式中、 B₁はＤ−もしくはＬ−PheまたはＤ−もしくはＬ−Tyrま
たはＤ−もしくはＬ−NalまたはAin; B₂はＤ−もしくはＬ−Trp; B₃はＤ−もしくはＬ−LysまたはHly、Achxa、Amf、Ae
c、Apc、Aes、Aps; B₄はThr、Ser、Val、Phe、Ile、Abu、Nle、Leu、Nvaま
たはAib; A₄は親油性のＤ−アミノ酸または親油性のＬ−（α−Ｎ
−アルキル）アミノ酸またはＬ−プロリン； C₄は、側鎖が−（CH₂）_nSR₂であるＬ−α−アミノ酸、
ここに、ｎは１−４の整数であって、R₂は２のソマトス
タチン・レセプター結合性ペプチドを共有結合連結させ
る結合であるか、あるいはR₂は２ないし６個のソマトス
タチン・レセプター結合性ペプチドに共有結合連結して
多量体多価ソマトスタチン・レセプター結合剤を形成す
る多価連結部位であり；ｍは２ないし６の整数、ここに、各ペプチドは共有結合したアミノ末端およびカ
ルボキシル末端を有する環状ペプチドである］を有するソマトスタチン・レセプター結合性ペプチドよ
りなる組成物。
【請求項９】B₁がフェニルアラニンまたはチロシン、B₂
がＤ−トリプトファン、B₃がリシンであってB₄がスレオ
ニンまたはバリンである請求の範囲第８項記載の組成
物。
【請求項１０】該多価連結部位がビス−スクシンイミジ
ルメチルエーテル、４−（2,2−ジメチルアセチル）安
息香酸、Ｎ−（２−（Ｎ′,N′−ビス（２−スクシンイ
ミド−エチル）アミノエチル））−N₆,N₉−ビス（２−
メチル−２−メルカプト−プロピル）−6,9−ジアザノ
ナンアミド、トリス（スクシンイミジルエチル）アミ
ン、ビス−スクシンイミドヘキサン、４−（Ｏ−CH₂OH
−Gly−Gly−Gys.アミド）−２−メチルプロピオフェ
ン、トリス（アセトアミドエチル）アミン、ビス−アセ
トアミドメチルエーテル、ビス−アセトアミドエチルエ
ーテル、α，ε−ビス−アセチルリシン、リシンおよび
1,8−ビス−アセトアミド−3,6−ジオキサ−オクタンで
ある請求の範囲第９項記載の組成物。
【請求項１１】ヨウ素の放射性同位体で放射能標識した
請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９また
は10項いずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】ヨウ素の放射性同位体がＩ−125または
Ｉ−131である請求の範囲第11項記載の組成物。
【請求項１３】請求の範囲第１、２、３、４、５、６、
７、８、９、10、11または12項記載いずれか１項に記載
の組成物および医薬上許容される担体または賦形剤より
なる医薬組成物。
【請求項１４】該ソマトスタチン・レセプター結合性ペ
プチドがin vitroにて化学的に合成される請求の範囲第
１、２、５または８項いずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】該ソマトスタチン・レセプター結合性ペ
プチドが固相ペプチド合成法によって合成される請求の
範囲第14項記載の組成物。
【請求項１６】該ペプチドが：よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の組成
物。
【請求項１７】C₄の側鎖がアミノ酸、およびアミノ酸ア
ミド、または２ないし10個のアミノ酸からなるペプチド
に共有結合連結している請求の範囲第１項記載の組成
物。
【請求項１８】該ペプチドが：シクロ．（Ｎ−CH₃）F.YW_DKV.Hcy; シクロ．（Ｎ−CH₃）FYW_DKVC; シクロ．（Ｎ−CH₃）FYW_DKT.Hcy; シクロ.PYW_DKV.Hcy; シクロ．（Ｎ−CH₃）Ｓ（Bn）YW_DKV.Hcy; シクロ．（Hyp.YW_DKV.Hcy）；シクロ．（Ｎ−CH₃）F.YW_DKV.Hcy（CH₂CONH₂）；およびシクロ．（Ｎ−CH₃）F.YW_DKV.Hcy（CH₂COOH），［式中、C₄残基の側鎖は、アミノ酸もしくはアミノ酸ア
ミドを含む親水性基，または単糖もしくは２ないし10個
の糖残基からなるオリゴ糖、またはポリオキサニオン、
スルホニルもしくはスルホンアミド、または２ないし25
個のアミノ酸残基からなりかつカルボキシル末端カルボ
ン酸を有する第２のペプチド、または２ないし25個のア
ミノ酸残基からなりかつカルボキシル末端アミドを有す
る第２のペプチドに共有結合連結している］よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の組成
物。