JP4667868B2 - 結合分子 - Google Patents
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Description
1.組換えタンパク質(例えばサイトカイン)の調製には、「組立て中」に高費用を要する。発現に使う細胞は、複雑なやり方で確実に正確な「天然の」配位でタンパク質を正確に製造しなければならない。多くの試験が、細胞とベクターの適当な発現系、および高発現条件と溶液安定性条件を見出すために必要である。しばしば、「組立て」条件は、大規模発酵に移すことができない。たとえ至適条件が見つかっても、発現系はしばしば不安定であり困難を伴い易いことが見出される。
a) ベンゼントリアミド:
c) トリラクトン:
式中、SeqまたはPepは、側鎖サブユニットまたは−OHを表す。本発明によれば、分子は、同一または互に異なっていてもよい少なくとも二つの側鎖サブユニットを含む。
a)通常容易に調製および入手でき、そして特異的結合分子の位置決めに使用でき、容易に調製できる環状支持体構造を記載する。
b)支持体構造の環状構造は、実際的にいかなる所望の空間配位においても、環の大きさおよび側鎖サブユニットが結合している部位間の距離を変えることによって、および任意に適当なスペーサー分子を取入れることによって、特異的結合分子の位置決めを可能とする。それゆえに、本発明の結合分子は、合成分子を有するペプチドのランダム架橋のみが実行され、分子成分の規定された空間配位が不可能であった従来技術に記載のものと明らかに異なっている。
c)適当な単量体単位を選択することによって、環状支持体構造を規定された配列に固相で合成でき、そして特異的結合分子を側鎖サブユニットとして結合させ、あるいは合成できる。単量体単位としてのアミノ酸の場合において、これは、支持体構造について平行または逆平行様式に配位したペプチドの完全な固相合成を可能とする。
d)支持体構造は、側鎖サブユニットとして結合すべき特異的結合分子の数、型および長さに関して柔軟性がある。
e)本発明によると、平行または逆平行様式に配位したアミノ酸配列を、固相において1つの合成ステップで支持体構造に結合でき、そして1つの操作で任意に合成できる。後者は、産物の収量および純度ならびに製造コストにおいて有利である。ここで、平行配位とは、N末端またはC末端の部分で、同じ方向に全てが支持体構造に結合している側鎖サブユニットを表す。逆平行配位とは、少なくとも一つの側鎖サブユニットがN末端で支持体構造に結合しており、そして少なくとも一つが支持体構造にC末端で結合していることを表す。
本発明の一実施態様において、インターロイキン2特異的受容体に高親和性で結合する能力を有する、インターロイキン2(IL2)に類似している合成結合分子が提供される。IL2は、腫瘍治療に使用されるサイトカインである。それは133アミノ酸から構成されるタンパク質であり、15.4kDaの分子量を有する。IL2は、特異的受容体(IL2R)に結合し、それによってIL2特異的細胞内シグナルを誘発する。高度に関係のある受容体は、サブユニットa、bおよびg(またp55、p75およびp64とそれぞれ呼ばれてもいる)から構成された受容体複合体である。p75およびp64から構成された受容体複合体を刺激することが、IL2の完全な活性を誘導するには充分である。
APTSSSTKKT1QLQLEHX1X2X3X4X5QMILNGINNまたは
TIVX6FLNRWITFX7QSX8ISTLT1、
式中
X1はIまたはLから選択され、
X2はIまたはLから選択され、
X3はV、LまたはMから選択され、
X4はE、DまたはKから選択され、
X5はLまたはFから選択され、
X6はEまたはDから選択され、
X7はA、GまたはCから選択され、
X8はAまたはIから選択される;
T1の位置において、好ましくはグルコース、マンノース、N−アセチルグルコサミンまたはN−アセチルガラクトサミンから選択された従来技術による保護基、好ましくは炭水化物部分が、タンパク質分解に対する保護として適当な様式で、スレオニンに共有結合で結合されている。本発明によれば、規定された配列を有する側鎖サブユニットが少なくとも80%、好ましくは90または95%の配列相同性を有している結合分子もまた使用され得る。この場合、とくに配列のずれは保存的アミノ酸交換である。
APTSSSTKKT1QLQLEHX1X2X3X4X5QMILNGINN−支持体構造−TIVX6FLNRWITFX7QSX8ISTLT1;
TIVX6FLNRWITFX7QSX8ISTLT1−支持体構造−APTSSSTKKT1QLQLEHX1X2X3X4X5QMILNGINN;
APTSSSTKKT1QLQLEHX1X2X3X4X5QMILNGINN−支持体構造−APTSSSTKKT1QLQLEHX01X02X03X04X05QMILNGINN
又はTIVX6FLNRWITFX7QSX8ISTLT1−支持体構造−TIVX06FLNRWITFX07QSX08ISTLT1
式中、アミノ酸X01、X02、X03、X04およびX05は、X1、X2、X3、X4およびX5について指示されたように選択される。本発明によれば、側鎖サブユニットが少なくとも80%、好ましくは90または95%の規定された配列に対する配列相同性を有している結合分子もまた使用され得る。この場合において、とくに配列のずれは保存的アミノ酸交換である。
SKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLS
SKNEKALGRKIX1X2X3X4SSRX5GHSFLS
配列中、
X1はNまたはLを、
X2はSまたはQまたはLまたはEを、
X3はWまたはLまたはRまたはAまたはYを、
X4はEまたはNまたはAまたはDまたはHを、
X5はSまたはAを示す。
抗体および抗イデオタイプ抗体
-APTSSSTKKT1QLQLEHX1X2X3X4X5QMILNGINNまたは
-TIVX6FLNRWITFX7QSX8ISTLT1のペプチドであり、
ここで、
X1はIまたはLから選択され、
X2はIまたはLから選択され、
X3はV、LまたはMから選択され、
X4はE、DまたはKから選択され、
X5はLまたはFから選択され、
X6はEまたはDから選択され、
X7はA、GまたはCから選択され、
X8はAまたはIから選択される。
[実施例1]
環状ペプチドを基本とするペプチドの多量体作成原理
A:逆平行二量体
Boc−L−Asp(OBz) 162mg 0.5mmol
cyclo−L−Ala−L−Lys 100mg 0.5mmol
CDMT 89mg
NMM 0.2ml
塩化メチレン 5ml
DMF 5ml
収量:
理論量: 0.25g 100%
実収量: 0.18g 72%
B:平行二量体
PG1/PG2=直交する保護基
PG3/PG4=直交する保護基
[実施例2]
IL2R特異的結合分子における実施例1B記載のペプチドAの実施態様:
合成:
配列1:APTSSSTKKT QLQLEHLLLK LQMILNGINN
配列2:APTSSSTKKT QLQLEHFLLD FQMILNGINN
配列3:APTSSSTKKT QLQLEHFLMK FQMILNGINN
細胞毒性試験:
トリヒドロキシ安息香酸支持構造の合成
インターロイキン−2イムノマー(immunomer)の合成
合成する物質の化学式:
DMF N,N−ジメチルフォルムアミド(ペプチド合成用)
DCM ジクロルメタン(ペプチド合成用)
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(無水)
DBU 1,8−ジアザビシクロ「5,4,0」ウンデカ−7−エン 98%
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン 98+%
TIS トリイソプロピルシラン 99%
MeOH メタノール(HPLCグラジエント用)
TFE 2,2,2−トリフルオロエタノール 99.8%
EDT エタンジチオール
方法の概要:
手順2:ペプチドフラグメントの切断
手順3:ペプチドフラグメントの再結合
手順4:8−57番のアミノ酸のカップリング
手順5:切断と脱保護
手順6:再折りたたみの方法
Claims (10)
- シクロヘキサペプチド:
または、一つから三つまでの側鎖ペプチドSeqを有する配列DKDKDKのシクロヘキサペプチド、
を有することを特徴とする結合分子。 - Seqは、下記配列の少なくとも一つを有する、請求項1に記載の結合分子。
−APTSSSTKKT1 QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN(SC1)または
−TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT1、
(SC2)または
−TKETQQQLEQLLLDLRLLLNGVNNPE(SC3)または
−TKETEQQMEQLLLDLQLLLNGVNNYE(SC4)または
−NYDDETATIVEFLNKWITFAQSIFSTLT(SC5)または
−EYDDETATITEFLNKWITFAQSIFSTLT(SC6)、
式中
X1はIまたはLから選択され、
X2はIまたはLから選択され、
X3はV、LまたはMから選択され、
X4はE、DまたはKから選択され、
X5はLまたはFから選択され、
X6はEまたはDから選択され、
X7はA、GまたはCから選択され、
X8はAまたはIから選択される;
T1はトレオニンである。 - Seqは5から60アミノ酸からなるポリペプチドである請求項1に記載の結合分子。
- 前記ポリペプチドは、10から50アミノ酸からなる請求項3に記載の結合分子。
- 前記ポリペプチドは、12から40アミノ酸からなる請求項3に記載の結合分子。
- 一つから三つまでの側鎖ペプチドSeqを有する配列DKDKDKのシクロヘキサペプチドにおいて、側鎖ペプチドSeqは、炭水化物または核酸からなるスペーサーによって配列DKDKDKのシクロヘキサペプチドに結合されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結合分子。
- Seqで表される側鎖ペプチドが固相に結合され、それぞれのアミノ酸によって順次延長され、そして所望により、支持体構造へのカップリングが最終ステップにおいて続くプロセスが固相合成プロセスとして実行される請求項1から6の少なくとも1項に記載の結合分子の調製方法。
- ヒトまたは動物の、避妊または抗ウイルス予防、細胞の増大する増殖に関連した疾患、および/または感染過程用の、免疫系の疾患、受精障害の治療または検出用の、医薬または診断試薬を調製するために使用される請求項1から6のいずれかの1項に記載の結合分子。
- 免疫系の疾患が、炎症、関節炎の経過、免疫不全症候群、自己免疫症候群、または免疫不全症候群である請求項8に記載の結合分子。
- 細胞の増大する増殖に関連した疾患が、癌疾患、癌腫症、肉腫、リンパ腫または白血病である請求項8に記載の結合分子。
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