DE4425781A1 - Technetium-Sulfonamid-Komplexe, deren Verwendung, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel - Google Patents
Technetium-Sulfonamid-Komplexe, deren Verwendung, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und MittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das
heißt neue Sulfonamidgruppen enthaltende Chelatbildner, deren Metall-Komplexe,
diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung in der
Radiodiagnostik und Radiotherapie, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
und Mittel, sowie Konjugate dieser Verbindungen mit sich in erkranktem Gewebe
selektiv anreichernden Substanzen, insbesondere Peptiden.
Die Anwendung von Radiopharmaka für diagnostische und therapeutische Zwecke ist
seit langem im Bereich der biologischen und medizinischen Forschung bekannt.
Insbesondere werden Radiopharmaka dazu benutzt, um bestimmte Strukturen wie
beispielsweise das Skelett, Organe oder Gewebe, darzustellen. Die diagnostische
Anwendung setzt den Gebrauch solcher radioaktiver Mittel voraus, die sich nach
Applikation spezifisch in den Strukturen im Patienten anreichern, die untersucht
werden sollen. Diese sich lokal anreichernden radioaktiven Mittel können dann mit
geeigneten Detektoren, wie beispielsweise Szintillationskameras oder anderer
geeigneter Aufnahmeverfahren, aufgespürt, geplottet oder szintigraphiert werden. Die
Verteilung und relative Intensität des detektierten radioaktiven Mittels kennzeichnet
die Stelle einer Struktur, in der sich das radioaktive Mittel befindet und kann die
Anwesenheit von Anomalien in Struktur und Funktion, pathologische Veränderungen
etc. darstellen. In ähnlicher Weise können Radiopharmaka als therapeutische Mittel
angewendet werden, um bestimmte krankhafte Gewebe oder Bereiche zu bestrahlen.
Solche Behandlung erfordert die Herstellung radioaktiver therapeutischer Mittel, die
sich in bestimmten Strukturen, Geweben oder Organen anreichern. Durch
Anreicherung dieser Mittel wird die therapeutische Strahlung direkt an das
pathologische Gewebe herangetragen.
In der Regel werden als Diagnostika bzw. Therapeutika metallische Radionuklide
verwendet, wobei das Metall in freier Form, als Ion oder in Form eines
Metallkomplexes vorliegen kann. Beispiele für metallische Radionuklide, die
Komplexe bilden können, sind Technetium-99m und verschiedene Rheniumisotope.
Ersteres wird in der Diagnostik, letzteres in der Therapie verwendet. Die
Radiopharmaka enthalten neben dem Metall (Komplex) im allgemeinen zusätzlich
geeignete Träger und Zusatzstoffe, die eine Injektion, Inhalation oder Ingestion durch
den Patienten erlauben, wie z. B. physiologische Puffer, Salze etc.
Das für nuklearmedizinische Fragestellungen am häufigsten verwendete Radionuklid
ist Technetium-99m, das sich aufgrund seiner günstigen physikalischen Eigenschaften
(keine Korpuskularstrahlung, 6 h physikalische Halbwertszeit, 140 KeV gamma-
Strahlung) und der daraus folgenden geringen Strahlenbelastung besonders gut als
Radioisotop für die in vivo-Diagnostik eignet. Technetium-99m läßt sich problemlos
aus Nuklidgeneratoren als Pertechnetat gewinnen und ist in dieser Form direkt für die
Herstellung von Kits für den klinischen Routinebedarf zu verwenden.
Die Herstellung von Radiopharmaka erfordert zunächst die Synthese eines geeigneten
Liganden. In der Klinik wird dann unmittelbar vor der Verwendung der Komplex aus
dem jeweiligen Komplexbildner (nachfolgend auch Ligand oder Chelator genannt) und
dem gewünschten Radionuklid hergestellt (Markierung). Dazu wird der
Komplexbildner, der stets in Form eines lyophilisierten Kits vorliegt, mit einer das
Radionuklid enthaltenen Lösung unter Komplexbildungsbedingungen umgesetzt. Ist
beispielsweise die Herstellung eines Technetium-99m Radiopharmakons gewünscht, so
wird der hergestellte Ligand unter Zusatz eines geeigneten Reduktionsmittels mit einer
Pertechnetat-Lösung versetzt und unter geeigneten Reaktionsbedingungen der
entsprechende Technetium-Komplex hergestellt. Diese Komplexe werden dann dem
Patienten in geeigneter Weise durch Injektion, Inhalation oder Ingestion verabreicht.
Die das Radionuklid enthaltene Lösung kann, wie im Falle von Technetium-99m, aus
einem kommerziell erhältlichen Mo-99/Tc-99m Nuklidgenerator gewonnen werden,
oder - wie im Falle von Rhenium-186 - direkt von einem Hersteller bezogen werden.
Die Komplexbildungsreaktion wird unter geeigneten Temperaturen (z. B. 20°-100°C)
innerhalb weniger Minuten bis mehreren Stunden durchgeführt. Um eine vollständige
Komplexbildung zu gewährleisten, ist ein großer Überschuß (mehr als 100-facher
Überschuß) des hergestellten Liganden und eine für eine vollständige Reduktion des
eingesetzten Radionuklids ausreichende Menge an Reduktionsmittel (z. B. SnCl₂, S₂O₄
etc.), erforderlich.
Da Technetium in einer Reihe von Oxidationsstufen (+7 bis -1) vorliegen kann, die
die pharmakologischen Eigenschaften durch Veränderungen der Ladung eines
Komplexes stark verändern können, ist es notwendig, Chelatoren bereitzustellen, die
Technetium stabil in einer definierten Oxidationsstufe binden können, um zu
verhindern, daß durch in vivo ablaufende Redoxprozesse bzw.
Technetiumfreisetzungen aus dem entsprechenden Radiodiagnostika eine unerwünschte
Biodistribution stattfindet, die eine sichere Diagnostik entsprechender Erkrankungen
erschwert.
Die Effizienz von Radionukliden in der in vivo Diagnostik, als auch der Therapie
hängt von der Spezifität und der Selektivität der markierten Chelate zur Targetzelle ab.
Eine Verbesserung dieser Eigenschaften ist durch Kopplung der Chelate an
Biomoleküle nach dem "Drug-Targeting"-Prinzip zu erreichen. Als Biomoleküle bieten
sich Antikörper, deren Fragmente, Hormone, Wachstumsfaktoren und Substrate von
Rezeptoren und Enzymen an. So wird in der britischen Patentanmeldung
GB 2,109,407 die Verwendung radioaktiv markierter monoklonaler Antikörper gegen
tumorassoziierte Antigene, für die in vivo Tumordiagnostik beschrieben. Ebenso
wurden direkte Proteinmarkierungen über Donor-Gruppen (Amino-, Amid-, Thiol-,
etc.) des Proteins (Rhodes, B. A. et al, J. Nukl. Med. 1986, 27, 685-693) oder durch
Einführen von Komplexbildnern (US 4,479,930 und Fritzberg, A.R. et al, J. Nucl.
Med. 1986, 27, 957) mit Technetium-99m beschrieben. Diese experimentellen
Methoden stehen jedoch für die klinische Anwendung nicht zur Verfügung, da zum
einen die Selektivität zu niedrig und zum anderen die "Backgroundaktivität" im
Organismus zu hoch ist, um ein in vivo Imaging zu ermöglichen.
Als geeignete Komplexbildner für Technetium und Rheniumisotope gelten z. B.
cyclische Amine, wie sie von Volkert et al (Appl. Radiol. Isot. 1982, 33; 891) und
Troutner et al (J. Nucl. Med. 1980, 21; 443) beschrieben werden, die aber den
Nachteil haben, daß sie erst ab einem pH-Wert < 9 in der Lage sind, Technetium-99m
in guten Ausbeuten zu binden.
N₂O₂-Systeme befinden sich in der klinischen Anwendung, sind jedoch mit dem
Nachteil behaftet, daß die entsprechenden Metallkomplexe in vivo nicht sehr stabil
sind. Gemäß Untersuchungen von Pillai und Troutner verlieren die Komplexe im
Plasma bereits nach 1 Stunde bis 30% des komplexierten Metalls (Pillai, M. R. A.,
Troutner, D. E. et al; Inorg. Chem. 1990, 29; 1850).
Nichtcyclische N₄-Systeme wie z. B. das HM-PAO haben als großen Nachteil ihre
geringe Komplexstabilität. Tc-99m-HM-PAO muß wegen seiner Instabilität (Ballinger,
J. R. et al, Appl. Radiat. Isot. 1991, 42; 315), Billinghurst, M. W. et al, Appl.
Radiat. Isot. 1991, 42; 607) innerhalb von 30 Minuten nach seiner Markierung
appliziert werden, damit der Anteil an Zerfallsprodukten, die eine andere
Pharmakokinetik und Ausscheidung besitzen, klein gehalten werden kann. Solche
radiochemischen Verunreinigungen erschweren die Erkennung von zu
diagnostizierenden Erkrankungen. Eine Kopplung dieser Chelate bzw. Chelatbildner
an andere, sich selektiv in Krankheitsherden anreichernde Substanzen ist nicht mit
einfachen Mitteln zu lösen, so daß sich diese im allgemeinen unspezifisch im
Organismus verteilen.
N₂S₂-Chelatoren (Bormans, G. et al; Nucl. Med. Biol. 1990, 17; 499), wie z. B.
Ethylendicystein (EC; Verbruggen, A. M. et al. J. Nucl. Med. 1992, 33; 551) erfüllen
zwar die Forderung nach hinreichender Stabilität des entsprechenden Technetium-99m-
Komplexes, bilden aber erst ab einem pH-Wert des Komplexierungsmediums < 9
Radiodiagnostika mit einer Reinheit von größer 69%.
Die bislang bekannten N₃S-Systeme (Fritzburg, A.; EP 0 173 424 und EP 0 250 013)
bilden zwar stabile Technetium-99m-Komplexe, müssen aber zur Bildung eines
einheitlichen Radiopharmakons auf Temperaturen von ca. 100°C erhitzt werden.
In den letzten Jahren ist das Verlangen nach sich spezifisch in erkrankten Geweben
anreichernden Radiodiagnostika gestiegen. Dies kann erreicht werden, wenn
Komplexbildner leicht an sich selektiv anreichernde Substanzen gekoppelt werden
können und dabei ihre günstigen Komplexierungseigenschaften nicht verlieren. Da es
aber sehr häufig dazu kommt, daß nach Kopplung eines Komplexbildners unter
Nutzung einer seiner funktionellen Gruppen an ein solches Molekül eine
Abschwächung der Komplexstabilität beobachtet wird, erscheinen die bisherigen
Ansätze zur Kopplung von Chelatbildnern an sich selektiv anreichernde Substanzen
wenig zufriedenstellend, da ein diagnostisch nicht tolerierbarer Anteil des Isotops aus
dem Konjugat in vivo freigesetzt wird (Brechbiel, M. W. et al; Inorg. Chem. 1986,
25, 2772). Es ist deswegen notwendig bifunktionelle Komplexbildner darzustellen, die
sowohl funktionelle Gruppen zur Bindung des gewünschten Metallions als auch eine
(andere, mehrere) funktionelle Gruppe zur Bindung des sich selektiv anreichernden
Moleküls tragen. Solche bifunktionellen Liganden ermöglichen eine spezifische,
chemische definierte Bindung von Technetium- oder Rhenium-Isotopen an
verschiedenste biologische Materialien, auch dann, wenn ein sogenanntes Pre-labeling
durchgeführt wird.
In der EP 0 247 866 EP 0 188 256 und EP 0 200 492 werden einige Chelatbildner
beschrieben, die an monoklonale Antikörper bzw. Fettsäuren gekoppelt sind. Als
Chelatbildner werden jedoch die bereits erwähnten N₂S₂-Systeme verwendet, die auf
Grund ihrer geringen Stabilität wenig geeignet sind. Da sowohl die sich selektiv
anreichernden Substanzen in ihren Eigenschaften, sowie auch die Mechanismen, nach
denen sie angereichert werden, sehr unterschiedlich sind, ist es weiterhin notwendig,
den kopplungsfähigen Chelatbildner zu variieren und den physiologischen
Anforderungen des Kopplungspartners hinsichtlich seiner Lipophilie,
Membranpermeabilität etc. anpassen zu können.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Komplexe bzw. Komplexbildner zu
finden, die die Nachteile des Standes der Technik überwinden, d. h. die
- - bei einem physiologischen pH-Wert aus dem entsprechenden Komplexbildner und dem jeweiligen Metalloxid/salz herstellbar sind,
- - bei niedrigen Temperaturen, bevorzugt bei Raumtemperatur, aus dem entsprechenden Komplexbildner und dem jeweiligen Metalloxid/salz herstellbar sind,
- - eine hohe Komplexstabilität auch unter in-vivo Bedingungen zeigen,
- - eine hohe Selektivität bzw. Gewebe-/Organspezifität zeigen.
Darüber hinaus müssen die Komplexe die Anforderungen erfüllen, die allgemein an
Pharmazeutika zu stellen sind, wie z. B. eine gute Verträglichkeit (d. h. keine
Nebenwirkungen), eine gute Löslichkeit und eine vollständige Ausscheidung.
Die Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
V¹, V², V³, V⁴ unabhängig voneinander für eine Carbonyl-, < CH(COOH)- oder -CH₂-Gruppe stehen,
X¹ für ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einer Carboxyl-, einer Amino- oder eine Thiocyanatgruppe substituierten C₁-C₁₂-Alkylrest oder ein Metallionenäquivalent eines radioaktiven Metallions eines Elementes der Ordnungszahl 43, 45, 46, 75, 82 oder 83 steht,
X², X³ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines radioaktiven Metallions eines Elementes der genannten Ordnungszahlen stehen,
n, m, p für die Ziffern 0 oder 1 stehen, wobei gilt m + n = 1
R¹ für ein Wasserstoffatom eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe -U-Z steht,
worin U für eine direkte Bindung, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C₁-C₂₀-Alkylenrest steht, der gewünschtenfalls einen Maleimid-, einen Succinimid, einen gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome, eine Amino- oder Nitrogruppe substituierten Phenylrest, eine oder zwei Imino-, Phenylen-, Phenylenoxy-, Phenylenamino-, Amid-, Hydrazid-, Carbonyl-, Ureido-, Thioureido-, Thioamid-, Estergruppe(n), 1 bis 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e) sowie gegebenenfalls 1 bis 5 Hydroxy-, Mercapto-, Oxo-, Thioxo-, Carboxy-, Alkylcarbonsäure-, Ester-, Thiocyanat- und/oder Aminogruppen enthält und Z für ein Wasserstoffatom, einen Rest einer Aminosäure, eines Peptids, eines Polynucleotids oder Steroids oder eine funktionelle Gruppe über die gegebenenfalls der Rest einer Aminosäure, eines Peptids, eines Polynucleotids oder eines Steroids gebunden ist, steht,
R² für einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₁₀-Alkylrest, der gegebenenfalls eine -COOH-Gruppe enthält, einen C₇-C₁₂- Aralkylrest oder einen Aromaten, der gegebenenfalls mit einem Chlor- oder Bromatom, einer Thiocyanat-, einer Methyl-, Ethyl-, Carboxyl- und/oder Methoxygruppe substituiert ist, steht,
R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe steht oder für den Fall, daß R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe bedeutet, zusätzlich auch für eine Gruppe -U-Z steht, worin U und Z die angegebenen Bedeutungen haben,
R³ für ein Wasserstoffatom, ein Metallionenäquivalent eines Elementes der genannten Ordnungszahlen, einen Trifluoracetat-, Acetat-, Benzoat-, C₁-C₆-Acyl-, einen Benzoyl-, einen Hydroxyacetyl-, einen Acetamidomethyl-, einen gewünschtenfalls mit einem Chlor- oder Bromatom, einer Methyl-, Ethyl-, Carboxyl- und/oder Methoxygruppe substituierten Benzoesäurerest, einen p-Methoxybenzyl-, einen Ethoxyethylrest, eine SH-Schutzgruppe, einen
V¹, V², V³, V⁴ unabhängig voneinander für eine Carbonyl-, < CH(COOH)- oder -CH₂-Gruppe stehen,
X¹ für ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einer Carboxyl-, einer Amino- oder eine Thiocyanatgruppe substituierten C₁-C₁₂-Alkylrest oder ein Metallionenäquivalent eines radioaktiven Metallions eines Elementes der Ordnungszahl 43, 45, 46, 75, 82 oder 83 steht,
X², X³ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines radioaktiven Metallions eines Elementes der genannten Ordnungszahlen stehen,
n, m, p für die Ziffern 0 oder 1 stehen, wobei gilt m + n = 1
R¹ für ein Wasserstoffatom eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe -U-Z steht,
worin U für eine direkte Bindung, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C₁-C₂₀-Alkylenrest steht, der gewünschtenfalls einen Maleimid-, einen Succinimid, einen gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome, eine Amino- oder Nitrogruppe substituierten Phenylrest, eine oder zwei Imino-, Phenylen-, Phenylenoxy-, Phenylenamino-, Amid-, Hydrazid-, Carbonyl-, Ureido-, Thioureido-, Thioamid-, Estergruppe(n), 1 bis 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e) sowie gegebenenfalls 1 bis 5 Hydroxy-, Mercapto-, Oxo-, Thioxo-, Carboxy-, Alkylcarbonsäure-, Ester-, Thiocyanat- und/oder Aminogruppen enthält und Z für ein Wasserstoffatom, einen Rest einer Aminosäure, eines Peptids, eines Polynucleotids oder Steroids oder eine funktionelle Gruppe über die gegebenenfalls der Rest einer Aminosäure, eines Peptids, eines Polynucleotids oder eines Steroids gebunden ist, steht,
R² für einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₁₀-Alkylrest, der gegebenenfalls eine -COOH-Gruppe enthält, einen C₇-C₁₂- Aralkylrest oder einen Aromaten, der gegebenenfalls mit einem Chlor- oder Bromatom, einer Thiocyanat-, einer Methyl-, Ethyl-, Carboxyl- und/oder Methoxygruppe substituiert ist, steht,
R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe steht oder für den Fall, daß R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe bedeutet, zusätzlich auch für eine Gruppe -U-Z steht, worin U und Z die angegebenen Bedeutungen haben,
R³ für ein Wasserstoffatom, ein Metallionenäquivalent eines Elementes der genannten Ordnungszahlen, einen Trifluoracetat-, Acetat-, Benzoat-, C₁-C₆-Acyl-, einen Benzoyl-, einen Hydroxyacetyl-, einen Acetamidomethyl-, einen gewünschtenfalls mit einem Chlor- oder Bromatom, einer Methyl-, Ethyl-, Carboxyl- und/oder Methoxygruppe substituierten Benzoesäurerest, einen p-Methoxybenzyl-, einen Ethoxyethylrest, eine SH-Schutzgruppe, einen
oder
für den Fall daß X², X³ für ein Wasserstoff und X¹ für ein Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₁₂- Alkylrest steht, für einen Rest der Formel II
für den Fall daß X², X³ für ein Wasserstoff und X¹ für ein Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₁₂- Alkylrest steht, für einen Rest der Formel II
steht, worin V¹, V², V³, V⁴, X¹, X², X³, n, m, p, R¹, R² und
R⁴ die angegebenen Bedeutungen haben,
wobei mindestens ein und höchstens zwei Reste V¹, V², V³, V⁴ für eine Carbonylgruppe stehen, hervorragend als bzw. zur Herstellung von Radiodiagnostika und -therapeutika geeignet sind.
wobei mindestens ein und höchstens zwei Reste V¹, V², V³, V⁴ für eine Carbonylgruppe stehen, hervorragend als bzw. zur Herstellung von Radiodiagnostika und -therapeutika geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Komplexbildner (Chelatoren), d. h. Verbindungen der
allgemeinen Formel I mit X¹, X², X³ und R³ in den angegebenen Bedeutungen mit
Ausnahme eines Metallionenequivalents, erfüllen das genannte Anforderungsprofil.
Sie zeichnen sich insbesondere dadurch aus, daß sie das jeweils gewünschte Metall
schnell bei physiologischem pH-Wert und niedrigen Temperaturen komplexieren. Sie
sind daher für den routinemäßigen Einsatz in der Klinik besonders geeignet.
Während des Komplexierungsvorganges werden aus den dimeren Chelatoren mit R³ in
der Bedeutung eines Restes der allgemeinen Formel II, monomere Metallkomplexe der
Formel I mit R³ in der Bedeutung eines Metallionenäquivalents.
Als Metallion finden radioaktive Metallionen der Elemente der Ordnungszahlen 43,
45, 46, 75, 82 oder 83, wie z. B. die Radioisotope Technetium-99m, Rhodium-103,
Palladium-109, Rhenium-186, Blei-212 und Wismuth-212 Verwendung, wobei die
Wahl des Metallisotops von dem gewünschten Anwendungsgebiet abhängt.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Metallkomplexe der Elemente Technetium und
Rhenium.
Enthalten die erfindungsgemäßen Komplexe der allgemeinen Formel I γ-Strahlung
emittierende Isotope wie z. B. Tc-99m, so können diese bei der Single-Photon-
Emissions-Tomographie (SPECT) eingesetzt werden.
Enthalten die erfindungsgemäßen Komplexe der allgemeinen Formel I α-Teilchen
emittierende Isotope wie z. B. Bi-211, Bi-212, Bi-213, Bi-214 oder β-emittierende
Isotope wie z. B. Re-186 oder Re-188, so können diese in der Radiotherapie eingesetzt
werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen der Formel I bei denen V¹ und V⁴
jeweils für eine Carbonylgruppe, V² und V³ jeweils für eine -CH₂- Gruppe und p für
die Ziffer 0 stehen.
Als Rest R¹ kommen in Frage Wasserstoff oder eine Carbonsäuregruppe und
insbesondere eine Gruppe -U-Z worin Z ein Wasserstoffatom, bevorzugt aber für den
Rest eines Biomoleküls mit gewebe- oder strukturspezifischen Eigenschaften oder eine
gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegenden funktionelle Gruppe über die
gewünschtenfalls ein derartiges Biomolekül gebunden werden kann, steht.
Als Beispiele für Biomoleküle seien genannt Reste einer Aminosäure, eines Peptids,
oder eines Steriods, wie z. B. die bekannten Steroid-Hormone (Androgene, Gestagene,
Estrogene, Cholesterin, Cholsäurederivate, Pregnane usw.), sowie Polynucleotide
wie RNA oder DNA.
Als Beispiele für funktionelle Gruppen über die gewünschtenfalls die Bindung eines
Biomoleküls erfolgen kann, seien genannt eine -COOH, eine -SCN, eine -OH, eine -Cl
oder eine -NH₂-Gruppe. Derartige Gruppen können auch in ihrer aktivierten Form
z. B. als Succinimidester oder Säurechlorid vorliegen.
U kann für eine direkte Bindung bevorzugt aber einen geradkettigen oder verzweigten,
gesättigten oder ungesättigten C₁-C₂₀-Alkylenrest steht, der gewünschtenfalls einen
Succinimid-, einen gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome eine Amino- oder eine
Nitrogruppe substituierten Phenylrest, eine oder zwei Imino-, Phenylen-,
Phenylenoxy-, Phenylenamino-, Amid-, Hydrazid-, Carbonyl-, Ureido-, Thioureido-,
Thioamid-, Estergruppe(n), 1 bis 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e)
sowie gegebenenfalls 1 bis 5 Hydroxy-, Mercapto-, Oxo-, Thioxo-, Carboxy-,
Alkylcarbonsäure-, Ester-, Thiocyanat- und/oder Aminogruppen enthält.
Als Beispiele für U seien genannt für den Fall, daß Z für ein Biomolekül steht, eine
-CH₂-C₆H₄-O-CH₂-C₆H₄-, -CH₂-C₆H₄-O-CO-C₁₅H₃₀-,
-CH₂-C₆H₄-O-CO-(CH₂)₂-COO-, -CH₂-C₆H₄-O-CH₂-COO-C₆H₄-NH-,
-CH₂-C₆H₄-O-CH₂-COO-, -(CH₂)₅-COO-, oder eine
-CH₂-C₆H₄-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O- -Gruppe.
Als Reste -U-Z mit Z in der Bedeutung von Wasserstoff seien genannt eine
-CH₂-C₆H₄-O-CH₂-COO-C₆F₅, -CH₂-C₆H₄-O-CH₂-C₆H₅, -CH₂-C₆H₄-O-CH₃,
-CH₂-C₆H₄-O-C₆H₃, -CH₂-C₆H₄-O-C ₁₂H₂₅ oder eine -CH₂-C₆H₄-O-CO-C₁₅H₃₁-
Gruppe.
Als Reste -U-Z mit Z in der Bedeutung einer gegebenenfalls aktivierten funktionellen
Gruppe seien genannt:
Als Beispiele für Reste R² seien genannt ein -C₆H₄-NCS- oder eine
-C₆H₄-COOH-Gruppe, insbesondere aber eine -CH₃-Gruppe oder ein Phenylring.
Als Reste R³ seien beispielhaft genannt,
- a) im Falle der Komplexbildner: -SH-Schutzgruppen, wie z. B. oder ein Rest der allgemeinen Formel II, worin V¹, V², V³, V⁴, X¹, X², X³, n, m, p, R¹, R² und R⁴ die angegebenen Bedeutungen haben,
- b) im Falle der erfindungsgemäßen Komplexe: Einer der zuvor genannten Reste, mit der Ausnahme eines Restes der allgemeinen Formel II: Zusätzlich kann R³ aber auch für ein Metallionenäquivalent eines radioaktiven Metallions eines Elementes der genannten Ordnungszahlen stehen.
Im Falle der Komplexbildner stehen X², X³ für ein Wasserstoffatom und X¹ für ein
Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₁₂ Alkylrest, im Falle
der Komplexe haben je nach Oxidationsstufe des Metalls im Komplex mindestens 2
der Reste X¹, X², X³ oder R³ die Bedeutung eines Metallionäquivalents.
R⁴ steht für Wasserstoff oder eine Carboxylgruppe. R⁴ kann aber auch für eine
Gruppe -U-Z mit U und Z in den zuvor angegebenen Bedeutungen stehen, wobei stets
gilt, daß maximal einer der beiden Reste R¹ oder R⁴ eine Gruppe -U-Z bedeutet.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen mit R⁴ in der Bedeutung von
Wasserstoff.
Die Indizes m und n stehen für die Ziffern 0 oder 1. Da bei der Synthese der
erfindungsgemäßen Komplexbildner Isomere Verbindungen anfallen können, gilt daß
die Summe aus m und n stets 1 ist.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Komplexbildner und Komplexe, wobei bei der Synthese des Komplexbildners in
Abhängigkeit der gewünschten Zielstruktur zweckmäßigerweise unterschiedliche
Reaktionswege beschritten werden. Einige typische Synthesen sind nachfolgend
beispielhaft beschrieben. Weitere Komplexbildner lassen sich analog zu den
beschriebenen Synthesewegen herstellen.
- 1. Sollen Liganden hergestellt werden, die in R¹ eine -O-C₆H₄-CH₂- Gruppe enthalten, so wird vorteilhafterweise von einem Tyrosinesters ausgegangen, dessen Aminogruppe zunächst in dem Fachmann bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Reagenz Z¹-Cl, worin Z¹ für eine beliebige Aminoschutzgruppe, bevorzugt für Benzyloxycarbonyl-Gruppe (nachfolgend auch Z-Gruppe genannt) steht, geschützt wird. Anschließend wird die phenolische Hydroxylgruppe mit einem Alkyliodid in an sich bekannter Weise alkyliert, die Aminoschutzgruppe wird sauer abgespalten und anschließend z. B. mit Toluolsulfonsäurechlorid tosyliert. Das so erhaltene Zwischenprodukt wird in einer Aminolyse der Esterfunktion mit Ethylendiamin umgesetzt. Abschließend wird mit 2-Acetylmercaptobernsteinsäure-anhydrid zu den erfindungsgemäßen Komplexbildnern umgesetzt, wobei im letzten Reaktionsschritt stets beide Isomeren erhalten werden.
- 2. Die Herstellung von erfindungsgemäßen Liganden enthaltend in R¹ eine -O-CO-CH₂-O-C₆H₄-CH₂- Gruppe erfolgt, indem zunächst, wie zuvor beschrieben - ausgehend von Tyrosinester - die entsprechende Z¹-geschützte Verbindung hergestellt wird. Die phenolische Hydroxylgruppe wird anschließend mit Bromessigsäure-t-butylester alkyliert und die Aminoschutzgruppe in an sich bekannter Weise abgespalten. Tosylierung und Aminolyse der Esterfunktion mit Ethylendiamin erfolgt wie unter 1 beschrieben, anschließend wird jedoch mit Chloracetylchlorid umgesetzt. Chlor wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Kalium- oder Natriumthioacetat substituiert und der t-Butylesters sauer verseift. Gewünschtenfalls kann die resultierende Carbonsäuregruppe mit Hydroxysuccinimid aktiviert und anschließend mit dem jeweils gewünschten Biomolekül umgesetzt werden.
- 3. Erfindungsgemäße Liganden bei denen R¹ für einen SCN-C₆H₄-CH₂- Rest steht, können erhalten werden, indem zunächst die Aminogruppe eines p-Nitrophenylalaninesters in an sich bekannter Weise tosyliert wird. Anschließend hydriert man die Nitrogruppe und schützt die resultierende aromatische Aminogruppe z. B. durch Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester. Diesem Reaktionsschritt schließt sich, wie in den vorangegangenen Fällen beschrieben, die Aminolyse der Esterfunktion mit Ethylendiamin an, gefolgt von einer Umsetzung mit S-geschützter Mercaptoessigsäure. Dieser folgt die Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe. Die Einführung der Isothiocyanat-Gruppe erfolgt durch Reaktion mit Thiophosgen.
- 4. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Liganden mit X¹ in der Bedeutung eines Alkylrestes erfolgt, indem zunächst die Aminogruppe eines Glycinesters mit Toluolsulfonylchlorid tosyliert wird. Anschließend wird die Esterfunktion in einer Aminolyse mit Ethylendiamin umgesetzt. Die resultierende freie Aminogruppe wird mit einer tert.-Butoxycarbonyl-Gruppe (nachfolgend als BOC-Gruppe bezeichnet geschützt und der mit einem Tosylrest substituierte Stickstoff mit einem Alkyliodid in an sich bekannter Weise N-alkyliert. Nach der Abspaltung der BOC-Gruppe, folgt die Umsetzung mit 2-Acetylmercaptobernsteinsäureanhydrid wobei wieder ein Isomerengemisch erhalten wird.
- 5. Erfindungsgemäße Liganden mit R¹ in der Bedeutung eines Aminobutylrestes können erhalten werden, indem der an einem Stickstoffatom BOC-geschützte Lysinester zunächst an der verbleibenden ungeschützten primären Aminogruppe tosyliert und anschließend mit Ethylendiamin in einer Aminolyse umgesetzt wird. Nachfolgend wird mit 2-Acetylmercaptobernsteinsäureanhydrid umgesetzt (wobei ein Isomerengemisch entsteht) und die Aminoschutzgruppe nach bekannten Methoden abgespalten.
- 6. Die Herstellung von erfindungsgemäßen Liganden die als R² einen Isothiocyanatphenylrest enthalten, erfolgt durch Umsetzung eines Glycinmethylesters mit Nitrobenzolsulfonylchlorid, anschließender Reduktion der Nitrogruppe und Schutz der resultierenden Aminogruppe. Die so erhaltene Zwischenverbindung wird in einer Aminolyse mit Ethylendiamin und anschließend mit S-geschützter Mercaptoessigsäure umgesetzt. Die nachfolgende Abspaltung der (BOC-)Schutzgruppe erfolgt in bekannter Weise. Die freie Aminogruppe wird abschließend mit Thiophosgen zur entsprechenden Isothiocyanatgruppe umgesetzt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Metallkomplexeder allgemeinen Formel I mit
mindestens zwei Resten X¹, X², X³ und/oder R³ in der Bedeutung eines
Metallionenequivalents erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die
erfindungsgemäßen Komplexbildner (die wie zuvor beschrieben erhalten werden
können) unter Zusatz eines Reduktionsmittels, vorzugsweise Zinn(II)salzen, wie
Zinnchlorid oder -tartrat - und gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik
üblichen Zusätze, wie physiologisch unbedenkliche Puffer (z. B. Tromethamin),
geringe Zusätze von Elektrolyten (z. B. Natriumchlorid), Stabilisatoren (z. B. Gluconat,
Phosphate oder Phosphonate) usw. - in wäßrigem Medium löst und anschließend
sterilfiltriert. Diese Lösung wird im Falle von kurzlebigen Metallisotopen wie z. B.
dem Tc-99m unmittelbar vor der Applikation mit einer wäßrigen Lösung des jeweilig
gewünschten Metallions umgesetzt. Im Falle von langlebigeren Isotopen kann die
Umsetzung mit dem Metallsalz/oxid auch bereits beim Radiopharmakahersteller
durchgeführt werden. Um eine vollständige Komplexierung des Metallisotops
sicherzustellen wird der Komplexbildner in der Regel in mindestens 100-fachem
Überschuß zugesetzt, d. h. die erfindungsgemäßen Mittel enthalten neben dem
gewünschten Metallkomplex zusätzlich auch den metallfreien Komplexbildner, der
vorteilhafterweise in Form seines Kaliumsalzes zugegeben wird.
Die vorgenannt beschriebenen Metallkomplex enthaltenden Reaktionslösungen können
prinzipiell ohne weitere Aufarbeitung direkt appliziert werden.
Da insbesondere das Technetium in einer Reihe von Oxidationsstufen (+7 bis -1)
vorliegen kann, ist es zweckmäßig den Komplexbildnern Stabilisatoren beizufügen.
Diese halten das Radionuklid in einer stabilen Form, bis es vollständig mit dem
Komplexbildner (Liganden) reagiert hat. Die Stabilisatoren, die als Transfer- oder
Hilfsliganden bekannt sind, komplexieren zunächst das Metall in einer genau
definierten Oxidationsstufe und geben es dann an den Zielliganden (Komplexbildner)
in einer Ligandenaustauschreaktion ab. Beispiele für Hilfsliganden sind
Gluconheptonsäure, Weinsäure, Zitronensäure (einschließlich deren Salzen) oder
andere dem Fachmann bekannte Substanzen.
Gewünschtenfalls werden die erhaltenen Metallkomplexe mit pharmakologisch
akzeptablen radiologischen Trägerstoffen versetzt. Dieser radiologische Trägerstoff
sollte günstige Eigenschaften für die Applikation des radiopharmazeutischen Mittels in
Form einer Injektion, Inhalation oder Ingestion aufweisen. Als Trägerstoffe seien
beispielhaft genannt HSA, wäßrige Puffer-Lösungen wie z. B.
Tris(hydroxymethyl)aminoethan (bzw. deren Salze), Phosphat, Citrat, Bicarbonat
usw., steriles Wasser, physiologische Kochsalzlösung, isotonische Chlorid-, oder
Dicarbonationenlösungen oder normale Plasma-Ionen wie Ca2+, Na⁺, K⁺; und
Mg2+.
Bei der nuklearmedizinischen in-vivo Anwendung werden die erfindungsgemäßen
Mittel in Mengen von 10-5 bis 5 × 10⁴ nmol/kg Körpergewicht, vorzugsweise in
Mengen zwischen 10-3 bis 5 × 10² nmol/kg Körpergewicht (bezogen auf den
Metallkomplex) dosiert. Ausgehend von einem mittleren Körpergewicht von 70 kg
beträgt die erforderliche Radioaktivitätsmenge für diagnostische Anwendungen
zwischen 1,85 MBq und 1,85 GBq pro Applikation. Die Applikation erfolgt
normalerweise durch intravenöse, intraarterielle, peritoneale oder intratumorale
Injektion von 0,1 bis 2 ml einer Lösung der erfindungsgemäßen Mittel. Bevorzugt ist
die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Metallkomplexe mit Metallionen der genannten Elemente und
die aus ihnen bereiteten pharmazeutischen Mittel zeichnen sich durch eine gute
Verträglichkeit und eine hohe Stabilität in vivo aus. Die erfindungsgemäßen
Komplexbildner zeichnen sich durch eine leichte Markierungsfähigkeit aus, d. h. sie
komplexieren die gewünschten Metalle in hohen Ausbeuten bei Raumtemperatur und
neutralem pH-Wert.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des
Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Eine Suspension von 97,6 g (0.5 mol) Tyrosinmethylester in 500-1000 ml
Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 86 g
Chlorameisensäurebenzylester in 100 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend
werden 51 g Triethylamin unter Kühlung langsam zugetropft und über Nacht gerührt.
Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer bei 40°C eingeengt, der Rückstand in
750 ml EtOAc aufgenommen und vom ungelösten abfiltriert. Das Filtrat wird 3×
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und umkristallisiert.
Ausbeute: 72%.
Ausbeute: 72%.
Ber.: C 65,64%; H 5,82%; N 4,25%; O 24,29%.
Gef.: C 65,47%; H 5,98%; N 4,02%.
Gef.: C 65,47%; H 5,98%; N 4,02%.
Zu einer Lösung von 3,29 g der Verbindung hergestellt nach Beispiel 1a) (10 mmol)
in 50 ml DMF werden bei Raumtemperatur 1,12 g Kalium-tert.butylat (10 mmol)
gegeben und anschließend die Lösung von 2,12 g Hexyliodid (10 mmol) in 10 ml
DMF zugetropft und 3 h auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur,
wird auf Eis gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, mehrmals mit Wasser
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie über eine
Kieselgelsäule (CH₂Cl₂/EE 19 : 1) verbleiben 1,8 g eines schwach gelben Öls.
Ausbeute: 44%.
Ausbeute: 44%.
Ber.: C 69,71%; H 7,56%; N 3,39%; O 19,35%.
Gef.: C 69,54%; H 7,69%; N 3,13%.
Gef.: C 69,54%; H 7,69%; N 3,13%.
4,14 g (10 mmol) der Z¹-geschützten Verbindung hergestellt nach Beispiel 1b) werden
in 50 ml Essigester in Gegenwart von 1,5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei 50°C
mit Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Reaktion wird vom Katalysator abfiltriert
und das Lösungsmittel abgezogen. Es verbleiben 2,7 g farbloses Öl.
Ausbeute: 97%.
Ausbeute: 97%.
Ber.: C 68,79%; H 9,02%; N 5,01%; O 17,18%.
Gef.: C 68,64%; H 9,11%; N 5,09%.
Gef.: C 68,64%; H 9,11%; N 5,09%.
8,38 g des Amins (30 mmol) hergestellt nach Beispiel 1c) werden in 50 ml
Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 5,72 g Toluolsulfonsäurechlorid in 30 ml
Dichlormethan versetzt. Unter intensivem Rühren werden bei 0°C 3,0 g Triethylamin
zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird
mit Eiswasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden 2× mit kalter 10%iger HCl, 3× mit 10%iger NaHCO₃-
und 2× mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das
Lösungsmittel abgezogen und chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂).
Ausbeute: 60%.
Ausbeute: 60%.
Ber.: C 63,72%; H 7,21%; N 3,23%; O 18,45%; S 7,40%.
Gef.: C 63,48%; H 7,52%; N 3,02%; S 7,25%.
Gef.: C 63,48%; H 7,52%; N 3,02%; S 7,25%.
Zu einer Lösung von 1,2 g Ethylendiamin (20 mmol) in 1 ml wasserfreiem
Dichlormethan wird langsam eine Lösung von 433 mg des Tosylglycinesters (1 mmol)
hergestellt nach Beispiel 1d) in 1 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft und unter
Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum eingeengt und der
Rückstand chromatographiert (Kieselgel, MeOH).
Ausbeute: 42%.
Ausbeute: 42%.
Ber.: C 62,45%; H 7,64%; N 9,10%; O 13,864%; S 6,95%.
Gef.: C 62,36%; H 7,81%; N 8,94%; S 6,80%.
Gef.: C 62,36%; H 7,81%; N 8,94%; S 6,80%.
Zu einer Lösung von 1,00 g des Amins (2,2 mmol) hergestellt nach Beispiel 1e) in
10 ml Pyridin/DMF (50 : 50) werden 0,38 g (2,2 mmol) 2-Acetylmercapto
bernsteinsäureanhydrid gegeben und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 0.5N HCl aufgenommen und mit
CH₂Cl₂ extrahiert. Nach Flash-Chromatographie verbleiben 420 mg eines gelben Öls.
Ausbeute: 31%.
Ausbeute: 31%.
Ber.: C 56,67%; H 6,50%; N 6,61%; O 20,13%; S 10,09%.
Gef.: C 56,41%; H 7,01%; N 6,43%; S 9,90%.
Gef.: C 56,41%; H 7,01%; N 6,43%; S 9,90%.
1 mg der Verbindung hergestellt nach Beispiel 1f) werden in 100 µl EtOH gelöst.
50 µl dieser Lösung werden zu 250 µl eines 0.1 M Phosphatpuffers pH 8.5 gegeben
und anschließend mit 100 µl einer 99m-Tc-Gluconat-Lösung versetzt und 15 min
stehen gelassen. Die Markierungsausbeute wird mittels HPLC bestimmt.
Zu einer Lösung von 3,29 g des Alkohols (10 mmol) hergestellt nach Beispiel 1a) in
50 ml DMF werden bei Raumtemperatur 1,12 g Kalium-tert.butylat (10 mmol) gegeben
und anschließend die Lösung von 1,42 g Methyliodid (10 mmol) in 10 ml DMF
zugetropft und auf 110°C erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung läßt man auf
Raumtemperatur abkühlen, gießt auf Eis, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht
mehrmals mit Wasser, trocknet, filtriert und engt ein. Nach Säulenchromatographie
(Kieselgel, CH₂Cl₂/EE 19 : 1) verbleiben 1,92 g eines Öls.
Ausbeute: 56%.
Ausbeute: 56%.
Ber.: C 66,46%; H 6,16%; N 4,08%; O 23,30%.
Gef.: C 66,18%; H 6,41%; N 3,97%.
Gef.: C 66,18%; H 6,41%; N 3,97%.
3,43 g (10 mmol) der Z¹-geschützten Verbindung hergestellt nach Beispiel 2a) werden
in 50 ml Essigester in Gegenwart von 1,5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei
Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Reaktion wird vom
Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 98%.
Ausbeute: 98%.
Ber.: C 63,14%; H 7,23%; N 6,69%; O 22,94%.
Gef.: C 62,91%; H 7,36%; N 6,50%.
Gef.: C 62,91%; H 7,36%; N 6,50%.
6,28 g des Amins (30 mmol) hergestellt nach Beispiel 2b) werden in 50 ml
Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 5,72 g Toluolsulfonsäurechlorid in 30 ml
Dichlormethan versetzt. Unter intensivem Rühren werden bei 0°C 3,0 g Triethylamin
zugetropft und 1h bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird
mit Eiswasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden 2× mit kalter 10%iger HCl, 3× mit 10%iger NaHCO₃-
und 2× mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das
Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 76%.
Ausbeute: 76%.
Ber.: C 59,49%; H 5,82%; N 3,85%; O 22,01%; S 8,82%.
Gef.: C 59,32%; H 6,03%; N 3,66%; S 8,64%.
Gef.: C 59,32%; H 6,03%; N 3,66%; S 8,64%.
Zu einer Lösung von 600 mg Ethylendiamin (10 mmol) in 1 ml wasserfreiem
Dichlormethan wird langsam eine Lösung von 363 mg des Esters (1 mmol) hergestellt
nach Beispiel 2c) in 1 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft und unter Rückfluß
gekocht. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum eingeengt, mit ethanolischer HCl
versetzt und 2h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und
der Rückstand umkristallisiert.
Ausbeute: 49%.
Ausbeute: 49%.
Ber.: C 58,29%; H 6,44%; N 10,73%; O 16,35%; S 8,19%.
Gef.: C 57,89%; H 6,84%; N 10,01%; S 7,52%.
Gef.: C 57,89%; H 6,84%; N 10,01%; S 7,52%.
Zu einer Lösung von 941 mg des Amins (2,2 mmol) hergestellt nach Beispiel 2d) in
10 ml Pyridin/DMF (50 : 50) werden 0,38 g (2,2 mmol) 2-Acetylmercapto
bernsteinsäureanhydrid gegeben und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 0.5N HCl aufgenommen und mit
CH₂Cl₂ extrahiert. Nach Flash-Chromatographie verbleiben 905 mg eines gelben Öls.
Ausbeute: 73%.
Ausbeute: 73%.
Ber.: C 53,08%; H 5,52%; N 7,43%; O 22,63%; S 11,34%.
Gef.: C 52,31%; H 5,45%; N 7,06%; S 11,61%.
Gef.: C 52,31%; H 5,45%; N 7,06%; S 11,61%.
1 mg der Verbindung hergestellt nach Beispiel 2e) werden in 100 µl EtOH gelöst. 50 µl
dieser Lösung werden mit 250 µl EtOH verdünnt, mit 50 µl eines 0.1 M
Phosphatpuffers pH 8.5 versetzt und anschließend mit 100 µl einer 99m-Tc-Gluconat-
Lösung versetzt und 15 min stehen gelassen. Nach Filtration wird die
Markierungsausbeute mittels HPLC bestimmt.
Zu einer Lösung von 3,29 g des Alkohols (10 mmol) hergestellt nach Beispiel 1a) in
50 ml DMF werden bei Raumtemperatur 1,12 g Kalium-tert.butylat (10 mmol) gegeben
und anschließend die Lösung von 3,55 g Dodecyliodid (12 mmol) in 10 ml DMF
zugetropft und 3 h auf 110°C erhitzt. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur
abkühlen, gießt auf Eis, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht mehrmals mit Wasser,
trocknet, filtriert und eng ein. Nach SC (Kieselgel, CH₂Cl₂/EE 19 : 1) verbleiben 2,2 g
der gewünschten Substanz.
Ausbeute: 44%.
Ausbeute: 44%.
Ber.: C 72,40%; H 8,71%; N 2,81%; O 16,07%.
Gef.: C 72,08%; H 8,85%; N 2,68%.
Gef.: C 72,08%; H 8,85%; N 2,68%.
4,98 g (10 mmol) der Z¹-geschützten Verbindung hergestellt nach Beispiel 3a) werden
in 50 ml Essigester in Gegenwart von 1,5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei 50°C
mit Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Reaktion (4 h) wird vom Katalysator
abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 91%.
Ausbeute: 91%.
Ber.: C 72,69%; H 10,26%; N 3,85%; O 13,20%.
Gef.: C 72,53%; H 9,98%; N 3,82%.
Gef.: C 72,53%; H 9,98%; N 3,82%.
10,91 g des Amins (30 mmol) hergestellt nach Beispiel 3b) werden in 50 ml
Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 5,72 g Toluolsulfonsäurechlorid in 30 ml
Dichlormethan versetzt. Unter intensivem Rühren werden bei 0°C 3,0 g Triethylamin
zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird
mit Eiswasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden 2× mit kalter 10%iger HCl, 3× mit 10%iger NaHCO₃-
und 2× mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das
Lösungsmittel abgezogen und chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂).
Ausbeute: 75%.
Ausbeute: 75%.
Ber.: C 67,28%; H 8,37%; N 2,71%; O 15,45%; S 6,19%.
Gef.: C 66,96%; H 8,26%; N 2,60%; S 6,11%.
Gef.: C 66,96%; H 8,26%; N 2,60%; S 6,11%.
Zu einer Lösung von 1,92 g Ethylendiamin (31,9 mmol) in 20 ml wasserfreiem
Dichlormethan wird langsam eine Lösung von 3,3 g des Esters (6,38 mmol) hergestellt
nach Beispiel 3c) in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft und 4 h unter
Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum eingeengt und der
Rückstand umkristallisiert. Es verbleiben 2,3 g weiße Kristalle.
Ausbeute: 80%.
Ausbeute: 80%.
Ber.: C 66,02%; H 8,68%; N 7,70%; O 11,73%; S 5,86%.
Gef.: C 65,88%; H 8,80%; N 7,59%; S 5,76%.
Gef.: C 65,88%; H 8,80%; N 7,59%; S 5,76%.
Zu einer Lösung von 1,00 g des Amins (1,8 mmol) hergestellt nach Beispiel 3d) in
10 ml Pyridin/DMF (50 : 50) werden 0,32 g (1,8 mmol) 2-Acetylmercapto
bernsteinsäureanhydrid gegeben und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 0.5N HCl aufgenommen und mit
CH₂Cl₂ extrahiert. Nach Flash-Chromatographie (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9 : 1)
verbleiben 420 mg eines gelben Öls.
Ausbeute: 32%.
Ausbeute: 32%.
Ber.: C 60,06%; H 7,42%; N 5,84%; O 17,78%; S 8,91%.
Gef.: C 59,76%; H 7,61%; N 5,77%; S 8,78%.
Gef.: C 59,76%; H 7,61%; N 5,77%; S 8,78%.
1 mg der Verbindung hergestellt nach Beispiel 3e) werden in 100 µl EtOH gelöst. 50 µl
dieser Lösung werden zu 250 µl eines 0.1 M Phosphatpuffers pH 8.5 gegeben und
anschließend mit 100 µl einer 99m-Tc-Gluconat-Lösung versetzt und 15 min stehen
gelassen. Die Markierungsausbeute wird mittels HPLC bestimmt.
Zu einer Lösung von 3,48 g Acetylmercaptobernsteinsäureanhydrid (20 mmol) in
50 ml THF wird bei Raumtemperatur die Lösung von 4,68 g (10 mmol) der
Aminoverbindung hergestellt nach Beispiel 16b) in 150 ml THF langsam zugetropft und
über Nacht gerührt. Anschließend läßt man bei -20°C auskristallisieren. Es verbleiben
2,8 g weiße Kristalle.
Ausbeute: 44%.
Ausbeute: 44%.
Ber.: C 58,02%; H 5,50%; N 6,55%; O 19,95%; S 9,99%.
Gef.: C 57,80%; H 5,72%; N 6,51%; S 9,85%.
Gef.: C 57,80%; H 5,72%; N 6,51%; S 9,85%.
1 mg hergestellt nach Beispiel 4a) werden in 100 µl EtOH gelöst. 50 µl dieser Lösung
werden zu 250 µl eines 0.1 M Phosphatpuffers pH 8.5 gegeben und anschließend mit
100 µl einer 99m-Tc-Gluconat-Lösung versetzt und 15 min stehen gelassen. Die
Markierungsausbeute wird mittels HPLC bestimmt.
7,56 g 4-Nitrophenylalaninmethylester (30 mmol) werden in 30 ml Wasser suspendiert
und bei 0°C mit 5,72 g Toluolsulfonsäurechlorid in 20 ml Diethylether versetzt. Unter
intensivem Rühren werden bei 0°C 3,0 g wasserfreies Natriumcarbonat innerhalb
einer Stunde portionsweise zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es
wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden 2× mit kalter 10%iger HCl, 3× mit 10%iger NaHCO₃-
und 2× mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das
Lösungsmittel abgezogen. Es verbleiben 8,6 g gelbliche Kristalle.
Ausbeute: 76%.
Ausbeute: 76%.
Ber.: C 53,96%; H 4,80%; N 7,40%; O 25,37%; S 8,47%.
Gef.: C 53,79%; H 4,99%; N 7,29%; S 8,30%.
Gef.: C 53,79%; H 4,99%; N 7,29%; S 8,30%.
Zu der Suspension von 500 mg Pd/C (10%) in 25 ml Methanol wird die Lösung von
2,0 g N-p-Toluolsulfonyl-(4-nitrophenyl)alaninmethylester in Methanol gegeben und
bei 55°C mit Wasserstoff hydriert. Nach Filtration und Einengen verbleiben 1,4 g
weißliche Kristalle.
Ausbeute: 76%.
Ausbeute: 76%.
Ber.: C 58,60%; H 5,79%; N 8,04%; O 18,37%; S 9,20%.
Gef.: C 58,09%; H 5,99%; N 8,80%; S 9,01%.
Gef.: C 58,09%; H 5,99%; N 8,80%; S 9,01%.
Eine Lösung von 3,78 g (10 mmol) der Aminoverbindung hergestellt nach Beispiel 5b)
und 3 g Triethylamin (30 mmol) in 50 ml Dioxan wird mit 7,4 g Di-tert.-butyl
dicarbonat (34 mmol) in einer Portion versetzt. (Gasentwicklung!). Die Lösung wird
3 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf Eiswasser gegossen und mit
Essigester 3× extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 3× mit Wasser
und 1× mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), eingeengt und
umkristallisiert.
Ausbeute: 89%.
Ausbeute: 89%.
Ber.: C 58,91%; H 6,29%; N 6,25%; O 21,40%; S 7,15%.
Gef.: C 58,12%; H 6,69%; N 6,21%; S 6,59%.
Gef.: C 58,12%; H 6,69%; N 6,21%; S 6,59%.
Zu einer Lösung von 450 mg Ethylendiamin (7,5 mmol) in 5 ml wasserfreiem
Dichlormethan wird die Lösung von 700 mg des N-p-Toluolsulfonyl-{4-[N-(tert.
butyloxycarbonyl)]aminophenyl}-alaninmethylester (1,6 mmol) in 1 ml wasserfreiem
Dichlormethan zugetropft und 8 h unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion
wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel,
Ethylacetat/MeOH 9 : 1).
Ausbeute: 85%.
Ausbeute: 85%.
Ber.: C 57,97%; H 6,77%; N 11,76%; O 16,79%; S 6,73%.
Gef.: C 57,08%; H 6,12%; N 12,33%; S 6,41%
Gef.: C 57,08%; H 6,12%; N 12,33%; S 6,41%
Zu einer Lösung von 4,77 g des Amins (10 mmol) hergestellt nach Beispiel 5d in
10 ml Dichlormethan wird bei 0°C die Lösung von 1,24 g Chloracetylchlorid
(11 mmol) in 5 ml Dichlormethan zugetropft, anschließend wird die Lösung von
2,02 g Triethylamin in 5 ml Dichlormethan langsam zugetropft (Achtung: starke
Wärmeentwicklung) und über Nacht gerührt. Anschließend wird mit Wasser versetzt,
mit EtOAc extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es
verbleiben 2,77 g weiße Kristalle.
Ausbeute: 50%.
Ausbeute: 50%.
Ber.: C 54,29%; H 6,01%; N 10,13%; O 17,38%; S 5,80%.
Gef.: C 53,76%; H 5,78%; N 9,66%; S 5,92%.
Gef.: C 53,76%; H 5,78%; N 9,66%; S 5,92%.
Zu einer Lösung von 553 mg des Derivats (1 mmol) hergestellt nach Beispiel 5e und
einer katalytische Menge NaI wird in 5 ml wasserfreiem DMF unter
Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 238 mg Kaliumthioacetat (2 mmol) in
wasserfreiem DMF zugetropft und 3 h auf 110°C erhitzt. Die heiße Lösung läßt man
auf Raumtemperatur abkühlen und gießt sie in 1N HCl (50 ml). Anschließend wird mit
EtOAc extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, eingeengt und
chromatographiert (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9 : 1).
Ausbeute: 35%.
Ausbeute: 35%.
Ber.: C 54,71%; H 6,12%; N 9,45%; O 18,90%; S 10,82%.
Gef.: C 54,40%; H 6,45%; N 9,25%; S 10,04%.
Gef.: C 54,40%; H 6,45%; N 9,25%; S 10,04%.
85 mg N-p-Toluolsulfonyl-{4-[N-(tert.butyloxycarbonyl)]aminophenyl}
alanin[N-(2-(acetylmercapto)acetylaminoethyl)]amid werden in 2 ml 3 M HCl in
Ethylacetat gelöst und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des
Lösungsmittels verbleiben 70 mg weiße Kristalle.
Ausbeute: 100%.
Ausbeute: 100%.
Ber.: C 49,95%; H 5,53%; N 10,59%; O 15,12%; S 12,12%.
Gef.: C 49,32%; H 5,76%; N 10,20%; S 11,77%.
Gef.: C 49,32%; H 5,76%; N 10,20%; S 11,77%.
Zu einer Lösung von 53 mg N-p-Toluolsulfonyl-{4-aminophenyl}-alanin-
[N-(2-(acetylmercapto)acetylaminoethyl)]amid, Hydrochlorid und 20 µl Triethylamin
in 4 ml Dichlormethan wird unter Feuchtigkeitsausschluß die Lösung von 11,5 mg
Thiophosgen in wenig Dichlormethan zugetropft und 4 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleiben 45 mg gelbliche Kristalle.
Ausbeute: 84%.
Ausbeute: 84%.
Ber.: C 51,67%; H 4,90%; N 10,48%; O 14,96%; S 17,99%.
Gef.: C 50,99%; H 5,15%; N 10,21%; S 18,56%.
Gef.: C 50,99%; H 5,15%; N 10,21%; S 18,56%.
2 mmol S-Benzoyl-2-mercaptoessigsäure (394 mg) und 4 mmol NEt₃ (560 µl) und
2 mmol N-p-Toluolsulfonyl-{4-[N-(tert.butyloxycarbonyl)]aminophenyl}-alanin-
[N-(2-aminoethyl)]amid (953 mg) werden mit 5 ml Dichlormethan versetzt und auf 10°C
gekühlt. Anschließend werden 2 mmol (509 mg) 1-Benzotriazolyloxy-tris-
(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat-Chlorid (nachfolgend als BOP-Cl
bezeichnet) zugegeben und unter Wasserkühlung 4 Stunden gerührt, dann mit Wasser
versetzt und mit 4 N HCl auf pH 1-1.5 gebracht. Anschließend wird mit Dichlormethan
extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit NaHCO₃ und Wasser gewaschen,
getrocknet, eingeengt und chromatographiert.
Ausbeute: 60%.
Ausbeute: 60%.
Ber.: C 58,70%; H 5,85%; N 8,56%; O 17,10% S 9,79%.
Gef.: C 58,04%; H 6,03%; N 8,39%; S 9,30%.
Gef.: C 58,04%; H 6,03%; N 8,39%; S 9,30%.
Zu einer Lösung von 654 mg des geschützten Amins hergestellt nach Beispiel 6a)
(1 mmol) in 5 ml EtOAc wird eine frisch hergestellte Lösung von 3M HCl in EtOAc
(10 ml, 30 mmol) zugegeben. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand im Vakuum bei Raumtemperatur
getrocknet.
Ausbeute: 98%.
Ausbeute: 98%.
Ber.: C 54,86; H 5,29%; N 9,48%; O 13,53%; S 10,85%.
Gef.: C 53,90%; H 5,52%; N 9,09%; S 9,97%.
Gef.: C 53,90%; H 5,52%; N 9,09%; S 9,97%.
Zu einer Lösung von 296 mg der Titelverbindung aus Beispiel 6b) (0.5 mmol) und
200 µl Triethylamin in 4 ml Dichlormethan wird unter Feuchtigkeitsausschluß die
Lösung von 115 mg Thiophosgen in wenig Dichlormethan zugetropft und 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand,
der in Chloroform aufgenommen wird und mit 0.1%iger Zitronensäure gewaschen, 2×
mit NaHCO₃-Lösung und 1× mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Einengen
verbleiben 45 mg gelbliche Kristalle.
Ausbeute: 85%.
Ausbeute: 85%.
Ber.: C 56,36%; H 4,73%; N 9,39%; O 13,14%; S 16,12%.
Gef.: C 56,31%; H 4,98%; N 9,08%; S 17,01%.
Gef.: C 56,31%; H 4,98%; N 9,08%; S 17,01%.
25,11 g Glycinmethylester (0.2 mol) werden in 500 ml Dichlormethan gelöst und bei
0°C mit 44.32 g 3-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid in 100 ml Dichlormethan
tropfenweise versetzt. Unter intensivem Rühren werden bei 0°C 40 g Triethylaminin
50 ml Dichlormethan zugetropft und 1h bei Raumtemperatur gerührt. Nach
vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird mit Eiswasser versetzt und mehrmals
mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden 2× mit
kalter 10%iger HCl, 3× mit 10%iger NaHCO₃- und 2× mit gesättigter NaCl-Lösung
gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 82%.
Ausbeute: 82%.
Ber.: C 39,42%; H 3,68%; N 10,22%; O 35,00%; S 11,69%.
Gef.: C 40,31%; H 3,37%; N 9,89%; S 11,04%.
Gef.: C 40,31%; H 3,37%; N 9,89%; S 11,04%.
2,74 g (10 mmol) der Nitro-Verbindung hergestellt nach Beispiel 7a) werden in 50 ml
Eisessig in Gegenwart von 1,5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei Raumtemperatur
mit Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Reaktion wird vom Katalysator abfiltriert
und das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 90%.
Ausbeute: 90%.
Ber.: C 44,26%; H 4,95%; N 11,47%; O 26,20%; S 13,13%.
Gef.: C 44,01%; H 5,11%; N 12,08%; S 12,76%.
Gef.: C 44,01%; H 5,11%; N 12,08%; S 12,76%.
Zu einer Lösung von 2,2 g Ethylendiamin (36 mmol) in 2,5 ml wasserfreiem
Dichlormethan wird langsam eine Lösung von 1 g des N-(3-Aminobenzolsulfonyl)
glycinmethylesters (3,6 mmol) in 2,5 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft unter
Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum eingeengt und der
Rückstand chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1).
Ausbeute: 76%.
Ausbeute: 76%.
Ber.: C 44,11%; H 5,92%; N 20,57%; O 17,63%; S 11,78%.
Gef.: C 43,09%; H 6,41%; N 21,82%; S 10,68%.
Gef.: C 43,09%; H 6,41%; N 21,82%; S 10,68%.
Zu einer Lösung von 272 mg Amin (1 mmol) hergestellt nach Beispiel 7c) in
wasserfreiem THF wird bei 0°C 250 mg (1,08 mmol) SATA (SIGMA Chemie, 1994;
A 9043) in THF unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß langsam zugetropft und 2h
bei 0°C, anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird
abgezogen und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1).
Ausbeute: 60%.
Ausbeute: 60%.
Ber.: C 43,29%; H 5,19%; N 14,42%; O 20,59%; S 16,51%.
Gef.: C 42,45%; H 5,23%; N 15,64%; S 15,36%.
Gef.: C 42,45%; H 5,23%; N 15,64%; S 15,36%.
Zu einer Lösung von 200 mg N-[(3-Aminobenzolsulfonyl)]glycyl-
{N′-[(acetylmercapto)-acetyl]-(2-aminoethyl)}amid und 20 µl Triethylamin in 4 ml
Dichlormethan wird unter Feuchtigkeitsausschluß die Lösung von 65 mg Thiophosgen
in wenig Dichlormethan zugetropft und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand, der in Chloroform
aufgenommen wird und mit 0.1%iger Zitronensäure gewaschen, 2× mit NaHCO₃-
Lösung und 1× mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Einengen verbleiben
197 mg gelbliche Kristalle.
Ausbeute: 89%.
Ausbeute: 89%.
Ber.: C 41,85%; H 4,21%; N 13,01%; O 18,58%; S 22,35%.
Gef.: C 40,44%; H 3,93%; N 12,57%; S 23,66%.
Gef.: C 40,44%; H 3,93%; N 12,57%; S 23,66%.
3,29 g des Z¹-geschützten Tyrosinmethylesters hergestellt nach Beispiel 1a) werden in
wasserfreiem DMF gelöst und mit 1,12 g Kalium-t-butylat versetzt. Nach 30 min wird
die Lösung von 1,95 g Bromessigsäure-t-butylester zugetropft und 4 h auf 110°C
erhitzt, anschließend nach 4h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Wasser
gegeben, mit CH₂Cl₂ extrahiert, gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach
Säulenchromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂/EE 19 : 1) verbleiben 2.5 g gelbes Öl.
Ausbeute: 57%.
Ausbeute: 57%.
Ber.: C 65,00%; H 6,59%; N 3,16%; O 25,25%.
Gef.: C 64,65%; H 6,82%; N 3,09%.
Gef.: C 64,65%; H 6,82%; N 3,09%.
1,5 g (3,4 mmol) der Z¹-geschützten Verbindung hergestellt nach Beispiel 8a) werden
in 50 ml Essigester in Gegenwart von 1,5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei 50°C
mit Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Reaktion wird vom Katalysator abfiltriert
und das Lösungsmittel abgezogen. Es verbleiben 1,0 g farbloses Öl.
Ausbeute: 99%.
Ausbeute: 99%.
Ber.: C 62,12%; H 7,49%; N 4,53% O 25,86%.
Gef.: C 61,88%; H 7,67%; N 4,47%.
Gef.: C 61,88%; H 7,67%; N 4,47%.
Zu einer Lösung von 920 mg O-(t-Butyloxycarbonylmethyl)-tyrosinmethylester in
CH₂Cl₂ wird bei 0°C die Lösung von 570 mg Toluolsulfonylchlorid in CH₂Cl₂
zugetropft und anschließend langsam mit 300 mg Triethylamin versetzt und über
Nacht gerührt. Es wird auf Eiswasser gegossen, mit CH₂Cl₂ extrahiert, die
organische Phase 2× mit 10% HCl, 2× mit 10% NaHCO₃ und 2× mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Behandlung mit Ether
erhält man 900 mg weiße Kristalle.
Ausbeute: 65%.
Ausbeute: 65%.
Ber.: C 59,60%; H 6,31%; N 3,02%; O 24,16%; S 6,92%.
Gef.: C 59,38%; H 6,55%; N 3,08%; S 6,66%.
Gef.: C 59,38%; H 6,55%; N 3,08%; S 6,66%.
Zu einer Lösung von 5 g Ethylendiamin in 50 ml CH₂Cl₂ wird die Lösung von 3,0 g
N-Toluolsulfonyl-O-t-butyloxycarbonylmethyl-tyrosinmethylester (6,5 mmol) in
CH₂Cl₂ zugetropft. Anschließend wird 4 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung
wird mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und mehrmals mit CH₂Cl₂
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und
eingeengt. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel MeOH) verbleiben 1,5 g farbloses
Öl.
Ausbeute: 47%.
Ausbeute: 47%.
Ber.: C 58,64%; H 6,77%; N 8,55%; O 19,53%; S 6,52%.
Gef.: C 58,39%; H 6,91%; N 8,38%; S 6,56%.
Gef.: C 58,39%; H 6,91%; N 8,38%; S 6,56%.
2 ml Trifluoressigsäure werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 491 mg des
tert.-Butylesters (1 mmol) hergestellt nach Beispiel 8d) in 25 ml Dichlormethan
gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird die
Trifluoressigsäure im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Chloroform
aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 83%.
Ausbeute: 83%.
Ber.: C 55,16%; H 5,79%; N 9,65%; O 22,04%; S 7,36%.
Gef.: C 53,88%; H 5,64%; N 10,02%; S 7,44%.
Gef.: C 53,88%; H 5,64%; N 10,02%; S 7,44%.
Zu einer Lösung von 435 mg Amin (1 mmol) hergestellt nach Beispiel 8e) in
wasserfreiem THF wird bei 0°C 350 mg Piperonylmercaptoessigsäure-
N-hydroxysuccinimidoester (1,08 mmol) in THF unter Argon und
Feuchtigkeitsausschluß langsam zugetropft und 2 h bei 0°C, anschließend 12 h bei
Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand
chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂/MeOH/HOAC 9 : 1 : 0.1).
Ausbeute: 58%.
Ausbeute: 58%.
Ber.: C 55,98%; H 5,17%; N 6,53%; O 22,37%; S 9,96%.
Gef.: C 55,38%; H 5,04%; N 6,68%; S 9,09%.
Gef.: C 55,38%; H 5,04%; N 6,68%; S 9,09%.
Zu 10 ml Trifluoressigsäure werden bei Raumtemperatur 644 mg der geschützten
S-Verbindung (1 mmol) hergestellt nach Beispiel 8f) und eine Spur Anisol gegeben
und kurz zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird die Trifluoressigsäure im
Vakuum abgezogen, der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel aufgenommen,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und chromatographiert.
Ausbeute: 34%.
Ausbeute: 34%.
Ber.: C 51,85%; H 5,34%; N 8,25%; O 21,98%; S 12,59%.
Gef.: C 51,62%; H 5,53%; N 8,65%; S 13,61%.
Gef.: C 51,62%; H 5,53%; N 8,65%; S 13,61%.
1 mg der Verbindung hergestellt nach Beispiel 8g) werden in 100 µl EtOH gelöst.
50 µl dieser Lösung werden zu 250 µl eines 0.1 M Phosphatpuffers pH 8.5 gegeben
und mit 50 µl einer Citratlösung (50 mg Trinatriumcitrat in 1 ml Wasser) und 2,5 µl
seiner Zinn(II)chlorid-Lösung (5,0 mg Zinn(II)chlorid in 1 ml 0, 1 N HCl) versetzt.
Anschließend mit 100 µl einer 99m-Tc-Generatoreluats versetzt und 15 Minuten stehen
gelassen. Die Markierungsausbeute wird mittels HPLC bestimmt.
Eine Lösung von 54,1 g Cholesteryltoluolsulfonat (100 mmol) und 106 g
Diethylenglykol in 250 ml wasserfreiem Dioxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre
unter Rückfluß erhitzt (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wird mit
Wasser versetzt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel
CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1) verbleibt ein farbloser Feststoff.
Ausbeute: 81%.
Ausbeute: 81%.
Ber.: C 78,43%; H 11,46%; O 10,11%.
Gef.: C 76,99%; H 12,32%.
Gef.: C 76,99%; H 12,32%.
Eine Lösung von 4,75 g DEG-Cholesterin (10 mmol) hergestellt nach Beispiel 9a) in
50 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff werden unter einer Stickstoffatmosphäre mit
3,14 g pulverisiertem Triphenylphosphin (12 mmol) versetzt und unter Rückfluß
erhitzt. Nach Abkühlung wird mit 50 ml Petrolether oder Hexan verdünnt und einige
Zeit bei -20°C aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und erneut wie oben
verfahren, bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Anschließend wird getrocknet und
eingeengt. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1) verbleiben
3,70 g eines Öls.
Ausbeute: 75%.
Ausbeute: 75%.
Ber.: C 75,49%; H 10,83%; O 6,49%.
Gef.: C 74,73%; H 11,74%.
Gef.: C 74,73%; H 11,74%.
Zu einer siedenen Lösung von 295 mg des N-Benzyloxycarbonyl-tyrosinmethylesters
(1 mmol) (hergestellt nach Beispiel 1a) und 183 mg Kaliumkarbonat (1 mmol) in 10 ml
Toluol, wird die Lösung von 493 mg des Cholesterinderivats (1 mmol) (hergestellt
nach Beispiel 9b) in 10 ml Toluol gegeben und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach
vollständiger Umsetzung läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, engt ein und
chromatographiert (Kieselgel Petrolether/Ethylacetat 1 : 1).
Ausbeute: 29%.
Ausbeute: 29%.
Ber.: C 73,46%; H 9,78%; N 1,86%; O 14,89%.
Gef.: C 73,28%; H 10,01%; N 1,70%.
Gef.: C 73,28%; H 10,01%; N 1,70%.
7,52 g (10 mmol) der Z-geschützten Verbindung hergestellt nach Beispiel 9c) werden
in 50 ml 3 M HCl in Ethylacetat gelöst und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Abziehen des Lösungsmittels verbleiben 6,02 g weiße Kristalle.
Ausbeute: 93%.
Ausbeute: 93%.
Ber.: C 71,53%; H 9,66%; N 2,04%; O 11,62%.
Gef.: C 71,82%; H 9,39%; N 2,01%.
Gef.: C 71,82%; H 9,39%; N 2,01%.
19,53 g des Amins (30 mmol) hergestellt nach Beispiel 9d) werden in 50 ml
Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 5,72 g Toluolsulfonsäurechlorid in 30 ml
Dichlormethan versetzt. Unter intensivem Rühren werden bei 0°C 3,0 g Triethylamin
zugetropft und 1h bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird
mit Eiswasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden 2× mit kalter 10%iger HCl, 3× mit 10%iger NaHCO₃-
und 2× mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das
Lösungsmittel abgezogen und chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂).
Ausbeute: 77%.
Ausbeute: 77%.
Ber.: C 71,52%; H 8,88%; N 1,74%; O 13,89%; S 3,98%.
Gef.: C 70,89%; H 9,02%; N 1,66%; S 3,70%.
Gef.: C 70,89%; H 9,02%; N 1,66%; S 3,70%.
Zu einer Lösung von 1,2 g Ethylendiamin (20 mmol) in 1 ml wasserfreiem
Dichlormethan wird langsam eine Lösung von 806 mg des Tosylglycinesters (1 mmol)
hergestellt nach Beispiel 9e in 1 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft und unter
Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum eingeengt und der
Rückstand chromatographiert (Kieselgel, MeOH).
Ausbeute: 85%.
Ausbeute: 85%.
Ber.: C 70,55%; H 9,06%; N 5,04%; O 11,51%; S 3,84%.
Gef.: C 69,24%; H 9,31%; N 4,83%; S 3,71%.
Gef.: C 69,24%; H 9,31%; N 4,83%; S 3,71%.
Zu einer Lösung von 1,83 g des Amins (2,2 mmol) hergestellt nach Beispiel 9f) in
10 ml Pyridin/DMF (50 : 50) werden 0,38 g (2,2 mmol) 2-Acetylmercapto
bernsteinsäureanhydrid gegeben und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 0.5N HCl aufgenommen und mit
CH₂Cl₂ extrahiert. Nach Flash-Chromatographie verbleiben 887 mg eines gelben Öls.
Ausbeute: 40%.
Ausbeute: 40%.
Ber.: C 65,51%; H 8,10%; N 4,17%; O 15,87%; S 6,36%.
Gef.: C 63,66%; H 7,58%; N 3,99%; S 7,41%.
Gef.: C 63,66%; H 7,58%; N 3,99%; S 7,41%.
1 mg des Liganden hergestellt nach Beispiel 9g werden in 100 µl Ethanol gelöst. 50 µl
dieser Lösung werden zu 250 µl eines 0,1 M Phosphatpuffers (pH 8,5) gegeben und
anschließend mit 50 µl einer Citratlösung (50 mg Trinatriumcitrat in 1,0 ml Wasser)
und 2,5 µl einer Zinn(II)-chlorid-Lösung (5,0 mg Zinn(II)-chlorid in 1 ml 0,1 N HCl)
versetzt. Anschließend wird mit 50 µl eines Tc-99m-Generatoreluats versetzt und 15
Minuten stehen gelassen. Die Markierungsausbeute wird mittels HPLC bestimmt.
Zu einer Lösung von 30 g Ethylendiamin (0,5 mol) in 50 ml wasserfreiem
Dichlormethan wird langsam eine Lösung von 25,73 g des Tosylglycinmethylesters
(0,1 mol) in wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Es wird 12 h bei
Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Es verbleiben 24 g
eines gelben Öls.
Ausbeute: 88%.
Ausbeute: 88%.
Ber.: C 48,69%; H 6,32%; N 15,49%; O 17,69%; S 11,82%.
Gef.: C 47,23%; H 6,67%; N 15,34%; S 11,54%.
Gef.: C 47,23%; H 6,67%; N 15,34%; S 11,54%.
Eine Lösung von 27 g (100 mmol) der Aminoverbindung hergestellt nach Beispiel
10a) in 500 ml Dioxan werden mit 74 g Di-tert.-butyl-dicarbonat (340 mmol) in einer
Portion versetzt. Die Lösung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf
Eiswasser gegossen und mit Essigester 3× extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden 3× mit Wasser und 1× mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO₄), eingeengt und umkristallisiert. Es verbleiben 27,9 g weiße
Kristalle.
Ausbeute: 75%.
Ausbeute: 75%.
Ber.: C 51,74%; H 6,78%; N 11,31%; O 21,54%; S 8,63%.
Gef.: C 51,41%; H 6,96%; N 11,12%; S 8,91%.
Gef.: C 51,41%; H 6,96%; N 11,12%; S 8,91%.
Zu einer Lösung von 3,71 g des Sulfonamids (10 mmol) hergestellt nach Beispiel 10b)
in 50 ml DMF werden bei Raumtemperatur 5 g Kaliumcarbonat gegeben und
anschließend die Lösung von 2,54 g Hexyliodid (12 mmol) in 10 ml DMF zugetropft
und 3 h auf 110°C erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung läßt man auf
Raumtemperatur abkühlen, gießt auf Eis, extrahiert mit CH₂Cl₂, wäscht mehrmals mit
Wasser, trocknet, filtriert und engt ein. Der Rückstand wird aus Ethylacetat
umkristallisiert.
Ausbeute: 89%.
Ausbeute: 89%.
Ber.: C 58,00%; H 8,19%; N 9,22%; O 17,56%; S 7,04%.
Gef.: C 57,37%; H 7,87%; N 9,01%; S 6,95%.
Gef.: C 57,37%; H 7,87%; N 9,01%; S 6,95%.
Zu 10 ml Trifluoressigsäure werden bei 0°C 456 mg des Sulfonamids (1 mmol)
hergestellt nach Beispiel 10c) gegeben und anschließend 2 h bei Raumtemperatur
gerührt. Nach beendeter Reaktion wird auf Eis gegossen, schwach alkalisiert
(NaHCO₃), extrahiert, eingeengt und getrocknet.
Ausbeute: 94%.
Ausbeute: 94%.
Ber.: C 57,44%; H 8,22%; N 11,82%; O 13,50%; S 9,02%.
Gef.: C 57,96%; H 8,01%; N 11,63%; S 8,75%.
Gef.: C 57,96%; H 8,01%; N 11,63%; S 8,75%.
Zu einer Lösung von 1,91 g Acetylmercaptobernsteinsäureanhydrid (20 mmol) in
20 ml DMF wird bei Raumtemperatur die Lösung von 3,55 g (10 mmol) der
Aminoverbindung in 10 ml DMF langsam zugetropft und über Nacht gerührt.
Anschließend wird auf halbkonzentrierter HCl gegossen, mit CH₂Cl₂ extrahiert und
chromatographiert (Kieselgel, EtOAc/MeOH von 9 : 1 nach 1 : 1).
Ausbeute: 66%.
Ausbeute: 66%.
Ber.: C 52,16%; H 6,66%; N 7,93%; O 21,15%; S 12,11%.
Gef.: C 52,85%; H 6,87%; N 7,52%; S 11,66%.
Gef.: C 52,85%; H 6,87%; N 7,52%; S 11,66%.
1 mg N,N[Hexyl-p-Toluolsulfonyl]glycyl-N-[(3-carboxy-2-mercaptoacetyl-
1-oxopropyl)]aminoethyl}amid wird in 100 M¹ EtOH gelöst. 50 µl dieser Lösung
werden mit 100 µl EtOH verdünnt und mit 100 µl eines 0.1 M Phosphatpuffers pH 7,5
und 100 µl einer Tc-99m-Gluconat-Lösung versetzt. Die Markierungsausbeute ist
< 95% (Kieselgel, 95% EtOH).
Zu einer Lösung von 2,60 g N-ε-tert.-butyloxycarbonyllysinmethylester (10 mmol) in
50 ml wasserfreiem Pyridin wird bei 0°C portionsweise 1,91 mg
Toluolsulfonylchlorid zugegeben und läßt 24 h bei 4°C stehen. Anschließend wird auf
Eiswasser gegossen und der Niederschlag abgetrennt und umkristallisiert.
Ausbeute: 78%.
Ausbeute: 78%.
Ber.: C 55,05%; H 7,30%; N 6,76%; O 23,16%; S 7,74%.
Gef.: C 54,67%; H 7,42%; N 6,64%; S 7,54%.
Gef.: C 54,67%; H 7,42%; N 6,64%; S 7,54%.
Zu einer Lösung von 600 mg Ethylendiamin (10 mmol) in 1 ml wasserfreiem
Dichlormethan wird langsam eine Lösung von 415 mg des Tosyllysinesters (1 mmol)
hergestellt nach Beispiel 11a) in 1 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft und
unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum eingeengt und der
Rückstand umkristallisiert.
Ausbeute: 59%.
Ausbeute: 59%.
Ber.: C 54,28%; H 7,74%; N 12,66%; O 18,08%; S 7,25%.
Gef.: C 54,54%; H 7,57%; N 12,18%; S 7,06%.
Gef.: C 54,54%; H 7,57%; N 12,18%; S 7,06%.
Zu einer Lösung von 443 mg Amin (1 mmol) hergestellt nach Beispiel 11b) in
wasserfreiem THF wird bei 0°C 350 mg Piperonylmercaptoessigsäure-
N-hydroxysuccinimidoester (1,08 mmol) in THF unter Argon und
Feuchtigkeitsausschluß langsam zugetropft und 2h bei 0°C, anschließend 12 h bei
Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand
chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1).
Ausbeute: 54%.
Ausbeute: 54%.
Ber.: C 55,37%; H 6,51%; N 8,61%; O 19,67%; S 9,85%.
Gef.: C 55,22%; H 6,85%; N 8,41%; S 9,66%.
Gef.: C 55,22%; H 6,85%; N 8,41%; S 9,66%.
651 mg N-α-Toluolsulfonyl-N-ε-tert.-butyloxycarbonyllysin-
[N-(2-(piperonylmercapto)-acetylaminoethyl)]amid werden in 5 ml 3 M HCl in
Ethylacetat gelöst und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des
Lösungsmittels verbleiben 530 mg weiße Kristalle.
Ausbeute: 96%.
Ausbeute: 96%.
Ber.: C 54,63%; H 6,05%; N 10,19%; O 17,46%; S 11,67.
Gef.: C 54,40%; H 6,47%; N 10,01%; S 11,84%.
Gef.: C 54,40%; H 6,47%; N 10,01%; S 11,84%.
Zu einer Lösung von 443 mg Amin hergestellt nach Beispiel 11b) in wasserfreiem
Tetrahydrofuran wird bei 0°C 316 mg Benzoylmercaptoessigsäure-N-hydroxysuccin
imidoester (1,08 mmol) in Tetrahydrofuran unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß
langsam zugetropft und 2 Stunden bei 0°C, anschließend 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand
chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1).
Ausbeute: 65%.
Ausbeute: 65%.
Ber.: C 56,11%; H 6,50%; N 9,03%; O 18,04; S 10,33%.
Gef.: C 55,98%; H 6,86%; N 8,88%; S 10,05%.
Gef.: C 55,98%; H 6,86%; N 8,88%; S 10,05%.
621 mg der Titelverbindung aus Beispiel 12a) werden in 5 ml 3 M HCl in Ethylacetat
gelöst und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels
verbleiben 500 mg weiße Kristalle.
Ausbeute: 90%.
Ausbeute: 90%.
Ber.: C 51,74%; H 5,97%; N 10,06%; O 14,36%; S 11,51%.
Gef.: C 51,40%; H 6,14%; N 10,10%; S 11,48%.
Gef.: C 51,40%; H 6,14%; N 10,10%; S 11,48%.
10 mg Amid hergestellt nach Beispiel 12b) werden mit 500 µl 1N NaOH versetzt und 15
Minuten stehen gelassen. 50 µl dieser Lösung werden zu 250 µl eines 0,1 M
Phosphatpuffers pH 8,5 gegeben und mit 50 µl einer Citratlösung (50 mg Trinatrium
citrat in 1,0 ml Wasser) und 2,5 µl einer Zinn(II)-chlorid-Lösung (5,0 mg Zinn(II)
chlorid in 1,0 ml 0,1 N HCl) versetzt. Anschließend wird mit 50 µl eines Tc-99m-
Generatoreluats versetzt und 15 Minuten stehen gelassen. Die Markierungsausbeute wird
mittels HPLC bestimmt (< 95%).
Eine Lösung von 2,12 g (10 mmol) der Aminoverbindung hergestellt nach Beispiel 7b)
und 3 g Triethylamin (30 mmol) in 50 ml Dioxan wird mit 7,4 g Di-tert.-butyl
dicarbonat (34 mmol) in einer Portion versetzt. (Gasentwicklung!). Die Lösung wird
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf Eiswasser gegossen und mit
Essigester dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit
Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄),
eingeengt und umkristallisiert.
Ausbeute: 85%.
Ausbeute: 85%.
Ber.: C 48,83%; H 5,85%; N 8,13%; O 27,88%; S 9,31%.
Gef.: C 47,44%; H 5,93%; N 8,57%; S 9,66%.
Gef.: C 47,44%; H 5,93%; N 8,57%; S 9,66%.
Zu einer siedenden Lösung von 42 g Ethylendiamin (700 mmol) in 100 ml wasserfreiem
Toluol wird langsam eine Lösung von 12,11 g des Glycinesters hergestellt nach Beispiel
13a) (35 mmol) in 250 ml wasserfreiem Toluol/Dioxan oder gegebenenfalls nur Dioxan
zugetropft und unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum
eingeengt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 78%.
Ausbeute: 78%.
Ber.: C 44,06%; H 6,16%; N 13,70%; O 19,56%; S 7,84%.
Gef.: C 45,44%; H 6,63%; N 14,57%; S 7,66%.
Gef.: C 45,44%; H 6,63%; N 14,57%; S 7,66%.
5 mmol der S-Benzoylmercaptoessigsäure (0,98 g) und 10 mmol NEt₃ (1,4 ml) und 5
mmol des Amins hergestellt nach Beispiel 13b) (1,86 g) werden mit 50 ml
Dichlormethan versetzt und auf 10°C gekühlt. Anschließend werden 5,5 mmol (1,375 g)
BOP-Cl zugegeben und unter Wasserkühlung gerührt. (Nach 10-20 Minuten erhält man
eine klare Lösung). Anschließend rührt man noch 1 Stunde, versetzt mit Wasser
und bringt mit 4 n HCl auf pH 1-1,5.
Ausbeute: 62%.
Ausbeute: 62%.
Ber.: C 52,16%; H 5,84%; N 10,14%; O 20,27%; S 11,60%.
Gef.: C 53,44%; H 6,63%; N 10,57%; S 11,66%.
Gef.: C 53,44%; H 6,63%; N 10,57%; S 11,66%.
Zu einer Lösung von 552 mg des geschützten Amins hergestellt nach Beispiel 13c)
(1 mmol) in 5 ml EtOAc wird eine frisch hergestellte Lösung von 3M HCl in EtOAc
(10 ml, 30 mmol) zugegeben. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand im Vakuum bei Raumtemperatur
getrocknet.
Ausbeute: 93%.
Ausbeute: 93%.
Ber.: C 46,86%; H 4,76%; N 11,51%; O 16,43%; S 13,17%.
Gef.: C 45,44%; H 5,33%; N 10,57%; S 13,66%.
Gef.: C 45,44%; H 5,33%; N 10,57%; S 13,66%.
Zu einer Lösung von 200 mg N-[(3-Aminosulfonyl)]glycyl-{N′-[(acetylmercapto)
acetyl](2-aminoethyl)}amid hergestellt nach Beispiel 13d) und 20 µl Triethylamin in 4 ml
Dichlormethan wird unter Feuchtigkeitsausschluß die Lösung von 65 mg Thiophosgen in
wenig Dichlormethan zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand, der in Chloroform aufgenommen
wird und mit 0,1%iger Zitronensäure gewaschen, zweimal mit Natriumchlorid-Lösung
und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und chromatographiert.
Ausbeute: 66%.
Ausbeute: 66%.
Ber.: C 48,77%; H 4,09%; N 11,37%; O 16,24%; S 19,53%.
Gef.: C 48,44%; H 4,63%; N 11,75%; S 20,06%.
Gef.: C 48,44%; H 4,63%; N 11,75%; S 20,06%.
In eine Lösung von 4,35 g Amin hergestellt nach Beispiel 8e) (10 mmol) in 100 ml
wasserfreies Methanol wird HCl-Gas bis zur Sättigung eingeleitet und über Nacht
gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein kristalliner Rückstand.
Ausbeute: 92%.
Ausbeute: 92%.
Ber.: C 51,90%; H 5,81%; N 8,65%; O 19,75%; S 6,60%.
Gef.: C 51,59%; H 5,93%; N 8,47%; S 6,49%.
Gef.: C 51,59%; H 5,93%; N 8,47%; S 6,49%.
Zu einer Lösung von 4,35 g Amin hergestellt nach Beispiel 14a) (10 mmol) und 2,02 g
Triethylamin in Tetrahydrofuran/Wasser wird bei 0°C 4,66 g
S-Tritylmercaptoessigsäure-N-hydroxysuccinimidoester (10,8 mmol) in Tetrahydrofuran
unter Argon langsam zugetropft und 2 Stunden bei 0°C, anschließend 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand
chromatographiert (Kieselgel, CH₂Cl₂).
Ausbeute: 68%.
Ausbeute: 68%.
Ber.: C 65,86%; H 5,66%; N 5,49%; O 14,62%; S 8,37%.
Gef.: C 65,66%; H 5,71%; N 5,36%; S 8,21%.
Gef.: C 65,66%; H 5,71%; N 5,36%; S 8,21%.
Die Lösung von 766 mg des Methylesters hergestellt nach Beispiel 14b) (1 mmol) in
2,5 ml Methanol wird zu einer methanolischen KOH-Lösung gegeben und bei
Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abgezogen,
das Kaliumsalz in Wasser aufgenommen, schwach angesäuert und mit Chloroform
extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingeengt.
Ausbeute: 63%.
Ausbeute: 63%.
Ber.: C 65,49%; H 5,50%; N 5,59%; O 14,90%; S 8,53%.
Gef.: C 65,26%; H 5,72%; N 5,43%; S 8,43%.
Gef.: C 65,26%; H 5,72%; N 5,43%; S 8,43%.
Zu einer Lösung von 1 mmol der Säure (980 mg) hergestellt nach Beispiel 14c) und
115 mg N-Hydroxysuccinimid (1 mmol) in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid
werden bei 0°C 206 mg Dicyclohexylcarbodiimid (1 mmol) gelöst in 2 ml
Dimethylformamid innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Es wird zunächst weitere 30
Minuten bei 0°C gerührt, anschließend die Lösung von 1 mmol des Peptids (853 mg)
H₂N-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (hergestellt in Analogie zu Barany und Merrifield,
The Peptides: Analysis, Biology, Academic Press New York, 1980; Steward und Young,
Solid Phase Peptides Syntheses, 2nd ed.; Pierce Chemical W., Rockford, II, 1984) und
304 mg (3 mmol) Triethylamin in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter
Argonatmosphäre innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Es wird noch 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, 200 µl Eisessig zugegeben, nochmals 30 Minuten gerührt, das
Produkt vom N,N-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und der Rückstand eingeengt. Nach
Verrühren mit Diethylether verbleibt ein weißer Rückstand, der aus Dimethylformamid/
Ether umkristallisiert wird.
Ausbeute: 35%.
Ausbeute: 35%.
Ber.: C 62,07%; H 6,29%; N 4,04%; O 16,13%; S 4,04%.
Gef.: C 61,77%; H 6,52%; N 4,32%; S 4,34%.
Gef.: C 61,77%; H 6,52%; N 4,32%; S 4,34%.
Zu 10 ml Trifluoressigsäure werden unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur
530 mg der geschützten S-Verbindung hergestellt nach Beispiel 14d) (0,3 mmol) und
eine Spur Anisol gegeben und kurz zum Sieden erhitzt. Anschließend wird die
Trifluoressigsäure im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Tetrahydrofuran
aufgenommen, eingeengt und chromatographiert.
Ausbeute: 59%.
Ausbeute: 59%.
Ber.: C 56,67%; H 6,32%; N 13,42%; O 18,87%; S 4,73%.
Gef.: C 56,14%; H 6,48%; N 12,98%; S 4,81%.
Gef.: C 56,14%; H 6,48%; N 12,98%; S 4,81%.
1 mg der vorgenannten Verbindung (Beispiel 14e) wird in 100 µl EtOH/Wasser 1 : 1
gelöst. 50 µl dieser Lösung werden mit 100 µl eines 0,1 M Phosphatpuffers pH 9,5 und
100 µl einer Tc-99m-Gluconat-Lösung versetzt. Die Markierungsausbeute ist < 95%.
(HPLC, LiChrospher RP18, H₂O/MeCN + 0,1% TFA).
2 mmol S-Benzoyl-2-mercaptoessigsäure (394 mg) und 4 mmol NEt₃ (560 µl) und
2 mmol (982 mg) der nach Beispiel 8d) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml
Dichlormethan versetzt und auf 100°C gekühlt. Anschließend werden 2 mmol (509 mg)
BOP-Cl zugegeben und unter Wasserkühlung 12 Stunden gerührt, dann mit Wasser
versetzt und mit 4 N HCl auf pH 1-1,5 gebracht. Anschließend wird mit Dichlormethan
extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit NaHCO₃ und Wasser gewaschen,
getrocknet, eingeengt und chromatographiert.
Ausbeute: 76%.
Ausbeute: 76%.
Ber.: C 59,18%; H 5,87%; N 6,27%; O 19,11%; S 9,58%.
Gef.: C 60,88%; H 5,89%; N 5,63%; S 8,74%.
Gef.: C 60,88%; H 5,89%; N 5,63%; S 8,74%.
Zu 10 ml Trifluoressigsäure werden bei Raumtemperatur 644 mg der geschützten S-
Verbindung hergestellt nach Beispiel 15a) (1 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur
gerührt. Nach beendeter Reaktion wird die Trifluoressigsäure im Vakuum abgezogen,
der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingeengt und chromatographiert.
Ausbeute: 77%.
Ausbeute: 77%.
Ber.: C 56,76%; H 5,09%; N 6,85%; O 20,86%; S 10,45%.
Gef.: C 57,14%; H 5,68%; N 7,23%; S 11,31%.
Gef.: C 57,14%; H 5,68%; N 7,23%; S 11,31%.
Zu einer Lösung von 1 mmol der Säure (614 mg) hergestellt nach Beispiel 15b) und
115 mg N-Hydroxysuccinimid (1 mmol) in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden
bei 0°C 206 mg Dicyclohexylcarbodiimid (1 mmol) gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran
innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Es wird zunächst weitere 30 Minuten bei 0°C
gerührt, anschließend die Lösung von 1 mmol des Peptids (845 mg) H₂N-(D-Trp)-Leu-
Asp-Ile-Ile-Trp (hergestellt in Analogie zu Barany und Merrifield, The Peptides:
Analysis, Biology, Academic Press, New York, 1980; Steward und Young, Solid Phase
Peptides Syntheses, 2nd ed.; Pierce Chemical W., Rockford, II 1984) und 304 mg
(3 mmol) Triethylamin in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter
Argonatmosphäre innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Es wird noch 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, 200 µl Eisessig zugegeben, nochmals 30 Minuten gerührt,
das Produkt vom N,N′-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und der Rückstand zweimal
mit siedendem Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockne
eingeengt und chromatographiert. (Kieselgel, CH₂Cl₂).
Ausbeute: 40%.
Ausbeute: 40%.
Ber.: C 60,86%; H 6,23%; N 10,69%; O 17,77%; S 4,45%.
Gef.: C 60,77%; H 6,42%; N 10,32%; S 4,65%.
Gef.: C 60,77%; H 6,42%; N 10,32%; S 4,65%.
2 mg der Verbindung hergestellt nach Beispiel 15c) wird in 100 µl EtOH gelost und
mit 100 µl 1N NaOH versetzt. Nach 15 Minuten werden 50 µl dieser Lösung zu 250 µl
eines 0,1 M Phosphatpuffers pH 8,5 gegeben und mit 50 µl einer Citratlösung (50 mg
Trinatriumcitrat in 1,0 ml Wasser) und 2,5 µl einer Zinn(II)-chlorid-Lösung (5,0 mg
Zinn(II)chlorid in 1,0 ml 0,1 N HCl) versetzt. Anschließend wird mit 50 µl eines
Tc-99m-Generatoreluats versetzt und erneut 15 Minuten stehen gelassen. Die
Markierungsausbeute (< 95%) wird mittels HPLC bestimmt.
Zu 50 g (155,37 mmol) Tyrosinmethylester-4-benzylether Hydrochlorid in 300 ml
Pyridin tropft man bei 0°C eine Lösung aus 32,58 g (171 mmol)
p-Toluolsulfonsäurechlorid in 100 ml Pyridin zu und rührt 3 Stunden bei 0°C. Es wird
im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid
gelöst. Man schüttelt die organische Phase 2 mal mit 300 ml 5 N Salzsäure aus. Die
organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus wenig Methanol umkristallisiert. Es werden 68,29 g eines
farblosen kristallinen Pulvers erhalten.
Ausbeute: 93%.
Ausbeute: 93%.
Ber.: C 65,58%; H 5,73%; N 3,19%; S 7,29%.
Gef.: C 65,30%; H 5,81%; N 3,02%; S 7,18%.
Gef.: C 65,30%; H 5,81%; N 3,02%; S 7,18%.
45 g (102,38 mmol) der Titelsubstanz aus Beispiel 16a) werden innerhalb 1 Stunde in 1 l
1,2 Diaminoethan eingetragen und anschließend 3 Stunden bei 80°C gerührt. Man
dampft den Rückstand zur Trockene ein und rührt den Rückstand in 200 ml Wasser aus.
Der Niederschlag wird abgesaugt und mit viel Wasser nachgewaschen. Dann wird über
Nacht im Vakuum bei 60°C getrocknet. Es werden 46,91 g eines cremefarbenen,
amorphen Pulvers erhalten.
Ausbeute: 98%.
Ausbeute: 98%.
Ber.: C 64,22%; H 6,25%; N 8,95%; S 6,86%.
Gef.: C 64,05%; H 6,17%; N 9,05%; S 6,78%.
Gef.: C 64,05%; H 6,17%; N 9,05%; S 6,78%.
10 g (21,39 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b) werden in 100 ml Chloroform
gelöst und 2,38 g (23,53 mmol) Triethylamin zugesetzt. Bei 0°C werden 2,66 g (23,53
mmol) Chloracetylchlorid in 20 ml Chloroform innerhalb 30 Minuten zugetropft. Man
rührt 30 Minuten bei 0°C. Es werden 200 ml 1 N Salzsäure zugesetzt und kräftig
durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig Methanol
umkristallisiert. Es werden 10,36 g eines cremefarbenen, kristallinen Feststoffes
erhalten.
Ausbeute: 89%.
Ausbeute: 89%.
Ber.: C 59,61%; H 5,56%; N 7,72%; S 5,89%; Cl 6,52%.
Gef.: C 59,50%; H 5,69%; N 7,55%; S 5,71%; Cl 6,38%.
Gef.: C 59,50%; H 5,69%; N 7,55%; S 5,71%; Cl 6,38%.
9 g (16,54 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16c) werden in 100 ml Chloroform
gelöst und 1,67 g (16,54 mmol) Triethylamin zugesetzt. Anschließend gibt man 2,29 g
(16,54 mmol) Thiobenzoesäure zu und kocht 10 Minuten unter Rückfluß. Man kühlt auf
Raumtemperatur ab und schüttelt einmal mit 2 N Salzsäure und einmal mit einer 5%igen
Natriumcarbonatlösung aus. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig Methanol
umkristallisiert. Es werden 9,61 g eines farblosen, kristallinen Pulvers erhalten.
Ausbeute: 90%.
Ausbeute: 90%.
Ber.: C 63,24%; H 5,46%; N 6,51%; S 9,93%.
Gef.: C 63,15%; H 5,57%; N 6,40%; S 9,81%.
Gef.: C 63,15%; H 5,57%; N 6,40%; S 9,81%.
9 g (16,54 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16c) werden in 100 ml Chloroform
gelöst und 1,67 g (16,54 mmol) Triethylamin zugesetzt. Anschließend gibt man 1,28 g
(16,54 mmol) Thioessigsäure zu und kocht 10 Minuten unter Rückfluß. Man kühlt auf
Raumtemperatur, schüttelt mit 2 N Salzsäure und anschließend mit einer 5%igen
Natriumcarbonatlösung aus. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig Aceton
umkristallisiert. Es werden 8,20 g cremefarbene Kristalle erhalten.
Ausbeute: 85%.
Ausbeute: 85%.
Ber.: C 59,67%; H 5,70%; N 7,20%; S 10,98%.
Gef.: C 59,51%; H 5,81%; N 7,05%; S 10,80%.
Gef.: C 59,51%; H 5,81%; N 7,05%; S 10,80%.
9 g (16,54 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16c) werden in 100 ml Chloroform
gelöst und 1,67 g (1654 mmol) Trifluormethylthioessigsäure zu und kocht 10 Minuten
unter Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur, schüttelt mit 2 N Salzsäure und
anschließend mit einer 1%igen Natriumcarbonatlösung aus. Die organische Phase wird
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus
wenig Aceton/ Ether umkristallisiert. Es werden 8,75 g farbloser Kristalle erhalten.
Ausbeute: 83%.
Ausbeute: 83%.
Ber.: C 54,62%; H 4,74%; N 6,59%; S 10,05%; F 8,94%.
Gef.: C 54,47%; H 4,61%; N 6,50%; S 9,90%; F 8,81%.
Gef.: C 54,47%; H 4,61%; N 6,50%; S 9,90%; F 8,81%.
Zu 50 g (155,37 mmol) Tyrosinmethylester-4-benzylether Hydrochlorid in 300 ml
Pyridin tropft man bei 0°C 19,58 g (171 mmol) Methansulfonsäurechlorid und rührt
3 Stunden bei 0°C. Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in
500 ml Methylenchlorid gelöst. Man schüttelt die organische Phase 2 mal mit 300 ml
5 N Salzsäure aus. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig Methanol umkristallisiert. Es
werden 53,64 g eines farblosen, kristallinen Pulvers erhalten.
Ausbeute: 95%.
Ausbeute: 95%.
Ber.: C 59,49%; H 5,82%; N 3,85%; S 8,82%.
Gef.: C 59,30%; H 5,95%; N 3,71%; S 8,70%.
Gef.: C 59,30%; H 5,95%; N 3,71%; S 8,70%.
37,2 g (102,38 mmol) der Titelsubstanz aus Beispiel 19a) werden innerhalb 1 Stunde in
1 Liter 1,2 Diaminoethan eingetragen und anschließend 3 Stunden bei 80°C gerührt.
Man dampft den Rückstand zur Trockene ein und rührt den Rückstand in 200 ml Wasser
aus. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit viel Wasser nachgewaschen. Dann wird
über Nacht im Vakuum bei 60°C getrocknet. Es werden 37,68 g eines cremefarbenen,
amorphen Pulvers erhalten.
Ausbeute: 97%.
Ausbeute: 97%.
Ber.: C 56,97%; H 6,64%; N 11,07%; S 8,45%.
Gef.: C 56,81%; H 6,72%; N 10,93%; S 8,32%.
Gef.: C 56,81%; H 6,72%; N 10,93%; S 8,32%.
10 g (26,35 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19b) werden in 100 ml Chloroform
gelöst und 2,93 g (28,99 mmol) Triethylamin zugesetzt. Bei 0°C werden 3,27 g
(28,99 mmol) Chloracetylchlorid in 20 ml Chloroform innerhalb 30 Minuten zugetropft.
Man rührt 30 Minuten bei 0°C. Es werden 200 ml 1 N Salzsäure zugesetzt und kräftig
durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig Methanol
umkristallisiert. Es werden 10,93 g eines cremefarbenen kristallinen Feststoffes
erhalten.
Ausbeute: 91%.
Ausbeute: 91%.
Ber.: C 52,68%; H 5,75%; N 9,22%; S 7,03%; Cl 7,78%.
Gef.: C 52,51%; H 5,82%; N 9,13%; S 6,90%; Cl 7,68%.
Gef.: C 52,51%; H 5,82%; N 9,13%; S 6,90%; Cl 7,68%.
7,54 g (16,54 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16c) werden in 100 ml
Chloroform gelöst und 1,67 g (16,54 mmol) Triethylamin zugesetzt. Anschließend gibt
man 2,29 g (16,54 mmol) Thiobenzoesäure zu und kocht 10 Minuten unter Rückfluß.
Man kühlt auf Raumtemperatur ab und schüttelt einmal mit 2 N Salzsäure und einmal
mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung aus. Die organische Phase wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus
wenig Methanol umkristallisiert. Es werden 8,11 g eines farblosen, kristallinen Pulvers
erhalten.
Ausbeute: 88%.
Ausbeute: 88%.
Ber.: C 58,15%; H 5,60%; N 7,53%; S 11,50%.
Gef.: C 58,03%; H 5,71%; N 7,61%; S 11,38%.
Gef.: C 58,03%; H 5,71%; N 7,61%; S 11,38%.
20 g (36,76 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16c) werden in 200 ml
Methylenchlorid gelöst und 2 ml Eisessig zugegeben. Dann werden 3 g Palladium-
Katalysator (10% Pd/C) zugesetzt und über Nacht hydriert. Man filtriert vom
Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Es werden 16,52 g eines
amorphen Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 99%.
Ausbeute: 99%.
Ber.: C 52,92%; H 5,33%; N 9,26%; S 7,06%; Cl 7,81%.
Gef.: C 52,81%; H 5,26%; N 9,11%; S 6,93%; Cl 7,72%.
Gef.: C 52,81%; H 5,26%; N 9,11%; S 6,93%; Cl 7,72%.
10 g (22,03 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20a) werden in 100 ml Chloroform
gelöst 30057 00070 552 001000280000000200012000285912994600040 0002004425781 00004 29938 und 2,45 g (23,53 mmol) Triethylamin zugesetzt. Bei 0°C tropft man innerhalb 10
Minuten 6,66 g (24,23 mmol) Palmitinsäurechlorid zu und rührt 2 Stunden bei dieser
Temperatur nach. Man schüttelt mit 200 ml 2 N Salzsäure aus, trocknet die organische
Phase über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an Kieselgel
chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Aceton=20 : 1). Es werden 11,90 g eines
wachsartigen Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 78%.
Ausbeute: 78%.
Ber.: C 62,45%; H 7,86%; N 6,07%; S 4,63%; Cl 5,12%.
Gef.: C 62,28%; H 7,70%; N 5,89%; S 4,54%; Cl 4,98%.
Gef.: C 62,28%; H 7,70%; N 5,89%; S 4,54%; Cl 4,98%.
8 g (11,55 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20b) werden in 100 ml Chloroform
gelöst und 1,17 g (11,55 mmol) Triethylamin zugesetzt. Anschließend gibt man 1,60 g
(11,55 mmol) Thiobenzoesäure zu und kocht 10 Minuten unter Rückfluß. Man kühlt auf
Raumtemperatur ab und schüttelt einmal mit 2 N Salzsäure und einmal mit einer 5%igen
Natriumcarbonatlösung aus. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wird die organische
Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert
(Laufmittel: Methylenchlorid/Hexan/Aceton: 20 : 10 : 1). Es werden 8,53 g farbloser
Blättchen (aus Ether) erhalten.
Ausbeute: 93%.
Ausbeute: 93%.
Ber.: C 65,04%; H 7,49%; N 5,29%; S 8,07%.
Gef.: C 64,90%; H 7,55%; N 5,17%; S 7,91%.
Gef.: C 64,90%; H 7,55%; N 5,17%; S 7,91%.
10 g (22,03 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20a) und 10,72 g (22,03 mmol)
Cholesterinbernsteinsäurehalbester werden in 49 ml Dimethylformamid gelöst und auf
0°C abgekühlt. Dann werden 300 mg 4-Dimethylaminopyridin und 5,45 g (26,44 mmol)
Dicyclohexylcarbonyl zugesetzt und 3 h bei 0°C gerührt. Über Nacht läßt man bei
Raumtemperatur rühren. Es werden 50 ml Ether zugesetzt und vom ausgefallenen
Harnstoff abfiltriert, das Filtrat wird mit 250 ml Essigester verdünnt und 5 mal mit
200 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel:
Methylenchlorid/Hexan/Essigester= 10 : 5 : 1) chromatographiert. Es werden 17,60 g eines
wachsartigen Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 78%.
Ausbeute: 78%.
Ber.: C 66,39%; H 7,87%; N 4,55%; S 3,48%; Cl 3,84%.
Gef.: C 66,28%; H 7,95%; N 4,47%; S 3,31%; Cl 3,70%.
Gef.: C 66,28%; H 7,95%; N 4,47%; S 3,31%; Cl 3,70%.
6 g (6,50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 21a) werden in 50 ml Chloroform
gelöst und 0,66 g (6,50 mmol) Triethylamin zugesetzt. Anschließend gibt man 0,9 g
(6,50 mmol) Thiobenzoesäure zu und kocht 10 Minuten unter Rückfluß. Man kühlt auf
Raumtemperatur ab und schüttelt einmal mit 2 N Salzsäure und einmal mit einer 5%igen
Natriumcarbonatlösung aus. Die organische Phase wird abgetrennt und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus
Methyl-tert.-butylether umkristallisiert. Es werden 6,06 g wachsartiger Blättchen
erhalten.
Ausbeute: 91%.
Ausbeute: 91%.
Ber.: C 68,01%; H 7,58%; N 4,10%; S 6,26%.
Gef.: C 67,85%; H 7,43%; N 3,98%; S 6,17%.
Gef.: C 67,85%; H 7,43%; N 3,98%; S 6,17%.
20 g (42,77 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b) werden in 200 ml Chloroform
gelöst und 4,76 g (47,05 mmol) Triethylamin zugegeben. Bei 0°C wird eine Lösung aus
10,27 g (47,05 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat in 50 ml Chloroform zugetropft und
30 Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man schüttelt 3 mal mit 5%iger Natriumcarbonatlösung aus, trocknet die organische
Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus wenig
Methanol umkristallisiert. Es werden 22,34 g farblose Kristalle erhalten.
Ausbeute: 92%.
Ausbeute: 92%.
Ber.: C 63,47%; H 6,57%; N 7,40%; S 5,65%.
Gef.: C 63,31%; H 6,42%; N 7,45%; S 5,49%.
Gef.: C 63,31%; H 6,42%; N 7,45%; S 5,49%.
21 g (36,99 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22a) werden in 300 ml Methylen
chlorid gelöst und 4 g Palladium-Katalysator (10% Pd/C) zugegeben. Man hydriert über
Nacht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Es werden
16,39 g eines glasigen Schaumes erhalten, der nach kurzer Zeit erstarrt.
Ausbeute: 99%.
Ausbeute: 99%.
Ber.: C 57,84%; H 6,54%; N 8,80%; S 6,71%.
Gef.: C 57,70%; H 6,61%; N 8,69%; S 6,54%.
Gef.: C 57,70%; H 6,61%; N 8,69%; S 6,54%.
15 g (33,51 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22b), 7,68 g (33,51 mmol)
Bromessigsäurebenzylester und 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat werden in 300 ml
Acetonitril 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert von den Salzen ab und engt
das Filtrat zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und 2
mal mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel
chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Hexan/Aceton: 20/10/1). Es werden
10,69 g eines farblosen Öls erhalten.
Ausbeute: 51%.
Ausbeute: 51%.
Ber.: C 61,42%; H 6,28%; N 6,72%; S 5,12%.
Gef.: C 61,27%; H 6,09%; N 6,68%; S 5,03%.
Gef.: C 61,27%; H 6,09%; N 6,68%; S 5,03%.
10 g (15,98 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22c) werden 1 Stunde in 100 ml
Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gerührt. Man engt im Vakuum zur Trockene ein.
Es werden 10,22 g eines glasigen Schaumes erhalten, der beim Stehenlassen erstarrt.
Ausbeute: 100%.
Ausbeute: 100%.
Ber.: C 54,45%; H 5,04%; N 6,57%; S 5,01%; F 8,91%.
Gef.: C 54,51%; H 5,10%; N 6,43%; S 4,89%; F 9,15%.
Gef.: C 54,51%; H 5,10%; N 6,43%; S 4,89%; F 9,15%.
10 g (15,63 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22d) und 4,75 g (46,90 mmol)
Triethylamin werden in 200 ml Chloroform gelöst. Bei 0°C werden 1,94 g (17,19 mmol)
Chloracetylchlorid innerhalb 30 Minuten zugetropft und anschließend 2 Stunden bei 0°C
gerührt. Die organische Phase wird 2 mal mit 5%iger Salzsäure und 2 mal mit Wasser
ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:
Methylenchlorid/Essigester= 20 : 1). Es werden 7,62 g eines wachsartigen Feststoffes
erhalten.
Ausbeute: 81%.
Ausbeute: 81%.
Ber.: C 57,85%; H 5,36%; N 6,98%; S 5,32%; Cl 5,89%.
Gef.: C 57,70%; H 5,49%; N 6,82%; S 5,25%; Cl 5,78%.
Gef.: C 57,70%; H 5,49%; N 6,82%; S 5,25%; Cl 5,78%.
7 g (11,63 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22e) werden in 150 ml
Methylenchlorid gelöst und mit 2 g Palladium-Katalysator (10% Pd/C) versetzt. Man
hydriert über Nacht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur
Trockene eingedampft. Es werden 5,89 g eines glasigen Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 99%.
Ausbeute: 99%.
Ber.: C 51,61%; H 5,12%; N 8,21%; S 6,26%; Cl 6,92%.
Gef.: C 51,45%; H 5,03%; N 8,13%; S 6,11%; Cl 6,79%.
Gef.: C 51,45%; H 5,03%; N 8,13%; S 6,11%; Cl 6,79%.
5 g (9,77 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22f) werden in 80 ml Chloroform
gelöst und 1,98 g (19,53 mmol) Triethylamin zugesetzt. Man gibt 0,74 g (9,77 mmol)
Thioessigsäure zu und erhitzt 10 Minuten unter Rückfluß. Die Lösung wird in 200 ml
eisgekühlte 5%ige Salzsäure gegossen und kräftig gerührt. Die organische Phase wird
abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Chromatographische Aufreinigung an Kieselgel (Laufmittel:
Hexan/Essigsäureethylester= 3 : 1) ergibt 4,47 g der Titelverbindung als glasigen
Feststoff.
Ausbeute: 83%.
Ausbeute: 83%.
Ber.: C 52,26%; H 5,30%; N 7,62%; S 11,62%.
Gef.: C 52,11%; H 5,39%; N 7,50%; S 11,49%.
Gef.: C 52,11%; H 5,39%; N 7,50%; S 11,49%.
4 g (7,25 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22g), 1,65 g (7,98 mmol)
Dicyclohexylcarbodiimid, 30 mg 4-Dimethylaminopyridin und 0,92 g (7,98 mmol)
N-Hydroxysuccinimid werden bei 0°C in 20 ml Chloroform gelöst und 1 Stunde bei
dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter
gerührt. Man setzt 20 ml Ether zu, saugt den ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab und
engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert
(Laufmittel: Methylenchlorid/Dioxan= 10 : 1). Es werden 4,09 g eines farblosen
Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 87%.
Ausbeute: 87%.
Ber.: C 51,84%; H 4,97%; N 8,64%; S 9,88%.
Gef.: C 51,68%; H 4,80%; N 8,53%; S 9,68%.
Gef.: C 51,68%; H 4,80%; N 8,53%; S 9,68%.
4 g (7,25 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22g), 1,11 g (7,97 mmol)
4-Nitrophenol, 30 mg 4-Dimethylaminopyridin und 1,65 g (7,97 mmol)
Dicyclohexylcarbodiimid werden bei 0°C in 20 ml Chloroform gelöst und 3 Stunden bei
dieser Temperatur gerührt. Dann wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man
setzt 20 ml Ether zu, saugt vom ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im
Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:
Methylenchlorid/Dioxan = 15 : 1). Es werden 3,85 g eines cremefarbenen Feststoffes
erhalten.
Ausbeute: 79%.
Ausbeute: 79%.
Ber.: C 53,56%; H 4,79%; N 8,33%; S 9,53%.
Gef.: C 53,41%; H 4,63%; N 8,17%; S 9,38%.
Gef.: C 53,41%; H 4,63%; N 8,17%; S 9,38%.
4 g (7,25 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22g), 1,47 g (7,97 mmol) Pentafluor
phenol, 30 mg 4-Dimethylaminopyridin und 1,65 g (7,97 mmol)
Dicyclohexylcarbodiimid werden bei 0°C in 20 ml Chloroform gelöst und 3 Stunden bei
dieser Temperatur gerührt. Dann wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man
setzt 20 ml Ether zu, saugt vom ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im
Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:
Methylenchlorid/Dioxan = 15 : 1). Es werden 3,95 g eines farblosen Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 76%.
Ausbeute: 76%.
Ber.: C 50,20%; H 3,93%; N 5,85%; S 8,93%; F 13,24%.
Gef.: C 50,05%; H 3,87%; N 5,69%; S 8,71%; F 13,03%.
Gef.: C 50,05%; H 3,87%; N 5,69%; S 8,71%; F 13,03%.
16,23 g (42,77 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19b) werden in 200 ml
Chloroform gelöst und 4,76 g (47,05 mmol) Triethylamin zugegeben. Bei 0°C wird eine
Lösung aus 10,27 g (47,05 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat in 50 ml Chloroform
zugetropft und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend wird 5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Man schüttelt 3 mal mit 5%iger Natriumcarbonatlösung aus,
trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der
Rückstand wird aus wenig Methanol umkristallisiert. Es werden 20,19 g eines
schaumigen Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 96%.
Ausbeute: 96%.
Ber.: C 58,64%; H 6,77%; N 8,55%; S 6,52%.
Gef.: C 58,48%; H 6,59%; N 8,41%; S 6,42%.
Gef.: C 58,48%; H 6,59%; N 8,41%; S 6,42%.
20 g (40,68 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 25a) werden in 300 ml
Methylenchlorid gelöst und 4 g Palladium-Katalysator (10% Pd/C) zugegeben. Man
hydriert über Nacht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene
eingeengt. Es werden 16,17 g eines glasigen Schaumes erhalten, der nach kurzer Zeit
erstarrt.
Ausbeute: 99%.
Ausbeute: 99%.
Ber.: C 50,86%; H 6,78%; N 10,47%; S 7,99%.
Gef.: C 50,70%; H 6,69%; N 10,31%; S 7,78%.
Gef.: C 50,70%; H 6,69%; N 10,31%; S 7,78%.
15 g (37,36 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 25b), 8,56 g (37,36 mmol)
Bromessigsäurebenzylester und 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat werden in 300 ml
Acetonitril 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert von den Salzen ab und engt
das Filtrat zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und 2
mal mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel
chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Hexan/Aceton= 20/10/1). Es werden
10,06 g schaumiger Feststoff erhalten.
Ausbeute: 49%.
Ausbeute: 49%.
Ber.: C 56,82%; H 6,42%; N 7,64%; S 5,83%.
Gef.: C 56,65%; H 6,35%; N 7,51%; S 5,72%.
Gef.: C 56,65%; H 6,35%; N 7,51%; S 5,72%.
10 g (18,19 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 25c) werden 1 Stunde in 100 ml
Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gerührt. Man engt im Vakuum zur Trockene ein.
Es werden 9,95 g eines glasigen Schaumes erhalten, der bei Stehenlassen erstarrt.
Ausbeute: 97%.
Ausbeute: 97%.
Ber.: C 49,02%; H 5,01%; N 7,46%; S 5,69%; F 10,11%.
Gef.: C 48,91%; H 4,90%; N 7,30%; S 5,51%, F 9,96%.
Gef.: C 48,91%; H 4,90%; N 7,30%; S 5,51%, F 9,96%.
9 g (15,97 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 25d), 1,78 g (17,57 mmol)
Triethylamin werden in 200 ml Chloroform gelöst. Bei 0°C werden 1,98 g (17,57 mmol)
Chloracetylchlorid innerhalb 30 Minuten zugetropft und anschließend 2 Stunden bei 0°C
gerührt. Die organische Phase wird 2 mal mit 5%iger Salzsäure und 2 mal mit Wasser
ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:
Methylenchlorid/Essigester= 20 : 1).
Ausbeute: 83%.
Ausbeute: 83%.
Ber.: C 52,52%; H 5,37%; N 7,99%; S 6,09%; Cl 6,74%.
Gef.: C 52,37%; H 5,43%; N 7,81%; S 5,93%; Cl 6,58%.
Gef.: C 52,37%; H 5,43%; N 7,81%; S 5,93%; Cl 6,58%.
6,5 g (12,36 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 25e) werden in 150 ml
Methylenchlorid gelöst und mit 2 g Palladium-Katalysator (10% Pd/C) versetzt. Man
hydriert über Nacht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur
Trockene eingedampft. Es werden 5,33 g eines glasigen Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 99%.
Ausbeute: 99%.
Ber.: C 44,09%; H 5,09%; N 9,64%; S 7,36%; Cl 8,13%.
Gef.: C 43,93%; H 4,95%; N 9,52%; S 7,22%; Cl 8,03%.
Gef.: C 43,93%; H 4,95%; N 9,52%; S 7,22%; Cl 8,03%.
5 g (11,47 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22f) werden in 80 ml Chloroform
gelöst und 1,98 g (19,53 mmol) Triethylamin zugesetzt. Man gibt 0,74 g (9,77 mmol)
Thioessigsäure zu und erhitzt 10 Minuten unter Rückfluß. Die Lösung wird in 200 ml
eisgekühlte 5%ige Salzsäure gegossen und kräftig gerührt. Die organische Phase wird
abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Chromatographische Aufreinigung an Kieselgel (Laufmittel:
Hexan/Essigsäureethylester= 3 : 1) ergibt 4,64 g der Titelverbindung als glasigen
Feststoff.
Ausbeute: 85%.
Ausbeute: 85%.
Ber.: C 45,46%; H 5,30%; N 8,84%; S 13,48%.
Gef.: C 45,48%; H 5,17%; N 8,61%; S 13,38%.
Gef.: C 45,48%; H 5,17%; N 8,61%; S 13,38%.
4 g (8,41 mmol) 4 g (7,25 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 25g), 1,91 g
(9,25 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, 30 mg 4-Dimethylaminopyridin und 1,06 g
(9,25 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden bei 0°C in 20 ml Chloroform gelöst und
1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird 24 Stunden bei
Raumtemperatur weitergerührt. Man setzt 20 ml Ether zu, saugt vom ausgefallenen
Dicyclohexylharnstoff ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird an
Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Dioxan = 10 : 1). Man erhält
3,47 g eines cremefarbenen Feststoffes.
Ausbeute: 72%.
Ausbeute: 72%.
Ber.: C 46,15%; H 4,93%; N 9,78%; S 11,20%.
Gef.: C 46,03%; H 4,83%; N 9,64%; S 11,05%.
Gef.: C 46,03%; H 4,83%; N 9,64%; S 11,05%.
2 g (5,27 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 25g), 20 mg 4-Dimethylaminopyridin,
3,30 g (5,80 mmol) Glycerin-1,2-dipalmitinsäureester und 1,20 g (5,80 mmol) Dicyclo
hexylcarbodiimid werden bei 0°C in 5 ml Chloroform gelöst und 3 Stunden bei dieser
Temperatur gerührt. Dann rührt man 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es werden 20 ml
Ether zugesetzt und vom Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur
Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:
Hexan/Essigsäureethylester= 30 : 1). Man erhält 3,35 g eines wachsartigen Feststoffes.
Ausbeute: 62%.
Ausbeute: 62%.
Ber.: C 62,02%; H 8,94%; N 4,09%; S 6,25%.
Gef.: C 61,91%; H 8,75%; N 3,91%; S 6,18%.
Gef.: C 61,91%; H 8,75%; N 3,91%; S 6,18%.
10 g (27,5 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19a) und 5,50 g (137,6 mmol)
Natriumhydroxid werden in einer Mischung aus 50 ml Wasser/150 ml Ethanol 3 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 200 ml
3 N Salzsäure auf und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die ausgefallene Säure wird
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet. Es werden
9,42 g cremefarbenen Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 98%.
Ausbeute: 98%.
Ber.: C 58,44%; H 5,48%; N 4,01%; S 9,18%.
Gef.: C 58,28%; H 5,37%; N 3,91%; S 9,02%.
Gef.: C 58,28%; H 5,37%; N 3,91%; S 9,02%.
10 g (65,67 mmol) Cystamin, 11,50 g (65,67 mmol) N-Boc-Glycin und 14,90 g
(72,24 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid werden bei 0°C in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst
und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird 12 Stunden bei Raum
temperatur gerührt. Man setzt 50 ml Ether zu und saugt von ausgefallenen Niederschlag
ab, und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel
chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Aceton= 6 : 1). Es werden 20,84 g eines glasigen
Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 68%.
Ausbeute: 68%.
Ber.: C 46,33%; H 7,34%; N 12,01%; S 13,74%.
Gef.: C 46,15%; H 7,28%; N 11,93%; S 13,67%.
Gef.: C 46,15%; H 7,28%; N 11,93%; S 13,67%.
20 g (42,86 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 27b) werden in 100 ml
Trifluoressigsäure gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur
Trockene ein, nimmt den Rückstand mit 300 ml 10%iger Natriumcarbonat-Lösung auf
und extrahiert 6 mal mit 50 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es werden 10,96 g eines
leicht gelb gefärbten Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 96%.
Ausbeute: 96%.
Ber.: C 36,07%; H 6,81%; N 21,03%; S 24,07%.
Gef.: C 35,91%; H 6,90%; N 20,89%; S 23,89%.
Gef.: C 35,91%; H 6,90%; N 20,89%; S 23,89%.
9 g (25,76 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 27a), 3,43 g (12,87 mmol) der
Titelverbindung aus Beispiel 27c) und 6,19 g (30 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid
werden bei 0°C in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und 2 Stunden bei dieser Temperatur
gerührt. Anschließend wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man setzt 30 ml
Ether zu und saugt vom Niederschlag ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene
eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:
Methylenchlorid/Aceton= 20 : 1). Es werden 5,59 g eines cremefarbenen Feststoffes
erhalten.
Ausbeute: 48% [bezogen auf 27c)].
Ausbeute: 48% [bezogen auf 27c)].
Ber.: C 53,08%; H 5,79%; N 9,28%; S 14,17%.
Gef.: C 52,93%; H 5,84%; N 9,13%; S 14,02%.
Gef.: C 52,93%; H 5,84%; N 9,13%; S 14,02%.
20 g (55,03 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19a) werden in 300 ml
Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C 3 Stunden ein Ammoniak-Strom eingeleitet. Man
dampft zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Es werden
18,6 g farblose Blättchen erhalten.
Ausbeute: 97%.
Ausbeute: 97%.
Ber.: C 58,60%; H 5,79%; N 8,04%; S 9,20%.
Gef.: C 58,47%; H 5,88%; N 7,91%; S 9,05%.
Gef.: C 58,47%; H 5,88%; N 7,91%; S 9,05%.
18 g (51,66 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 28a) werden in 200 ml
Tetrahydrofuran gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre 310 ml 1M Diboran in THF
zugesetzt. Man erhitzt 24 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf 0°C im Eisbad und
setzt 70 ml konzentrierter Salzsäure zu. Anschließend wird 5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Es wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 300 ml gesättigter
Natriumcarbonat-Lösung aufgenommen. Man extrahiert 3 mal mit 100 ml
Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Phasen über Magnesiumsulfat und dampft im
Vakuum zur Trockene ein. Die chromatographische Aufreinigung erfolgt an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol= 10 : 1). Es werden 15,38 g eines cremefarbenen
Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 89%.
Ausbeute: 89%.
Ber.: C 61,05%; H 6,63%; N 8,38%; S 9,59%.
Gef.: C 60,91%; H 6,54%; N 8,27%; S 9,41%.
Gef.: C 60,91%; H 6,54%; N 8,27%; S 9,41%.
15 g (44,85 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 28b) werden in 200 ml Chloroform
gelöst und bei 0°C 5 g (49,34 mmol) Triethylamin und 12,84 g (49,34 mmol) N-tert.-
Butoxycarbonyl-glycin-N-hydroxysuccinimidester zugegeben. Man rührt 12 Stunden bei
Raumtemperatur. Es wird 2 mal mit kalter 5%iger Salzsäure extrahiert und einmal mit
Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
zur Trockene eingedampft. Es werden 20,51 g eines amorphen Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 93%.
Ausbeute: 93%.
Ber.: C 58,64%; H 6,77%; N 8,55%; S 6,52%.
Gef.: C 58,47%; H 6,85%; N 8,43%; S 6,41%.
Gef.: C 58,47%; H 6,85%; N 8,43%; S 6,41%.
20 g (40,68 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 28c) werden in 100 ml
Trifluoressigsäure gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gelöst. Man dampft im
Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 200 ml gesättigter
Natriumcarbonatlösung auf und extrahiert 3 mal mit 100 ml Chloroform. Die
organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Es werden 15,61 g eines glasigen Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 98%.
Ausbeute: 98%.
Ber.: C 58,29%; H 6,44%; N 10,73%; S 8,19%.
Gef.: C 58,13%; H 6,60%; N 10,61%; S 8,05%.
Gef.: C 58,13%; H 6,60%; N 10,61%; S 8,05%.
10 g (25,54 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 28d) und 2,58 g (25,54 mmol)
Triethylamin werden in 200 ml Chloroform gelöst. Bei 0°C tropft man innerhalb 30
Minuten 2,88 g (25,54 mmol) Chloracetylchlorid zu. Man rührt 3 Stunden bei 0°C. Es
wird auf 200 ml 5%ige kalte Salzsäure gegossen und kräftig gerührt. Die organische
Phase wird abgetrennt, über Magnesium getrocknet und im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 11,36 g
eines cremefarbenen Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 95%.
Ausbeute: 95%.
Ber.: C 53,90%; H 5,60%; N 8,98%; S 6,85%; Cl 7,58%.
Gef.: C 53,80%; H 5,71%; N 8,91%; S 6,73%; Cl 7,44%.
Gef.: C 53,80%; H 5,71%; N 8,91%; S 6,73%; Cl 7,44%.
5 g (10,68 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 28e), 1,08 g (10,68 mmol)
Triethylamin und 1,48 g (10,68 mmol) Thiobenzoesäure werden in 50 ml Chloroform
10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockene ein und chromatographiert
den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Aceton= 15 : 1). Es werden
4,93 g eines cremefarbenen amorphen Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 81%.
Ausbeute: 81%.
Ber.: C 59,03%; H 5,48%; N 7,38%; S 11,26%.
Gef.: C 58,87%; H 5,31%; N 7,25%; S 11,04%.
Gef.: C 58,87%; H 5,31%; N 7,25%; S 11,04%.
Zu 10 g (26,35 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19b) und 10,92 g (79 mmol)
Kaliumcarbonat in 100 ml Acetonitril tropft man in der Siedehitze 2,00 g (13,17 mmol)
1,6-Dichlor-3,4-dithiahexan (in 20 ml Acetonitril gelöst) innerhalb 1 Stunde zu. Es wird
12 h unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert von den Salzen ab, dampft das Filtrat im
Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel
(Laufmittel: Methylenchlorid/Isopropanol = 10 : 1). Man erhält 2,19 g eines leicht gelbge
färbten kristallinen Pulvers.
Ausbeute: 19% (bezogen auf 1,6-Dichlor-3,4-dithiahexan).
Ausbeute: 19% (bezogen auf 1,6-Dichlor-3,4-dithiahexan).
Ber.: C 54,77%; H 6,43%; N 9,58%; S 14,62%.
Gef.: C 54,61%; H 6,53%; N 9,41%; S 14,51%.
Gef.: C 54,61%; H 6,53%; N 9,41%; S 14,51%.
10 g (25,54 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 28b) werden zusammen mit 3,03 g
(29,90 mmol) Triethylamin in 200 ml Chloroform gelöst. Bei 0°C tropft man 3,38 g
(29,90 mol) Choracetylchlorid zu und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur. Man gießt
auf 200 ml 5%ige kalte Salzsäure und rührt gut durch. Die organische Phase wird
abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 11,67 g
farblose Kristalle.
Ausbeute: 95%.
Ausbeute: 95%.
Ber.: C 55,54%; H 5,64%; N 6,82%; S 7,80%; Cl 8,63%.
Gef.: C 55,38%; H 5,71%; N 6,67%; S 7,63%; Cl 8,51%.
Gef.: C 55,38%; H 5,71%; N 6,67%; S 7,63%; Cl 8,51%.
10 g (24,34 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 30a), 1,52 g (10 mmol) Cystamin
und 8,29 g (60 mol) Kaliumcarbonat werden in 150 ml Tetrahydrofuran 8 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Man filtriert von den Salzen ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel:
Methylenchlorid/Ethanol= 15 : 1). Man erhält 2,02 g eines leicht gelblichen Feststoffes.
Ausbeute: 23% (bezogen auf Cystamin).
Ausbeute: 23% (bezogen auf Cystamin).
Ber.: C 54,77%; H 6,43%; N 9,58%; S 14,62%.
Gef.: C 54,61%; H 6,52%; N 9,47%; S 14,48%.
Gef.: C 54,61%; H 6,52%; N 9,47%; S 14,48%.
10 g (65,67 mmol) Cystamin und 13,29 g (131,34 mmol) Triethylamin werden in 100 ml
Chloroform bei 0°C gelöst. Man tropft 14,38 g (131,34 mol) Chloracetylchlorid zu und
rührt 3 Stunden bei 0°C. Die Lösung wird in 200 ml kalte 5%ige Salzsäure gegossen
und kräftig gerührt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig Aceton umkristallisiert. Man
erhält 17,04 g eines cremefarbenen Feststoffes.
Ausbeute: 85%.
Ausbeute: 85%.
Ber.: C 31,48%; H 4,62%; N 9,18%; S 21,01%; Cl 23,23%.
Gef.: C 31,27%; H 4,51%; N 9,09%; S 20,93%; Cl 23,12%.
Gef.: C 31,27%; H 4,51%; N 9,09%; S 20,93%; Cl 23,12%.
5 g (16,38 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 31a), 13,69 g (40,95 mmol) der
Titelverbindung aus Beispiel 28b) und 20,73 g (150 mmol) Kaliumcarbonat werden in
200 ml Ethanol 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man setzt 200 ml Methylenchlorid zu,
saugt von den Salzen ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird an
Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol= 15 : 1). Man erhält
4,74 g eines glasigen Feststoffes.
Ausbeute: 33%.
Ausbeute: 33%.
Ber.: C 54,77%; H 6,43%; N 9,58%; S 14,62%.
Gef.: C 54,65%; H 6,37%; N 9,41%; S 14,53%.
Gef.: C 54,65%; H 6,37%; N 9,41%; S 14,53%.
5 g (13,18 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19b) werden in 50 ml
Tetrahydrofuran gelöst und 80 ml 1 M-Diboran-Lösung (1 M in THF) zugesetzt. Man
erhitzt 24 Stunden unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt und 20 ml konzentrierter
Salzsäure zugegeben. Anschließend 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird
zur Trockene eingedampft und mit 200 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung
aufgenommen. Dann wird 5 mal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:
Methylenchlorid/Isopropanol = 8 : 1, +2% NH₄OH). Man erhält 4,19 g eines glasigen
Feststoffes.
Ausbeute: 87%.
Ausbeute: 87%.
Ber.: C 59,15%; H 7,45%; N 11,50%; S 8,77%.
Gef.: C 59,03%; H 7,28%; N 11,37%; S 8,61%.
Gef.: C 59,03%; H 7,28%; N 11,37%; S 8,61%.
4 g (10,94 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 32a), 0,67 g (3,65 mmol) 2,2′-Dithio
diessigsäure und 2,48 g (12,04 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid werden bei 0°C in 20 ml
Tetrahydrofuran gelöst und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend rührt
man 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt 20 ml Ether zu, filtriert vom
Niederschlag ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel
chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 15 : 1). Man erhält 0,99 g
eines amorphen Feststoffes.
Ausbeute: 31% (bezogen auf die Dicarbonsäure).
Ausbeute: 31% (bezogen auf die Dicarbonsäure).
Ber.: C 54,77%; H 6,43%; N 9,58%; S 14,62%.
Gef.: C 54,58%; H 6,38%; N 9,47%; S 14,51%.
Gef.: C 54,58%; H 6,38%; N 9,47%; S 14,51%.
Claims (12)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
V¹, V², V³, V⁴ unabhängig voneinander für eine Carbonyl-, < CH(COOH)- oder -CH₂-Gruppe stehen,
X¹ für ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einer Carboxyl-, einer Amino- oder eine Thiocyanatgruppe substituierten C₁-C₁₂-Alkylrest oder ein Metallionenäquivalent eines radioaktiven Metallions eines Elementes der Ordnungszahl 43, 45, 46, 75, 82 oder 83 steht,
X², X³ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines radioaktiven Metallions eines Elementes der genannten Ordnungszahlen stehen,
n, m, p für die Ziffern 0 oder 1 stehen, wobei gilt m + n = 1
R¹ für ein Wasserstoffatom eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe -U-Z steht,
worin U für eine direkte Bindung, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C₁-C₂₀-Alkylenrest steht, der gewünschtenfalls einen Maleimid, einen Succinimid-, einen gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome, eine Amino- oder Nitrogruppe substituierten Phenylrest, eine oder zwei Imino-, Phenylen-, Phenylenoxy-, Phenylenamino-, Amid-, Hydrazid-, Carbonyl-, Ureido-, Thioureido-, Thioamid-, Estergruppe(n), 1 bis 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e) sowie gegebenenfalls 1 bis 5 Hydroxy-, Mercapto-, Oxo-, Thioxo-, Carboxy-, Alkylcarbonsäure-, Ester-, Thiocyanat- und/oder Aminogruppen enthält und Z für ein Wasserstoffatom, einen Rest einer Aminosäure, eines Peptids, eines Polynucleotids oder eines Steroids oder eine funktionelle Gruppe über die gegebenenfalls der Rest einer Aminosäure, eines Peptids, eines Polynucleotids oder eines Steroids gebunden ist, steht,
R² für einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₁₀-Alkylrest, der gegebenenfalls eine -COOH -Gruppe enthält, einen C₇-C₁₂- Aralkylrest oder einen Aromaten, der gegebenenfalls mit einem Chlor- oder Bromatom, einer Thiocyanat-, einer Methyl-, Ethyl-, Carboxyl- und/oder Methoxygruppe substituiert ist, steht,
R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe steht oder für den Fall, daß R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe bedeutet, zusätzlich auch für eine Gruppe -U-Z steht, worin U und Z die angegebenen Bedeutungen haben,
R³ für ein Wasserstoffatom, ein Metallionenäquivalent eines Elementes der genannten Ordnungszahlen, einen Trifluoracetat-, Acetat-, Benzoat-, C₁-C₆-Acyl-, einen Benzoyl-, einen Hydroxyacetyl-, einen Acetamidomethyl-, einen gewünschtenfalls mit einem Chlor- oder Bromatom, einer Methyl-, Ethyl-, Carboxyl- und/oder Methoxygruppe substituierten Benzoesäurerest, einen p-Methoxybenzyl-, einen Ethoxyethylrest, eine SH-Schutzgruppe, einen oder für den Fall daß X², X³ für ein Wasserstoff und X¹ für ein Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₁₂- Alkylrest steht, für einen Rest der Formel II steht, worin V¹, V², V³, V⁴, X¹, X², X³, n, m, p, R¹, R² und R⁴ die angegebenen Bedeutungen haben,
wobei mindestens ein und höchstens zwei Reste V¹, V², V³, V⁴ für eine Carbonylgruppe stehen.
V¹, V², V³, V⁴ unabhängig voneinander für eine Carbonyl-, < CH(COOH)- oder -CH₂-Gruppe stehen,
X¹ für ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einer Carboxyl-, einer Amino- oder eine Thiocyanatgruppe substituierten C₁-C₁₂-Alkylrest oder ein Metallionenäquivalent eines radioaktiven Metallions eines Elementes der Ordnungszahl 43, 45, 46, 75, 82 oder 83 steht,
X², X³ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines radioaktiven Metallions eines Elementes der genannten Ordnungszahlen stehen,
n, m, p für die Ziffern 0 oder 1 stehen, wobei gilt m + n = 1
R¹ für ein Wasserstoffatom eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe -U-Z steht,
worin U für eine direkte Bindung, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C₁-C₂₀-Alkylenrest steht, der gewünschtenfalls einen Maleimid, einen Succinimid-, einen gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome, eine Amino- oder Nitrogruppe substituierten Phenylrest, eine oder zwei Imino-, Phenylen-, Phenylenoxy-, Phenylenamino-, Amid-, Hydrazid-, Carbonyl-, Ureido-, Thioureido-, Thioamid-, Estergruppe(n), 1 bis 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e) sowie gegebenenfalls 1 bis 5 Hydroxy-, Mercapto-, Oxo-, Thioxo-, Carboxy-, Alkylcarbonsäure-, Ester-, Thiocyanat- und/oder Aminogruppen enthält und Z für ein Wasserstoffatom, einen Rest einer Aminosäure, eines Peptids, eines Polynucleotids oder eines Steroids oder eine funktionelle Gruppe über die gegebenenfalls der Rest einer Aminosäure, eines Peptids, eines Polynucleotids oder eines Steroids gebunden ist, steht,
R² für einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₁₀-Alkylrest, der gegebenenfalls eine -COOH -Gruppe enthält, einen C₇-C₁₂- Aralkylrest oder einen Aromaten, der gegebenenfalls mit einem Chlor- oder Bromatom, einer Thiocyanat-, einer Methyl-, Ethyl-, Carboxyl- und/oder Methoxygruppe substituiert ist, steht,
R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe steht oder für den Fall, daß R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe bedeutet, zusätzlich auch für eine Gruppe -U-Z steht, worin U und Z die angegebenen Bedeutungen haben,
R³ für ein Wasserstoffatom, ein Metallionenäquivalent eines Elementes der genannten Ordnungszahlen, einen Trifluoracetat-, Acetat-, Benzoat-, C₁-C₆-Acyl-, einen Benzoyl-, einen Hydroxyacetyl-, einen Acetamidomethyl-, einen gewünschtenfalls mit einem Chlor- oder Bromatom, einer Methyl-, Ethyl-, Carboxyl- und/oder Methoxygruppe substituierten Benzoesäurerest, einen p-Methoxybenzyl-, einen Ethoxyethylrest, eine SH-Schutzgruppe, einen oder für den Fall daß X², X³ für ein Wasserstoff und X¹ für ein Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₁₂- Alkylrest steht, für einen Rest der Formel II steht, worin V¹, V², V³, V⁴, X¹, X², X³, n, m, p, R¹, R² und R⁴ die angegebenen Bedeutungen haben,
wobei mindestens ein und höchstens zwei Reste V¹, V², V³, V⁴ für eine Carbonylgruppe stehen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
mindestens zwei der Reste X¹, X², X³ oder R³ für ein Metallionenequivalent
eines radioaktiven Metallisotops der Ordnungszahlen 43, 45, 46, 75, 82 oder
83 steht.
3. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß Z für eine Aminosäure oder ein Peptid steht.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Z für ein
Polynucleotid steht.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß V¹ und V⁴ jeweils für eine Carbonylgruppe, V² und V³
jeweils für eine -CH₂- Gruppe und p für die Ziffer 0 steht.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß als radioaktives Metallion ein 99m-Technetium enthalten
ist.
7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß R⁴ Wasserstoff oder eine Carbonsäuregruppe ist.
8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß R² ein p-CH₃-C₆H₄- Rest ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X¹, X² und X³ für
ein Wasserstoffatom und R³ für einen Rest der Formel II stehen.
10. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens einen Metallkomplex der
Formel I worin mindestens zwei der Reste X¹, X², X³ und/oder R³ für ein
Metallionenequivalent stehen.
11. Verwendung eines Metallkomplexes nach Anspruch 1 in der Radiodiagnostik
oder Radiotherapie.
12. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels gemäß Anspruch 10,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I mit X² und X³ in
der Bedeutung eines Wasserstoffatoms und X¹ in der Bedeutung von
Wasserstoff oder einem gegebenenfalls substituierten C₁-C₁₂-Alkylrest und ein
Reduktionsmittel, unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze im
wäßrigen Medium gelöst wird und anschließend, gegebenenfalls unter Zugabe
eines Transferliganden, mit einem Metallsalz oder Metalloxid des gewünschten
Metallions umgesetzt und gewünschtenfalls mit einem pharmakologisch
akzeptablen radiologischen Trägerstoff versetzt wird, wobei der
Komplexbildner im Überschuß, gegebenenfalls in Form seines Alkalisalzes,
zugesetzt wird.
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