KR100445971B1 - 수소화붕소 교환수지를 이용한 테크네튬 또는 레늄의표지방법 - Google Patents
수소화붕소 교환수지를 이용한 테크네튬 또는 레늄의표지방법 Download PDFInfo
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Abstract
이황화물(disulfide compounds)과 테크네튬 또는 레늄을 반응시켜 황화물(sulfur compounds)의 테크네튬 착물 또는 레늄 착물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 상기 방법은 이황화물을 수소화붕소 교환수지 존재하에 과테크네튬산 또는 과레늄산과 반응시키는 단계로 구성되며, 수소화붕소 교환수지는 이황화물을 황화물로 환원시킴과 아울러 과테크네튬산 또는 과레늄산을 환원시키는 역할을 동시에 수행한다. 따라서, 테크네튬 또는 레늄이 표지화된 황화물, 즉 황화물의 테크네튬 또는 레늄 착물을 이황화물로부터 직접 얻을 수 있으며, 티올기가 보호된 S-전구체의 합성단계를 생략하여, 고부가 가치의 방사성 의약품을 경제적이고 효율적으로 생산할 수 있다.
Description
본 발명은 황화물(sulfur compounds)을 테크네튬 또는 레늄으로 표지화하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 테크네튬 또는 레늄 표지용 키트에 관한 것이다.
테크네튬-99m(technetium-99m,99mTc)은 임상적 이용에서의 바람직한 핵 특성, 예를 들면 짧은 반감기(6 h) 및 감마영상을 얻기에 적절한 감마선 에너지(140 keV) 이외에도 저렴한 비용 및 일반적인 유용성으로 인해 진단용 방사성 의약품에 가장 많이 사용되고 있는 방사성 핵종이다. 이들은 이소시아네이트기, 아민기, 카르복실기, 티올기 등과 같이 비공유전자쌍을 갖는 화합물과 착물을 형성하여 폐, 간, 뇌 등을 포함한 각종 조직의 영상화제 또는 표지화제로서 사용되고 있다.
그러나, 티올기를 갖는 화합물(이하, 황화물)을 표지화하는 방법은 매우 제한적이었다. 그 이유는 상기 티올기를 갖는 화합물은 일반적으로 불안정하여 테크네튬-99m와의 표지반응에 있어서 쉽게 산화되어 다이설파이드 결합을 형성하여 이황화물 형태로 쉽게 변화되기 때문이다[Egli, A. et al.J. Nucl. Med. 1999,40, 1913-1917].
종래, 티올기를 갖는 화합물(이하, 황화물)을 표지화하는 방법의 예로는 S-보호된 전구체(S-protected precursor)를 합성한 후 하나의 반응기 내에서 보호기의 탈보호화와 테크네튬 착물 형성 반응을 동시에 수행하는 것이었다[O'Neil, J. et al.Inorg. Chem.1994,33, 319-323]. 이러한 방법의 예로는, S-보호된 전구체를 산 촉매 하에서 트리페닐메탄올과 상온에서 한 시간이상 교반하여 제조하고, 얻어진 S-보호된 전구체를 테크네튬-99m를 표지하기 전에 산 촉매 존재하에서 30분이상 환류한 후, 테크네튬-99m를 표지하여 방사성 의약품으로 사용되었다[Oya, S. et al.Nuclear Medicine and Biology1998,25, 135-140; Dezutter, AJournal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals1999,42, 309-324; Zhen, W. et al.J. Med. Chem.1999, 42, 2805-2815]. 상기와 같은 반응을 수행하여, 다이아민 다이티올(diamine dithiol, DADT) 리간드가 합성되었고, 기능성 킬레이트로서 그 유용성이 입증되었다[Baidoo, K. E. et al.Bioconjugate Chemistry1994,5, 114-118].
그러나, 상기와 같은 방법은 S-보호된 전구체를 여러단계를 걸쳐 합성하여야 하고, 탈보호화와 과테크네튬산의 환원 반응을 동시에 수행하여야 하는 문제점을 안고 있다.
레늄의 동위원소 중 레늄-186(rhenium-186,186Re), 레늄-188(rhenium-188,188Re)은 상기 테크네튬과 동족에 위치한 원자로서 치료용으로 적당한 베타선과 영상화가 가능한 감마선을 동시에 방출하는 특성이 있다. 실제로도 레늄-186 또는 레늄-188은 전립선암, 폐암, 유방암 등의 이차적인 뼈전이로 인하여 발생하는 뼈통증 치료용 등에 응용할 수 있는 방사성 의약품으로 이용되고 있으며, 테크네튬과의 유사한 화학적 거동을 보임으로써, 테크네튬의 표지 방법의 개선을 통하여, 레늄의 표지방법에 적용할 수 있다[Lin, W. et al.Eur. J. Nucl. Med. 1997,24, 590-595; Lewington, V. J. et al.Eur. J. Nucl. Med. 1993,20, 66-74; Lewington, V. J. et al.Phys. Med. Biol. 1996,41, 2027-2042; Hashimoto, K. et al.Appl. Radiat. Isot. 1996,47, 195-199].
따라서, 이황화물의 환원과 과테크네튬산의 환원 반응을 온화한 조건에서 동시에 수행할 수 있는 방법, 즉 이황화물로부터 황화물의 테크네튬 또는 레늄의 착물을 직접 제조하는 방법에 대한 개발이 끊임없이 요구되었다.
이에, 본 발명자들은 상기 조건에 만족되는 신규한 표지방법을 개발하고자 노력한 결과, 수소화붕소 교환수지가 온화한 조건에서 이황화물의 환원과 과테크네튬산 또는 과레늄산의 환원을 동시에 수행할 수 있고, 높은 방사학적인 순도와 우수한 표지수율로 황화물의 테크네튬 또는 레늄의 표지화가 성취될 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 황화물을 테크네튬 또는 레늄으로 표지화하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이황화물로부터 황화물의 테크네튬 또는 레늄 착물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수소화붕소 교환수지의 존재하에 이황화물을 과테크네튬산 또는 과레늄산과 반응시켜 황화물-테크네튬 또는 황화물-레늄의 착물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이황화물과 수소화붕소 교환수지를 포함하는 테크네튬 또는 레늄 표지용 키트를 제공하는 것이다.
도 1a는 실시예 1의 테크네튬 착물에 대한 박층크로마토그래피(아세톤)를 측정한 결과이고,
도 1b는 실시예 1의 테크네튬 착물에 대한 박층크로마토그래피(메탄올:염산(99.5:0.5))를 측정한 결과이고,
도 2는 실시예 1의 테크네튬 착물에 대한 역상 고성능 액체크로마토그래피를 측정한 결과이고,
도 3a는 실시예 2의 테크네튬 착물에 대한 박층크로마토그래피(아세톤)를 측정한 결과이고,
도 3b는 실시예 2의 테크네튬 착물에 대한 박층크로마토그래피(메탄올:염산(99.5:0.5))를 측정한 결과이고,
도 4는 실시예 2의 테크네튬 착물에 대한 역상 고성능 액체크로마토그래피를 측정한 결과이고,
도 5a는 실시예 3의 테크네튬 착물에 대한 박층크로마토그래피(아세톤)를 측정한 결과이고,
도 5b는 실시예 3의 테크네튬 착물에 대한 박층크로마토그래피(생리식염수)를 측정한 결과이고,
도 6은 실시예 3의 테크네튬 착물에 대한 역상 고성능 액체크로마토그래피를 측정한 결과이고,
도 7a는 실시예 4의 테크네튬 착물에 대한 박층크로마토그래피(아세톤)를 측정한 결과이고,
도 7b는 실시예 4의 테크네튬 착물에 대한 박층크로마토그래피(메탄올:염산(99.5:0.5))를 측정한 결과이고,
도 8은 실시예 4의 테크네튬 착물에 대한 역상 고성능 액체크로마토그래피를 측정한 결과이고,
도 9는 실시예 5의 레늄 착물에 대한 박층크로마토그래피(아세톤)를 측정한 결과이고,
도 10은 실시예 5의 레늄 착물에 대한 역상 고성능 액체크로마토그래피를 측정한 결과이다.
본 발명은 황화물을 테크네튬 또는 레늄으로 표지화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 수소화붕소 교환수지의 존재하에 이황화물을 과테크네튬산(pertechnetic acid; TcO4 -) 또는 과레늄산(perrhenic acid; ReO4 -)과 반응시켜 황화물-테크네튬 또는 황화물-레늄의 착물을 제조하는 단계로 구성된다.
명세서에서 "황화물"이라 함은 이황화물 내에 존재하는 S-S 결합이 환원된 물질을 말한다. 본 명세서에서 "이황화물"이라 함은 다이설파이드기를 갖는 화합물을 총칭하는 것으로서, 분자내에 S-S 결합을 갖는 화합물을 모두 포함한다. 다이설파이드기를 갖는 이황화물은 상기 반응에 영향을 미치지 아니하는 기능기, 구체적으로는 아민기, 카르복실기, 이소시아네이트기, 알콜기, 에스터기, 할로겐 원소, 알콕시기, 술폰산, 니트로기, 아미드, 니트릴기, 이소니트릴기 등을 갖는 화합물이 될 수 있다. 그러한 예로는 다이아민기를 포함하는 이황화물, 다이카르복실기를 포함하는 이황화물, 헤테로고리 화합물을 포함하는 이황화물, 또는 다이알코올기를 포함하는 이황화물을 들 수 있다. 구체적으로 열거하면, 트란스-1,2-디티안-4,5-디올(trans-1,2-dithiane-4,5-diol), 6,6'-디티오디니코틴산(6,6'-dithiodinicotinic acid), L-시스틴ㆍ2염산(L-cystineㆍ2HCl), 3,3,10,10-테트라메틸-1,2-디티아-5,8-디아자시클로데카인(3,3,10,10-tetramethyl-1,2-dithia-5,8-diazacyclodecane), DL-디메르캅토숙신산(DL-dimercaptosuccinic acid), 및 1-티오-β-D-글루코스 (1-thio-β-D-glucose)를 모두 포함한다. 분자 내에 아민기, 또는 이소시아네이트기 등이 치환된 경우, 상기 치환체의 비공유전자쌍이 배위결합에 참여할 수 있다.
상기 방법을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 이황화물은 수소화붕소 교환수지의 존재하에 S-S 결합이 끊어져 황화물로 전환된다. 그리고, 과테크네튬산 또는 과레늄산의 형태로 공급된 테크네튬(이는 테크네튬-99m, 즉99mTc) 또는 레늄(레늄-188,188Re)은 수소화붕소 교환수지의 존재하에 환원되어 착물을 형성할 수 있는 저산화수를 갖는 형태로 전환된다. 환원된 테크네튬 또는 레늄과 황화물은 서로 결합하여 황화물-테크네튬 또는 황화물-레늄의 착물을 형성한다. 상기한 반응은 불활성화 분위기, 예를 들면 질소 분위기에서 인 시튜(in situ)로 이루어진다.
본 발명의 방법은 이황화물 및 과테크네튬산 또는 과레늄산의 첨가순서에 특별히 제한되지 아니한다.
이황화물과 과테크네튬산 또는 과레늄산을 수소화붕소 교환수지에 동시에 주입하거나, 이황화물과 과테크네튬산 또는 과레늄산을 순차 주입하는 것도 가능하다. 또는 동결건조된 이황화물과 수소화붕소 교환수지의 혼합물에 과테크네튬산 또는 과레늄산을 첨가하는 것도 가능하다.
상기 반응에서 알 수 있는 바와 같이, 수소화붕소 교환수지는 다이설파이드 결합의 환원과 과테크네튬산 또는 과레늄산의 환원을 모두 일어나게 하며, 따라서, 이황화물로부터 테크네튬 또는 레늄 착물을 직접적으로 얻을 수 있도록 한다. 수소화붕소 교환수지는 수소화붕소 이온(BH4 -)이 고분자에 지지된 양이온에 결합되어 있는 구조를 가지고 있으며, 수소화붕소 이온의 고착화에 사용될 수 있는 양이온으로는 4 차 암모늄기(quternary ammonium functionality)이다. 수소화붕소 교환수지는 통상 이황화물 및 과테크네튬산 또는 과레늄산을 충분히 환원시킬 수 있는 양으로 사용된다.
상기 반응은 사용된 시약에 의존하여 적절한 매질 중에서 실온에서 성취된다. 목적하는 표지된 착물은 반응물을 단순히 멤브레인 필터(0.2 μm)로 여과하여 높은 방사화학적 순도 및 고수율로 수득할 수 있다. 또한, 이 착물이 방사성 의약품이라면 무균제제로서 바로 임상에 적용 가능하다. 일반적으로, 반응은 사용된 시약 및 사용된 조건에 따라 약 10 분 내지 약 30 분 내에 완결된다. 본 발명의 구체예에 따르면, 본 발명의 방법을 수행하여 제조된 테크네튬 또는 레늄으로 표지된 착물이 99%의 방사화학적 순도를 갖으며, 95% 이상의 표지수율로 제조되었음을 확인할 수 있었다(도 1내지도 10).
본 발명은 또한 테크네튬 또는 레늄 표지용 키트에 관한 것으로서, 상기 키트는 이황화물과 수소화붕소 교환수지를 포함한다. 상기 키트는 환자에게 투여하기 직전에 과테크네튬산 또는 과레늄산을 첨가하여 표지화를 수행한 후 환자에게 투여된다. 상기 키트는 저장 안정성을 확보하기 위해 동결 또는 상온건조되는 것이 바람직하다. 동결건조가 불가능한 경우, 키트는 동결시켜 저장한다. 이황화물과 수소화붕소 교환수지는 발열물질이 함유되지 않은 밀봉된 살균용기에 함유시키는 것이 바람직하며, 반응 용기는 질소 등의 불활성가스로 충진하는 것이 바람직하다. 본 발명의 키트는 저장 안정성을 확보하기 위해 당해 분야에서 통상 사용되는 첨가제(예를 들면, 구연산 나트륨, 만니톨 등)를 추가로 포함할 수 있으며, 이들의 사용은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 수소화붕소 교환수지를 이용하여 이황화물에 테크네튬 또는 레늄을 표지하는 방법 및 키트는 상기 수소화붕소 교환수지가 이황화물의 환원 및 과테크네튬산 또는 과레늄산의 환원을 동시에 수행하여, 이황화물에 테크네튬-99m 또는 레늄-188을 직접 표지할 수 있는 것으로서, 티올기가 보호된 S-전구체의 합성 단계를 생략할 수 있으며, 특히 테크네튬의 경우는 종래에 사용되는 환원제가 별도로 사용될 필요가 없다. 따라서, 본 발명의 제조방법을 통하여 제조될 수 있는 테크네튬 또는 레늄 표지용 키트는 간단하고 효율적으로 생산할 수 있고, 고부가 가치의 방사성 의약품으로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.
본 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 당해 분야의 전문가라면, 본 발명 범위 및 목적을 벗어나지 않는 범위 내에서 본 명세서를 참고하여 변형시키거나 개선시킬 수 있다.
<실시예 1>
트란스-1,2-디티안-4,5-디올(trans-1,2-dithiane-4,5-diol) 2 ㎎을 증류수 0.1 ㎖에 녹여 제조한 수용액과 [99mTc]과테크네튬산 나트륨 수용액(5 mCi) 0.1 ㎖을 수소화붕소 교환수지 3 mg이 담겨 있는 질소 분위기 하의 바이알에 동시에 주입하였다. 상기 주입된 반응액을 잘 혼합한 후, 실온에서 30 분동안 교반하였다. 교반 후 멤브레인 필터(0.2 μm)로 여과하여 테크네튬 표지된 황화물을 제조하였다.
<실시예 2>
6,6'-디티오디니코틴산 10 ㎎을 0.5 N 수산화나트륨 용액에 녹여 pH를 9로 조정한 후, 일회용 주사기로 1 mg의 6,6'-디티오디니코틴산을 증류수 0.1 ㎖에 녹인 수용액과 [99mTc]과테크네튬산 나트륨 수용액(5 mCi) 0.1 ㎖을 수소화붕소 교환수지 5 mg이 담겨 있는 진공 바이알에 동시에 주입하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 목적하는 테크네튬 착물을 제조하였다.
<실시예 3>
L-시스틴ㆍ2염산 1 ㎎을 증류수 0.1 ㎖에 녹인 용액과 [99mTc]과테크네튬산 나트륨 수용액(5 mCi) 0.1 ㎖을 수소화붕소 교환수지 5 ㎎가 담겨 있는 진공 바이알에 동시에 주입하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 목적하는 테크네튬 착물을 제조하였다.
<실시예 4>
3,3,10,10-테트라메틸-1,2-디티아-5,8-디아자시클로데카인 1 mg을 증류수 0.1 ㎖에 녹인 용액과 [99mTc]과테크네튬산 나트륨 수용액(5 mCi) 0.1 ㎖을 수소화붕소 교환수지 5 mg이 담겨 있는 진공 바이알에 동시에 주입하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 목적하는 테크네튬 착물을 제조하였다.
<실시예 5>
3,3,10,10-테트라메틸-1,2-디티아-5,8-디아자시클로데카인 1 mg을 증류수 0.1 ㎖에 녹인 용액, 염화제일주석ㆍ이수화물 0.5 mg을 0.005N염산 0.1 ㎖에 녹인 용액과 [188Re]과레늄산 나트륨 수용액(5 mCi) 0.1 ㎖을 수소화붕소 교환수지 5 mg이 담겨 있는 질소 분위기 하의 바이알에 동시에 주입하였다. 상기 주입된 반응액을 잘 혼합한 후, 끓는 물에서 15 분간 반응시킨 후 상온으로 식혔다. 교반 후 멤브레인 필터(0.2 μm)로 여과하여 레늄 표지된 황화물을 제조하였다.
<비교예 1>
3,3,10,10-테트라메틸-1,2-디티아-5,8-디아자시클로데카인 1 mg을 증류수 0.1 ㎖에 녹인 용액과 [99mTc]과테크네튬산 나트륨 수용액 0.1 ㎖을 염화제일주석ㆍ이수화물 0.5 mg을 0.005N염산 0.1 ㎖에 녹인 용액에 질소 분위기 하의 바이알에 동시에 주입하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
상기 실시예에서 제조된 이황화물에 테크네튬-99m 또는 레늄-188이 표지된 화합물의 표지 순도 및 표지수율을 조사하였다.
<실험예 1>
상기 실시예 1에서 제조된 테크네튬 착물의 방사학적인 순도를 박층 크로마토그래피(ITLC)을 이용하여 측정하였다.도 1a는 아세톤을 전개용매로 이용한 박층 크로마토그래피(ITLC)이며,도 1b는 전개 용매로 메탄올:진한 염산(99.5 : 0.5)을 이용하여 전개한 결과이다. 상기 도 1a 및 1b가 실시예 1에서 제조된 테크네튬 착물의 방사화학적 순도가 99% 이상임을 보여준다.
<실험예 2>
상기 실시예 1에서 제조된 테크네튬 착물의 표지수율을 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 측정하였으며, 그 결과를도 2에 나타내었다. 물/아세토나이트릴을 이동상으로 이용하였고, 흐름 속도는 1 ㎖/min로 유지하였다.
도 2의 결과에서 보는 바와 같이, 2 개의 피크를 관찰할 수 있었으며, 머무름 시간(retention time) 3 분의 피크는99mTcO4 -에 해당되는 피크였고, 머무름 시간 10 분 경과 관찰된 피크는 목적 화합물의 피크였다. 상기 결과로부터, 98% 이상의 표지수율을 가진 목적 화합물이 제조되었음을 확인하였다.
<실험예 3>
상기 실험예 1과 동일한 용매조건하에, 실시예 2에서 제조된 테크네튬 착물의 방사학적인 순도를 박층 크로마토그래피(ITLC)을 이용하여 측정하였으며, 그 결과를도 3a및도 3b에 각각 나타내었다. 도 3a 및 도 3b에서 볼 수 있는 바와 같이, 목적 화합물의 방사화학적 순도는 99% 이상이였다.
<실험예 4>
실시예 2에서 제조된 테트네튬 착물에 대하여 상기 실험예 2의 동일한 조건에서 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4의 결과로부터, 머무름 시간(retention time) 3 분에99mTcO4 -에 해당되는하나의 피크를 관찰하였고, 머무름 시간 10.1 분 경과 후에 목적 화합물의 피크를 관찰하였고, 표지수율이 98% 이상임을 확인할 수 있었다.
<실험예 5>
실시예 3에서 제조된 테크네튬 착물의 방사화학적 순도를 측정하기 위하여, 전개용매로 아세톤과 생리식염수(saline)을 사용한 것을 제외하고는, 실험예 1과 동일한 방법으로 박층 크로마토그래피(ITLC)를 측정하였다.
도 5a및도 5b의 결과로부터, 테크네튬 착물의 방사화학적 순도가 99% 이상임을 확인하였다.
<실험예 6>
상기 실시예 3에서 제조된 테크네튬 착물의 표지수율을 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 측정하였으며, 그 결과를도 6에 나타내었다. pH 5의 트리에틸암모늄포스페이트 완충용액(triethylammonium phosphate buffer)과 메탄올을 이동상으로 이용하고, 1 ㎖/min의 흐름 속도를 유지하였다.
머무름 시간 7.2 분에99mTcO4 -에 해당되는 하나의 피크를 관찰하였고, 머무름 시간 8.9 분 경과 후에 테크네튬 착물의 피크를 관찰하였다. 이때 표지수율은 약 95%이였다.
<실험예 7>
상기 실험예 1과 동일한 용매조건하에, 실시예 4에서 제조된 테크네튬 착물의 방사학적인 순도를 박층 크로마토그래피(ITLC)을 이용하여 측정하였으며, 그 결과를도 7a및도 7b에 각각 나타내었다. 상기 결과에서 보는 바와 같이, 목적 화합물의 방사화학적 순도는 99% 이상이였다.
<실험예 8>
실시예 4에서 제조된 테트네튬 착물에 대하여, 상기 실험예 2의 동일한 조건에서 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하였으며, 그 결과를도 8에 나타내었다.
도 8의 결과로부터, 머무름 시간(retention time) 3 분에99mTcO4 -에 해당되는 피크를 관찰하였고, 머무름 시간 19.4 분 경과 후에 테크네튬 착물의 피크를 관찰하였으며, 이때의 표지 수율은 98% 이상이였다.
<실험예 9>
상기 실험예 1과 동일한 용매조건하에, 실시예 5에서 제조된 레늄 착물의 방사학적인 순도를 박층 크로마토그래피(ITLC)을 이용하여 측정하였으며, 그 결과를도 9에 각각 나타내었다. 상기 결과에서 보는 바와 같이, 목적 화합물은 높은 방사화학적 순도를 나타내었다.
<실험예 10>
실시예 5에서 제조된 레늄 착물에 대하여, 상기 실험예 2의 동일한 조건에서 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하였으며, 그 결과를도 10에 나타내었다.
도 10에서 보는 바와 같이, 머무름 시간(retention time) 2.8 분에188ReO4 -에 해당되는 피크를 관찰하였고, 머무름 시간 20.1 분 경과 후에 레늄 착물의 피크를 관찰하였으며, 이때의 표지 수율은 98% 이상이였다.
상기의 결과로부터, 본 발명의 방법을 수행하여 제조된 테크네튬 또는 레늄으로 표지된 착물은 99%의 방사화학적 순도를 갖으며, 95% 이상의 표지수율로 제조된 반면에, 상기 비교예 1은 기존에 통용된 방법으로서, 염화제일주석ㆍ이수화물을 환원제로 사용한 결과, 테크네튬 또는 레늄으로 표지된 착물 형성이 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명은 수소화붕소 교환수지를 사용함으로써, 이황화물의 환원 및 과테크네튬산 또는 과레늄산의 환원을 동시에 수행하여, 이황화물에 테크네튬-99m 또는 레늄-188을 직접 표지할 수 있었다.
상기 실시예의 일련의 반응은 다른 종류의 이황화물 결합을 가진 화합물에 동일하게 적용할 수 있음은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명한 사실이다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 수소화붕소 교환수지를 이용함으로써 이황화물(disulfide compounds)로부터 테크네튬 또는 레늄 착물을 얻을 수 있으며, 이황화물 및 과테크네튬산 또는 과레늄산을 동시에 환원시키는 수소화붕소 교환수지를 사용함으로써, 별도의 환원제 또는 티올기가 보호된 S-전구체의 합성단계를 생략한 공정으로서, 이황화물(disulfide compounds)에 테크네튬-99m 또는 레늄-188을 직접 표지할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법을 통하여, 고부가 가치의 방사성 의약품을 경제적이고 효율적으로 생산할 수 있다.
Claims (7)
- 수소화붕소 교환수지의 존재하에 이황화물을 과테크네튬산 또는 과레늄산과 반응시켜 황화물의 테크네튬 또는 레늄 착물을 제조하는 단계로 구성되는 테크네튬 또는 레늄의 표지방법.
- 제1항에 있어서, 상기 이황화물이 아민기, 카르복실기, 이소시아네이트기, 알콜기, 에스터기, 할로겐 원소, 알콕시기, 술폰산, 니트로기, 아미드, 니트릴기 및 이소니트릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 기능기를 갖는 것을 특징으로 하는 테크네튬 또는 레늄의 표지방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이황화물이 트란스-1,2-디티안-4,5-디올(trans-1,2-dithiane-4,5-diol), 6,6'-디티오디니코틴산(6,6'-dithiodinicotinic acid), L-시스틴ㆍ2염산(L-cystine·2HCl), 3,3,10,10-테트라메틸-1,2-디티아-5,8-디아자시클로데카인(3,3,10,10-tetramethyl-1,2-dithia-5,8-diazacyclodecane), DL-디메르캅토숙신산(DL-dimercaptosuccinic acid), 및 1-티오-β-D-글루코스(1-thio-β-D-glucose)로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 테크네튬 또는 레늄의 표지방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 방법이 이황화물과 과테크네튬산 또는 과레늄산을 동시에 또는 순차적으로 수소화붕소 교환수지에 주입하는 것을 특징으로 하는 테크네튬 또는 레늄의 표지방법.
- 제 1 항이 있어서, 상기 방법이 동결건조된 이황화물과 수소화붕소 교환수지의 혼합물에 과테크네튬산 또는 과레늄산을 첨가하는 것을 특징으로 하는 테크네튬 또는 레늄의 표지방법.
- 이황화물과 수소화붕소 교환수지를 포함하는 테크네튬 또는 레늄 표지용 키트.
- 제 6 항에 있어서, 상기 키트가 동결 또는 상온건조되고 멸균된 살균용기에 저장되고, 질소 등의 불활성기체 분위기 하에 유지되는 것을 특징으로 하는 테크네튬 또는 레늄 표지용 키트.
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| KR10-2002-0020298A KR100445971B1 (ko) | 2002-04-15 | 2002-04-15 | 수소화붕소 교환수지를 이용한 테크네튬 또는 레늄의표지방법 |
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